JPH05507267A

JPH05507267A - カルボ―ヌクレオシド誘導体

Info

Publication number: JPH05507267A
Application number: JP91507691A
Authority: JP
Inventors: クラーヴェネス，ヨー; ウンドハイム，シェル
Original assignee: ニーイコメッド　アーエス
Priority date: 1990-04-04
Filing date: 1991-04-04
Publication date: 1993-10-21
Also published as: AU7695991A; EP0523160A1; WO1991015488A1; GB9007569D0; OA09670A; CA2079815A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】カルボ−ヌクレオシド誘導体本発明はカルボ−ヌクレオシド誘導体に関し、さらに詳しくは、特にヒト免疫不全ウィルス（ＨＩ　Ｖ）　、すなわち後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の疾患を起こすレトロウィルスに対して活性のカルボ−ヌクレオシド誘導体の抗ウイルス性のエステル、エーテルおよびアミドに関する。

１９８１年に新しい臨床上の実体としてＡＩＤＳが認識されてから、この疾患の５０万に近い症例が恐らく診断されたが、ＨＩＶに感染したヒトの数は５００万〜１０００万人と推定されている。ＡＩＤＳは致命的な疾患であり、診断された全症例の５０％以上が死亡した。ＨＩＶとＡＩＤＳは、現在、全世界的な健康上の問題であり、また今後長年にわたってこの問題は存続するであろう。

臨床の症状は、体重減少、慢性下痢、持続性の熱、およびＴ細胞が減少しそのため免疫系の全バランスを狂わせてしまう日和見感染症である。患者は、普通ならばとるにたらない感染症と戦う能力を失う。

この感染症と戦ういくつもの異なる方法が試みられてきた。

試みられた方法のなかには、免疫系を刺激する方法と、（二次的な）生命をおびやかす感染症の通常の治療法である。今までのところ、最も期待できる方法はＨＩＶウィルスの複製を攻撃する方法である。複製のサイクルのいくつもの事象が、化学療法薬の標的と考えられるが、最も成功した標的は今までのところ逆転写酵素である。

複製を妨害する多くの物質か試みられてきた。例えば、３′−アジド−３′−デオキシチミジン（ＡＺＴ）　、２’、３’−ジデオキシアデノシン、２’、３’ −ジデオキシシチジン、２′−クロロ−２’、３’−ジデオキシアデノシン、２ ’、３’−ジデオキシアデシン、２’、３’−ジデオキシイノシン、２’、３’ −ジデオキシ−２′１３−ジデヒドロチミジン、３′−アジド−２′、３’−ジデオキシウリジン、３′−アジド−２’、３”−ジデオキシ−５−二チルーウリジン、１−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５ −エチルウラシル、２，６−ジアミツー９−（３−アジド−２，３−ジデオキシ −β−り一エリトロベントフラノシル）プリン、スラミン、エバンスブルー、ツクシン酸、５−クロロ−３′−フルオロ−２’、３’−ジデオキシ−ウリジン、ヒベリシン、１−金チオグルコース、カルボビル、硫酸デキストラン、インターフェロンアルファ、Ｉ（ＩＶの外皮に対するモノクローナル抗体、ペプチドＴ１ホスホノホーフート（ｆｏｓｃａｒｎｅｔ）、ホスホロチオアート、オリゴデオキシヌクレオチド類、プロテアーゼ阻害剤類、リバビリンおよび可溶性ＣＤ４レセプターがある。

例えば、ヨーロッパ特許公開第１９８１８５号には、ＡＩＤＳおよびＡＩＤＳ関連症候群の治療に大きな有望性を示した公知の化合物であるＡＺＴを含有する医薬組成物が記載されている。ＡＺＴは、レトロウィルスの生活環の中で生命の維持に必要な酵素である逆転写酵素を阻害することによって作用すると考えられている。

ＡＺＴの制約と欠点、例えば骨髄の抑制または比較的多量を頻繁に投与する必要があることを回避できる別の逆転写酵素阻害剤についてさらに研究か行なわれてきたか、フ・ン素化ヌクレオシド類とシクロペンチル類似体が示唆されている。

いくつかのこれら化合物の合成法はすでに報告されている。

ヨーロッパ特許第２７７５９９号；同第３２５４８０号、同第３４．８１３２号；ＡＩＤＳ　ｒｅｓｅａｒｃｈ、　ａｎｄ　ｈｕｍａｎ　ｒｅｔｒｏｖｌｒｕｓｅｓ、　４巻、４５７頁、１９８８年；　ＢｉｏｃｈｅＩｌ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　３７巻、２８４７頁、１９８８年；Ｊ、Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｗ、、　３１巻、２０４０頁、１９８８年；　Ｊ、　Ｍａｄ、　Ｃｈｅｗ、、　３２巻、１７４３頁、１９８８年：およびＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｌｌ、、　３０巻、２１３１頁、１９８７年参照のこと。

５′位置の酸素原子またはプリンもしくはピリミジンのリングのアシル化もしくはアルキル化、および／またはプリンもしくはピリミジンのリングに存在する理外もしくは環内の窒素のアシル化もしくはアルキル化によって、吸収性全活性および作用部位について重要な利点を提供できることが見出だされている。国際出願公開第８８１０７５３２号には、５′位置もしくは複素環の酸素原子または環外もしくは環内の窒素にアシル基を有するこの種のいくつかのエステルとアミドが記載されているが、この原理は広範囲の関連化合物に広げられている。

本発明は、下記一般式（１）で表されるカルボ−ヌクレオシド誘導体および／またはその塩を提供するものである。

式中、点線・・・の結合は、好ましいが任意的な不飽和結合を示す；ＡはＨｌまたは置換基のＦもしくはＯＨを示す：ＢはＨｌまたは置換基のＦを示す；（好ましくは、飽和化合物に対しては、ＢがＦを示す場合、ＡはＯＨを示し、一方不飽和化合物に対しては、ＡとＢのどちらかがＦを示し他方はＨを示す）；Ｙ　はＨ！たは式：Ｒ（０）　Ｃ０ＣＯＣＲ２Ｒ３）　−ｎ　ｍで表される生理的に許容される基（式中ｎは０もしくは１を示す：ｍは０もしくは１を示す；Ｒ１は任意的に不飽和のおよび／または任意的に置換されたアルキル、アルキルオキシアルキルもしくはアリール基、もしくはＮ−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル基を示し、またはｎが０の場合はＨを示す；Ｒ２とＲ３は独立してＨ，Ｃ−Ｃのアルキル、Ｃ２−Ｃ６のアルケニルもしくはアルキニルまたはアリールを示す；あるいはこれら置換基の２つはアルキリデン基で置換されていてもよい）を示す：Ｘは下記式（Ａ）〜（Ｊ）から選択される基を示す：式中、Ｙ、Ｙ　およびＹ　は独立してＹｌの定義と同じである；ＲはＨもしくは−ＮＹＹ（式中Ｙ３とＹ４は上記定義と同じ）を示す；およびＲ５はＨもしくはハロゲン、Ｃ−ＣＢのアルキル、Ｃ，、−Ｃ６のアルケニルもしくはアルキニル、またはトリフルオロメチルを示す；但し、Ｙ　、Ｙ　、Ｙ　およびＹ４の少なくとも１つがＨ以外の基を示し、存在するＹ、Ｙ　およびＹ４がすべてＨを示すとき、Ｙ　はＲ（０）　Ｃｏ（ＯＣＲ２Ｒ３）　（式中０ｎ　ｍおよび／またはｍは１を示す）を示す。

シクロペンテニルもしくはシクロペンチルリングの１位および４位における好ましい立体化学構造はシスであり、本明細書ではこれをαと呼ぶ。シクロペンチル誘導体においては、２位のフッ素置換はα配置が好ましく、３位のヒドロキシルはβ配置である。したがってこのリング系は２′−デオキシ−２−フルオロアラビノシトに相当している。３位におけるフッ素置換は、３′−デオキシ−３−フルオロ−リボシドに対応するβ配置が好ましい。

基Ｘのいくつか、例えばＹ２が水素原子の場合の基Ｘは、他の基Ｘの互変異性体であってそれと平衡して存在することは理解できよう。

Ｒ１は好ましくは、任意的に不飽和のおよび／または任意的に置換された、１〜２０の炭素原子を含有する直鎖もしくは分枝のアルキルもしくはアルキルオキシアルキル基、または６〜２０の炭素原子を含有する単環式もしくは多環式のアリール基である。アルキル基ＲＩに存在する置換基には、好ましくは６〜１０の炭素原子を有する（アラルキル基となるような）アリール基、ヒドロキシ基およびカルボキシ基が含まれる。アリール基には、０、ＮおよびＳから選択される１つ以上のへテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環式アリール基が含まれ、例えば、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニルおよびチェニル基である。

このようなアリール基に存在してもよい置換基には、例えば１〜６の炭素原子を有するアルキル基、ヒドロキシおよびカルボキシ基が含まれる。このような基の例としでは、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、ペンチル、ステアリル、バルミチル、カルボキシエチルおよびベンジル基がある。

アルキル基のＲ２、Ｒ３およびＲ５は、１〜６の炭素原子を含有している。しかしＲ２は好ましくは水素原子を示す。Ｒ３は好ましくは水素原子を示し、より好ましくはメチルもしくはフェニル基を示す。Ｒ力仏ロゲン原子を示す場合、Ｒ５はフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素とすることができる。しかしＲ５は好ましくは水素もしくは塩素原子またはメチル基を示す。

基Ｙｌ、Ｙ２、Ｙ３またはＹ４のいずれかにおけるＲ１がＮ−アルキル−１，４ −ジヒドロピリジン−３−イル基を示す場合、そのアルキル基は好ましくはメチルである。

本発明の化合物は、基Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の２つ以上を持っていてもよい。このような化合物り、、Ｅ、ＩおよびＪでは、基Ｙ　中のｍはＯであることが好ましい。基Ｙ２は好ましくは、Ｒ１・ｃｏ−５Ｒ’Ｃ０・０・ＣＲ２Ｒ”− またはＲＩ　・０・ＣＯ・０−ＣＲ２Ｒ３−である。

化合物ＣＩ）の塩は、例えば塩酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ビバル酸およびパルモ酸（ｐａｌｍｏｉｃ　ａｃｉｄ）のような有機酸もしくは無機酸との酸付加塩であってもよい。ホスホノホーマートまたはスラミンのような抗ウイルス対イオンも使用できる。有機もしくは無機の塩基との塩は、分子中に存在する酸性基によって生成させることができる。適切な対イオンには、ナトリウムおよびカリウムのイオンのようなアルカリ金属イオン、カルシウムおよび亜鉛のイオンのような２価のイオン、およびテトラアルキルアンモニウムおよびコリンのような有機のイオン、またはメグルミンもしくはエチレンジアミンから誘導されるイオンが含まれる。かような塩類は、化合物（１）を適当な酸もしくは塩基と反応させて製造することができる。

また本発明は、ウィルス感染症、特に神経向性レトロウィルスおよび特にＨＩＶの感染症の治療もしくは予防に用いる組成物を製造する際の、上記化合物（１）および／またはその塩の使用に関する。さらに本発明は上記組成物に関する。その組成物は、１種以上の化合物（Ｉ）および／またはその塩と１種以上の賦形剤および／または担体を混合することによって通常のしかたで調合することができる。

本発明の化合物（Ｉ）はそれ自身は逆転写酵素の阻害剤ではなく、生体内で例えば親のヌクレオシドに変換される。例えば、複素環のアシル置換基がエステラーゼもしくはアミダーゼによって切断される。その切断速度は、置換基の性質によって、またはアシル基がエステル、アミドもしくはウレタンに存在しているか否かによって決まる。遊離の５’−ＯＨ基で複素環が置換されたヌクレオシドはそのままでキナーゼの基質とすることができ、または最初にアシル基を切断した後リン酸化することができる。しかし、それぞれのＯ原子とＮ原子における置換によって吸収性および持続される活性における驚くべき利点を与特表千５−５０７２６７　（４）える。化合物（１）は、遊離のヒドロキシルおよび／またはアミノ官能基を有する化合物より親油性なので、胃腸器官から迅速かつ効率的に吸収させることができる。その吸収速度は、置換基を注意深く選択して親油性と親水性の所望のバランスを与えることによって最適化することができる。また化合物（１）の親油性は、その分子に、細胞膜をより容易に透過する性能を与え、高い細胞内濃度をもたらし、投与量／効果の比が改善される。化合物の安定した加水分解反応によって、細胞内の活性化合物の濃度の持続が保証されるので投与の時間間隔を長くすることができ、従来技術の化合物の重大な欠点を克服できる。

さらに本発明の化合物は血液−脳関門を透過することができるので、神経向性ウィルス、例えばＨＩＶの様なレトロウィルスおよびレンチウィルス（Ｙａｒｃｈｏａｎ　ａｔ　ａｌ、　Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ、　１９８７年１月１７日、１３２頁）の存在に関連していることが観察されている神経学的障害を治療することができる。これは遊離のＯＨもしくはＮＨ２を有する化合物または他の抗ウィルス化合物と比べて重要な利点であり、従来技術のどこにも述べられていない。これらの神経学的障害をＡＺＴが治療する試みがなされてきたが、限定された成功しか得られていない。

本発明はさらに、化合物（Ｉ）またはその塩の有効投与量を、神経向性ウィルスによって起こる神経学的障害にかかっている患者に投与することからなる該障害の治療方法に関する。　本発明によれば、化合物ＣＩ）は便利な方法で製造することができる。例えば下記一般式（■）：（式中、Ｙｌ、ＡおよびＢは前記定義と同じ；およびＸｌは、Ｙｌ、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のいづれもが各々追加的に保護基を示すことを除いて、Ｘについての前記定義と同じ；但しＹｌ、Ｙ、Ｙ　およびＹ４の少なくとも１つはＨを示す）で表される化合物を、前述の基Ｒ’　（０）　Ｃｏ（ＯＣＲ２Ｒ”）　をｎ　ｍ導入する働きをする試薬を反応させ、次いで、必要ならば、導入された保護基および／または不要の置換基を除去することによって製造することができる。

出発物質中のＹｌ、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の２つ以上が水素原子を示す場合、各種反応がおこり得ることに留意すべきである。

Ｙ　、Ｙ　、Ｙ　およびＹ４の基の１つ以上が水素原子のままでアシル化反応もしくはアルキル化反応を確実に実施したい場合は、まずその水素原子を保護してＹｌ、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の１つ以上が保護基である化合物（Ｉ）を製造することが望ましく、これらの保護基は、所望のアシル基もしくはエーテル基が導入された後除去される。かような保護基は、実際には、慣用的なＮ保護基もしくはＯ保護基であり、残しておきたい基の存在下で選択的に除去できる基Ｒ１０ＣＯ −が含まれる。したがって、例えば、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルは環外のアミノ基を保護するのに使用することができ、そして残したい基が、還元によって除去できない基、例えば直鎖のアルコキシカルボニル基の場合には、シクロペンチル中のＮ−ベンジルオキシカルボニル基は、水素とパラジウムのごとき貴金属の触媒とを用いて選択的に容易に除去することができる。シリル保護基も、特に５′−酸素原子に対して用いることができ、例えばトリメチルシリル、ジメチル −ｔ−ブチルシリルおよびテキシルジメチルシリル基のごときトリアルキルシリル基が含まれる。

３″位置および５′位置の酸素原子の同時保護には、１．３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサンか特に有用である。

一般に、Ｙｌ、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の２以上が水素で、化合物の混合物が製造される場合、個々の成分は例えばクロマトグラフィーで容易に分離することができる。

５′−０−モノアルキル化を行う場合（すなわち、ｍが１の場合の基Ｙ１の導入）、ヌクレオシドのジアニオンを生成させ（例えば水素化ナトリウムと反応させることによって）、これを１当量のアルキル化剤と反応させることが特に有効である。

′　しかし、シクロペンチル中に第２のＯＨ基が存在している場合は、どちらのＯＨ基も予め保護しておかねばならない。例えば水素化ナトリウムで塩を形成させる前に請求核性窒素原子をアシル化することによって、保護された形態のヌクレオシドを用いることも勿論可能である。この反応に用いるのに適切なアシル化剤ｈＡｃ−Ｌ（Ｌは離脱基を示す）で表される。アシル基Ａｃ−がカルボン酸由来で、Ｒ１−Ｃｏ−で表される場合は、適切なアシル化剤としては、酸ハロゲン化物と酸無水物が挙げられ、塩基の存在下で有利である。またアシル基が炭酸由来でＲ１・０・ＣＯ−で表される場合、アシル化剤としてはハロギ酸エステル、無水物および反応性炭酸ジエステルが挙げられる。

これらのアシル化剤中のハロゲンは例えば塩素もしくは臭素とすることができる。酸ハロゲン化物もしくは無水物との反応に用いる塩基は、例えば、ピシリンもしくは４−ジメチルアミノピリジンのような複素環式塩基である。後者の塩基は、反応速度を増大させ、ピリジンとともに有利に用いることができる。この反応は、置換されたアミド例えばジメシルホルムアミドおよびジメチルアセトアミド、またはハロゲン化炭化水素例えばジクロロメタンのような不活性溶媒の存在下で、通常行なわれる。

本発明の目的のために適切なアシルオキシアルキル化剤は一般にＲＩＣｏ−Ｏ− ＣＲ２Ｒ３Ｌまたは、Ｒ’　０−ＣＯ−ＱＣＲ２Ｒ３Ｌ（式中りは離脱基を示す）で表される。基りは、例えば、塩素もしくは臭素のようなハロゲン原子、またはトシルオキシもしくはメシルオキシ基のような炭化水素スルホニルオキシ基とすることができる。

アルキル化反応は塩基の存在下で通常行なわれるが、その塩基として好都合なものは、炭酸カリウムのような無機の炭酸塩、または水素化ナトリウムのような水素化アルカリ金属である。

アシル化反応に用いられるような塩基も有効である。

Ｙｌ、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４がすべて水素原子を示す出発化合物（ＩＩ）は文献に充分記載されている。（例えば本明細書の従来技術の説明で引用した文献参照）。Ｙｌ、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の１つ以上が水素以外を示す出発化合物は、前記したような予備反応で製造することができる。

本発明の医薬組成物は、当該技術分野で公知の手段で従来と同様にして調合することができ、かつ都合のよい経路、例えば、経口、直腸経由、腟経由、静脈経由もしくは筋肉経由で投与できる。適切な製剤の例としては、錠剤とカプセル剤、静脈注射用の水性製剤および筋肉注射用の油を基剤とした製剤がある。

適切な投与量は、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／２４時間の範囲内にある。また本発明の組成物は、他の活性な抗ウィルス剤、例えばアシクロビル、ホスホノホーマート、スラミン、エバンスブルー、インターフェロン類、ＡＺＴまたは上記の他の例を含有させてもよい。

本発明を下記の実施例によってさらに説明する。

実施例１（±）−９−（（１α、４α）−４−（イソブチルオキシカルボニル）オキシメチル−２−シクロペンテン−１−イルコグアニン：りｏｏギ酸イソブチル（０，７ｍｍｏｌ）を、（±）−９＝〔（１α、４α）− ４−（ヒドロキシメチル）　−２−（シクロペンテン−１−イル）グアニン（０，５ｍｍｏｌ）およびＮ。

Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０，７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍｌ）中温合物の氷冷したものに添加する。得られた混合物を室温で４日間撹拌し、次にメタノールを添加して反応を停止させる。生成した反応混合物を蒸発乾固し、生成物を、クロロホルム：メタノール（９５：　５　Ｖ／Ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーによって残渣混合物から分離する。

（±）−９−［（１α、４α）−４−（ピバロイルオキシメチルオキシメチル） −２−シクロペンテン−１−イルコグアニン：（±）−９−［（１α、４α’） −４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン−１−イル）〕グアニン（０，１，ｍ　ｍ　。

１）および水素化ナトリウム（０，２２ｍｍｏ　ｌ　；オイル中８０％）のＤＭＦ　（８１，５ｍ１）中温合物を０℃で１時間撹拌する。次にビバル酸クロロメチル（０，１１ｍｍｏ　１）を添加し、混合物を０℃で５時間撹拌する。１Ｍ塩化アンモニウム水溶液（６ｍｌ）を添加して反応を停止させる。得られた混合物をジエチルエーテルで抽出し、エーテル抽出液を洗浄しくＮａＣ１飽和溶液で）、乾燥し、蒸発させ、次に生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで分画する。所望の生成物はクロロホルム：メタノール（９８：２　Ｖ／Ｖ）で溶離される。

（±）−９−＋（１α、４α）−４−（１−（エチルオキシカルボニルオキシ）エチル）オキシメチル〕−２−シクロペンテン−１−イル）−Ｎ２−イソブチリルグアニン：（±）−９−（（１μ、４α）−４−（ヒドロキシメチル）−２− シクロペンテン−１−イルコグアニン（０，２ｍｍｏ　１）およびヘキサメチルジシラザン（２ｍｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中温合物を室温で１０時間撹拌し、１０〜１５℃に冷却する。ピリジン（２ｍｌ）とイソ酪酸無水物（３ｍｌ）を添加する。得られた混合物を室温で２０時間撹拌し、次に０〜５℃に冷却し、次いでメタノール（４ｍｌ）を滴下して処理する。４時間撹拌した後、混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を、クロロホルム：メタノール（９：　Ｉ　Ｖ／Ｖ）を用いるシリカのクロマトグラフィーに付して、（±）−９−（（１α、４α）−４ −（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン−１−イルクーＮ２−イソブチリルグアニンを得る。

（±）−９−［（１α、４α）−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン−１−イル）　Ｎ２−イソブチリルグアニン（０，１ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０，２２ｍｍｏｌ；オイル中８０％）のＤＭＦ　（８１，５ｍ１）中温合物を０℃にて１時間撹拌する。炭酸ｌ−クロロエチルエチル（０゜１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで２０〜６０℃で２４時間撹拌する。１Ｍ塩化アンモニウム水溶液（６ｍｌ）を添加して反応を停止させる。得られた混合物をジエチルエーテルで抽出し、エーテル抽出液を洗浄しくＮａＣ１飽和水溶液で）、乾燥し、蒸発させて、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで分画する。所望の生成物をクロロホルム：メタノール（９８：２　ｖ／ｖ）で溶離する。

（土）−１−（（１α、２α、３β、４α）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ− ４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）〕−〕５−メチルー３−ピバロイルオキシメチルウラシル（±）−１−（（１α、２α、３β、４α）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）〕−〕５−メチルウラシル０．２ｍｍｏ　１）および１．３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン（０，２ｍｍｏ１）をピリジン（２ｍｌ）に添加する。反応混合物を雰囲気温度で８時間撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去する。

残渣にクロロホルム（１５ｍ１）を添加し、炭酸水素塩の水溶液および水で洗浄し、乾燥しくＭｇＳＯ４で）、溶液を蒸発させる。残渣を、酢酸エチル−ヘキサンを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、（±）−１−（（１β、８α。

１０α、１１α）−１１−フルオロ−３，３，５，５−テトライソプロピル−２，４，６−ドリオキサー３，５−ジシラビシクロ（６，３，Ｏ）ウンデカン−１０−イルツー５−メチルウラシルを得る。

上記のようにして得た生成物（０，１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０，１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に添加する。混合物を雰囲気温度で１．５時間撹拌し、Ｏ”Ｃに冷却し、次いでピバル酸クロロメチル（０，１２ｍｍｏ　１）を添加する。得られた混合物を雰囲気温度で１８時間撹拌し、次に溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を、酢酸エチル−へキサンを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、（±）−１−（（１β。

８α、１０α、１１α）−１１−フルオロ−３，３，５，５−テトライソプロピル−２，４，６−ドリオキサー３，５−ジシラビシクロＣ６，３，０〕ウンデカン−１０−イル〕−５−メチルー３−ピバロイルオキシメチルウラシルを得る。

シリル基は、上記のようにして得られた生成物（１ｍｍｏ　１）をＴＨＦ（１，ｍＪ）に溶解し次にフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ　（１ｍりによる０、２５Ｍ溶液を添加することによって除去される。混合物を雰囲気温度下て３０分間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させる。残渣をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解し、水（２ｍｌ）で洗浄し、乾燥しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で）、次いで蒸発させる。生成物を、クロロホルム：メタノール（９５：５　Ｖ／Ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーで精製する。

実施例５（±）−３−［：１〜（エチルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−１−（（１ α、２α、３β、４α）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル〕−５−メチルウラシル：（±）−１−［（１β、８α、１０α、１１α）−１１−フルオロ−３，３，５，５−テトライソプロピル−２，４，６−ドリオキサー３．５−ジシラビシクロ（６，３，０〕　ウンデカン−１０−イルツー５−メチルウラシル（０，２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０，２５ｍｍｏ　ｌ）をＤＭＦ（２ｍ１．）中に懸濁させる。その混合物を雰囲気温度で窒素雰囲気下１．５時間撹拌し、次に０℃ に冷却し、炭酸１−クロロエチルエチル（０，２５ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を、０℃で３０分間、雰囲気温度で２時間および６０℃で２４時間撹拌し、次に溶媒を減圧下で蒸発させる。生成物の（±）−３−［１−（エチルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−１−（（１β。

８α、１０α、１１α）−１１−フルオロ−３，３，５，５−テトライソプロピル−２，４，６−）ジオキサ−３，５−ジシラビシクロ（６，３，ＣＩ］　ウンデカン−１０−イルツー５−メチルウラシルを、酢酸エチル−へキチンを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーで精製する。

シリル基は、上記のようにして得た生成物（１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ　（１ｍｌ）に溶解し次にフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ　（１ｍｌ）による０、２５Ｍ溶液を添加することによって除去する。得られた混合物を雰囲気温度で３０分間撹拌し、溶媒を蒸発させる。残渣をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解し、水（２ｍｌ）で洗浄し、乾燥しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で）、蒸発させる。生成物を、クロロホルム：メタノール（９５：５Ｖ／Ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーで精製する。

Ｎ４−ベンジルオキシカルボニル−１−［（１α、２α、３β。

４α）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル〕シトシン：１−（（１α、２α、３β、４α）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル〕シトシン（０，２ｍｍｏ　１）を、ピリジン（０，５ｍ１）およびＤＭＦ　（０，５ｍ１）の混合物に溶解し、その溶液を０ ℃に冷却する。りｏロギ酸ベンジル（０，５ｍｍｏｌ）と４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０，２ｍｍｏ　＋）を添加し、混合物を雰囲気温度で１２時間撹拌し、次に水（４ｍｌ）を添加する。

混合物を減圧下で蒸発させて、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付してクロロホルム：エタノール（９９：Ｉ　Ｖ／Ｖ）を用いて生成物を溶離させる。

２−フルオロ炭素環式ヌクレオシド類は、２−フルオロアラビノシルピリミジンヌクレオシドまたは２−フルオロアラビノシルプリンヌクレオシドの類似体である：（±）−４−アミノ−１−（（１α、２α、３β、４α）−２＝フルオロ− ３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル））−２（ＩＨ）− ピリミジノン上記式においてＸがＨを示す場合：（±）−１−［（１α１２α、３β、４α）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ− ４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル））−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン。

上記式においてＸがＩを示す場合：（±）−１−（（１α、２α、３β、４α）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ− ４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）〕−〕５−ヨウ素−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン。

」ユ記式においてＸがＭｅを示す場合：（±）−１−（（１α、２α、３β、４ α）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）〕−〕５−メチルー２．４（ＬＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン。

Ｂｏｒｔｈｗ！ｃｋ、＾、　Ｄ、　ｅｔ　ａｔ、、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｌｌ、、３３巻、１７９頁、１９９０年参照。

（±）−９−［（１αｌ　２α、３β、４α）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ −４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）〕グアニンｅｌＢｏｒｔｈｗｊｃｋ、　Ａ、　Ｄ、　ｅｔ　ａｔ、Ｊ、　Ｃｈｅｅｐ、　Ｓｏｃ、、　Ｃｈｅｉ、　Ｃｏｍｍ、、６５６頁、１９８８年参照。

（±）−９−Ｃ（１α、２α、３β、４α）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ− ４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）Ｂｉｇｇａｄｉｋｅ、　Ｋ、　ｅｔ　ａｔ、　Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｅ、、　Ｃｈｅｗ、　Ｃｏｍａ＋、　８９ｇ頁、１９８８年参照。

１−メチルイミダゾール（１００μｍ　；　１．２ｍｍｏ　ｌ）を、クロｏギ酸エチル（９０μｍ　；　０．９４ｍｍｏ　１）の乾燥ＤＭＳｏ（２ｍｌ）溶液に添加した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した後、（±）−９−［（１α 、４α）−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン−１−イルコグアニン（９９ｍｇ　；０．４０ｍｍｏ　ｌ）のＤＭＳＯ（１ｍｇ）溶液を添加した。

混合物を室温で一夜攪拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、Ｍｅ　ＯＨ：　Ｈ２０（３：１）を用いるＣ−８カラムの逆相カラムクロマトグラフィーに付し、続いてＣＨＣｌ　３　：　Ｍ　ｅ　ＯＨ（３：１　）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、下記’ＨＮＭＲ特性を有する標題の生成物（５５ｍｇ）を白色固体として得た。

’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ　、　ＤＭＳ　Ｏ−ｄ　ｓ　）　：　δ１゜２および４．１０　（ＯＣＲ２ＣＨ３）　、１．６および２．７（２Ｈ，ｍ、Ｈ５’　）　、３．１　（ＩＨ，ｍ、Ｈ４’　）　、４．１５　（２Ｈ，ｍ、　ＯＣＨ２ＣＨ）　、５．４　（ＬＨ，ｍ、　Ｈ１’）、５．９および６．　１　（２Ｈ，ｍ、　Ｈ２’　／３’　）　、６゜４　（２Ｈ，ｓ、　ＮＨ２）　、１０．６　（ＩＨ，ｓ、　ＮＨ）。

（±）−９−［（１α、４α）−４−（ピバロイルオキシメチル）オキシメチル −２−シクロペンテン−１−イルコグアニン：（±）−９−（（１α、４ａ）− ４（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン−１−イルコグアニン（１２４ｍｇ　；　０゜５０ｍｍｏ　ｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（０，５ｍ１）溶液を、水素化ナトリウム（オイル中６０％；　５０ｍｇ　；　１．２ｍｍｏ　１）とＤＭＳＯ（２ｍｇ）を室温で攪拌することによって生成させたジムシルナトリウムに滴下して加えた。混合物を室温で１５分間攪拌してから、ピバル酸クロロメチル（８０ μｍ；０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０，５ｍ１）溶液を添加した。得られ特表平５−５０７２６７　（９）た混合物を一夜室温で攪拌した。塩化アンモニウム飽和溶液を添加し、反応混合物を減圧下で蒸発乾固した。Ｍ　ｅ　ＯＨ：　Ｈ２０（３：　１）を用いるＣ− ８カラムの逆相クロマトグラフィーによって下記’ＨＮＭＲ特性を有する標題の生成物（８０ｍｇ）を白色固体として単離した。

’ＨＮＪ４Ｒ（２００ＭＩＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　δ１゜１３　（９Ｈ，ｓ、　ｐｉｖ、　）、１．６および２．６　（２Ｈ，ｍ。

Ｈ５’　）　、３．　０　（ＩＨ，ｍ、　Ｈ４’　）　、３．　６　（２Ｈ，ｍ。

０−ＣＨ２−ＣＨ）　、５．２　（２Ｈ，ｍ、　０−ＣＨ２−０）、５．９および６．　１　（２Ｈ，ｍ、　Ｈ２’　／３’　）　、６．５　（２Ｈ，ｓ、　ＮＨ２）　、７．５４　（ＩＨ，ｓ、　Ｈ８）　、１０．６（ＩＨ，ｂｒ、ｓ、ＮＨ）。

（±）−９−［（１α、４α）−４−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン− １−イル］−０８−ピバロイルオキシメチルグアニン：標題の化合物は上記の反応で得たが、Ｍ　ｅ　ＯＨ：　Ｈ２０（３’１）を用いるＣ−８逆相クロマトグラフイーで続いて溶離された化合物である。収量は５ｍｇで、１ＨＮＭＲ特性は次の通りである。

ＩＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯｄｓ　）　：　δ１゜２　（９Ｈ，ｓ、　ｐｉｖ、　）、１．６および２．７　（２Ｈ，ｍ。

Ｈ５’　）　、３．０　（ＩＨ，ｍ、Ｈ４’　）　、３．６　（２Ｈ，ｍ。

ＣＨ２−ＣＨ）　、５．２　（２Ｈ，ｍ、　０−ＣＨ２−０）　、５゜４　（ＩＨ，ｍ、　Ｈ４’　）　、　５．９および６．　１　（２Ｈ，ｍ、　Ｈ２’　／３’　）　、７．６　（ＩＨ，ｓ、Ｈ８）。

（±）−９−（（１α、４α）−４−（エチルオキシカルボニル）オキシメチル −２−シクロペンテン−１−イル）−Ｎ２−ピバロイル−グアニン。

水素化ナトリウム（オイル中６０９６；４ｍｇ；Ｏ，１ｍｍ。

ｌ）を、（±）−９−［（１α、４α）−４−（エチルオキシカルボニル）オキシメチル−２−シクロペンテン−１−イルコグアニン（２０ｍｇ　；　０．０６３ｍｍｏ　Ｉ）のＤＭＦ　（１，５ｍｇ）溶液に添加した。混合物を室温で４５分間撹拌し、ピバル酸クロロメチル（１２ａｌ　；０．０８３ｍｍｏ　１）のＤＭＦ（１ｍ？）溶液を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ＥｔＯＨ：ＣＨＣｌ３　（１：５）を用いるＣ−８カラムの逆相クロマトグラフィーに付した。

標題の生成物は白色固体で収量は５ｍｇであった。生成物のＩＨＮＭＲ特性は次の通りであった。

１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯｄａ　）　’　６１゜２および４．１　（ＯＣＲ２ＣＨ３）、１．３　（９Ｈ，ｓ、ｐｉｖ、）、１，７お′よび２．８　（２Ｈ，ｍ、Ｈ５’　）　、３．　１（Ｌ　Ｈ，ｍ、　Ｈ４’　）　、４．２　（２Ｈ，ｍ、　ＯＣＨ２ＣＨ）、５、６　（ＩＨ，ｍ、　Ｈ１’　）　、６．０および６．２　（２Ｈ，ｍ。

Ｈ２’　／３’　）、７．９　（ＩＨ，ｓ、Ｈ８）、１１．２　（ＩＨ。

ｓ、ＮＨ）　、１２．２　（ＩＨ，ｓ、ＮＨ）。

（±）−Ｎ２−エチルオキシカルボニル−９−４（１α、４α）−４−エチルオキシカルボニル）オキシメチル−２−シクロペンテン−１−イルコーグアニン：水素化ナトリウム（オイル中６０％；４ｍｇ；Ｑ、１ｍｍ。

１）を、（±）−９−（（１α、４α）−４−（エチルオキシカルボニル）オキシメチル−２−シクロペンテン−１−イルコグアニン（３０ｍｇ　；　０．０９４ｍｍｏ　１）のＤＭＦ　（１，５ｍ１）溶液に添加した。その混合物を室温で４５分間攪拌し、炭酸α−クロロエチルエチル（１６μＩ；０．１２ｒｎｍｏｌ）のＤＭＦ　（０，５ｍ１）溶液を加え、混合物を４０℃で一夜攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、生成物を１５％エタノールを含有するクロロホルムで抽出し、混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、残渣を１５％エタノール含有クロロホルムを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。標題の化合物のはかに、さらにアルキル化された生成物が（下記のように）生成し、標題の化合物より先に溶離した。標題の生成物は白色の固体で収量は８ｍｇであり、そのＩＨＮＭＲ特性は次の通りでありた。

’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯｄｅ　）　：　δ１゜２および１．．３　（２Ｘ　ＣＨ３ＣＨ２０）　、１．７および２゜７　（２Ｈ，ｍ、　Ｈ５’　）　、玉２　（ＩＨ，ｍ、　Ｈ４’　）　、４゜１−４．３（２Ｘ　ＣＨＣＨＯ，ＣＨ２ＣＨ）、５．５（ＩＨ，ｍ、Ｈ１’　）　、６．０および６．　２　（２Ｈ，ｍ、　Ｈ２’／３’）、７．９（ＩＨ，ｓ、Ｈ８）、１１．４（ＩＨ，ｂ乙ｓ、　ＮＨ）。

（±）−Ｎ　−エチルオキシカルボニル−０６−１−（エチルオキシカルボニルオキシ）エチル−９−［（１α、４α）−４−（エチルオキシカルボニル）オキシメチル−２−シクロペン標題の化合物は上記の反応で得たが、１５％エタノール含有クロロホルムを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーによって最初に溶出した生成物である。収量は２ｍｇでＩＨＮＭＲ特性は次の通りであった。

’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯｄｅ　）　：　６１゜２（３Ｘ　ＣＨＣＨＯ）、１．７（３Ｈ，ｄ、　ＣＨ３ＣＨ；ＩＨ，ｍ、Ｈ５’　）、２．８　（１Ｂ、ｍ、Ｈ５’　）、３゜２　（ＩＨ，ｍ、　Ｈ４’　）　、４．２　（８Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）　、５゜５　（ＩＨ，ｍ、　Ｈ１’　）　、７．２　（ＩＢ、　ｑ、　ＣＨＣＨ３）、８、２　（コ　Ｈ，ｓ、Ｈ８）　、　１０．　３　（ＩＨ，ｓ、ＮＨ）　。

要約書一般式（１）で表されるカルボ−ヌクレオシド誘導体および／またはその塩：式中、点線・・・は任意的な不飽和結合を示す；ＡはＨｌまたは置換基のＦもしくはＯＨを示す：ＢはＨ２または置換基のＦを示す；ＹｌはＨまたは式：Ｒ’　（０）　Ｃｏ（ＯＣＲ２Ｒ３）　−ｎ　ｍで表される生理的に許容される基（式中ｎは０もしくは１を示す：ｍは０もしくは１を示す；Ｒ１は任意的に不飽和のおよび／または任意的に置換されたアルキル、アルキルオキシアルキルもしくはアリール基、もしくはＮ−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル基を示し、またはｎが０の場合はＨを示す；ＲとＲは独立してＨ，Ｃ１−Ｃ６のアルキル、Ｃ２−Ｃｅのアルケニルもしくはアルキニルまたはアリールを示す：あるいはこれら置換基の２つはアルキリデン基で置換されていてもよい）を示す：Ｘは（Ａ）〜（Ｊ）から選択される基を示す；式中、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は独立してＹｌの定義と同じである；Ｒ４はＨもしくは−ＮＹ３Ｙ’（式中Ｙ３とＹ４は上記定義と同じ）を示す；およびＲはＨもしくはハロゲン、ＣＩ−Ｃのアルキル、Ｃ２−Ｃ６のアルケニルもしくはアルキニル、またはトリフルオロメチルを示す；但し、Ｙｌ、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の少なくとも１つがＨ以外の基を示し、存在するＹ２、Ｙ３およびＹ４がすべてＨを示および／またはｍは１を示す）を示す。

（ム）　（Ｂ）　（Ｃ） σ）（Ｇ）　（Ｉｒ）（１）　（Ｊ）補正書の翻訳文の提出書（特許法第１８４条の８）平成４年９月３０　日

Claims

【特許請求の範囲】

１．下記一般式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼…（Ｉ）で表されるカルボーヌクレオシド誘導体および／またはその塩：式中、点線…は任意的な不飽和結合を示す；ＡはＨ、または置換基のＦもしくはＯＨを示す；ＢはＨ、または置換基のＦを示す；Ｙ１はＨまたは式：Ｒ１（Ｏ）ｎＣＯ（ＯＣＲ２Ｒ３）ｍ−で表される生理的に許容される基（式中ｎは０もしくは１を示す；ｍは０もしくは１を示す；Ｒ１は任意的に不飽和のおよび／または任意的に置換されたアルキル、アルキルオキシアルキルもしくはアリール基、もしくはＮ−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−１，４− ジヒドロビリジン−３−イル基を示し、またはｎが０の場合はＨを示す；Ｒ２とＲ３は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８のアルキル、Ｃ２−Ｃ６のアルケニルもしくはアルキニルまたはアリールを示す；あるいはこれら置換基の２つはアルキリデン基で置換されていてもよい）を示す；Ｘは下記（Ａ）〜（Ｊ）から選択される基を示す；▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｈ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ）式中、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は独立してＹ１の定義と同じである；Ｒ４はＨもしくは− ＮＹ３Ｙ４（式中Ｙ３とＹ４は上記定義と同じ）を示す；およびＲ５はＨもしくはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６のアルキル、Ｃ２−Ｃ６のアルケニルもしくはアルキニル、またはトリフルオロメチルを示す；但し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の少なくとも１つがＨ以外の基を示し、存在するＹ２、Ｙ３およびＹ４がすべてＨを示すとき、Ｙ１はＲ１（Ｏ）ｎＣＯ（ＯＣＲ２Ｒ３）ｍ（式中ｎおよび／またはｍは１を示す）を示す。
２．飽和化合物に対しては、ＢがＦを示す場合ＡはＯＨを示し、一方、不飽和化合物に対しては、ＡとＢのどちらかがＦを示し、他方がＨを示す請求項１に記載の誘導体。
３．２，３−不飽和結合がある請求項１または２に記載の誘導体。
４．請求項１〜３のいずれか１つに記載の１つ以上の誘導体および／またはその塩、ならびに１つ以上の賦形剤および／または担体からなることを特徴とする組成物。
５．請求項１〜３のいずれか１つに記載の誘導体および／またはその塩、または請求項４に記載の組成物を、ウイルス感染症の治療および／または予防に用いる用途。
６．請求項１〜３のいずれか１つに記載の誘導体および／またはその塩を、ウイルス感染症の治療用および／または予防用薬剤の製造に用いる用途。