JPH05507291A - 医薬組成物およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

医薬組成物およびその製法 本発明は、呼吸低下（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）の原因 となる脳の阿片剤結合部位（ｏｐｉａｔｅ−ｂｉｎｄｉｎｇ　５ｉｔａｓ）を選 択的にブロックする生物学的に活性な組成物であって、一般式（Ｉ）のコディノ ン誘導体またはその塩を生物学的活性！含有する組成物を１舅とする。 本明細書を通して、化合物により変化する置換基は以下のとおりである：Ｒ１は 、アミノ基、水酸基、−ＮＨ−フェニル基もしくは−ＮＨ−Ｃｏ−ＮＨ２基を意 味する。 Ｒ２は、水素原子または水酸基を意味する。 Ｒ３は、アミノ基、水酸基、−ＮＨ−フェニル基もしくは−ＮＨ−Ｃｏ−ＮＨ２ 基またはこれらの基に転換可能な基を意味する。 モルフイン（鳳ｏｒｐｈｉｎｅ）様ＭＭ薬（阿片Ｒ）は、呼吸低下剤として暴く ことが知られており、急性毒性に関する調査研究の中で、これらの化合物の致死 性は、こうした活性によるものとされているＣＰｒｏｇ、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ、 ３３　（１９８４）１〜１６：２２　（１９８４）３４５コ。 呼吸低下活性と阿片剤受容体との関係の解釈は、かなり複雑である。現在考えら れているところによれば、この活性を媒介すると思われるいくつかの受容体が存 在するが、この活性を媒介する様々な受容体群の相対的な寄与の程度は、十分に 明らかになってはいない。呼吸パラメータの評価は複雑であるため方法の選択性 は疑問であり、檀による違いも大きいことから困難はさらに大きなものになうて いる。こうした方法に特有の難しさや問題点は、文献に現われた受容体のオピオ イド誘起性（ｏｐｉｏｉｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ）呼吸低下に関する帰属の相違を部 分的には説明するものである。 い（つかの生物学的および薬理学的データによって、神経系（ｎｅｕｒｏｌｏｇ ｉｃａｌ　ｓｙｓｔｅｍ）およびその周辺系におけるオピオイド受容体の異質性 （ｈ＠ｔｅｒａｇｅｎａｉｔｙ）が明らかになっているＣＴｒｅｎｄｓ、Ｎｅｕ ｒｏ、Ｓｃ　ｉ、７　（１９８４）３１　：Ｐｈａｒｍａｃ、Ｒｅｖ、３９，１ ９７−２４９　（１９８７）コ。 主な受容体−μ、δ、におよびσと識別される受容体−は、組織毎に興なる分散 状況を示し、それぞれ異なる配位子（ｌｉｏｇａｎｄ）特異性を有し、興なる生 理学的過程を媒介する。最近、こうした主な受容体がさらにサブタイプに分けら れることも明らかになった。それによれば、μ型受容体の場合、μｍとμ２のサ ブタイプに分けることができる。μｌは阿片剤の鎮痛作用を媒介し、一方、μ２ は、オピオイド誘起性呼吸低下を媒介するのではないかとされている。 オピオイド受容体が上記の２Ｈ票のサブタイプに識別されるということは、これ らの受容体の相違（いわゆる高親和性と低親和性）によってもたらされると考え 得る。μｍ受容体に対する配位子は、高親和性の（３Ｈ）ナロキソン（ｎａｌｏ ｘｏｎｅ）結合部位に結合する（その親和性定数はナノモル濃度以下である）、 これに対し、μま容体（低親和性結合部位）は、特にオピオイド誘起性呼吸低下 を媒介する（その親和性定数はナノモル濃度のｌｉ囲またはそれ以上である）。 μｍ受容体を選択的に阻止（ｉｎｈｉｂｉｔ）することのできる配位子が知られ ている。 例えば、ナロキソナジン（ｎａｌａｘｏｎａｚｉｎｅ）、オキシモルフアゾン（ ｏｘｉ＠ｏｒａｈａｚｏｎｅ）、その他いくつかの０６モモルフィナン誘導、お よび、興味深いことであるが〜１＜つかのペプチド（エンケファリンのクロロメ チルケトン）がこうした群に属する。 我々の知るｉｉ圀内では、μ２受容体をブロックする化合物は現在に至るまで知 られていない、したがって、Ｃ６位が置換されたコデイノン、オキコドンおよび ジヒドロコデイノン誘導体がμ２受容体に部分的に不可逆的に結合するという知 見は新規なものである。 しかし、μｍおよびμ２受容体の存在は、未だ一般的に認められたものではない ことに言及しておく必要がある。その主たる証拠、すなわち、モルフインによっ て引き起こされた呼吸低下が選択的なμｍ拮抗剤であるナロキソナジンによって は阻止されることがないという実験結果を再現できないと（１う者があるためで あるつ 阿片剤の呼吸に対する作用は複合的であり、その分析がまたさらなる困難を引き 起こしている可能性もある。つまり、抑制的である阿片剤（μ−作用Ｍ：モルフ ィン等）がある反面、刺激的なもの（受容体作用１に：ンクラゾシン（ｃｙｃｌ ａｚｏｃｉｎｅ））もあり、また、両方の作用（抑制的および刺激的）を持つも の（部分拮抗剤：ナロルフィノ（止１ｏｒｐｈｉｎａ））もある。 μ２受容体がどのようｆ：ものかを知ることの意味は、単に理論的なものではな 仏それを知ることによって、呼吸は低下させないが相当な鎮痛作用を育する化合 物を合成する可能性が出てくるという点で、実蕨的な意味も島る。 また、６位がヒドラゾン、フェニルヒドラゾン、ジニトロフェニルヒドラゾン、 セミカルバゾンおよびチオセミカルバゾン基で置換されたある種のジヒドロモル フィノンおよびジヒドロ＝ディノン誘導体並びにこれらの１４−０Ｈ８ｉ導体が 、対応する６位非置換体と比べてより大きな鎮痛活性を有することも知られてい る（ハンガリー待杵出願第５８−８５号または特許明細書１９９．９０１）。 モルフィナンケトンの０６カルボニル基は容易に置換され、この覆の変化は、一 般的には配位子のオピオイドとしての特徴には影響しないことが先行文献によっ て示唆されている。 １４−ヒドロキシージヒドローモルフィノンの６位置換ヒドラゾン誘導体ＣＪ。 Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、２３　（！９８０）８７４−８７７、Ｐｈａｒｍ、Ｒａｓ、 ３（１９８８）５６−８０．Ｌｉ　ｆｅ　Ｓｃ　４．４０　（１９１３７）１５ ７９〜１５８８コに関する研究において、μおよびδ扁Ｍ和性結合部位は、これ らの誘導体によって不可逆的にブロックされることが示されているＣＪ、Ｐｈａ ｒｍ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、（１９８０）２！４および４５５−４６２Ｌこの受容 体の不可逆的ブロックは、永続的な鎮痛効果について、作用薬にお〜１ては証明 されているが、拮抗薬においては、モルフインの鎮痛活性は長期間にわたってブ ロックされるものの致死性の呼吸低下に対する保護は起こらないことが示されて いる［Ｌｉ　ｒｅ　Ｓｃ　ｉ、３１　（１９８３）１３８９−１３９２，５ｃｉ ｅｎｃｅ　２０８（１９８９）５１４〜５１６］。このように、阿片藁のｔａ膚 作用は、μｍという共通の受容体によって媒介されることが示されている。した がうて１Ｈ片薬において鎮痛効果をその他の効果から分離することは、製薬計画 上、極めて必要性の高〜Ａ仕事といってよいであろう。 本発明の課題解決に着手するに当たって、我々は興なるｃ６置換基（ヒドラゾン −、フェニルヒドラゾン−、ジニトロフェニル−ツブニルヒドラゾン−、オキシ ム−１セミカルバゾン〜）を有するジＥドローモルフィノンおよびジヒドローコ ディノン誘導体のラット脳展に対する作用を検討した。Ｃ６置換１は、置換基が 小さい場合にはその（３Ｈ）ナロキソン結合部位に対する親和性に変化がなかっ たが、かさの大きな置換基の場合には親和性が減少した。 試験したオキシモルフォンおよびジヒドロモルアイノンＣｅ１ｌ導体のいずれも 、投薬量依存的（ｄｏｓｅ　ｄｅｐ＠ｎｄｅｎｔ）に、１ＨＭの同位体濃度で（ ３Ｈ）ナロキソン固有の結合を不可逆的にブロックし、これはμｍ受容体と関係 があること我々は示した。 一般式（１）のオキシコドンおよびジヒドロコーイノン誘導体は、ｌｎＭの同位 体濃度で（３Ｈ）ナロキソンの特異的結合に対する不可逆的阻止剤となり、これ らの（３Ｈ）ナロキソンに対する親和性は、モルフイン誘導体と比較すると低い という鵞くべき事実を我々は見出した。 しかし、１０ｎＭ同位体１度でこれらのジヒドロコディノン誘導体を用いた前場 １１（ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ）が、（３Ｈ）ナロキソンの特異的結合を不 可逆的にかつ完全にブロックすることが、（３Ｈ）ナロ牛ソンの飽和等温線によ く示されることを我々は確認した（ジヒドロコディノン誘導体で膜を前培養した 後洗浄）。これは呼吸低下の原因となる低親和性結合部位（μ２）と関係するこ とが本質的である。 上記の結果に基づ１１１で、我々は薬理学的試験に行ない、一般式（Ｉ）の誘導 体がμ２受容体により媒介されると考えられる呼吸低下作用を有しないがどうか を検討した。異体的には、呼吸麻痺がモルフインの毒性の原因となっているとい うＳ実から出発して、上記化合物とモルフインとをラットに投与して毒性試験を 行ない、呼吸低下活性がどのようなものになるかについての間接的な情報を得た 。 古典的な阿片剤スペクトラムから、鎮痛効果とともに篇静作用についても贋べた 。 我々は、一般式（Ｉ）のコディノン誘導体が、モルフインによって引き起こされ る致死性呼吸低下（ここではラットを例とする）を有１に阻止し、モルフインの みの対照群で謂ったＬＤｓｏ値を平均値でその２倍に増加させすることを確認し た。 後掲の実験例中で示す表の結果によれば、静脈または皮下の投与で、一部の化合 物は、少な埴投与量の範囲では、呼吸の頻度を昂進し、場合によってはその大き さをも刺激するということが示される０例えば、オキシコドンーセミ力ルバゾン オよヒオキシムは、少量を投与した場合、呼吸数を増やし、モルフインの呼吸低 下効果を減少させる例も見られた。すべての実験例で、ナロキソンを用いて呼吸 を回復させ、呼吸低下が阿片薬麦容体によって媒介されて１．することを証明し た。 併せて投与した場合には、そルフィンの効果は、１００μｒ／ｋｇの投与でわず かに阻止された。一方、オキシコドン・ヒドラゾンは、５０μｇ／ｋｇの投与で 呼吸の量と頻度の両方を増加させた。モルフインの後に投与した場合には、部分 的に回復が見られた。一方、幾分かは呼吸低下性のオキシコドン−フェニル−ヒ ドラゾンは部分的にモルフインの効果に拮抗する。ここで言う「帰化合物」の中 でジヒドロコデイノンおよびオキシコドンは、５０〜２５００μｒ／ｋｇおよび 皮下１０〜２５００μｇ／ｋｇの投与で呼吸低下を引き起こす。いずれの化合物 もはっきりとモルフインの呼吸低下効果を増強する。 上記の実験結果は、本発明の一般式（１）のコディノン誘導体が脳内阿片剤結合 部位（これは呼吸低下を媒介する）を選択的にブロックし、よって、こうしたブ ロックが必要な場合に人体または動物用のｌ１ｉｌｌ（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ）に有用であることを示唆する。 このように一般式（Ｉ）のコデイノン誘導体は、長期間または高投与量で使用し ても致死性呼吸低下症状を発現しない鎮痛１１１１における活性成分として用い ることができる。 一般式（Ｉ）の誘導体は、また、本発明にしたがい組合せて使用することが好ま しい。か（して、我々の見解によれば、モルフインと投与した際呼吸低下を減、 ｔｉである。こうして、患者がモルフインの投与をより長くより多く必要として いる場合でも致死性呼吸麻痺を起こすことなく、こうしたモルフインの投与が可 能となる。 モルフインと一般式（１）のコデイノン誘導体とを併用する製剤では、モルフィ ン：コデイノン誘導体の重量比１は：２〜３におよぶ。 これらの組合せ製剤では、モルフインに代えて作用′Ｍ型の他の阿片薬またはオ ピオイド化合物を生物学的に同等な効果量使用することができる。こうした化合 物としては、例えば、モルフィナン、ペンゾモルフデン、オピオイド・ペプチド または他のモルフイン活性を有する五員環化合物がある・上記活性成分に加えて 、本発明の組成物は、不活性の製菓上受容可能な添加剤化合物を含んでもよい。 本発明はまた、呼吸低下の原因となる脳内阿片剤結合部位を選択的にブロックす る方法であって、こうした治療の必要な１者に、一般式（Ｉ）のコデイノン化合 物またはその塩を、好ましくは３Ｘ２．５〜５ｍ５ｒ　（−日投与１［）含む組 成物を投与することによる方法を主題とする。 本発明の製品（化合物または組成物）は、筋肉内、静脈、硬膜外注射で使用する ことが好ましいが、他の投薬影響を使用することも可能である。 さらにまた、本発明は、一般式（Ｉ）の；ディノン誘導体を含有する生物学に活 性な組成物の製造方法であって、一般式（ＩＩ）のケトンを一般式（０１）のヒ ドラジン誘導体と反応させ、一般式Ｄ）のコデイノンを［！独でまたはモルフイ ンもしくは作用薬量の他の阿片薬またはオピオイド化合物と１：２〜３の重量比 で併用してコヒトもしくは動物治療の目的で製剤を製造する際に通常使用される 添加剤もしくは助剤と混合し、呼吸低下の原因となる阿片薬結合部位をブロック することのできる組成物（好ましくは＊ｍ剤）を処方する方法を主題とする。 本発明によれば、一般式（ｒ）のコデイ／ン誘導体は、無機もしくは有機の酸、 好ましくはリン酸、塩酸との塩のかたちで含有させることができる。 また、本発明によれば、この化合物をｃｉｓおよび／またはｔｒａｎｓ興性体の かたちで使用することができる。 このように、本発明によれば、（本願出願人のハンガリー特許第１９９，９０１ 号で保護される分子と比較して）明確に区別される、限定された群からなる６位 置換誘導体を使用することができる。 モルフィナン誘導体の大きな群を使用することは不可能である。こうして、本発 明により明らかにされた選択的結合は、本発明の本質的基礎を構成する特徴、認 識、およびこの新たな観点を基礎として、広範な化合物の中から顕著に有用な化 合物を選択を表わす。　゛ 我々の知見によれば、一般式（Ｉ）で表わされ得るオキシムは、薬剤として記載 されたことはない。 本発明の詳細は、実施例により明らかにされる。 ■１組成物の例 以下の活性成分を含有する組成物を、通常の添加剤および方法を用いて製造した 。 〔表工〕 錠剤又は　筋肉又は　静脈　硬展外 Ｌ　左エエ丘　皮工庄慰　１慰　庄−慰１．１　オキシコト′ンーオ専シム　７ オスフアート　５　２　１　０．５１．２　オ牟シコドンーｔキシム、）ＩｃＩ 　２　０．５　０・　ｌ　Ｏ・　１＋モｉフイン、ＨＣｌ　５．０　５・０　５ ・０　１・Ｏ［，３オキシコト′ンー七ミｊｌへ′ツ゛ンーヒ゛り藤タラート　 ２．５　１　０．５　０．１１．４　オ今シコト′ンーフェニ１ヒドラソ゛ン、 ＥＩ　２．５　１　０．５　０．１１．５　２キシコト′ンーヒト°ラツ゛ン、 ＨＢｒ　２．５　１　０．５　０．１１．６　を専ノゴドンーｔミ倉１にブゝン 、ｌＩＣ＋　２．５　１　０．５　０．１＋モ＆フイン、ＨＣＩ　５．０　５． ０　５．０　１．０１．７　オキシゴドシー７に鳥ヒト′ラツ１ン、Ｅ１２．５ 　１　０．５　０・　１＋モ蔦フイン、ＭＣＩ　５．０　５．０　５．０　１． ０１．８　オキシコドンーヒドラソ゛ン、Ｅｌ　２．５　１　０・　５　０・　 １＋モ鳥フイン　ＨＣＩ　５．０　５゜０　５．０　１．０１．９　ジヒドσコ テ゛イノンーｔＩＪシ五　１０．０　５．０　２゜０　１．０１．１０　シ゛ヒ ドロコテ°イノンー１専シム、１４Ｃ１５２，５１０・　１＋モ１フインｊ４ｃ ｌ　５．０　５．０　５．０　１．０活性成分の投与量は、塩基に関してのもの であり、その値はｍｔ／処方物単位（ｆ剤、アンプル）。 例１．１１ 以下の組成の錠剤を通常の方法により製造した。 活性成分の塩　５．０ｍｒ　（塩基として計算）ラクトース　８０．０ｍ５ｒ デンプン　３０．０ｍ１ｒ ステアリン酸マグネシウム　１．０ｍｇタルク　３．０ｍ５ｒ ■、結合試験 方法： ！ａｌｌ製：ラフトの脳（ＰＶＧ／Ｃ系）から粗製の膜分画を腐製しＣＭｏ１． ｐｈａｒｍ、１１　（１９７５）３４０−３５１１タンパク質含有量を決定した ［Ａｎａｌ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、７２　（１９７８）　２４１１１−２５４１゜結 合試験の内容： 膜懸濁液（２００〜４００μ「タンパク質）を特定の放射性配位子で氷上１時間 培Ｗ（ｉｎｃｕｂａｔｅ）Ｌ、た。迅速な減圧ろかによって培養を終了し、氷冷 したトリス−ＨＣ１１１１ｉ液（５０ｍＭ１ｐＨ７，４）で洗浄した。トルエン ・ベースのシンチレーシ冒ンａ合物中、エルケービーφミニベータ會すキッド番 シンチレーシ、ン争スペクトロメータ（ＬＫＢ　ｌ１ｉｎｉｂｅｔａ　Ｌｉｑｕ ｉｄ　５ｃｉ＋ｖｔｔｌｌａｔｉｏｎＳｐ＠ｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）で放射能を測 定した。非特異的結合を、１０膜Ｍの非標識ナロキソンの存在下に規定した。試 験はすべて三重に行ない数回繰り返した。平衡実験からＫｉ値を決定し、ンハン ープルソフ（Ｔｓｈａｎｇ−Ｐｒｕｓｏｖ）方程式で計算した。データは、配位 子プログラム［：Ａｎａｌ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、１０７（１９８０）２２０” ２３９１を用いて評価した（データは表ｍ／Ｉに示す）。 洗浄抵抗性結合の決定： 予備培１ｔ（ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ）後、徹底した洗浄を行なったＣＬｔ ｆａ、Ｓｃｉ。 ３２（１９８３）　２７７７〜２７８４ゴ。対照値は、同様に緩Ｉｆ液で予備培 養し処理した膜に対する（３Ｈ）ナロキソンの特異的結合で表わされる。異種置 換実験を、試験化合物の（３Ｈ）ナロキソンへの親和性評価に用いた。結果は表 ■１２に示す。 Ｉｌ、Ｉ結合試験 ｃ表ＩＩ／１コ 興なるオピオイド配位子の競走試験における親和性定数（ＫｔｎＭ）肚！ユニ　 Ｌ」貝二江１　本赳に１１　皿　−１御オキシモル７オノ　２　２０　４　２　 硫酸塩ン゛ヒトσモルフイノン　６　５　３２ｍ酸ｍＮシゴト’ン　８００　１ １５０　５８８　３２　ＨＣＩン゛ヒドロコテ゛イノン　３２３　−　５２　Ｈ Ｃｌ膜は（３Ｈ）ナロキソン（１ＨＭ）と濃度を増した配位子で培養した。 評価： オキシム誘導体が、（３Ｈ）ナロキソン結合部位への最も高い親和性を示した。 フデイノンとジヒドロコデイノン誘導体は実質的により高いＫｉ値を育する。 ■、２洗浄抵抗性結合試験

【表■／２】 オキシコトンおよびジヒドロコディノン誘導体の親和性定数ＪＬ−、１１１ユ鼠 と Ｗ、２　オキシコトン　１２７ １Ｖ、３　オキシコドンーオキ／ム　３２ＩＶ、５　オキシコドン〜セミカルバ ゾン　５８８ＩＶ、８　オキ７コドン〜フエニルヒドラゾン　１１５０ジヒドロ コデイノン　４７６ １Ｖ、１　ジヒドロコディノンーオキシム　５３ン゛ヒドロゴテ゛イノンー７ｘ ニルヒドラソ゛シ　３２３膜は（３Ｈ）ナロキソン（１ＨＭ）と濃度を増した試 験化合物で培養し、数回洗浄した後、残余の（３Ｈ）ナロキソンの特異的結合を 測定した。 表中の数値は、２〜４回の試験結果の平均値である。 コデイノン誘導体は１０ｔＬＭの予備培養濃度で測定した。評価：表Ｖは、一般 式（Ｉ）の化合物が１ＨＭ濃度で（３Ｈ）ナロキソンの特異的結合に対する弱り １不可逆的な阻止剤であり、特に高活性受容体に対するものであることを示しで いる。より高い濃度では、状況は逆転し、これらは主として低親和性受容体を阻 止する。 表■に示されるように、残余の（３Ｈ）ナロキソン特異的結合は、ジヒドロコデ イノン誘導体を用〜）た予備培養の結果、同位体濃度１０ｎＭで育重に減少し、 一方、この減少は、予備培養をジヒドロモルフィノン誘導体を用〜１て行なつた ときと比較してかなり小さかうた。 ｔキシモルフｔンのヒドラゾン誘導体およびナロキソンを用いた予備培養が高親 和性（３Ｈ）ナロキソン部分を阻止し、よって低親和性部分が変化を受けること がないということは既に知られているＣＬｉｆａ、Ｓｃｉ、４０　（１９８０） １５７９−１５８８、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｅｘｏ、Ｔｈａｒ、２１４　（１９８０ ）４５５〜４６２］、表１１／１に示されるように、オキシコドンおよびジヒド ロオキシコドン誘導体は、同位体濃度が低い場合、対応するモルフイン誘導体と 比較して（３Ｈ）ナロキソン結合部位に対し低いＷｉ和性を示す。 しかし、これらの配位子は、より層重Ｉｔ　（１０ｎＭ）では、（３Ｈ）ナロキ ソン特異的結合を強く阻止する。これは、我々が、これらの誘導体を用いた予備 培養が（３Ｈ）ナロキソンの飽和等１線にどのような影響を与えるかを検討した 理由でもある。 表■は、ジヒドロコデイノン講導体と緩衝液（対照は緩衝液のみ）で予備処理し た後の（３Ｈ）ナロキソン特異的結合の飽和結合等温線のスカッチャード夏形（ Ｓｃａｒｃｈａｒｄ　ｔｒｔｎｓｆｏｒＩａｔｉｏｎ）を示す、このスカツチャ ード分析から、予備培養と強洗浄後、低親和性受容体効果は、はぼ完全に消失す ると０う結果が明確に示されている。 ｍ、ｍ理学的試験 本発明の化合物群の特徴は、軽微な作用を示すににとどまるものもあるものの、 その大多数が相当の作用薬的効果（ａｇｏｎｉｓｔ　ｅｆｆｅｃｔ）　（ＩＩ痛 し鎮静作用）を示すことにある（表１，２及び３）。 ｍ、１作用薬的効果 ラット及びマウスについて４例の試験を行ない、得られた結果（Ｅ　Ｄ５０　ｍ ｇ／ｋｇ）に基づいて比較した。下表のとおり：

【表ｍ、１】 ホット７“レート　尾湾曲　苦悶試験　苦痛試験Ａ計上−二とＤ　ユ徨肚−Ａ肚 紅− オキシコドンーオキシム　１．８　１．０　０．１１　１０．０富・フォスフ１ −ト オキシコドンーセミカル　０．５８　０．３５　０．１５　５．０Ｘバゾン會ビ タルタラート 才牛シコドンーフｘ　二／し　０．８　１．２　１．２　１０．０１１ヒドラゾ ン−ＭＣＩ オキシコドン北ドラゾ　０．４８　０．６５　０．３５　１０．０１ン中ＨＢｒ オキシコドン−チオセミ　８．５　４．５　１００．０カルバゾンｌｌＨＣｌ ジヒドロコディノンーセ　０．３８　０．３５　−　ｔｏ、ｏｘミカルバゾン・ ＭＣＩ ジヒドロコディノンーフェ　２．４　２．３　１０．１宜冨ニルヒドラゾン・Ｈ ＣＩ ジヒドロコディノンーオ午　４．２　３．７　０．３８　２５．０富シムｅ７ｔ スフ１−ト ジヒドロコディノンーチ　１．７　０．８　−　５．０オセミカルバゾン・ＭＣ Ｉ モルフイン　３．８　１．８　０．４５　１５．０オ午ンコドン　０．９２　１ ．６８　０．４５　２．２ジヒドロコヂイノン　２．２　０．９８　０．９　４ ．９＊カタレプシー　＊＊＊営 方法： Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、（１９Ｑ２）２３９＝２４１　：Ａｒｚｎ、Ｆｏｒｓ ｃｈｕｎｒ　３８　（１９３ｇ）５５２．ホットプレート試験に対する最強の鎮 膚作用は、ジヒドロコデイノンーセミカルバゾン（ＥＤ５０：０．３８ｍｇ／ｋ ｇ　ホットプレート、尾湾曲（ｔａｉｌ　ｆｌｉｃｋ））　ｅ苦逼試験で、オキ シコドンーオキシム、−セミカルバゾン、−２エニルヒドラゾンおよび一ヒドラ ゾンは、（軽いカタトニー（ｃａｔｈａｔｏｎｙ）症状の最中にあっても）事実 上、モルフインまたはその毒化合物（オキシコトン、ジヒドロニデイノン）の強 さの順序にしたがって、擾みを完全に和らげることができる。 １１１．２ｆｆ静作用につ〜）ての試験ベースになる麻酔薬としてインクチン（ ３５ｍｇ／ｋｌｒ）を用いた。

【表ＤＩ＋／２］ 鎮静剤（麻酔薬）増強試験（ＥＤ５ＣＸ）％　ｍｒ／ｋｇ）　（ラット皮下）名 称　ＥＤ５００％Ｃｘｘ／ｋｇリ オキシコドンーヒドラゾン、ＨＢｒ　０．４５オキシコドンオキシム、フォスフ アート　０．５オキシフドンーセミカルバゾン、ＨＣｌ　１．５オキシコトン− フェニルヒドラゾン、ＨＣｌ　１．５ジヒドロコデイノンーフエニルヒドラゾン 、ＨＣＩ　３．５ジヒドロコデイ／ンーセミ力ルバゾン、ビタルタラート１．０ モルフイン　１．７５ ジヒドロコデイノン　１．９ 活性成分の投与量は、塩基に関して与えられている。 評価： 試験化合物は、すべて、イナクチンの活性を強（増強する。麻酔薬の持続時間は それぞれオキシコドン−ヒドラゾンおよび−オキシムによって最も効果的に延長 される。 １２１．３物理的依存性の検討 【表■／３］ マウスに対する「跳躍試験　」 処　置　ナロキソン　跳躍回数　超躍動物７Ｘｍｇ／ｋｇ　５０ｍｇ／ｋｇ　／ マウスー五−槻−−−上ユ−−上且−−エヱ血Ｌ　１立ミーそルフィン　ｔｏｏ 　＋　３４．５　１００オキシコト°ンーｔキシＡ　２　＋　２゜７　７０７オ スフＴ−ト ５　＋　２．５　５０ オ専シコドンーヒドラ　１　＋　１．５　５０表ｍ／３は、マフスに関する跳躍 試験についての情報的な物理依存性試験の結果を示す。マウスを３日間合計７回 、試験化合物高投与量の腹腔投与（ｉｐ）処置し、最後の注射の後、モルフイン 拮抗剤の投与により中止症状（ｗ［ｔｈｄｒａｗａｌ　’ｓｙ１ρｔｏｎｓ）が 発生する。すなわち、跳躍抑制が惹起される。試験化合物からモルフイン等偏量 が投与された。モルフインの場合、依存性に確実に影響する投与量は、７Ｘ１０ ０ｍｒにおよぶ。ナロキソン！５０ｍｇ／ｋｇの投与を行なったこの群の中では 、平均跳躍率は、３４．５％（跳躍回数の合計／ｆｆｌ躍動物）にのぼり、試験 動物の１００％が跳躍した。オキシコドン−セミカルバゾン−オキシムおよび一 ヒドラゾンは、それぞれ、ｊｉＩＩＩ剤として等偏量投与した場合では、極めて 低い、はとんど無視で告る跳躍反応数であったが、５０〜７０％が関与した。こ れらの化合物の依存性能は、このように異常に低い・ｍ、４　モルフイン毒性試 験 モルフインと試験物質とをともにラットに皮下投与（１１，ｃ、）　した。表ｍ ／４に示されるように、同様の毒性を発現するためにはモルフインと比べほぼ２ 倍の量が必要である。つまり、モルフインの毒性が、育力な試験化合物（オキシ コドンーオキシム、−セミカルバゾン、−フェニルヒドラゾン、−ヒドラゾンお よびジヒドロコデイノンーオキシム）の活性の結果、はぼ半分に減少したという ことになる。 ジヒドロコデイノンーセミカルバゾンおよび−フェニルーヒドラゾンの活性はこ れに比べると小さい。オキコドンおよびジヒドロコヂイノンはモルフインの毒性 を増強する（り。 【表ｍ／４］ 試験化合物存在下におけるモルフイン毒性の変化（試験対象：ラット）投与（ｓ 、ｃ、）量　モルフインＬＤｓｏｇ　併用ＬＤｓ。 −ｕムＬ−一　ｕムＬＬＬＬＬ　ＩＭｌｉｌＬ−ユエオキシコドンーオキシム　 １５　６２０　２．２オキシコドンーセミカル　５０　５８０　２．０バゾン嗜 ビタルタラート オキシコドンーヒドラゾ　１０　６５０　２．３ン、ＨＢ　ｒ ジヒドロコデイノンーフェ　５０　５００　１・７ニルヒドラゾン、ＨＣ１ ジヒドロコデイノンーオキ　２５　７５０　２・６ンム・フォスフＦ−） オキシコトン　１０　１８０　０・５７ジヒドロフデイノン　ｔｏ　１５０　０ ・５３モルフィン　−２８０１，０ 活性成分の投与量は、塩基に関して与えられている。 ＋１＋、５　ウサギに対する呼吸試験での効果方法： 璽１３〜４ｋｇのｔａのあるウサギ（雌雄）についてマレイ・ドラム（Ｍａｒｅ ｙ−ｄ「Ｕ■）により試験した。呼吸の数および大きさを定量的に測定した。 モルフインは、２．５〜５ｍｒ／ｋｇの投与量で呼吸の頻度と量の両者を減少さ せた。数例の結果を表ｌｌｌ１５に示す。 【表１１１１５］ 意識のあるウサギに対する呼吸の効果 投与ＩＩ（μｇ／ｋｇ）　呼吸量　呼吸数　呼吸へ−上」Ｌ隻−ｍｍ モルフイン、ＨＣｌ　２５００〜５０００　↓↓　↓↓　低下ｉ、ｖ、、ｓ、ｃ 。 ン′ヒドロコテ゛イノン　１０〜５５００　↓　↓　（ＩＥ下、ＨＣＩ　ｔ、ｖ 、、ｓ、ｃ。 ７４＞ｆｆトン、Ｋｌ　ｌｏ”２５００　↓　↓　低下ｉ、ｖ、、ｓ、ｃ。 ｔキシゴト°ンーｔミカルへ°　１００〜５００＋　モルフ　インソ゛ン、ＨＣ １モルフインＸ　↑↓　↑　阻止ｔキンコドンーヒト′ラ　５０ ソ゛ンＪＩＣＩ　５０（モルフイン　↑　↑　わずカミに回復の後に投与） オキシゴドンーフェニｓ　１００〜５００　０　０　ｆ化なしヒドラソ゛ン、Ｈ ＣＩ　１０００　↑　↑　わずかに刺激＊併用時のモルフイン投与量は５ｍｇ／ ｋｉｒに達した・方法： 例■５で述べた方法をｔ識のあるウサギ（重量２．５〜３ｋｒ）ｌこ使用した。 計ｆｓ（ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ）は３〜４時間続けた。試料を首の皮下喜こ 注射し、１０分間隔で呼吸パラメータを計測した。 、Ｌヱ２：各物質の投与量−効果ダイアダラム（「低投与！領域」および「高投 与Ｉｆｆ域」）を０．０１から２．５ｒｎｒ／ｋｇの間で・単独およびモルフイ ンの効果防止を検討する特定の投与値を選択した後、決定。 ９１ヱ旦！１１手順は以下のとおり：５ｍ＋ｒ／ｋｇのモルフインを投与しくこ れによって明らかな呼吸低下が起こった）、１０〜２０分後呼吸力（回復できた 力１どうかを調べた。 Ｌｉｉ！ｃｊｕＩＬ＝モルフインを試験物質とともに５ｍｔ／ｋｇ投与し、物質 力Ｃモルフインの効果を減少させることができるｂｌどう１６１を明ら１６１↓ こした。 数例の結果を次表に示す。 〔表ｍ／６］ オキシコドンーオ午シム（ＯＸ） ＯＸ投与量　前処理時間　モルフイン　前処理時間　ｇ」Ｌ」Ｌ」Ｌ駄ムＬＬＬ 　−工旦二−■ムＬ紅虹　−ユ立Σ−■工Ｚ立　太ｌま０．００５　３０　−　 −　＋３０　＋３００．１　３０　−　−　＋４７＋４０ ０．０２５　３０　−　−　＋２８　００．５　１０　−　−　−５０−５０ ０．２５　１０　−　−　＋５０＋５００．００５　３０　−　−　＋３０＋３ ０−　−　０．５　３０　−１５　０ −−　１．０　３０　−２０　０ −　−　２．５　３０　−３９−２０ −　−　５．０　３０　−４７−８０ １２０　−８６−８Ｏ Ａ。 ０．１　１０　−　−　＋５７　＋２０＋５　３０　＋７！　０ 【表ｍ／７コ オキシコドンーセミヵルバゾン（Ｏ５）３０　−　−＋５１　＋２０ ０．０２５　３０　−　−　＋５１　＋２００．０５　１０　−　−　＋５０　 ＋７５０．０２５　１０　−　−　＋４８　＋２０２０　５　２０　＋２４　− １＋３ ３０　３０　＋ｆ３　−２０ ｏ、５Ｑ　１０　−　−　＋３８　０ ３０　２０　２０　＋１０　０ 【表ｍ／８】 オキシコドン−フェニルヒドラゾン（ＯＰ）ＯＰ投与量　前処理時間　モルフイ ン　前処理時間　」Ｌ」し」Ｌ」Ｌ肱ムｌＪ＝ム　−ユ立Ｌ−ｕムＬ紅ム　−ユ 立り一　■工Ｚ立　太ｌ工Ａ。 ０．１　ｔｏ　−−＋３３　＋２０ ０．５　１０　−　−　＋１６　０ Ｂ。 １，０２０−１６＋１５ ３０　−８　＋２０ Ｃ８ ０，２５５２０＋４４＋２０ ３０　＋９２　＋３０ ３０　−６　＋２０ ０．２５　１０　１０　＋２３　＋２００．２５　２０　３０　−８　０ ［表１１１／９］ 才子ンコドンーヒドラゾン（ＯＨ） ＯＨ投与亘　前処理時間　モルフイン　前処理時間　」Ｌ」Ｌ」Ｌ」Ｌ鉦ムＬＬ Ｌ　−工立二一　ＵムＬＬ虹　−ユ立と−墓工Ｚ旦　天皇まＡ。 ０．２５　２０　−　＋１５０＋２０ ３０　−　−　＋１２０　＋２０ Ｃ１ ０，２５５２０＋３０＋１０ ［！！＋１１１／１０］ ジヒドロコデイノンーフェニルヒドラゾン（ＤＰ）ＤＰ投与量　前処理時間　モ ルフイン　前処理時間　呼　変　変　化Ｈ／ｋｇ　ｓ、ｃ、　（分）　ｙ／ｋｇ 　ｓ、ｃ、　（分）　頻度７分　大きさＡ。 ０．０１　１０　−　−　＋８５　０ ２０　−　−　＋９８　０ ０．０２５　１０　−　＋１１４　０ ２０　−　＋１１４　０ ０．０１　１０　−　＋１３２　０ ０゜ ０．２５併用　５　１０　＋３９　０ ２０　＋１９　０ 表は、０．０１〜０．０５ｒｎ＋ｒ／ｋｌｒの投与量が、呼吸の大きさには影響 を与えることなしにその頻度を相当に増加させることを示している。モルフィリ ンとともに０．２５ｍ＋ｒ／ｋｇの量を投与した場合には、低下は多少遅れる。 ■　化合＃Ｊ！１造例 （方法：ハンガリー持杵明細書第１９９．９０１号）ＴＶ、１’）ヒドロ；デイ ノンーオキシムヒトロキシルアミン塩酸塩１．５「を、７０ｍＬの水中で３時間 かけてジヒドロコデイノン塩基３．０ｇと反応させ、次いでｐＨを９〜１０に調 整した。オキシムは結昌として沈殿するのでこれをろ別し、水で洗い、プロパツ ールから再結晶した。生成物は２．５ｇで融点が２６５〜２６６℃であうた。 ■２１４−ヒドロシキ〜ジヒドロコデイノンーオキシム例７１／、１の正生物を 水性エタノールから再結晶した。融点＝１９４℃。 ＴＶ、３　１４−０Ｈ−ジヒドロコデイノンーヒドラゾン（トランス体）１００ ％のヒドラゾン永和物５ｍＬを２．Ｏｒの１４−０Ｈ−ジヒドロコデイノンとジ メチルホルムアミドｆＯｍＬ中で２時間加熱した後、水中に注（１だ、沈殿した 結晶性生成物を単離し、シリカゲルを用いたクロマトグラフ（クロロホルム−メ タノール９　：　１．ｖ／ｙ）で分離した。＊出液としてクロロホルム：メタノ ール：ｓ＊酸化アンモニウム混合物９０：１０１を用いてＴＬＣ溶出により純粋 分画を得て、これをメタノールから再結晶した。融点：］９９２１１９４℃］Ｖ 、４　１４−０Ｈ−コデイノンーヒドラゾン例■、３の方法を眉いて、２．Ｏｒ の１４−０Ｈ−コデイノンから１．８ｇの１４−　、ＯＨ−コデイノンーヒドラ ゾンを得た。粗生成物は２成分からなることが、溶出液としてクロロホルム：メ タノール：漏水酸化アンモニウム混合物９０：１０：５を用いたＴＬＣで示さｔ た。主成分はプレバラテイブ薄層クロマトグラフ４−により純粋な状態で得るこ とができる。エタノールから再結晶した。融点＝２１２〜２１５℃。 ｒＶ、５　ｘａ−ｏｍ−ジヒドロコディノンーセミヵルバゾン（トランス体）例 ■、４の方法にしたがい、３．ｏｒの１４−０Ｈ−ジヒドロコディノンから３゜ ２ｇの粗生成物を得た。これはｓｙｎとａｎｔｉ興性体の１合物である（ｃｉｓ ・　：ｔｒａｎｓ　＝　１：１）。再結晶（クロロホルム−エタノール）により 純粋なセミカルバゾンを得た。エタノールから再結晶した。融点：２３６〜２３ ８℃。 ＩＶ、６　１４−０Ｈ−ジヒドロコディノンーフェニルヒドラゾン（トランス体 ）例■、３の方法により、１．５５にの１４−０Ｈ−ジヒドロコデイノンから出 発して、１７ｇの１４−０Ｈ−ノヒドロコデイノンーフェニルヒドラゾンを得た 。再結晶後の融点：１７４〜１７６℃。純粋なｃｉｓ興性体性体る。 図面の簡単説明 Ｂ／Ｆ Ｂ／Ｆ 要約 呼吸低下の原因となる脳の阿片剤結合部位を選択的にブロツクする生物学的に活 性なヒトまたは動物用ｇ；ａであって、一般式（ｒ）のコデイノン誘導体（ここ で、Ｒ１は、アミノ基、水酸基、−ＮＨ−フェニル基もしくは−ＮＨ−Ｃｏ−Ｎ Ｈ２基を意味し、Ｒ２は、水素原子または水酸基を意味する）１１たはその塩を 生物学的活性量含有するもの。 本発明は、また、呼吸低下の原因となる脳の阿片剤結合部位を選択的にブロック する方法であって、鎮痛剤を必要とする豐者に、一般式（Ｉ）のコデイ／ン誘導 体（ここで、Ｒ１およびＲ２の意味は上記と同様）またはその塩を生物学的活性 化合物またはその塩を含む製剤を、好ましくは１回投与量２．５〜５ｍｇで１日 ３回を投与することによる方法をも目的とする。 本発明の好ましいＯａｔは、一般式（ｒ）のコデイノン誘導体（ここＸ’％　Ｒ ’およびＲ２の意味は上記と同様）と一般式（ＩＶ）のモルフインもしくは作用 藁型の他の阿片藁またはオピオイド化合物とを１：２〜３の重量比で、ならびに 必要に応じて不活性かつ薬学的に受容可能な付随物質を含有する鎮痛剤組成物で ある。 国際調査報告 ′□１１劉−−−師・ｐｃ〒７村ロＱｌ／Ｉ’Ｗ’ｌｎ＾ＡＮＩ−ＩＡＮＧ　Ａ ＮＮＥｘ　ＡＮＮＥｘＥ

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. １．呼吸低下の原因となる脳の阿片剤結合部位を選択的にブロックする生物学的 に活性なヒトまたに動物用製剤であって、一般式（Ｉ）のコデイノン誘導体（こ こで、Ｒ１は、アミノ基、水酸基、−ＮＨフェニル基もしくは−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ Ｈ２基を意味し、Ｒ２は、水素原子または水酸基を意味する）またはその塩を失 物学的活性量含有することを特徴とするもの。
2. ２．呼吸低下の原因となる脳の阿片薬結合部位を選択的にブロックする方法であ って、鎮痛剤を必要とする患者に、一般式（Ｉ）のコデイノン誘導体（ここで、 Ｒ１およびＲ２の意味は上記と同様）またはその塩を生物学的活性化合物または その塩を含む製剤を、好ましくは１回投与量２．５〜５ｍｇで１日３回を投与す ることを特徴とする方法。
3. ３．数種類の成分を含有する鎮痛剤組成物であって、一般式（Ｉ）のコデイノン 誘導体（ここで、Ｒ１およびＲ２の意味は上記と同様）と一般式（ＩＶ）のモル フィンもしくは作用薬型の他の阿片薬またはオピオイド化合物とを１：２〜３の 重量比で、ならびに必要に応じて不活性かつ薬学的に受容可能な付随物質を含有 することを特徴とするもの。
4. ４．請求項１〜３のいずれかに記載の組成物であって、一般式（Ｉ）のコデイノ ン誘導体（ここで、Ｒ１およびＲ２の意味は上記と同様）が鉱酸または有機酸、 好ましくはリン酸、塩酸を用いて形成される塩のかたちであるもの。
5. ５．請求項１〜４のいずれかに記載の組成物であって、コデイノン誘導体がその ｃｉｓまたはｔｒａｎＳ異性体であるもの。
6. ６．一般式（ＩＩ）のケトン（ここで、Ｒ２の意味は上記と同様）を含有する生 物学に活性な組成物のを一般式（ＩＩＩ）のヒドラジン誘導体（ここで、Ｒ３は 、アミノ基、水酸基、−ＮＨ−フェニル基もしくは−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２基また はこれらの基に転換可能な基を意味する）と反応させることによる、一般式（Ｉ ）のコデイノン誘導体またはその塩（ここで、Ｒ１およびＲ２意味は上記と同様 ）を含有する生物学に活性な組成物の製造方法であって、呼吸低下の原因となる 脳の阿片薬結合部位を選択的にブロックすることのできる組成物を製造するため に、一般式（Ｉ）のコデイノン誘導体またはその塩（ここで、Ｒ１およびＲ２の 意味は上記と同様）をヒトもしくは動物用の医薬製剤において通常使用きれる添 加物および助剤と温合することを特徴とする方法。