JPH05507271A

JPH05507271A - １０β―Ｈ―ステロイドの製法

Info

Publication number: JPH05507271A
Application number: JP91509553A
Authority: JP
Inventors: オットウ，エクハルト; ネーフ，ギュンター; クレーヴェ，アルヴェート; ヴィーヒェルト，ルードルフ
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1990-06-01
Filing date: 1991-06-03
Publication date: 1993-10-21
Anticipated expiration: 2015-01-17
Also published as: FI111642B; DK0532562T3; ATE114317T1; HU218484B; EP0532562A1; ES2065039T3; HUT62596A; US5405979A; NO924617D0; HU9203775D0; FI925445L; NO304115B1; JP2999258B2; DE59103592D1; WO1991018918A1; FI925445A0; DE4018167A1; EP0532562B1; CA2084313A1; CA2084313C

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

１０β−Ｈ−ステロイドの製法本発明は、式Ｉａ：又は式Ｉｂ：［式中、Ｒ４は水素原子、シアノ基、塩素−１弗素−１臭素−、ヨウ素原子、トリアルキルシリル−、トリアルキルスタニル基、直鎖又は分校鎖状の、飽和又は不飽和のＣ１〜Ｃ８−アルキル−１場合により保護されたアシル−又はアルコキシアルキル基、（ここで　Ｒ４及びＲ８は相互に無関係に水素原子又は０１〜Ｃ４−アルキル基を表す）又は相応するアミ又は基−０Ｒ９又は−８（０）ｉＲ’ 　（式中、ｉ＝Ｑ、１又は２を表し、Ｒ９は水素原子、メチル−、エチル−、プロピル−、イソプロピル−、メトキシフェニル−、アリル−又は２−ジメチルアミノエチル基を表す）又は式Ｉα：（ここで、Ａは窒素−１酸素−又は硫黄原子を表し、−Ｂ　−Ｄ　−Ｅ　−ハ、元素連鎖−Ｃ−Ｃ−Ｃ−１−Ｎ−Ｃ−Ｃ−又は−Ｃ−Ｎ−Ｃ−を表し、Ｒｌｏは水素原子、シアノ基、塩素−１弗素−１臭素−、ヨウ素−原子、トリアルキルシリル−、トリアルキルスタニル基、直鎖又は分枝鎖状の、飽和又は不飽和の０１〜ｃ８−アルキル−１場合により保護されたアシル−又はアルコキシアルキル基、く式中、Ｒ７及びＲ８は相互に無関係に水素原子又は０１〜Ｃ４−アルキル基を表す〉又は相応するアミ又は原子団−０Ｒ９又は−Ｓ　（０）ｉＲ９＜式中、ｉ＝０．１又は２を表し　Ｒ９は水素原子、メチル−、エチル−、プロピル−、イソプロピル−、メトキシフェニル−、アリル−又は２−ジメチルアミノエチル基を表す〉を表す）のへテロアリール基又は式Ｉβ：（式中、Ａは窒素原子を表し、−Ｂ−Ｄ−Ｅ−は原子連鎖−Ｃ−Ｃ−Ｃ−１−Ｎ−Ｃ−Ｃ−１−Ｃ−Ｎ−Ｃ− 又は−Ｃ−Ｃ−Ｎ−を表し　Ｒｌｏは前記のものを表す）のへテロアリール基又は弐■γ：く式中、Ｒｌｏは前記のものを表す〉のフェニル基を表し、Ｙは保護されたケト基又は保護されたヒドロキシ基及び水素原子を表し、Ｒ１は水素原子又はメチル基を表す］の１０β−Ｈ−１１β−（置換フェニル）−ステロイドの新規製法に関する。西ドイツ特許出願第Ｐ３９２１０５９．６号明細書に、一般式Ｉ：［式中、Ｘは酸素原子、ヒドロキシイミノ基＞ＮＯＨ又は水素原子２個を表し、Ｒ１は水素原子又はメチル基を表し　Ｒ２はヒドロキシ基、Ｃ１〜ＣｔＯ−アルコキン−又はＣ１−＋Ｃ１ｏ−アシルオキシ基を表し、Ｒ３は水素原子、基−（ＣＨ２）−ＣＨ２Ｘ　（ここで、ｎは０．１．２．３．４又は５であり、Ｚは水素原子、シアノ基又はＲ５＝Ｈである基−０ＲＢ　、Ｃ１〜ＣｔＯ−アルキル又は０１〜Ｃｌ０−アシルを表す）、基−（ＣＨ２）　、−ｃ＝ｃ−ｙ　（ここで、ｍは０．１又は２を表し、Ｙは水素−１弗素−１塩素−１臭素−又はヨウ素原子、Ｃ１〜ＣｔＯ−ヒドロキシアルキル−１０１〜Ｃｌ０−アルコキシアルキル −１Ｃ１〜Ｃｌ０−アシルオキシアルキル基を表す）、基−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）　ｋＣＨ２Ｒ６（ここで、ｋは０．１又は２を表し、Ｒ６は水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−又はＣ１〜Ｃ４−アシルオキシ基を表す）を表すか、又はＲ２とＲ３が一緒になって式：（ここで、ｘ；１又は２である）の基を表し、Ｒ４は水素原子、直鎖又は分枝鎖状の、飽和又は不飽和のＣエルＣ８アルキル−１−アシル−又はアルコキシアルキル基、（ここで、Ｒ７及びＲ８は相互に無関係に水素原子又は０１〜Ｃ４−アルキル基又は相応するアミノキシド又は基−０Ｒ９くここで、ＲＱは水素原子、メチル− 、エチル−、プロピル−、メトキシフェニル−、アリル−又は２−ジメチルアミノエチル基を表す〉を表す）又は式■α：（式中、Ａは窒素−１酸素−又は硫黄原子を表し、−Ｂ−Ｄ−Ｅ−は元素連鎖− Ｃ−Ｃ−Ｃ−１−Ｎ−Ｃ−Ｃ−又は−Ｃ−Ｎ−Ｃ−を表し、Ｒ１６は水素原子、シアノ基、トリアルキルシリル−、トリアルキルスタンニル基又は又は−０Ｒ９又は−５Ｒ９＜ここで、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は前記のものを表す〉を表す）のへテロアリール基又は式Ｉβ：（式中、Ａは窒素原子を表し、−Ｂ−Ｄ−Ｅ−は元素連鎖−Ｃ−Ｃ−Ｃ−１−Ｎ −Ｃ−Ｃ−１−Ｃ−Ｎ−Ｃ−又は−Ｃ−Ｃ−Ｎ−を表し、ＲＩＯは前記のものを表す）のへテロアリール基又は式Ｉγ：（式中、ＲＩＯは前記のものを表す）のフェニル基を表す］の１１β−アリール −４−ニストレン及び酸とのその薬物学的に認容性の付加塩が最初に記載されている。これら新規化合物は先ず、その強力な抗ゲスタゲン特性により非常に重要である。これれの化合物は、西ドイツ特許出願第Ｐ３９２１０５９．６号明細書によれば下記のようにして製造されるニ一般式■：［式中、Ｒ１及びＲ４は式■に記載したものを表し、Ａはβ−ヒドロキシ基又は基Ｒ２を表し、Ｂはα−水素原子、α位の基Ｒ３を表すか又はＡ及びＢが一緒になって酸素原子を表す］の化合物を、不活性溶剤中で加熱下で酸処理することによって、一般式Ｉａ：［式中Ｒ１、Ａ及びＢは式■に記載のものを表し１．Ｒ４ ′は式ＩのＲ４とおなしものを表すが、その際Ｒ４は記載の明白な反応条件Ｙで安定である］の化合物に変える。有利には異性体化のために温度８０〜１２０℃に、しかも不活性溶剤、例えばトルエン中で、加熱する。反応時間は少なくとも４５分間であるが、所望により２４時間又はそれ以上であってもよい。酸としては、鉱酸及び有機酸が好適である；後者の中でｐ−＋−ルエンスルホン酸が有利である。一般式Ｉａの化合物は、一般式■の出発化合物中の置換基Ｒ４、Ａ及びＢが異性体化に必要な激しい反応条件に耐えるような置換基である場合には、一般式■の最終化合物であってよい。特に第三炭素原子の所の遊離ヒドロキシ基がこれらの反応条件下で脱離する。しかし、どの場合でも、先ず真性化の後に置換基Ｒ２及びＲ３がＣ−１７＝原子の所に導入されるか又はＲ４が１１β−フェニル基の４位で形成されることが重要である。一般式Ｉの化合物中で最終的に所望の置換基Ｒ２、Ｒ・８及びＲ４に応じて、異性化の後に、場合により、ａ）　式中、Ａがβ−ヒドロキシ基を表し、Ｂがａ− 水素原子を表す場合には、一般式Ｉａの化合物中で所望により１７−ヒドロキシ基を１７−ケト基に酸化しｂ）　３−ケト基をジチオケタールに変え、その際その他の全ての、場合により存在するケト基もケタール化するか又は、先ずｂ）を行い、次いでａ）を行い、その後、ｃ）　３−チオケタール化された化合物中のＲ４がメトキシ−又はヒドロキシ基を表し、Ｒ４が最終的に所望の一般式Ｉの化合物中でメトキシ−又はヒドロキシ基を表してはならない場合には、ヒドロキシ化合物を、場合によりメトキシ化合物の分解後に、−アルキル−がＣ工〜Ｃ４−アルキル基を表す相応するベルフルオルアルキルスルホン酸化合物に変え、これから直接、相応する置換された錫（トリアルキル）化合物Ｒ４’Ｓｎ（アルキル）３　（ここで、Ｒ４′は一般式ＩのＲ４と同じであるか又はＲ４の互変異性前駆物質を表し、−アルキル−は０１〜Ｃ４−アルキル基を表す）と反応させることによってか、又は間接的に、ベルフルオルアルキルスルホネート化合物をＳｎｓアルキル６と反応させることによって得られた１１β−フェニル基の４位で錫（トリアルキル）−基（アルキル；Ｃ１〜Ｃ４）で置換された化合物を経て、かつ、更に１１β−（４−トリアルキルスタニル）−フェニル−化合物を、化合物Ｒ４’−Ｙ（ここでＲ４は一般式ＩのＲ４と同じであるか又はＲ４の互変異性前駆物質を表し、Ｙは脱離しつる基、有利にはハロゲン原子、特に臭素原子を表す）を用いて、遷移金属触媒の存在下で処理して、一般式■。Ｒ４″ ［式中、Ｚはチオケタールの形で保護されたケト基を表す］の化合物を製造し、かつｄ）　次いで、Ｒ２及びＲ３が最終的に所望の一般式Ｉの化合物中でヒドロキシ基又は水素原子を表さないか又はＲ２とＲ３が一緒になってケト酸素原子を表さない場合には、ステロイド骨格のＣ−１７−原子の所に所望の置換基Ｒ２及びＲ３を自体公知の方法で導入するか、又は先ずｄ）を行い、次いでＣ）を行い保護基を脱離させ、所望により遊離ヒドロキシ基をアルキル化又はアシル化し、所望により、ヒドロキシルアミンヒドロクロリドを用いて３〜ケト基を３−ヒドロキシイミノ基〉Ｎ〜ＯＨに変えるか、又は３−ケト基をジヒドロ化合物に変え、並びに、場合によっては酸との製薬学的に認容性の付加塩を製造する。工程ａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）の実施は、自体公知の方法により行われる。ヒドロキシ基のケト基への酸化ａ）は、例えばオツベナウアー（０ｐｐｅｎａｕｅｒ）によるか又はクロム酸試薬（ジコーンズ試薬）又はクロム酸−ピリジンを用いて行うことができる。３−ケト基の保護基としては、有利には、例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在における３−ケト化合物とエタン−１，２−ジチオールとの反応によってステロイド−３−ｃ−原子に導入することのできる、エタン−１，２−ジイル−ビス（チオ）−基が挙げられるＲ４中で可能なアシル基のケト基を保護するために、エチレンジオキシ−又は２．２−ジメチルプロピレン−１，３−ジオキシ基が挙げられる。その他の慣用の保護基でもよい。選択に従って、先ず酸化を行い、次いで保護基の導入を行ってもよいし、先ず保護基の導入を行い、次いで酸化を行ってもよい。反応工程Ｃ）により、１１β−フェニル環のｐ−位に置換基Ｒ４又はＲ４’が形成される。この方法は、Ｒ４が激しい異性体化条件に耐えられないような置換基、例えばアリル−又はビニル基である場合に必要であるこれらの形成の出発点として、相応するメトキシ化合物から、例えばジメチルホルムアミドのような溶剤中でナトリウムメタン千オレートを用いるエーテル分解により得られる１１β− （４−ヒドロキシフェニル）−化合物が挙げられる。ヒドロキシ化合物のベルフルオル−（０１〜Ｃ４）−アルキルスルホン酸無水物又はハロゲン化物との塩基、例えばピリジン又は４−（ジメチルアミノ）−ピリジンの存在での反応によって、相応する１１β−［４−（ベルフルオルアルキルスルホニル）フェニル］化合物が得られる（　Ｐ、　Ｊ、　Ｓｔａｎｇ、　Ｍ、　Ｈａｎａｃｋ及びり、　Ｒ。Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ、　５ｙｎｔｈｅｉｓ第８５巻、１９８２年）。その際、遷移金属接触反応で（有利にはＰｄＯ）ベルフルオルアルキルスルホネート脱離基が実質的にほぼ同時置換下で所望の置換基又はその前駆物質により追出される（　Ｊ、　Ｅ、　ＭｃＭｕｒｒｙ及びＳ、　ＩｏｈａｎｒａｊＳＴｅｔｒａ−ｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、第２４巻、第２７号、２７２３〜２７２６頁、１９８３年：Ｘ、Ｌｕ及びＪ、　Ｚｈｕ、　Ｃｏｍｍｕｎｉｃ−ａｔｉｏｎｓ、７２６〜７２７頁、１９８７年；　Ｑ、　−Ｙ、　Ｃｈｅｎ及びＺ、　− Ｙ、　Ｙａｎｇ、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、第２７巻、第１０号、１１７１〜１１７４頁、１９８６年；Ｓ、Ｃａ−ｃｃｈｉ、　Ｐ、Ｇ、Ｃ１ａｔｔｉｎｉ、　ＥＪｏｒｅｒａ及びＧ、０ｒｔａｒ、　Ｔｅｔ−ｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、第２７巻、第３３号、３９３１〜３９３４頁、１９８６年：＾、＋１．　Ｅｃｈａｖａｒｒｅｎ及びＪ、　Ｋ。５ｔｉｌｌｅ、　Ｊ、＾ｓ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　１９８７年、１０９．５４７８〜５４８６年）か、又はベルフルオルアルキルスルホネート化合物から中間的に及び遷移金属接触により相応するトリーオルガニルスタニル−１有利にはトリーｎ−アルキルスタニル−化合物が製造される［Ｊ、　Ｋ、　５ｔｉｆｌｅ、＾ｎｇｅｖ、　Ｃｈｅｗ、第９８巻（１９８６年）、５０４〜５１９頁］。これを引き続き単槽反応で、場合によりなおその他の置換基を有していてもよいハロゲン−１有利には臭素−又はヨウ素置換された炭素環式又は複素環式芳香族［Ｙ、　Ｙａｍａｍｏｔｏ、Ｙ、＾ｚｕ＊ａ、　Ｈ。１１ｉｔｏｈ、　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、　５６４〜５６５頁、１９８６年；　Ｔ、　Ｊ、　Ｂａｆｌｅｙ、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、第２７巻、第３７号、４４０７〜４４１０頁、１９８６年］と反応させる；そこで１１β−フェニル基は所望置換基又は所望の置換基の前駆物質を有する。トリフルオルメタンスルホネート基が１１β−フェニル環の４位に存在するステロイドとのこの種の多くの反応が、欧州特許（ＥＰ−Ａ）第０２８３４２８号明細書に記載されている。遊離ヒドロキシ基を自体公知の方法でアルキル化するか又はアシル化することができる。ジアルキルアミンは好適な酸化剤（例えば過酸化水素又は過酸）により所望のＮ −酸化物に変えることができる［例えばＫｏｎｔａｋｔｅ　（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）　１９８６年、３．１２頁参照］。１１β−フェニル環にジアルキルアミン置換基を有する化合物を、例えばオーガニック　リアクションズ（Ｏｒｇａｎｆｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）第７巻、１９８頁（１９５３年）、Ｋ、　１．　Ｂｅｎｔｌｅｙ、テクニークス　オブ　オーガニック　ケミストリー（Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅ−ｍｉｓｔｒｙ）第１１巻、７７３頁（１９６３年）及び■ｏｕｂｅｎ−ＷｅｙＬ　５　／　４．１５１　（１９６０年）に記載の方法により、中性溶剤、例えばジオキサン、ベンゼン又はトルエン中で、高めた温度で、ブロムシアンと反応させる（　Ｂｒａｕｎによるアミン分解）ことによって良好な収率で相応する（Ｎ−シアン−Ｎ−アルキルアミノアリール）−誘導体に変えることができる。これらは、最終生成物中で最終的に所望の定義の条件により、自体公知の方法で相応するジアルキルアミン−化合物（例えば、トルエン中で水素化ジイソブチルアルミニウムを用いてＮ−ホルミル−Ｎ−アルキルアミノフェニル−中間生成物に、引き続いて水素化リチウムアルミニウムを用いて）又はＮ−Ｈ−Ｎ−アルキル−化合物に還元する（例えば、液体アンモニア中で水素化リチウムアルミニウム又はリチウムを用いて）。後者を引き続き所望の場合には文献公知の方法でアシル化し、場合により引き続き公知方法で例えば水素化リチウムアルミニウムを用いて還元して新規ジアルキルアミン誘導体にする（西ドイツ特許第３６２３０３８号明細書参照）。既に予めＲ２として含有しているメトキシ−又はヒドロキシ基又はＲ３として水素原子又は−緒になってＲ２及びＲ３から生成されたケト酸素原子が該当する場合には、方法ｄ）で、最後に１７−〇一原子に所望の置換基Ｒ８及びＲ３を導入する。この導入は文献公知の方法（例えば、Ｊ、　Ｆｒ１ｅｄ、　Ｊ、Ａ、　Ｅｄｗａｒｄｓ、　’Ｏｒｇ−ａｎｆｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ　ｉｎ　５ｔｅｒｏｉｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、Ｖａｎ　Ｎｏ−５ｔｒａｎｄ　Ｒｅ１ｎｈｏｌｄ　Ｃｏｍｐａｎｙ、　１９７２年、第１及び２巻；”Ｔｅｒｐｅｎｏｉｄｓ　ａｎｄ　５ｔｅｒｏｉｄｓ’、５ｐｅｃｉａｌｉｓ−ｔ　Ｐｅ−ｒｆｏｄｉｃａｌ　Ｒｅｐｏｒｔ、　Ｔｈｅ　Ｃｈｅｓｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ、　ｏンドン、第１〜１２巻）と同様にしてＣ−１７−ケトンへの親核性付加により行われる。その実施方法は、西ドイツ特許出願Ｐ３９２１０５９．６号及び相応する欧州特許出願（ＥＰ−Ａ）第０４０４２８３号明細書に記載されている。さて、一般式１の１０β−Ｈ−ステロイドを製造するための出発生成物として好適な一般式１ａ及びＩｂの化合物は、式■：［式中、Ａ及びＢは一緒になって付加的な結合を表し付加的な結合を表し、Ａが水素原子を表し、Ｒ４、Ｙ、Ｙ′並びにＲ１は式！ａ又はＩｂに記載のものを表す］の化合物を芳香族系及び５，６−二重結合を破壊することなしに、一般式■ ａ：［式中、Ｒ’　、Ｙ　ｓ　Ｙ　’並びにＲ１は前記のものを表す］の化合物に還元し、引き続き場合により、一般式■のこの化合物を強酸を用いて一般式Ｉａの化合物に分解するか又はこれより少し弱い酸を用いて部分的に一般式Ｉｂの化合物に分解する。 ■の還元の際に１１β−アリール化合物ｎａ（立体選択的還元）の化合物が生ずる。 ■の９（１１）−又は１１（１２）−二重結合の還元のために、本発明によれば種々の方法が挙げられる電子可溶性溶剤中又は溶解助剤を含有する溶剤中での陽性金属を用いる還元が本発明により遊離である。電子可溶性溶剤としては、第一にアンモニアが挙げられる。還元のためには、既に等モル量の還元剤で十分であるが、芳香族系及び／又は５．６−二重結合を攻撃せずに、著しく過剰の還元剤を使用することもできる。陽性金属としては、ビルヒー還元（Ｂｉｒｃｈ　−Ｒｅｄｕｋｔ−ｉｏｎ）に好適な全ての金属を使用することができる。本発明によれば、リチウム、カリウム、ナトリウム及びカルシウムであり、その中で特にリチウムが有利である。本発明は、一般式１１ａ、Ｉａ及びＩｂの化合物にも関する。これらを更に処理して、西ドイツ特許出願第３９２１０５９．６号明細書に記載の方法により、一般式１の貴重な最終生成物にすることができる。ビルヒー還元で生成される一般式１１ａの化合物の保護されたケト基を、更に計画的な処理方法により選択的に脱離させることができる。一般式１１ａの化合物中の４−アリール置換基が既に式Ｉの最終生成物の置換基Ｒ４に相応する場合には、先ず弱酸（酢酸、シュウ酸）を用いて１７位のケト保護基を脱離させ、置換基Ｒ２及びＲ３を導入し、次いで強酸を用いて３位の保護基を分離させる。強酸としては、例えば塩酸、硫酸、燐酸又はトルエンスルホン酸が挙げられる。その後、その他の官能化反応、例えばＣ−Ｃ−三重結合のＣ− Ｃ−二重結合への水素化を行うことができる。４−アリール置換基がメトキシ基を表し、一般式１の最終生成物のＲ４がその他のものを表すべきである場合には、１１β−フェニル基で先ず最終的に所望の置換基Ｒ４を、西ドイツ特許出願Ｐ３９２１０５９゜６号明細書に記載したようにして形成し、引き続き１７−ケト基を遊離させ、Ｒ２及びＲ８を導入し、次いで３−ケト保護基を脱離させる。これらの方法は、置換基Ｒ４が直接一般式■の出発物質の製造時に、芳香族にいわば“−緒に導入”することができる場合に使用される。一般式ｎａの化合物の強酸を用いる処理によって、一般式Ｉａの相応する３、１７−ジケトンが直接生成される。一般式Ｉａの化合物から、慣用の方法でのチオケタール化によって、西ドイツ特許出願Ｐ３９２１０５９．６号明細書に記載の方法に必要な一般式■の化合物を製造することができる。一般式１１ａの４−メトキシ−置換されたアリール化合物から、場合により１７ −ケト保護基の選択的除去により、４−ヒドロキシアリール化合物を製造し、これを相応するベルフルオルアルキルスルホニルオキシ化合物に変えることができるが、この化合物中で既に記載の方法で、直接、基Ｒ４を含有する一般式■：Ｒ４−Ｋ　（ＩＶ）［式中、Ｒ４は式ＩａＳＩｂ又はＩｌａのこれらの置換分で最終的に所望されるものを表し、Ｋは基ニーＢ　（ＯＨ）ｚの中の一つを表す］の相応する化合物との遷移金属カップリングによってか又は間接的にヘキサブチルジ錫を用いて製造した４−（トリアルキル錫）−アリール化合物を経て、最終的に所望の基Ｒ４を導入し、次いで、なお存在する保護基を脱離させることができる。後続のチオケタール化により、再び西ドイツ特許出願Ｐ３９２１０５９．６号明細書に記載の方法に好適な出発物質が得られる。本発明により使用される一般式■（基Ｒ４＝ＯＣＨｓ）の出発物質の製造は、下記実施例１ａ）、ｌ１ａ）及びＩｂ）、ＩＩｂ）に詳説する。（１１−トリフルオルメチルスルホニルオキシ）−置換されたステロイドとのカップリングに使用されるフェニルホウ酸のフェニル環の置換基を変えることによって、同様にしてその他の一般式■の化合物を製造することができる［　Ｙ、　Ｈｏ５ｈｉｎｏ、Ｎ、　１ｌｉｙａｕｒａ及び＾、　５ｕ−ｚｕｋｉ、　Ｂｕｌｌ、　ＣｈｅＩｌ、　Ｓｏｃ、　Ｊｐｎ、　東６１巻、３００８頁（１９８８年）　；　Ｈ，Ｍａｔｓｕｂａｓａ、　Ｋ、　５ｅｔｏ、　Ｔ、　Ｔａｈａｒａ及びＳ、　Ｔａｋａｈａｓｈｉ、　Ｂｕｌｌ、　Ｃｈｅｓ、　Ｓｏｃ、　Ｊｐｎ、第６２巻、３８９６頁（１９８９年）］。次に本発明を実施例につき詳説する。

【実施例】

■）　出発生成物の製造ａ）　３，３；１７．１７−ビス＝（エチレンジオキシ）−１１−トリフルオルメチルスルホニルオキシ−５，９（１１）−エストラジェン３．３；１７．１７−ビス−（エチレンジオキシ）−５−二ストレン−１１−オン２６．１　ｇ（６９，７ミリモル）を無水塩化メチレン３５０　Ｋｌ中に溶かし、保護気体下で２．６−ジーｔ−ブチルピリジン１８厘！を加える。この溶液を０℃に冷却した後、無水トリフル本ルメタンスルホン酸１２．９ｍ１（７６，８ミリモル）を徐々に滴加する。その後、反応混合物を２０時間室温で後撹拌する。後処理のために、これを飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、有機相を分離し、水相を塩化メチレンで後抽出する。合した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサンから成る混合物を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた後、２，６−ジーｔ−ブチルピリジン１６．４ｍｍ！及び３．３；１７，１７−ビス（エチレンジオキシ）−５−ニストレン−１１−オン５．１ｇの池に、３．３：１７．１７−ビス−（エチレンジオキシ）−１１−トリフルオルメチルスルホニルオキシ−５，９（１１）−エストラジェン２７ｇが、白色泡状物として得られる。［α］２°Ｄ＝＋１０４℃（ＣＨＣＩｓ；　ｃ＝０．５０５）ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３　）δ：５．５８ｐｐｍ（ＩＨ。ｄ広幅Ｊ＝５Ｈｚ、Ｈ−６）；３．７−４．Ｏｐｐ＠（８Ｈ、ｍ、Ｈ−ケタール）：　２．８８ｐｐｍ（ＩＨ，ｄ広幅Ｊ＝１１Ｈｚ、Ｈ−１０）；２．７４ｐｐｍ（ＬＨ，ｄｕＪ＝１６Ｈｚ　ｕｎｄ　Ｊ＝２．５Ｈｚ、Ｈ−１２）；２．１８ −２．３３ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ、Ｈ−４）：０．８４ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ、Ｈ−１８）。ｂ）　３．３；１７，１７−ビス−（エチレンジオキシ）−１１−トリフルオルメチルスルホニルオキシ−５，１１−エストラジェンジイソブ口ビルアミン１１．２ｉｊ（８０，１ミリモル）を−３０℃で無水テトラヒドロフラン２６０　ｍｌ中に保護気体下で前装入し、ヘキサン中の１．６モルｎ−ブチルリチウム溶液ｌ　、　８ｍｌを加える。引き続き、溶液を０℃で１時間撹拌する。無水テトラヒドロフラン１３０Ｍ１中の３．３；１７．１７−ビス−（エチレンジオキシ）−５−ニストレン−１１−オン１０ｇの溶液ヲ添加した後、４５分間０℃で後撹拌して脱陽子化し、次いで反応混合物を一７８℃に冷却し、無水トリフルオルメタンスルホン酸１３ＩＩＩ！をゆつくり滴加する。２．５時間−７８℃で後撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出する。合した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサンから成る混合物を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた　。後、３．３；１７．１７−ビス−（エチレンジオキシ）−５−ニストレン−１１ −オン２．４ｇの他に、３゜３＋１７．１７−ビス−（エチレンジオキシ）−１１−トリフルオルメトルスルホニルオキシ−５，１１−エストラジェン５．９ｇが、白色泡状物として得られる融点＝１２８〜１２９℃（ジイソプロピルエーテル）；　［α］　”’、＝　３１°　（ＣＨＣＩｓ　；　ｃ＝０．５０５）■）　接触カップリングによる１１−アリール置換分の導入ａ）　３．３；１７．１７−ビス−（エチレンジオキ　、シ）−１１−（４−メトキシフェニル）−５，９（１１）−エストラジェン３．３；１７．１７−ビス−、（エチレンジオキシ）−１１−トリフルオルメチルスルホニルオキシ−５゜９（１１）−エストラジェン２１．６ｇ（４２，６ミリモル）をトルエン３６０諺！及びエタノール１７０諺Ｊから成る混合物中に溶かし、順次に、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン２５ｇ、塩化リチウム３．６ｑ、２モルの炭酸ナトリウム溶液５５ｍ１及び４−メトキンフェニルホウ酸７．２ｇ（４６，８ミリモル）を加える。次いで反応混合物を２時間９５ ℃で撹拌し、室温に冷却し、飽和塩化ナトリウム溶液を加える。有機相を分離し、順次に、５％水酸化ナトリウム溶液及び水で洗浄し硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。残分を、酢酸エチル／ヘキサンから成る混合物を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。標題化合物１９．２９が白色泡状物として得られる。例としてその他の若干の生成物の前記方法による製造を下記表に記載する・ｂ）　３．３：１７．１７−ビス−（エチレンジオキシ）−１１−（４−メトキシフェニル）−５，１１−エストラジェン３．３；１７，１７−ビス−（エチレンジオキシ）−ＩＩ−トリフルオルメチルスルホニルオキシ−５゜１１−エストラジェン１．７９　（３，４ミリモル）をトルエン３１冨ｌ及びエタノール１４ｗ５ｌから成る混合物中に溶かし、順次に、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン０．２９、塩化リチウム０．２９９．２モルの炭酸ナトリウム溶液４．４ｍｉ及び４−メトキシフェニルホウ酸０．５９（３，７ミリモル）を加える。次いで反応混合物を１時間９５℃で撹拌し、室温に冷却し、塩化ナトリウム溶液を加える。有機相を分離し、順次に、５％水酸化ナトリウム溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。残分を、酢酸エチル／ヘキサンから成る混合物を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。標題化合物１゜２８ｇが白色泡状物として得られる。例としてその他の若干の生成物の前記方法による製造を下記表に記載する。３．３：１７．１７−ビス−（エチレンジオキシ）−１１β−（４−メトキシフェニル）−５−ニストレンアンモニア８ＱＱｍｊ！を一７０℃で濃縮し、リチウム１．３９ｇを加える。特徴的な青色が発生した後、テトラヒドロフラン４００１７中に溶かした１７．１７−ビス−（エチレンジオキシ）−１１−（４−メトキシフェニル）　−５，９（１１）−エストラジェン１８．６９（４０ミリモル）を滴加する。２０分間撹拌した後、過剰のリチウムを水の添加によって分解し、アンモニ゛　アを蒸発除去し、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出する。合した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサンから成る混合物を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた後、３．３；１７．１７−ビス−（エチレンジオキシ）−１１β−（４−メトキシフェニル）−５−ニストレン１５．２ｇ及び１７．１７−ビス−（エチレンジオキシ）−１１−（４−ヒドロキシフェニル）−５，９（１１，）−エストラジェン１．４ｇが白色泡状物として単離される。・融点＝１６８〜１７０℃（酢酸エチル）；［α］２００冨−１１’　（ＣＨＣＩ３　：ｃ＝０．５０５）例として、その他の若干の生成物の前記方法による製造を下記表に記載する：１１β−（４−メトキシフェニル）−４−ニストレン−３，１７−ジオン３．３：１７．１７−ビス−（エチレンジオキシ）−１１β−（４−メトキシフェニル）−５−ニストレン１ｇをアセトン５０ｄ中に溶かし、保護気体下で塩酸水溶液２．５　ｍｌを加える。３時間室温で及び１時間４０℃で撹拌した後、反応混合物を冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、水相を数回塩化メチレンで抽出する。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。残分を、酢酸エチル／ヘキサンから成る混合物を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。１１β−（４−メトキシフェニル）−４−ニストレン−３，１７−ジオン６８３ｇが白色泡状物として得られる。融点＝１５５〜１５６℃（ジイソプロピルエーテル）；　［α］２°ｎ＝＋１６９°　（ＣＨＣＩ　ｓ　；　Ｃ＝　０　、５０３．３−（エチレンジオキシ）− １１β−（４−メトキシフェニル）−５−ニストレン−１７−オンシリカゲル１４９を飽和シュウ酸溶液１．４璽ｌと懸濁させた塩化メチレン３Ｑｗｌ中に加え、１５分分間後拌する。この懸濁液に３．３：１７．１７−ビス−（エチレンジオキシ）−１１β−（４−メトキシフェニル）−５−ニストレン４．６７ｗ（１０ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で４時間後撹拌する。引き続き、フリットを用いて吸引濾過し、フリト残分をメタノール／塩化メチレンで後洗浄し、こうして得られた濾液を飽和炭酸ナトリウム溶液で振出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残分を、酢酸エチル／ヘキサンから成る混合物を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。３．３−（エチレンジオキシ）−１１β−（４−メトキシフェニル）−５−ニストレン−１７−オン３．２８９が白色泡として得られる。前記方法と同様にして下記表によるその他の生成物も製造することができる：１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−３゜３−（エチレンジオキシ） −５−ニストレン−１７−エ２二一−−一一−−−−−−−−−−−−−−−− −−−一−−−−−シリカゲル１５ｇを３モルの塩酸４ｍｌを懸濁させたジクロルメタン２５ｍ１中に加え、１５分分間後拌する。この懸濁液にジクロルメタン２６ｍ１中の１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−３．３：１７．１７−ピスー（エチレンジオキシ）−５−ニストレン５゜０ｇの溶液を添加し、反応混合物を室温で３時間後撹拌する。引き続き、フリットを用いて吸引濾過し、フリット残分をメタノール／ジクロルメタンで後洗浄し、こうして得られた濾液を飽和炭酸ナトリウム溶液で振出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。残分を、酢酸エチル／ヘキサンから成る混合物を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。標題化合物２．２１９が白色泡状物として得られる。融点＝２３８〜１４０℃（ヘキサン／酢酸エチル）：Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）　：　１７３　Ｂｃｍ−’　（Ｃ＝Ｏ）３．３−（エチレンジオキシ）−１１β−（４ −メチルフェニル）−１７−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ビラン−２−イルオキシ）プロピ−１−イニルゴー５−ニストレン−１７β−オール無水テトラヒドロフラン３６０　ｍｌ中に０℃で２−［（２−プロピニル）オキシ］テトラヒドロー２Ｈ−ピラン１１．２１／を前装入し、引き続きヘキサン中の１゜６モルのｎ−ブチルリチウム溶液４５ｍ１を徐々に、大きな温度上昇なしに加える。１５分間後撹拌後、水浴冷却下で徐々に無水テトラヒドロフラン７２薦！中に溶解させた３、３−（エチレンジオキシ）−１１β−（４−メチルフェニル）−５−ニストレン−１７−オン３ｇの溶液をこの反応混合物に添加し、６０分間後撹拌する。その後、反応混合物を水に注ぎ、水相を酢酸工チルで抽出し、有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、有機相を真空中で濃縮した後、残分を酸化アルミニウム（中性、活性度■）のクロマトグラフィーにかける。３．３−（エチレンジオキシ）−１１β−（４−メチルフェニル）−、１７−［３−テトラヒドロ−２Ｈ−ビラン−２−イルオキシ）プロピ−１−イニル］−５−ニストレン−１７β−オール３．６８ｑが白色泡状物として得られる。Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）　：　２２４０Ｃｔ−”１７β−ヒドロキシ−１１β−（４ −メチルフェニル）−１７−（３−ヒドロキシプロピ−１−イニル）−４−ニストレン−３−オン３．３−（エチレンジオキシ）−１１β−（４−メチルフェニル”）−１７−［３−テトラヒドロ−２Ｈ−ビラン−２−イルオキシ）プロピー１−イニル］−５ −エストレンー１７β−オール３．４２ｇをアセトン１５Ｑ菖／中に溶かし、保護気体下で４モルの塩酸水溶液７　、５　ｍｌを加える。室温で３時間及び４０ ℃で１時間撹拌した後、反応混合物を冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、水相を数回塩化メチレンで抽出する。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残分を、酢酸エチル／ヘキサンから成る混合物を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。１７β−ヒドロキシ−１１β−（４− メチルフェニル）−１７−（３−ヒドロキシプロピ−１−イニル）−４−ニストレン−３−オン２．１ｇが帯黄色泡状物として得られる。［α］。””　２６．６’　（ＣＨＣＩｓ；　ｃ＝０．５００ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩａ）δ：　７．２９ｐｐｍ（２Ｈ，ｄＪ＝８．０Ｈｚ、Ｈ−芳香族）；　７．０９ｐｐｍ（２Ｈ，ｄＪ−８，０Ｈｚ、Ｈ−芳香族）；　５．８６ｐｐｍ（ＩＨ，ｓ幅、Ｈ−４）；　４．３７ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ、Ｈ−ＣＨ２０）；　３．３９ｐｐ閣（Ｉ　Ｈ，ｄ　ｄ広幅Ｊ＝６．５Ｈｚ　ｕｎｄＪ＝５．０Ｈｚ、Ｈ− １１）；　２．８５ｐｐｍ（ＩＨ，ｍ、　Ｈ−１０）；２．３２ｐｐ■（３Ｈ，ｓ、Ｈ−ＣＨａ）；０．７６９ｐＨ（３Ｈ，ｓ、Ｈ−１８）。１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−メチルフェニル）−１７−（３−ヒドロキシプロペ−１−（Ｚ）−工二ル）−４−ニストレン−３−オン１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−メチルフェニル）−１７−（３−ヒドロキシプロピー１−イニル）−４−ニストレン−３−オン２９をテトラヒドロフラン５Ｑｗｌ中に溶かし、ピリジン２菖ｌを加え、常圧で触媒として硫酸バリウム上のパラジウム（１０％ｇ）２００謂９を使用して水素添加する。当量の水素の吸収後、反応混合物をセライトを用いて濾過し、濾過残分を酢酸エチルで後洗浄し、濾液を真空中で濃縮する。残分を、ヘキサン／酢酸エチルから成る混合物を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−メチルフェニル）−１７−（３−ヒドロキシプロペ−１−（Ｚ）−エニル） −４−二ストレン−３−オン１．７２９が白色泡状物として得られる。［α］　。２”＝＋７５．８°　（ＣＤＣＩｓ；　ｃ＝０．５１０”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌａ）　δニア、２９ｐｐ■（２Ｈ，ｄＪ＝８．０Ｈｚ、Ｈ−芳香族）；７．０９ｐｐｍ（２Ｈ，ｄＪ＝８．０Ｈｚ、Ｈ−芳香族）　：５．８５ｐｐｍ（Ｉ　Ｈ，ｓ、広幅、Ｈ−４）；　５．７１ｐｐｍ（ＩＨ，ｄｄｄ　Ｊ＝１２．０Ｈｚ及びＪ＝５．５Ｈｚ及びＪ＝５．５Ｈｚ、Ｈ−ＣＨ＝）：５．６２ｐｐｍ（ＩＨ，ｄ広幅Ｊ＝１２．ＯＨｚ、Ｈ−ＣＨ＝）：　４．２４ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ、Ｈ−ＣＨ２０）；　３．３３ｐｐｍ（ＩＨ，ｄｄ　広幅Ｊ＝６．０Ｈｚ及びＪ＝５．０Ｈｚ、　Ｈ−１１）；　２．８４ｐｐｍ（ＩＨ，ｍ、Ｈ−１０）；　２．３２＋）Ｉ）ｌ（３Ｈ，ｓ、Ｈ−ＣＨｓ　）；０．７１ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ、Ｈ −１８）　。３．３：１７，１７−ビス−（エチレンジオキシ）−１１β−（４−ヒドロキシフェニル）−５−エストレ乙−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− ３．３；１７，１？−ビス−（エチレンジオキシ）−１１β−（４−メトキシフェニル）−５−ニストレン９．３３ｇを無水ジメチルホルムアミド１００　ｍｌ中に溶かし、ナトリウムメタンチオレート５．６ｇを加え、反応混合物を３時間還流加熱する。冷却後、水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出する。合した有機相を数回飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。残分を、酢酸エチル／ヘキサンから成る混合物を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、３，３；１７，１７−ビス−（エチレンジオキシ）−１１β−（４−ヒドロキシフェニル）−５−ニストレン８．６７９が白色泡状物として得られる。融点＝２２４〜２２５℃（ジイソプロピルエーテル）；　［α］２°Ｄ冨＋１．５’　（ＣＨＣＩｓ　：　ｃ＝０．５０５３．３−（エチレンジオキシ）−１１ β−（４−ヒドロキシフェニル）−５−ニストレン−１７−オンａ）　メチルエーテル分解の前記方法と同様にして、３．３−（エチレンジオキシ）−１１β− （４−メチルフェニル）−５−ニストレン−１７−オン３ｇから、３．３−　（エチレンジオキシ）−１１β−（４−ヒドロキシフェニル）−５−ニストレン− １７−オン１゜８３ｇが白色泡状物として得られる。ｂ）　選択的なケタール分解の前記方法と同様にして、３．３；１７，１７−ビス−（エチレンジオキシ）−１１β−（４−ヒドロキシフェニル）−５−二ストレン０．６ｇから、３．３−（エチレンジオキシ）−１１β−（４−ヒドロキシフェニル）−５−ニストレン−１７−オン４５３　ｍｙが白色泡状物として得られる。融点＝３１５〜３１７℃分解下（塩化メチレン）：［ａ］”ｏ＝＋９３°　（ＣＨＣ１３：　ｃ＝０．５１５）３．３−（エチレンジオキシ）−１１β−（４− トリフルオルメチルスルホニルオキシフェニル）−５−ニストレン−１７−オンａ）３．３−（エチレンジオキシ）−１１β−（４−ヒドロキシフェニル）−５ −ニストレン−１７−オン１．７４ｇを保護気体下で４−ジメチルアミノピリジン２．６ｇと一緒に無水塩化メチレン４２富１中に溶解し、−７８℃に冷却し、無水塩化メチレン６１１Ｚ中に溶かした無水トリフルオルメタンスルホン酸０．９４ｓｊ！を加える。１時間後撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、水相を数回塩化メチレンで抽出する。合した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空・中で濃縮させる。残分を、酢酸エチル／ヘキサンから成る混合物を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、３．３−（エチレンジオキシ）−１１β−（４−トリフルオルメチルスルホニルオキシフェニル）−５−ニストレン−１７−オン１．８１９が得られる。融点＝２０８〜２１０℃（ジインプロピルエーテル）：　Ｃα］　”ｏ＝＋７３ °　（ＣＨＣＩａ：　ｃ＝０．５１）ｂ）　）リフラード形成の方法と同様にして、３，３：１７．１７−ビス−（エチレンジオキシ）−１１β−（４−ヒドロキシフェニル）−５−ニストレン３ｇから、３，３；１７．１７−ビス−（エチレンジオキシ）−１１β−（４−トリフルオルメチルスルホニルオキシフェニル）−５−ニストレン３，１ｇが白色泡状物として得られる。融点＝９１〜９３℃（メタノール）；［α］”ｏ＝＋２゜（ＣＨＣＩｓ　；ｃ＝０．５１）選択的なケタール分解の前記方法と同様にして、３．３：１７．１７−ビス−（エチレンジオキシ）−１１β−（４−ヒドロキシフェニル）−５−ニストレン３ｇから、３．３−（エチレンジオキシ）−１１β−（４−トリフルオルメチルスルホニルオキシフェニル）−５−ニストレン−１７−オン２，１ｇが白色泡状物として得られる。３．３−（エチレンジオキシ）−１１β−［［［４−（ノナトリフルオルブチル）スルホニル］オキシ］フェニル］−５−ニストレン−１７−オン３．３；１７，１７−ビス−（エチレンジオキシ）−１１β〜（４−ヒドロキシフェニル）− ５−ニストレン１ｇを４−（ジメチルアミノ）ピリジン１．９９及びノナフルオルブタンスルホニルフルオリド２．４＠ｆと一緒にジクロルメタン４Ｑｍｌで保護気体下で２日間室温で撹拌する。次いで反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、水相を数回塩化メチレンで抽出する。合した有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でａ縮する。残分を、酢酸エチル／ヘキサンから成る混合物を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、標題化合物１．２６ｇが簿られる融点＝１３１℃（メタノール）、［α］２’ｏ＝＋２°（ＣＨＣＩ　３　：　ｃ＝０．５２）３．３−（エチレンジオキシ）−１１β−（４−ビニルフェニル）−５−ニストレン−１７−オン３．３−（エチレンジオキシ）−１１β−（４−トリフルオルメチルスルホニルオキシフェニル）−５−ニストレン−１７−オン１．７ｇを無水ジメチルホルムアミド２５ｍＡ’中に溶かし、塩化リチウム２７０ｍｇ及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム１９０ｍｇを加える。５分間の後撹拌の後、反応混合物にトリブチルビニル＆！１．１５ｍＡ’を加え、１時間１１０℃で保護気体下で撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈する。セライトを用いて濾過し、濾さを酢酸エチルで洗浄した後、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。残分を、酢酸エチル／ヘキサンから成る混合物を用いて酸化アルミニウム（中性、活性度■）のクロマトグラフィーにかけることによって、３．３−（エチレンジオキシ）− １１β−（４−ビニルフェニル）−５−ニストレン−１７−オン１．２ｇが白色泡状物として得られる。３．３−（エチレンジオキシ）−１１β−（４−トリブチルスタニルフェニル） −５−ニストレン−１７−オン３．３−（エチレンジオキシ）−１１β−（４−トリフルオルメチルスルホニルオキシフェニル）−５−ニストレン−１７−オン１７．８９ｑを無水ジオキサン１．２７１中に溶かし、塩化リチウム５．４ｇ及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム２．９５ｇを加える。５分間後撹拌した後、反応混合物にヘキサブチルニ錫３３．１ｉｌを加え、２．５時間還流しながら保護気体下で撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈する。セライトを用いて濾過し、濾さを酢酸エチルで洗浄した後、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。残分を、酢酸エチル／ヘキサンから成る混合物を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけることによりて、３．３ −（エチレンジオキシ）−１１β−（４−トリブチルスタニルフェニル）−５− ニストレン−１７−オン１４．４ｙが白色泡として得られる。３．３−（エチレンジオキシ）−１１β−［４−（３−ピリジル）フェニル１− ５−ニストレン−１７−オン３．３−（エチレンジオキシ）−１１β−（４−トリフルオルメチルスルホニルオキシフェニル）−５−ニストレン−１７−オン４．９２ｇ（９，１ミリモル）をトルエン８０ｉ／及びエタノール３５ｗ／から成る混合物中に溶かし、順次に、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン０．５３ｇ、塩化リチウム０．７７９．２モルの炭酸ナトリウム溶液１１１！及びジエチル（３−ピリジル）ボラン１．４７９（１０ミリモル）を加える。次いで、反応混合物を１時Ｍ１１０ ℃で撹拌し、室・　温に冷却させ、飽和塩化ナトリウム溶液を加える。有機相を分離し、順次５％の水酸化ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。残分を、酢酸エチル／ヘキサンから成る混合物を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。３．３−（エチレンジオキシ）−１１−［４−（３−ピリジル）フェニル］−５−ニストレンー１７−オン３．５５ｇ及び３．３−（エチレンジオキシ）−１１−（４−エチルフェニル）−５−ニストレン−１７−オン３８２りが白色泡状物として得られる。３．３−（エチレンジオキシ）−１１β−［４−（２−チェニル）フェニル］− ５−ニストレン−１７−オンテトラヒドロフラン８麗！中のチオフェン４２３μｌの溶液に徐々に室温で保護気体下で、ヘキサン中のブチルリチウムの１．６モル溶液３　、３　ｍｌを滴加する。３０分間後撹拌後、無水塩化亜鉛（ｆｆ）８７２ｓ＋ｓ＋を、ジエチルエーテル５ｍｌ中に溶かし、反応混合物に添加し、１時間室温で撹拌する。こうして生成した２−チェニル亜鉛塩化物溶液をテトラヒドロフランｌＱｇＪ中の３．３−（エチレンジオキシ）−１１β−（４−トリフルオルメチルスルホニルオキシフェニル）−５−ニストレン−１７一オン４８０貫！及びテトラキストリフ工二ルホスフィンパラジウム５１りの溶液に滴加する。反応混合物を８時間還流下で撹拌し、室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液を加える。水相を３回酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。残分を、酢酸エチル／ヘキサンから成る混合物を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけることによって、標題化合物３８０ｍ＋９が白色泡状物として得られる。３．３−（エチレンジオキシ）−１１β−［４’　−（メチルチオ’）［１，１ ’−ビフェニル］−４−イル］−５−ニストレン−１７−オン３．３−（エチレンジオキシ）−１１β−（４−トリフルオルメチルスルホニルオキシフェニル）−５−ニストレン−１７−オン１．７３ｖをトルエン１７＠ｌ及びエタノール５諺ｌから成る混合物に溶かし、順次に、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン３７１Ｉｇ、塩化リチウム０．２８＋＋９．２モルの炭酸ナトリウム溶液４ｔｌ及び［４−（メチルチオ）フェニル〕ホウ酸０２７ｇを加える。次いで反応混合物を６時間９５℃で撹拌し、室温に冷却し、飽和塩化ナトリウム溶液を加える。有機相を分離し、順次５％の水酸化ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。残分を、酢酸エチル／ヘキサンから成る混合物を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。標題化合物１．６５ｇが白色泡状物として得られる。下記表に相応して、前記方法と同様にしてその池の生成物も得ることができる。３．３−（エチレンジオキシ）−１７−シアンメチル−１１β−［４−（３−ピリジル）フェニルゴー５−ニストレン−１７β−オール無水テトラヒドロフラン１００　ｍｌ中のジイソプロピルアミン３　、３　ｗｌの溶液に、−７８℃で保護気体下でヘキサン中の１．６Ｎｎ−ブチルリチウム溶液１３．７ｍｌを滴加する。３０分後に同じ温度で、アセトニトリル１．１３ｍＡを添加する。１５分間後に同じ温度で無水テトラヒドロフラン９Ｑｍ／中の３．３−（エチレンジオキシ）−１１β−［４−（３−ピリジル）フェニル］−５ −ニストレンー１７−オンｌｔの溶液を滴加し、更に２時間後撹拌する。その後、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。合した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。残分を、酢酸エチル／ヘキサンから成る混合物を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけることによって、３．３−（エチレンジオキシ）−１７− シアンメチル−１１β−［４−（３−ピリジル）フェニルゴー５−ニストレン− １７β−オール０．９４９が白色泡状物として得られる。ＩＲ（ＫＢｒ）：　２２５０ｃＩ−” １７β−ヒドロキシ−１７−シアンメチル−１１β−［４−（３−ピリジル）フェニル］−４−ニストレンー３−オンケタール分解の前記方法と同様にして、３．３−（エチレンジオキシ）−１７− シアンメチル−１１β−［４−（３−ピリジル）フェニルゴー５−ニストレン− １７β−オール０．９９から、１７β−ヒドロキシ−１７−シアンメチル−１１ β−［４−（３−ピリジル）フェニルツー４−ニストレン−３−オン０．６３ｇが黄色泡状物として得られる。融点＝１７３〜１７４℃：　［（！］　”Ｑ＝＋　１３２’　（ＣＨＣＩｓ　；　ｃ＝０．５）３．３−（エチレンジオキシ）−１１β−［４′−メチルスルフィニル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−５−ニストレン−１７−オン３．３−（エチレンジオキシ）−１１β−［４′−メチルチオ”）［１，１’− ビフェニル］−４−イル］−５−ニストレン−１７−オン４９４腐ダをテトラヒドロフラン６ｍ１．メタノール５ｍｌ及び水２ｗ５ｌから成る混合物中に溶かし、過ヨウ素酸ナトリウム９２４ｍｆを加える。１晩、反応混合物を室温で後撹拌し、次いでセライトを用いて濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。残分を、ヘキサン／酢酸エチルから成る混合物を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた後、標題化合物３４６ｗｑが白色泡状物として得られる。ＩＲ（ＫＢｒ）：　’Ｊ−７３６ｃｍ−”（Ｃ＝Ｏ）要　約　書［式中、ＡとＢは一緒になって付加的な結合を表し、Ｄは水素原子を表すか又はＢとＤが一緒になって付加的な結合を表し、Ａが水素原子を表し、Ｒ４、ＹＳＹ ’並びにＲ１は式Ｉａ又はＩｂに記載のものを表す］の化合物を、芳香族系及び５．６−二重結合を破壊することなしに還元して、一般式■ａ：の化合物にし、これは、抗デスタゲン合成に有用な、式Ｉａ又はＩｂ：又は式１ｂ：の化合物に変えることができる。国際調査報告国際調査報告ＥＰ　９１０１０１８

Claims

【特許請求の範囲】

１．式Ｉａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）又は式Ｉｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｂ）［式中、Ｒ４は水素原子、シアノ基、塩素−、弗素−、臭素−、ヨウ素原子、トリアルキルシリル−、トリアルキルスタニル基、直鎖又は分枝鎖状の、飽和又は不飽和のＣ１〜Ｃ８−アルキル−、場合により保護されたアシル−又はアルコキシアルキル基、アミノ基▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ７及びＲ８は相互に無関係に水素原子又はＣ１〜Ｃ４−アルキル基を表す）又は相応するアミノキシト−▲数式、化学式、表等があります▼又は基−ＯＲ９又は−Ｓ（Ｏ）ｉＲ９（ここで、ｉ＝０、１又は２を表わし、Ｒ９は水素原子、メチルー、エチル−、プロピル−、イソプロピル −、メトキシフユニル−、アリル−又は２−ジメチルアミノエチル基を表す）又は式Ｉα： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）（式中、Ａは窒素−、酸素−又は硫黄原子を表し、−Ｂ−Ｄ−Ｅ−は元素連鎖−Ｃ−Ｃ−Ｃ−、−Ｎ−Ｃ−Ｃ−又は −Ｃ−Ｎ−Ｃ−を表し、Ｒ１０は水素原子、シアノ基、塩素−、弗素−、臭素− 、よう素、トリアルキルシリル−、トリアルキルスタニル基、直鎖又は分枝鎖状の、飽和又は不飽和のＣ１〜Ｃ８−アルキル−、場合により保護されたアシル− 又はアルコキシアルキル基、アミノ基−▲数式、化学式、表等があります▼＜ここで、Ｒ７及びＲ８は相互に無関係に水素原子又はＣ１〜Ｃ４−アルキル基を表す＞又は相応するアミノキシド−▲数式、化学式、表等があります▼又は基−ＯＲ９又は−Ｓ（Ｏ）ｉＲ９＜ここで、Ｒ９は水素原子、メチル−、エチル−、プロピル−、イソプロピル−、メトキシフェニル−、アリル−又は２−ジメチルアミノエチル基を表す＞を表す）のヘテロアリール基又は式Ｉβ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉβ）（式中、Ａは窒素原子を表し、−Ｂ −Ｄ−Ｅ−は元素連鎖−Ｃ−Ｃ−Ｃ−、−Ｎ−Ｃ−Ｃ−、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−又は− Ｃ−Ｃ−Ｎ−を表し、Ｒ１０は前記のものを表す）のヘテロアリール基又は式Ｉ γ：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉγ）（式中、Ｒ１０は前記のものを表す）のフェニル基を表し、Ｙは保護されたケト基又は保護されたヒドロキシ基及び水素原子を表し、Ｒ１は水素原子又はメチル基を表す］の１０β−Ｈ−１１ β−（置換されたフェニル）−ステロイドを製造するに当り、式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、ＡとＢは一緒になって付加的な結合を表し、Ｄは水素原子を表すか又はＢとＤが一緒になって付加的な結合を表し、Ａが水素原子を表し、Ｒ４、Ｙ、Ｙ′並びにＲ１は式Ｉａ又はＩｂに記載のものを表す］の化合物を芳香族系及び５．６−二重結合を破壊することなしに還元して、一般式ＩＩａ：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩａ）［式中、Ｒ４、Ｙ、Ｙ′並びにＲ１は前記のものを表す］化合物にし、引き続き場合により、一般式ＩＩのこの化合物を強酸を用いて分解して一般式Ｉａの化合物にするか又はこれより少し弱い酸を用いて分解して部分的に一般式Ｉｂの化合物にすることを特徴とする、１０β−Ｈ−ステロイドの製法。
２．陽性金属を用いて還元することを特徴とする、請求項１による方法。
３．陽性金属としてリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムを用いて還元することを特徴とする、請求項２による方法。
４．液体アンモニア中のリチウムを用いて還元することを特徴とする、請求項３による方法。
５．過剰の金属を用いて還元することを特徴とする、請求項１による方法。
６．塩酸、硫酸、燐酸、トルエンスルホン酸又はその他の強鉱酸を用いて脱離させることを特徴とする、請求項１による方法。
７．少し弱い酸として酢酸、シュウ酸又はその他の有機酸を用いて脱離させることを特徴とする、請求項１による方法。
８．式Ｉｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｂ）又は式ＩＩａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩａ）［式中、Ｒ４は水素原子、シアノ基、塩素−、弗素−、臭素−、ヨウ素原子、トリアルキルシリル−、トリアルキルスタニル基、直鎖又は分枝鎖状の、飽和又は不飽和のＣ１〜Ｃ８−アルキル− 、場合により保護されたアシル−又はアルコキシアルキル基、アミノ基−▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、Ｒ７及びＲ８は相互に無関係に水素原子又はＣ１〜Ｃ４−アルキル基を表す）又は相応するアミノキシド−▲数式、化学式、表等があります▼又は基−ＯＲ９又は−Ｓ（Ｏ）ｉＲ９（ここで、ｉ＝０、１又は２を表し、Ｒ９は水素原子、メチル−、エチル−、プロピル−、イソプロピル−、メトキシフェニル−、アリル−又は２−ジメチルアミノエチル基を表す）又は式Ｉａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）（ここで、Ａは室素−、酸素−又は硫黄原子を表し、−Ｂ−Ｄ−Ｅ−は元素連鎖−Ｃ−Ｃ−Ｃ−、−Ｎ−Ｃ−Ｃ−又は−Ｃ−Ｎ−Ｃ−を表し、Ｒ１０は水素原子、シアノ基、塩素−、弗素−、臭素 −、ヨウ素、トリアルキルシリル−、トリアルキルスタニル基、直鎖又は分枝鎖状の、飽和又は不飽和のＣ１〜Ｃ８−アルキル−、場合により保護されたアシル −又はアルコキシアルキル基、アミノ基−▲数式、化学式、表等があります▼＜ここで、Ｒ７及びＲ８は相互に無関係に水素原子又はＣ１〜Ｃ４−アルキル基を表す＞又は相応するアミノキシド−▲数式、化学式、表等があります▼又は原子団−ＯＲ９又は−Ｓ（Ｏ）ｉＲ９＜ここで、ｉ＝０、１又は２を表し、Ｒ９は水素原子、メチル−、エチル−、プロピル−、イソプロピル−、メトキシフェニル−、アリル−又は２−ジメチルアミノエチル基を表す＞を表す）のヘテロアリール基又は式Ｉβ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉβ）（式中、Ａは窒素原子を表し、−Ｂ −Ｄ−Ｅ−は元素連鎖−Ｃ−Ｃ−Ｃ−、−Ｎ−Ｃ−Ｃ−、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−又は− Ｃ−Ｃ−Ｎ−を表し、Ｒ１０は前記のものを表す）のヘテロアリール基又は式Ｉ γ：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉγ）（式中、Ｒ１０は前記のものを表す）のフェニル基を表し、Ｙ及びＹ′は保護されたケト基又は保護されたヒドロキシ基及び水素原子を表し、Ｒ１は水素原子又はメチル基を表す］の化合物。