JPH07505149A - エピバチジンおよびその誘導体，組成物，および疼痛処置方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 エビハチジンおよびその誘導体、組成物、および疼痛処置方法発明の分野 本発明は、エビバチジンおよびその誘導体、組成物、および疼痛処置方法に関す る。

発明の背景 疼痛の制御は、現在、まず第一にモルヒネ、フエンタニル、ペンタゾシンなどの ようなすビオイト様鎮痛剤、または非ステロイド性抗炎症剤を用いて行われる。

このような薬剤の作用性には限りかあり、疼痛の制御および改善のための他の種 類の鎮痛剤かめられている。新熱帯区（ｎｅｏｔｒｏｐｉｃａｌ）のカエルの皮 から得られる微量のアルカロイド、エビバチジン（ｅｐｉｂａｔｉｄｉｎｅ）は 、標準的な鎮痛試験でマウスに皮下投与して、モルヒネに比べ２００倍強力であ る。また、エビバチジンにより誘導される無痛はオピオイド拮抗薬であるナロキ ソンにより拮抗阻害されない。このことは無痛かオピオイド受容体におけるエビ バチジンの作用によるものてはないことを示す。げっ歯動物の脳膜にあるジヒド ロモルヒネ結合部位に対するエビバチジンの非常に低い親和性がこの結論を支持 する。エビバチジンを高用量で投与すると、モルヒネと同様に顕著なストラウブ の挙尾反Ｇ　（Ｓｔｒａｕｂ−ｔａｉｌｒｅｓｐｏｎｓｅ）　、を髄のドーパミ ン経路の活性化に関連する効果を引き起こす。しかしながら、このエビバチジン に対するストラウブの挙尾反応は、モルヒネに対するストラウブの挙尾反応と異 なり、オピオイド拮抗薬であるナロキソンにより連木発明は、式： で示される精製単離された化合物まｌこはその医薬的に許容される塩に関する。

本発明はまた、式： 〔式中、Ｒ′は水素、低級アルキル、Ｃ□〜Ｃ，シクロアルキル、アシル、およ びＣ１〜Ｃ，シクロアルギルアルギルから選ばれるか、ハロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、または０２〜Ｃ，シクロアルケニルまた はＣ３〜Ｃ，シクロアルキニルであり、Ｒはシクロアルキル、アリール、ヘテロ アリール（当該ヘテロアリールは、ピリジル、チェニル、フラニル、イミダゾリ ル、ピラジニル、およびピリミジルからなる群より選ばれる）またはフェノキン から選ばれ、当該Ｒで示される基は水酸基、Ｃ５〜Ｃ１低級アルキル、Ｃ２〜Ｃ ，アルケニル、ｃ１〜Ｃ６低級アルコキスハロゲン、０１〜Ｃ，ハロアルキル、 アミノ、Ｃ３〜Ｃ，アルギルアミノおよびＣ７〜Ｃ１゜ジアルキルアミ六および スルホンアミドで置換されていてもよい。但し、Ｒが６−クロロ−３−ピリジル 、Ｒ１が水素の場合を除く。〕で示される化合物またはその医薬的に許容される 塩に関する。

本発明はまた、存動量の上記化合物、および医薬的に許容される担体を含有する 鎮痛組成物、および疼痛処置を必要とする宿主（ｈｏｓｔ）に鎮痛を動量の上記 化合物を投与することからなる疼痛処置方法に関する。

代表的なアルケニルおよびアルキニル基は、アリル基のように一個の不飽和結合 を存していてもよいし、または複数の不飽和結合を有していてもよい。かがる複 数の不飽和結合はアレン型構造のように隣接していてもよいし、または共役して いてもよいし、あるいは幾つかの飽和炭素により隔てられていてもよい。

［医薬的に許容される塩」なる語は、慣用のアルカリ金属塩、および遊離酸また は遊離塩基の付加塩を包含する。本発明の化合物は塩基性窒素原子を含むので、 かかる塩は典型的には酸付加塩、または一または二以上のＣ３〜Ｃ，アルキルま タハソクロアルキル基を有する四級アンモニウム塩でアル。

好ましい卵様の詳細な説明 「アルキル」なる語を単独でまたは他の語中（例えば、「ハロアルキルｊ、［ヒ ドロキシアルギル」のように）で使用するとき、当該「アルキル」は直鎖状また は分岐鎖状の１〜約２０個の炭素原子、好ましくは１〜約１０個の炭素原子を存 するアルキルを包含する。

低級アルキルは、直鎖状または分岐鎖状の１〜６個の炭素原子を有する一価の基 を意味する。低級アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ− ペンチル、イソペンチル、メチルブチル、ジメチルブチル、ネオペンチルおよび ｎ／＼キンルが挙げられるが、これらに限定されない。

シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を存するシクロアルカンに由来する基を 意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シク ロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。シク ロアルキル基は、さらに臭素、フッ素または塩素のようなハロゲン原子で置換さ れていてもよい。

シクロアルキルアルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルカンに由来する基 で、さらに３〜８個の炭素原子を存するシクロアルキルで置換されている基を意 味する。シクロアルキルアルキルの例としては、シクロプロピルメチル、シクロ ブチルメチル、１−シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロ ブチルメチルおよび３−シクロへキシルプロピルが挙げられるが、これらに限定 されない。

アシルは、存機酸から水酸基を除いた有機基、すなわち、式Ｒ”　Ｃ（０）−（ 式中、Ｒ３は低級Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ１〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル基 、ベンジル基またはフェネチル基を示す）で示される基を意味する。アシル基の 例どしては、ホルミル、アセチル、プロピオニルおよびブチリルが挙げられるか 、これらに限定されない。

アリールアシルは、上記アシル基で式中Ｒ２が芳香族基、すなわち、フェニルお よびナフチルである基を意味する。当該芳香族基はさらにＣ１〜Ｃ１低級アルキ ル、ハロゲン、低級ハロアルキル、低級モノおよびジ−アルギルアミノおよびス ルホンアミド基で置換されていてもよい。

低級ハロアルギルは、臭素、塩素およびフッ素からなる群より選ばれる一または 二以上の、同一または異なったハロゲン原子で置換されたＣ、−Ｃ，アルギル基 を意味し、好ましくはモノ−またはジ−ハロ置換０１〜Ｃ，アルキルである。

低級ハロアルキルの例としては、ジブロモメチル、ジクロロメチル、ブロモクロ ロメチルおよびトリフルオロメチルが挙げられるが、これらに限定されない。

「ヒドロキシアルキル」なる語は、直鎖状または分岐鎖状の１〜約１０個の炭素 原子を有するアルキル基で、当該炭素原子のいずれかが一または二以上の水酸基 で置換されていてもよい基を包含する。「アルケニル」および「アルキニル」な る語は、直鎖状または分岐鎖状の２〜約２０個の炭素原子、好ましくは２〜約ｌ Ｏ個の炭素原子を存し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合または三重結合を 有する基を包含する。

Ｃ３〜Ｃ，アルケニルは、少なくとも１個の二重結合または複数の二重結合（ア レン型構造のように隣接していてもよいし、または共役していてもよいし、ある いは幾つかの飽和炭素により隔てられていてもよい）を有する、−価の直鎖状ま たは分岐鎖状の脂肪族基を意味する。アルケニル基の例としては、エチニル、２ −プロペニル、ｌ−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、ｌ−ペンテニル、 ２−ペンテニル、３−ペンテニル、ｌ−へキセニル、２−へキセニルおよび３− へキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。

Ｃ１〜Ｃ，アルキニルは、少なくとも１個の三重結合を有する、−価の直鎖状ま たは分岐鎖状の基を意味する。Ｃ２〜Ｃ，アルキニル基の例としては、エチニル 、ｌ−プロピニル、２−プロピニル、ｌ−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニ ル、ｌ−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、ｌ−へキシニル、２− へキンニルおよび３−へキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。

「シクロアルケニル」および［シクロアルキニルＪなる語は、３〜約ｌθ個の環 状炭素原子を有し、隣接する環状炭素原子間に、それぞれ少なくとも１個の二重 結合または三重結合を有する環式基を包含する。「アルコキシ」なる語は、直鎖 状または分ｔｆｌ状のオキシ含を基であり、それぞれ１〜約１０個の炭素原子を 存するアルキル部分を有する基（例えば、メトキシ基）を包含する。「アルコキ シ」または「アルコキシアルキル」は、さらに一または二以上のハロゲン原子（ 例えば、フッ素、塩素または臭素）で置換されたハロアルコキシまたはハロアル コキシアルキルであってもよい。「ヘテロアリール」なる語は、酸素、窒素およ び硫黄から選ばれるｌ、２または３個のへテロ原子を環中に有する５、６または ７員環の芳香族環式基を包含する。ヘテロアリール基の例としては、チェニル、 フラニル、ピリジニル、チアゾリル、ピリミジルおよびイソオキサシリルが挙げ られるが、これらに限定されない。

本発明で用いられる医薬的に許容される塩は、塩を形成することのできる（例え ば、環上の窒素原子で塩を形成する）化合物を包含し、かかる塩は生体適合性で あり当該分野でよく知られている。医薬的に許容される塩の例としては、シュウ 酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、塩酸塩などが挙げられるが、これらに限定されな い。本化合物は塩基性窒素原子を含有するので、かかる塩は酸付加塩、または一 または二以上のＣ８〜Ｃ＠アルキルまたはシクロアルキル基を有する四級アンモ ニウム塩であってよい。

本発明の化合物および組成物は疼痛の処置に有用である。

疼痛とは、疾患、外傷による、または炎症もしくは術後回復に関連する急性また は慢性の痛みを意味する。

特に断りのない限り全ての％は重量％である。

実施例１ エビバチジンの単離：エクアドル南西部産の即佳叫昨虹竺け１ｃｏｌｏｒ　７５ ０匹の皮を細切し、メタノールを加えて粉砕することにより３回抽出する（総容 量１．５ｆ）。メタノール抽出物を減圧下で５００−まで濃縮し、等量の水で希 釈した後、アルカロイド類を等量のクロロホルムで３回抽出した。クロロホルム 可溶性アルカロイド類を１／２量の０．１．Ｎ塩酸で４回抽出した。合わせた０ 、ＩＮ塩酸溶液をＩＮアンモニ水でｐＨ９に調整し、アルカロイド類を等量のク ロロホルムで３回抽出した。合わせたクロロホルム溶液を硫酸ナトリウムで乾燥 し、減圧下で濃縮乾固させ、８０ｍｇの粗アルイカロイド類を得た。Ｅｐｉｐｅ ｄｏｂａｔｅｓｔｒｉｃｏｌｏｒから得た６０ｍｇの相アルカロイド類をクロロ ホルム０．５ｒｓＩに溶解し、充填シリカゲル６０カラム（ｌＪｅｒｃｋ　ｌ　 、Ｏｘ　２４　ｃｍ）にアプライし、５００ｍ１のクロロホルム／メタノール／ ６Ｎアンモニア水（８００：１０：Ｏ，ｌ）、次いでｌＩ！のクロロホルム／メ タノール／アンモニア水（１０００：　１００コ０．２）で溶出させた。フラク ションを５−ずつ集めた。フラクション１０８〜１１１に、マウスでストラウブ の挙尾反応を誘導するアルカロイド、エビバチジンの大部分が含まれていた。カ ラムからのストラウブ挙尾反応当量の推定回収率は約４０％であった。メタノー ル中のフラクション１０８を０．４−にａ縮し、ＰａｒｔｉｓｉｌＰＸＳ　１０ ／２５　ＰＡＣ上（７））ＩＰＬＣ（溶媒ニアセトニトリル−０，０１Ｍ　ＣＮ Ｈ４）ｚＣＯｘ、４イ／分）によりさらに精製した。０．５ｍ／ずつのフラクシ ヨンをクロロホルムで抽出し、このクロロホルムをＮａ！ＳＯｓて乾燥し、溶媒 留去した。薄層およびガスクロマトグラフィー分析によると、フラクション４に は、はとんどエビバチジンのみか含まれており、これを生物学的試験に供した。

フラクション３には他のアルカロイド類と共に、かなりの量のエビバチジンが含 まれていた。

ル（１ｍｔ’）溶液を溶媒留去し、無水酢酸２滴で処理し室温で２時間反応させ た。

飽和Ｎａ）ＩＣＯ，を加え、水溶液を酢酸エチル１滴で数回抽出した。酢酸エチ ル層を２００μｌの０．１Ｎ塩酸で３回抽出して混入しているアミンを除去し、 乾燥した後、窒素気流下で乾固するまて溶媒を蒸発させた。得られたＮ−アセチ ルエビバチジンはガスクロマトグラフィー分析によれば単一成分であり、はぼ定 量的な収率で得られていた。

合成経路２の工程によりシクロヘキサン−１，２−ジオンから調製した３−ピリ 過ヨウ素酸テトラエチルアンモニウムから用時調製する。付加物３（２種の位置 異性体のうちの）種を示す。両方から同じ環化生成物見が生成する）を、５％パ ラジウム−炭素触媒を用いメタノール中で水素添加し、アミノアルコール誘導体 ４を得る。アミノアルコール４をピリジン中で塩化チオニルと処理し、クロロア ミド５を得る。クロロアミド５を塩基処理により環化し６を得る。６のフリーラ 合成経路２に示すように、シクロヘキサン−１，２−ジオンを、オルトギ酸トリ メチルおよび酸で２−メトキシ−シクロヘキサ−２−エノン（９）に変換し、３ −ブロモピリジンから調製したグリニヤール誘導体、３−ピリジルマグネシラこ れをオキシ塩化リンを用いピリジン中で脱水反応させ、希塩酸水溶液で加水分解 して土工を得る。化合物上玉を水素化ホウ素ナトリウムを用い塩化セリウムを含 有するメタノール中で還元し、アリルアルコール１２を得る。これをオキシ塩化 リンを用いピリジン中、０°Ｃにて脱水反応させ、土を得る。

３−ピリジルマグネシウム　プロミドの代わりにフェニルマグネシウム　プロミ ド（ａ）またはフェニルリチウム（ｂ）を使用すると、フェニルカルビノールエ ノール１３が生成する（合成経路３）。これを無水酢酸と還流（Ｃ）、またはオ キシ塩化リンとピリジンで脱水反応（ｄ）させ、塩酸水溶液で加水分解（ｅ）す ることにより、２−フェニル−２−シクロヘキセノン（土工）を得る。工±を、 水素化ホウ素ナトリウムおよび塩化セリウムを用いメタノール中で還元（ｆ）し く±）ｅｘｏ−２−フェニル−７−アザビシクロ［２，２，１］へブタン（旦） に変換することができる。

合成経路３ ＝シクロヘキシル（ａ） ヘテロアリール、アルキルアリール（ａまたはｂ）上記ａ）またはｂ）の代わり に、２−または３−チェニルマグネシウム　プロミドまたは２−リチオフランを 使用すると、類似のｅ　ｘ　ｏ　２−（２−チェニル）−５２−（３−チェニル ）−１または２−（２−フラニル）−７−アザビシクロ［２゜合成経路５ ＝プロパルギル ＝ｎ−ペンチル ＝シクロヘキシル エビバチジンをＮ−アセチルエビバチジンに変換したのと同様にして（上記実施 例２参照）、ｅｘｏ　２−アルキル、２−シクロアルキルまたは２−アリール（ 合成経路５参照）。これらの化合物を、水素化アルミニウムリチウムを用いてテ トラヒドロフラン中で還元することにより、Ｎ−アルキル、Ｎ−シクロアルキル メチレン、またはＮ−アリールメチレン−２−１１換７−アザビシクロ［２，２ ゜エビバチジンの鎮痛活性アッセイおよびモルヒネとの比較は標準法［εｄｄＹ 　Ｎ、　Ｂ。

およびＬｅｉｍｂａｃｈ、　Ｄｌ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　 Ｔｈｅｒａｐ、胆７．３８５−３９３．１９５３］により行った。ＮＩＨマウス を５５“Ｃに保温したホットプレート上に落とし、反応時間を測定した。反応の 判断基準は、後肢で蹴る、飛び出そうとする、または足を振り、返して、なめる ことである。それぞれのマウスについて少なくとも２回、化合物の投与前、およ び５．１０．２０．３０．４５および６０分後、反応時間を測定した。６０分間 のアッセイ中の反応時間が、注射前の時間に基づいて計算した値より３００秒以 上長い場合、鎮痛効果に存意差ありとした。化合物の濃度範囲はＥＤｏ、ずなわ ち５ｏ％のマウスで有意な鎮痛効果を示した用量を決定するために用いた。

またエビバチジンの鎮痛活性はＮｉ１ｓｅｎアツセイで明らかであった［Ｎｉ　 １ｓｅｎ、　Ｐル、−１Ａｃｔａ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ−Ｔｏｘｉｃｏｌ、　１ ８．１０−２２．１９６１１゜表１　モルヒネとエビバチジンの鎮痛剤としての 活性の比較ホットプレート鎮痛　ナロｔソンの影響のＥＤ、、用量　（５ｍｇ／ ｋｇ　ｓｃ）モルヒネ　ｌ　ｍｇ／ｋｇ　ｓｃ　ｔＡ痛の遮断エビバチジン　０ ．００５　ｍｇ／ｋｇ　ｓｃ　影響なし２２５−２３９．１９６９１により検定 した。簡単に説明すると、ストラウブの挙尾反応の程度は、モルヒネおよびエビ バチジンの各用量を皮下（Ｓ　Ｃ）注射後、尾の円弧が４５°より大きくなるの に必要な用量で決定した。モルヒネは１０ｎ＋ｇ／ｋｇの用量が必要であったの に対し、同等のストラウプの挙尾反応を誘導するエビバチジンの用量は２０℃ｇ ／ｋｇであった。モルヒネまたはエビバチジンの投与２０分前にナロキソン５ｍ ｇ／ｋｇを投与することにより、モルヒネｉ　０ｍｇ／ｋｇに対するストラウブ の挙尾反応は抑制されたが、エビバチジン２０μｇ／ｋｇに対するストラウブの 挙尾反応はわずかに減少しただけであった。

モルモット脳標本のオピオイド結合部位に対するモルヒネおよびエビバチジン− ８７９，１９７４１により測定した。簡単に説明すると、雄性ハートレー（）Ｉ ａｒｔｌｅｙ）モルモットの脳から得た大脳ｍ織を、１０倍容量の氷冷５０　ｍ Ｍ　Ｔｒｉｓ−ＨＣＩ緩衝液（ｐＨ７，４）中でポリトロン（Ｐｏｌｙけｏｎ） ホモジナイザーにより３０００ｒｐｍにて２０秒間ホモジナイズした。１８，０ ＯＯＣ；で１０分間遠心分離した後、ペレットを同量のＴｒｉｓ緩衝液に再懸濁 した。懸濁液のアリコート（１，９ｍ／）を、ｌ　ｎＭ［’Ｈ］　ジヒドロモル ヒネ、および種々の濃度のモルヒネまたはエビバチジンと共に最終容量が２ｍｌ となるよう調整し、暗中、２５℃で３０分間インキユベートシた。サンプルをＯ ″Ｃに冷却し、グラスファイバーフィルターで濾過し、氷冷Ｔｒｉｓ緩衝液５ｍ ／て２回洗浄した。フィルター上に残った放射活性を、液体シンチレーションカ ウンターで測定した。［３Ｈ１ジヒドロモルヒネの非特異的結合を、１１００ｎ ナロキソンの存在下で測定した。モルヒネはＩＣ５ｏが１．ｌｎＭであったのに 対し、エビバチジンはＩｃｅ。が８，８００ｎＭでありほとんど不活性であった 。

本発明には、エビバチジン類化合物、一または二以上の医薬的に許容される担体 および／または希釈剤および／または補助剤（ここでは、これらをまとめて［担 体Ｊ材料という）および、所望により他の活性成分からなる医薬組成物が含まれ る。本発明化合物は適当な投与経路により、好ましくはかかる投与経路に適した 医薬組成物の形態で、所望の処置に有効な鎮痛投与量で投与される。症状の進行 を抑制または防止するために必要な本発明化合物の治療的に有効な鎮痛投与量は 、当該分野の通常の知識を有する者により容易に確認される。本化合物および組 成物は、例えば、非経口的に、例えば、脈管内、腹腔内、皮下、筋肉内、または 局所的に投与される。

経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁剤、または液剤 の形態であってよい。医薬組成物は特定量の活性成分を含有する単位投与形態に することか好ましい。かかる単位投与形態の例は錠剤またはカプセルである。

活性成分は組成物として注射により投与してもよい。例えば、食塩水またはデキ ストロース溶液または水が適当な担体として使用できる。適当な投与量を１日複 数回に分けて投与してもよい。この複数回に分けた投与量は単位投与形態で投与 することができる。

鎮痛有効量とは、本発明の化合物および／または組成物により慢性または急性の 疼痛を処置する投与量を意味し、患者のタイプ、年齢、体重、性別および症状、 疾患の重症度、投与経路、ならびに使用する化合物の種類を含めた種々の因子に 従って選択される。鎮痛有効量は、非経ロー回投与当たり約ｏ、１〜２０μｇ／ ｋｇ体重の範囲であると考えられる。好ましい投与量は非経ロー回投与当たり約 １〜６μｇ／ｋｇ体重であろう。

治療目的には、通常、本発明の化合物を指示された投与経路に適した一または二 以上の補助剤と組合わせる。経口的に投与する場合、本化合物をラクトース、シ ョ糖、デンプン粉、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエス テル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、 リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、 アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアル コールと共に混合し、投与に適した錠剤またはカプセルに調製することができる 。

かかるカプセルまたは錠剤は、活性化合物をヒドロキシプロピルメチルセルロー スに分散させたような、徐放性製剤形態を含んでいてもよい。非経口投与用製剤 は、水性または非水性の注射可能な等張出滅菌溶液または懸濁液の形態にしても よい。これらの溶液および懸濁液は、前記の経口投与用製剤で使用する担体また は希釈剤の一または二以上を含有する滅菌粉末または顆粒から調製してもよい。

本化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール 、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、または各種緩衝液に溶解することができ る。

他の補助剤および投与様式は医薬分野で広く知られている。

本発明を特定の実施態様に関して説明したが、これらの実施態様の詳細は本発明 を限定するものではない。本発明の精神および範囲から逸脱しない種々の均等物 、変更および変形としてもよく、かかる均等な実施態様は本発明の一部であるこ とが理解される。

国際調査報告　、、、Ｔ、、、ｅｏ、７ｏ、。、ｔフロントページの続き （７２）発明者　スパント、トマス　エフ。

アメリカ合衆国、メリーランド州　２０８１７、ベセスダ、ワインゲイト　ドラ イブ、５８０１（７２）発明者　ギヤラフォ、ヒューゴ　マーティンアメリカ合 衆国、メリーランド州　２０８５０、ロツクヴイル、ナンバー１１０６、モンロ ーストリート、４

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．式： で示される精製単離された化合物またはその医薬的に許容される塩。
2. ２．式： ▲数式、化学式、表等があります▲ 〔式中、Ｒ１は水素、低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ■シクロアルキル、アシル、およ びＣ３〜Ｃ■シクロアルキルアルキルから選ばれるか、ハロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、またはＣ３〜Ｃ■シクロアルケニルまた はＣ３〜Ｃ■シクロアルキニルであり、Ｒはシクロアルキル、アリール、ヘテロ アリール（当該ヘテロアリールは、ピリジル、チェニル、フラニル、イミダゾリ ル、ピラジニル、およびピリミジルからなる群より選ばれる）またはフェノキシ から選ばれ、当該Ｒで示される基は水酸基、Ｃ１〜Ｃ６低級アルキル、Ｃ２〜Ｃ ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４低級アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル 、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノおよびＣ２〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、お よびスルホンアミドで置換されていてもよい。但し、Ｒが６−クロロ−３−ピリ ジル、Ｒ１が水素の場合を除く。〕で示される化合物またはその医薬的に許容さ れる塩。
3. ３．Ｒが６−クロロ−３−ピリジル、Ｒ１がＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である請求の範囲 第２項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
4. ４．鎮痛有効量の請求の範囲第１項記載の化合物、および医薬的に許容される担 体を含有する鎮痛組成物。
5. ５．鎮痛有効量の請求の範囲第２項記載の化合物、および医薬的に許容される担 体を含有する鎮痛組成物。
6. ６．疼痛処置を必要とする宿主に、有効量の式：で示される化合物またはその医 薬的に許容される塩を投与することからなる疼痛処置方法。
7. ７．疼痛処置を必要とする宿主に、有効量の式：▲数式、化学式、表等がありま す▲ 〔式中、Ｒ１は水素、低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ■シクロアルキル、アシル、およ びＣ３〜Ｃ■シクロアルキルアルキルから選ばれるか、ハロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、またはＣ３〜Ｃ■シクロアルケニルまた はＣ３〜Ｃ■シクロアルキニルであり、Ｒはシクロアルキル、アリール、ヘテロ アリール（当該ヘテロアリールは、ピリジル、チェニル、フラニル、イミダゾリ ル、ピラジニル、およびピリミジルからなる群より選ばれる）またはフェノキシ から選ばれ、当該Ｒで示される基は水酸基、Ｃ１〜Ｃ４低級アルキル、Ｃ２〜Ｃ ■アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６低級アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル 、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノおよびＣ２〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、お よびスルホンアミドで置換されていてもよい。但し、Ｒが６−クロロ−３−ピリ ジル、Ｒ１が水素の場合を除く。〕で示される化合物またはその医薬的に許容さ れる塩を投与することからなる疼痛処置方法。