JPH05507716A - ロイコトリエン・アンタゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ロイコトリエン・アンタゴニスト 発明の背景 ［アナフィラキンーの遅反応性物質Ｊ　（ＳＲ５−Ａ）は、主にマスト細胞およ び好塩基性細胞から抗原攻撃時に放出される非常に強力な気道収縮性物質である ことが示されている。５Ｒ５−Ａはヒトの喘息における主要なメディエータ−と して提案されている。５Ｒ５−Ａは、その肺組織に対する顕著な作用の他、皮膚 の透過性を変化させる。また、急性皮膚アレルギー反応に関与しているかもしれ ない。さらに、５ＲＳ−Ａは心室収縮の低下およびヒスタミンの心臓血管作用の 増強作用をもたらすことが示されている。

天然に存在するロイコトリエン類の発見およびそれらの５Ｒ３−Ａとの関連は、 ５ＲＳ−Ａおよび他のアラキドン酸代謝産物に対する関心を増大させてきた。マ ウス、ラット、モルモットおよびヒト由来の５Ｒ８−Ａはすべて、ロイコトリエ ン−Ｃ４（ＬＴＣ４）　、ロイコトリエン−Ｄ４（ＬＴＤ、）およびロイコトリ エン−Ｒ４（ＬＴＥ４）の混合物として同定されており、これらの構造式は下式 で表される。

ＬＴＤ４　Ｒ”　１＝　Ｃｙｓ−ＧｌｙＬＴＥ４　Ｒ１１＝　Ｃｙｓ ロイコトリエン類は、アラキドン酸代謝からリポキンゲナーゼ経路を経由して生 じるエイコサノイド類の一群である。これらの脂質誘導体はＬＴＡ、由来であり 、以下の２つの型がある：　（１）スルフィド−ペプチド側鎖を含有するもの（ ＬＴＣ４、ＬＴＤ、およびＬＴＥ、）、および（２）非ペプチド性のもの（ＬＴ Ｅ４）。

ロイコトリエン類は、多様な炎症性および虚血性障害の病因の重要な一因となる 可能性を有する天然に存在する物質の一群よりなる。ロイコトリエン類の病態生 理学的な役割は、近年の精力的研究の中心となっている。

ＬＴＣ，、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４または終末器、例えば気道平滑筋で薬理学的 に活性な他のメディエータ−の作用に拮抗することにより、本発明の化合物およ び医薬組成物は、ヒトまたは動物を含む患者における、ロイコトリエンが要因で ある疾病の治療において価値がある。

発明の概要 本発明は、構造式（１） ［式中、 ｑは０．１または２； Ｒ，は（Ｌ）、−（ＣＨｚ）−（Ｔ）ｃ−Ｂ（式中、ａは０または１゜ ｂは３〜１４゜ ＣはＯまたは１： ＬおよびＴは独立して、酸素、硫黄またはＣＨ２（ただし、ｑが１または２の場 合、ＬおよびＴは硫黄でない〕　：ＢはＣｌ−４アルキル、エチニル、トリフル オロメチル、イソプロペニル、フラニル、チェニル、シクロヘキシル、または所 望によりＢｒ５ＣＬ　ＣＦ３、Ｃｌ−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、メチル チオまたはトリフルオロメチルチオで一個置換されていてもよいフェニル）：Ｒ ２およびＡは独立して、ＨＳＣＦ３、Ｃ２−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、 Ｆ、Ｃ１、Ｂｒ、Ｌ　ＯＨ，Ｎｏ２またはＮＨ２から選ばれ：またはＲ１および ＡはＨｌかつＲｚは（Ｌ）、−（ＣＨ２）−（Ｔ）−Ｂ　（式中、ａ、　ｂ、　 ｃＳＬ。

ＴおよびＢは上記と同意義）： ＹはＣＯＲ３または（ＣＨＸ）、、（ＣＨ２）−Ｚ（式中、Ｒ３は○Ｈ，ＮＨ， アリールオキシまたはＣｌ−６アルコキン；ｐは０または１： ＸはＨｌｏＨ，Ｃ，、アルキル、Ｃ１−４アルコキンまたはＦ：およびＺはＣＯ Ｒ３またはテトラゾリル）。

（式中、ｍはＯ〜６、ただし、Ｗがイミダゾールの場合、ｍは１〜６である：ｍ がＯでない場合、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素またはＣｌ−４アルキルであ り、いずれの位置にあってもよい：Ｗは、非置換であるかまたは式 （式中、Ｒ４およびＲ５は上記と同意義；ｊは０〜６；および ■は水素、Ｃｌ−４アルキル、ＣＯＲｓ、Ｓｏ、Ｈ，Ｓｏ、Ｈ，Ｓｏ。

ＮＨ２、ＣＯＣＨ２０Ｈ、ＣＨＯＨＣＨ２０Ｈまたはテトラゾリルであり、Ｒ３ は上記と同意義） で表される１〜３個の基で置換されているテトラゾリル、チアゾリル、トリアゾ リル、チェニル、フリル、オキサシリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾ リルまたはピラゾリルから選ばれる５員環ヘテロアリール基である）であるコで 表される化合物またはその医薬上許容しつる塩に関する。

さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物のエステルまたはジエステル誘導体に関す る。

本発明はすべての立体異性体、ラセミ体またはこれらの混合物を包含する。例え ば、Ｗは１．　２．　３−　トリアゾール、１．３．４−トリアゾール、１．　 ２．　３−チアジアゾール、１．　３．　４−チアジアゾールおよび他の存在し つる立体異性体であってもよい。

さらに、本発明は、医薬担体または希釈剤および非毒性量の式（１）の化合物よ りなる医薬組成物に関する。該組成物は、ロイコトリエン類の作用の阻害および ロイコトリエン類が要因である疾病の治療に有用である。

さらに、本発明は、医薬担体または希釈剤および非毒性量の式（Ｉ）の化合物お よびヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストよりなる医薬組成物に関する。該組成 物は、抗原誘発呼吸アナフィラキンーの抑制に有用である。

さらに、本発明は、ロイコトリエン類の作用を阻害する方法に関する。また、本 発明は、有効量の上記医薬組成物を投与することからなる抗原誘発呼吸アナフィ ラキノーを抑制する方法に関する。

発明の詳細な記載 本発明の化合物は以下の一般構造式（Ｉ）［式中、 ｑは０，１または２． Ｒ，は（Ｌ）．−（ＣＨ２）．−（Ｔ），−Ｂ（式中、ａは０または１． ｂは３〜１４． ＣはＯまたは１： ＬおよびＴは独立して、酸素、硫黄またはＣＨ２（ただし、ｑが１または２の場 合、ＬおよびＴは硫黄でない）：ＢはＣ１−４アルキル、エチニル、トリフルγ 口メチル、イソブロペニル、フラニル、チェニル、ンクロへキシル、または所望 によりＢｒ，Ｃｌ、ＣＦ．、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキノ、メチルチ オまたはトリフルオロメチルチオで一個置換されていてもよいフエニル）：Ｒ２ およびＡは独立して、Ｈ，ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｆ １Ｃ１、Ｂｒ，Ｌ　ＯＨ，Ｎｏ２またはＮＨ２から選ばれ：またはＲ，およびＡ はＨ１かつＲ２は（Ｌ）．−（ＣＨ２）．−（Ｔ）ｅ−Ｂ　（式中、ａ，　ｂ， 　ｃ，　Ｌ，ＴおよびＢは上記と同意義）． ＹはＣＯＲ３または（ＣＨＸ）−（ＣＨ２）−　Ｚ（式中、Ｒ，はＯＨ，ＮＨ２ 、アリールオキシまたはＣ１−６アルコキシ：ｐはＯまたは１： ＸはＨ１０Ｈ，Ｃｌ−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＦ：およびＺはＣ ｏＲ３またはテトラゾリル） Ｒは （式中、ｍは０〜６， ｍがＯでない場合、Ｒ４およびＲ，は独立して、水素またはＣ，−４アルキルで あり、いずれの位置にあってもよい：（式中、』は０〜６：および ■は水素、０１−４アルキル、ＣＯＲ３、ＳＯ３Ｈ，Ｓ○２Ｈ，Ｓ？２ＮＨ２、 ＣＯＣＨ２０Ｈ，ＣＨＯＨＣＨ２０Ｈまたはテトラゾリルであり、Ｒ３は上記と 同意義） で表される１〜３個の基で置換されているチェニルである）であるコで表される 化合物またはその医薬上許容しつる塩に関する。

本発明はすべての立体異性体、ラセミ体またはこれらの混合物を包含する。例え ば、Ｗは１，２．３−トリアゾール、１，　３．　４−　トリアゾール、１．　 ２．　３−チアジアゾール、１．　３．　４−チアジアゾールおよび他の存在し うる立体異性体であってもよい。

さらに、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物のエステルおよびジエステル誘導 体よりなる。

本発明の好ましい化合物は、ｍが０、１または２：チェニルがλ， ［式中、ｊは０または１、Ｒ４およびＲ５は水素、およびｖはＣｏＲ３、Ｓ○３ 　Ｈ　％Ｓ○２Ｈ，Ｓｏ■ＮＨ２、ＣＯＣＨ２０Ｈ，ＣＨＯＨＣＨ２０Ｈまたは テトラゾリルであり、Ｒ３は上記と同意義〕 で表される基の１つで置換されているもの、またはその医薬上許容しつる塩であ る。

これらの化合物の下位概念群は、ＹがＣ○２Ｈである構造式（１）で表される化 合物である。この下位概念群のものとしては、特に、以下の化合物が例示される ： （１）２−（２−ドデシルフエニル）−２−［（１−カルポキンメチル−５−テ トラゾリル］チオ］酢酸、 （２）２−（２−ドデシルフエニル）−　２−［［１−（３−カルポキンプロビ ル）一５−テトラゾリル］チオ］酢酸、 （３）２Ｌ（２−ドデシルフェニル）−２−［（１−スルホメチル−５−テトラ ゾリル）チオ］酢酸、 （４）２−（２−ドデシルフェニル）−２−［（１−メチル−５−テトラゾリル ）チオ］酢酸、 （５）　２−［２−（８−フエニルオクチル）フエニルコー２−［［１−（３− カルポキシプロビル）−５−テトラゾリル］チオ］酢酸、（６）２−［２ベテト ラゾル−５−イル）エチルチオコー２−（２−ドデシルーフエニル）酢酸、およ び （７）２−（２−ドデシルフエニル）−２−（５−カルポキシー４−メチル−２ −チアゾリルチオ）酢酸。

これらの化合物の第二の下位概念群は、ＹがＣＨ２ＣＯＯＨである構造式（１） で表される化合物である。この下位概念群のものとしては、特に、以下の化合物 が例示される： （１）３−（２−ドデシルフエニル）−３−［［１−（３−カルポキシプロビル ）−５−テトラゾリル］プロパン酸、 （２）３−［２−（８−フェニルオクチル）フエニル］−３−［（１−カルポキ シメチル−５−テトラゾリル）チオ］プロパン酸、および（３）３−［２−（８ −フエニルオクチル）フエニルコー３−［［１−（３−カルボキシプロビル）− ５−テトラゾリル］チオコブロパン酸。

これらの化合物の第三の下位概念群は、ＹがＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨである構造式 （Ｉ）で表される化合物である。この下位概念群ものとしては、特に、以下の化 合物が例示される： （１）３−［２−（８−フエニルオクチル）フエニル］−　３−［［１−（３− カルポキシブロビル）−５−テトラゾリル］チオコ−２−ヒドロキシブ口ｌくン 酸、（２）３−［２−（８−フエニルオクチル）フエニル］−３−［（１−カル ポキシメチル）−５−テトラゾリル）チオ］一２−ヒドロキシプロパン酸、（３ ）２−ヒドロキシ−３−［２−（８−フエニルオクチル）フエニル］−３−［［ １−（２−カルボキシプロピル）−５−チェニルメチル］チオコプロパン酸、（ ４）２−ヒドロキシ−３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］−３−Ｖ 、（２−カルポキシチェンー５−イルメチル）スルホニル］プロパン酸、および （５）２−ヒドロキシ−３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］−３− ［（２−カルポキシチェンー５−イルメチル）チオコプロバン酸。

さらに、もう１つの好ましい化合物群は、ＹがＣＨＸＣＯＯＨまたはこの酸の誘 導体、例えばそのエステル、アミドおよび塩であり、ＸがＣＩ　Ｃ４アルコキン 、特にメトキンであるものである。例えば、以下の化合物が挙げられる。

３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニルコー３−［［１−（３−カルボキ シプロピル）−５−テトラゾリル］チオ］−２−メトキシプロノぐン酸、３−［ ２−（８−フェニルオクチル）フェニル］−３−［（１−カルボキンメチル−５ −テトラゾリル）チオコー２−メトキシプロパン酸、２−メトキノ−３−Ｃ２− ＣＢ−フェニルオクチル）フェニルコー３−［［１−（２−カルボキンプロピル ）−５−チェニルメチル］チオ］プロパン酸、２−メトキシ−３−［２−（８− フェニルオクチル）フェニル］−３−［（２−カルポキシチェンー５−イルメチ ル）スルホニル］プロパン酸、および２−メトキン−３−［２−（８−フェニル オクチル）フェニル］−３−［（２−カルボキシチエン−５−イルメチル）チオ ］プロパン酸。

式（Ｉ）の化合物の中には、１個または２個の不斉中心を含有するものがある。

このため、それぞれの化合物について２個または４個の立体異性体がある可能性 がある。本発明は、すべてのかかる立体異性体、ラセミ体またはこれらの混合物 を含む。本発明の化合物は、その構造に応じて、当該分野でよく知られた方法に 従い、公知の医薬上許容しつる塩基と塩を形成することができる。かかる許容し つる塩基は、無機および有機塩基、例えばアンモニア、アルギニン、有機アミン 、アルカリ土類およびアルカリ金属塩基を包含する。式（Ｉ）の二酸化合物のジ カリウム、マグネシウム、カルシウム、ジアンモニウム、亜鉛、ピベアジン、エ チレンジアミンおよびジナトリウム塩が特に有用である。

ＹがＣｏ）２Ｈである式（１）の化合物は、以下の式（ＩＩ）［式中、ＡＳＲ， およびＲ２は上記と同意義］のアルデヒド前駆体から有利に製造される。ヨウ化 亜鉛の存在下、低温で、不活性溶媒中、式（ＩＩ）の化合物をトリメチルシリル ／アニドと処理して、トリメチルシリル保護シアノヒドリンを形成させる。これ をメタノール中、塩化水素ガスと処理してメチル２−ヒドロキシアセタート誘導 体を得、これを塩化チオニルで２−クロロアセタートに変換する。

ついで、この貴重な中間体を、選択した適当なチオールと反応させて、エステル 保護基の除去の後、所望の式（Ｉ）の生成物を得る。

ＹがＣＨ（Ｘ）ＣＯ，Ｈ（式中、ＸはＨ，Ｃｌ−４アルキルまたはＣ１−４アル コキシである）である式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の適当なアルデヒドおよ びエステル化されたブロモアセタート（ｔ−ブチルブロモアセタートが有利）を 、ジエチルアルミニウムクロリド、亜鉛ダストおよび触媒量の臭化第一銅の混合 物と、低温で不活性溶媒中で反応させて、エステル化３−ヒドロキシ−プロピオ ナート誘導体を得、これをトリフルオロ酢酸中、置換チオールと直接反応させる 。あるいは、テトラヒドロフラン中のホウ酸トリメチルおよび亜鉛の混合物を用 いて３一ヒドロキシブロピオナート誘導体を製造してもよい。上記反応において 、エステル化２−プロモープロピオナートをアルデヒド（ＩＩ）と共に用いるこ とにより、ＹがＣＨ（ＣＨ３）Ｃ０２Ｈである式（Ｉ）の化合物が得られる。

アルイハ、ＹがＣＨ（Ｘ）ＣＯ２Ｈ（式中、ＸＩ；ｔＨ，Ｃ，−４フルキル、Ｃ Ｉ−４フルコキンまたはフルオロである）である式（１）の化合物は、以下の構 造式（ＩＶ）［式中、Ａ、Ｒ，およびＲ２は上記と同意義、Ｒ１゜は通常のエス テル保護基、例えばｔ−ブチルまたはＣ１−４アルキル、およびＲＩ　＋は水素 、Ｃ，−、アルキル、Ｃ１−。

アルコキンまたはフルオロであるコのプロピオナート前駆体から製造する。式（ ＩＶ）の化合物を、アルカリ金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド）お よび適当なチオールと反応させて、エステル保護基の除去の後、所望の式（Ｉ） の生成物を得る。

式（ＩＴ）のプロピオナート前駆体は、対応する式（ＩＩ）のアルデヒドから、 一般的方法、例えば、アルキル（トリフェニルホスホラニリデン）アセタートと の反応または上記の該アルデヒドの３−ヒドロキシプロピオナート誘導体への変 換およびそれに続く脱離反応による二重結合の形成により得る。さらに、該プロ ピオナート前駆体は、３−メタンスルホニルオキシブロピオナート誘導体から、 トリエチルアミンとの処理により得る。

ＹがＣＨ（○Ｈ）（ＣＨｚ）、Ｃ０２Ｈである式（Ｉ）の化合物は、以下の構造 式（Ｖ）［ＡＳＲ，およびＲ２は上記と同意義、ｐは０．１または２およびＲ１ ２は通常のエステル保護基、例えばｔ−ブチルまたはＣ１−４アルキル（例、メ チルまたはエチル）である］のエポキシド前駆体から得る。式（Ｖ）の化合物は 、不活性溶媒中、トリエチルアミンおよび選択された適当なチオールと反応させ て、エステル保護基の除去の後、所望の式（Ｉ）の生成物を得る。

ｐが２である式（Ｖ）のエポキシド前駆体は、式（ＶＩ）のブロモベンゼン化合 物のグリニヤール誘導体とアクロレインとの反応により、対応するエノール誘導 体を得、これをトリアルキルオルトアセタートと反応させ、ついでｍ−クロロ過 安息香酸を使用するエポキシ化により得る。

ｐが１である式（Ｖ）のエポキシド前駆体は、ｐがＯかつＲｌ　２がＨである化 合物のアルントーアイスチルト同族体化（ｈｏｍｏｌｏｇａｔｉｏｎ）により製 造することができる。

ｐが０である式（Ｖ）のエポキシド前駆体は、適当な溶媒（例、ジエチルニーチ ルまたは塩化メチレン）中、式（ＩＩ）のアルデヒドを低級アルキルクロロアセ タートおよびアルカリ金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド）と反応さ せることにより製造する。

Ｙが（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｈである式（Ｉ）　（７）化合物は、以下ノ構造式（Ｖ ＩＩ）［式中、Ａ、　Ｒ，およびＲ２は上記と同意義コのテトラヒドロ−４Ｈ− ピラン−２−オン前駆体から得る。式（ＶＩＩ）の化合物を、不活性溶媒中、ヨ ウ化亜鉛および置換チオールの混合物と、またはトリフルオロ酢酸中、置換チオ ールと反応させて、すべてのエステル保護基の除去後、式（１）の生成物を得る 。

式（ＶＩＩ）のテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−オン前駆体は、式（ＶＩ）の ブロモベンゼン化合物のグリニヤール誘導体をクロロチタニウム　トリイソプロ ポキシドと反応させ、ついで５−オキソバレラートアルキルエステルと反応させ ることにより製造する。

式（ＩＩ）のアルデヒドは公知であるかまたは、以下の一般的方法を用いて容易 に製造される。

Ｒ１が例えば８〜１３の炭素原子を含有するアルキル基である式（１）の化合物 への該アルデヒド前駆体は、適当な２−アルキルフェニル−４−１４−ジメチル オキサゾリンから製造する［マイヤース（Ｍｅｙｅｒｓ）ら、ジャーナル・オブ ・オーガニー／り・ケミストリー〇、Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）　、４３　１３７ ２　（１９７８）］。

Ｒ１が例えば７〜１２の炭素原子を含有するアルコキン基である式（Ｉ）の化合 物のアルデヒド前駆体は、標準的な方法により、適当な２−ヒドロキシベンズア ルデヒドを対応するアルキル化剤で０−アルキル化することにより製造する。

式（Ｉ）の化合物のアルデヒド前駆体を含有するチオアルキルは、標準的な方法 により、適宜置換された０−ハロアルキルチオベンゼン、例えば、式（エエエ） ［式中、ＸはハロおよびＲはアルキルである］の化合物をマグネシウムおよびジ メチルホルムアミドと反応させることにより製造する。

式（Ｉ）の化合物のアルデヒド前駆体を含有するフェニルチオアルキルは、適宜 置換されたハロアルキルベンズアルデヒドをチオフェノールおよびトリエチルア ミンと反応させることにより製造する。

式（Ｄの化合物を製造するのに必要なヘテロアリールメルカプタン前駆体は公知 化合物であり、標准的な化学反応を用いて有利に製造される。これらの前駆体の メルカプト誘導体は、公知方法により製造する。例えば、５−（２−メルカプト エチル）テトラゾールは、β−メルセプトプロビオニトリルをテトラヒドロフラ ン中のナトリウムアジドおよび塩化アルミニウムの混合物に加えることにより製 造することができる。種々の置換基を有するテトラゾールチオール化合物の製造 は、バーゲス（Ｂｅｒｇｅｓ）の米国特許第４．０４８．３１１号、第４．２２ ０゜６４４号、および第４．２８６．０８９号に記載されている。種々の置換基 を有するトリアゾールチオールおよびチアジアゾールチオールの製造は、バーゲ ス（Ｂｅｒｇｅｓ）の米国特許第３．８６８．３６９号および第３．９８９．６ ９４号に教示されている。これらのメルカプタンを、上記のとおりに反応させて 式（Ｉ）の化合物を得る。

開示する一般的な方法を適宜修飾することにより、また、下記実施例の記載のと おり、式（１）で定義される種々の化合物が得られる。

本発明の化合物のロイコトリエンアンタゴニスト活性は、モルモット気道組織の ロイコトリエン誘発収縮を該化合物がインビトロで抑制する能力により測定する 。以下の方法を使用した。

インビトロ：モルモット（成長した雄のアルピノ・ハートレー（ａｌｂｉｎｏ　 Ｈａｒｔｌｅｙ）系）気管のらせん状細片（はぼ断面幅２〜３龍、長さ３，５ｃ ｓ＋の大きさ）を、ジャケット付き１０−１組織浴（ｔｉｓｓｕｅ　ｂａｔｈ） 中の修飾クレブス緩衝液に浸し、９５％０２１５％ＣＯ２で連続的に通気した。

該組織を組線合糸で置換変換器（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ　ｔｒａｎｓｄｕｃ ｅｒ）に連結し、等強性張力を記録した。該組織を１時間平衡化させ、メクロフ ェナミック酸（ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍｉｃ　ａｃｉｄ）　（Ｉ　Ｍ）で１５分間 前処理して内在性プロスタグランジン反応を除去し、ついでさらに試験化合物ま たは賦形剤対照のいずれかで３０分間前処理した。ＬＴＤ４の浴濃度の連続的増 加により、三つ組の組織上のＬＴＤ４についての累積的な濃度−反応曲線が得ら れた。

組織間変動を最小限にするために、ＬＴＤ４により誘発された収縮を、対照アゴ ニスト、カルバコール（ＩＯＭ）に対する得られる最大反応の割合として標準化 した。

計算・試験化合物の存在および不存在下の双方において、三重ＬＴＤ、濃度−反 応曲線の平均を、対数グラフ用紙にプロットした。カルバコールで誘発される収 縮の３０％を誘発させるのに要するＬＴＤ４１１度を測定し、ＥＣ，。と定義し た。

試験化合物についての一１ｏｇＫ＠値を以下の式によりめた。

２、　Ｋ、＝試験化合物の濃度／（Ｘ−１）本発明の化合物は、ロイコトリエン 類に対して生物学的に重要なアンタゴニスト活性を有する。本発明の代表的な化 合物のアンタゴニスト活性を、下記表１に示す（他のデータは製造実施例に示す ）。上記試験プロトコルから一１ｏｇＬ値を計算する。化合物を１回より多く試 験した場合、ここに示す一１ｏｇＫ、値は最新平均データを表す。

表１ ０イコトリエン・アンタゴニスト活性 −Ｗ　ｍ　−（Ｃ）ｔＲＪ５Ｖ　Ｒ，Ｙ　−ＬｏｇＫｅ５−テトラゾリル　０　 １−Ｃ１ｈＳＯ３ＥＩ　Ｃ＋　２１１２５　Ｃ０２Ｈ６，４５−テトラゾリル　 ０　１−ＣＨ３Ｃ＋□Ｈ２５ＣＯ２Ｈ５，８５−テトラゾリル　０　１−（ＣＩ Ｉ２）３ＣＯＯＨＣ１□Ｈ２５Ｃ０２日　７．４５−テトラゾリル　０　１−（ ＣＨ２）３ＣＯＯＨ（Ｃ１ｌ［２）ｇＰｈ　ＣＯＪ　６．０５−テトラゾリル　 ０　１（Ｃ１１２）、Ｃ００Ｉｌｌ　Ｃ１□Ｈｚｓ　ＣＨ２Ｃ０□Ｈ６，６５− テトラゾリル　０　１−ＣＨｔＣＯＯＥ　（Ｃ１ｌｚ）ｓＰｈ　ＣＨ２Ｃ０□Ｈ ６，３５−テトラゾール　０　１−（ＣＨ２）、ｃＯｏ日　（ＣＢｚ）ｓＰｈ　 ＣＨ２Ｃ０□■６，０５−テトラゾリル　２　１−ＨＣＩＪ２５　ＣＯＪ　６． ５５−テトラゾリル　０　１（Ｃ１＋２）ｉｃＯＯＨ（ＣＨｚ）ｓＰｈ　Ｃ１’ １（ＯＨ）ＣＯ２Ｈ７，０５−テトラゾリル　０　１−ＣＦ２ＣＯＯＨ（ＣＨ２ ）、ｐｈ　ＣＨ（ＯＴＩ）ＣＯＪ　７．０２−チアゾリル　０　４＜ｌ１ｌｓ、 ５−Ｃ０ＯＨＣ＋ｄｈｓ　ＣＯＯ［１６，７所望により、−（Ｃ）　ｒＲ４Ｒ５ −Ｖで置換されていてもよく、Ｒ２およびＡはＨｌおよびｑは０である］である 。

本発明の医薬組成物は、医薬担体または希釈剤および喘息の症状および他の過敏 性疾病症状のようなロイコトリエン類の作用を阻害するのに十分な量の式（Ｉ） の化合物または医薬上許容しうる塩、例えばそのアルカリ金属塩よりなる。

該医薬組成物を溶液または懸濁液の形態で使用する場合、適当な医薬担体または 希釈剤としては、例えば、水系には水：非水系にはエタノール、グリセリン、プ ロピレングリコール、とうもろこし油、綿実油、ラッカセイ油、ごま油、液体パ ラフィンおよびこれらと水との混合物：固体系にはラクトース、カオリンおよび マンニトール；およびエアゾル系にはジクロロジフルオロメタン、クロロトリフ ルオロエタンおよび圧縮二酸化炭素噴射剤が挙げられる。また、該医薬担体また は希釈剤に加えて、本組成物は、他の成分、例えば、安定化剤、抗酸化剤、保存 剤、滑沢剤、懸濁化剤、粘性調整剤などを含んでいてもよい。ただし、該添加的 成分は、本組成物の治療作用に有害効果を及ぼすものではない。　。

勿論、該組成物および医薬担体または希釈剤の性質は、意図された投与経路（す なわち非経口的、局所的、経口的または吸入）に依存する。

一般に、特に喘息の予防的処置では、該組成物は、吸入による投与に適切な形態 である。したがって、該組成物は、通常のネブライザーによる、水中の有効成分 の投与用懸濁液または溶液よりなる。あるいは、該組成物は、加圧エアゾル容器 から投与される通常の液化噴射剤または圧縮ガス中の有効成分の懸濁液または溶 液よりなる。また、該組成物は、粉末吸入装置からの投与用に固体希釈剤で希釈 された固体有効成分よりなる。上記組成物において、担体または希釈剤の量はさ まざまであるが、好ましくは、有効成分の懸濁液または溶液が大部分の割合を占 める。該希釈剤が固体の場合、これは固体有効成分より少量、等量または多量に 存在していてもよい。

非経口投与の場合、該医薬製剤は、無菌の注射可能な液体の形態、例えばアンプ ルまたは水性または非水性の懸濁液である。

局所投与の場合、該医薬製剤はクリームまたは軟膏の形態である。

通常、式■の化合物は、アレルギー反応の症状を抑制するのに十分な非毒性量よ りなる組成物としてヒトを含む動物の患者に投与される。このようにして使用す る場合、該組成物の用量は当業者により容易に決定され、一般に各投与について 有効成分の３５０ｍｇ〜７００ＩＩｇの範囲から選択される。便宜のため、毎日 １〜４回、１日用量を約３５０ｍｇ〜約２８００ｍｇから選択し、等用量を投与 する。

上記医薬製剤は、所望の最終生産物に適切な薬化学者の通常の技術により製造す る。

上記抑制を生じさせる治療上有効量の式Ｉの化合物を、好ましくは医薬組成物の 形態で、動物対象に投与することよりなるアレルギー反応の症状を抑制する方法 が、本開示の範囲に含まれる。該投与は、適当な間隔をあける投与単位または必 要な場合に単一用量で行う。通常、本方法は、アレルギー症状の緩和が特に必要 な場合に行う。しかし、通常、本方法は連続的または予防的処置としても行う。

投与されるべき有効用量を、治療されるアレルギー状態の重篤さの程度などの要 因などを考慮して、上記の用量範囲から通常の実験により決定することは、当該 分野の技術の範囲内である。

本発明の化合物は、単独でおよびヒスタミンＨ，受容体アンタゴニストと共に、 単離され感作されたモルモット気管の抗原誘発収縮（呼吸アナフィラキシ−のモ デル）を抑制する。

上記のとおり、本発明の医薬組成物はまた、医薬担体または希釈剤および式（■ ）の化合物またはその医薬上許容しつる塩と抗原誘発呼吸アナフィラキ７−を抑 制するのに十分な量のヒスタミンＨ，受容体アンタゴニストとの組み合わせより なる。ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストとしては、例えば、メビラミン、２ −［４−（５−ブロモ−３−メチル−ピリド−２−イル）ブチルアミノ］−５− ［（６−メチル−ピリド−３−イル）メチルヨー４−ピリミドンおよび他の公知 のＨ１受容体アンタゴニストが挙げられる。式■の化合物の上記投与は、本発明 の目的のためには、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストの公知の有効用量にて 有利に行われる。ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストとの組み合わせについて も、上記の単一の有効成分の投与方法を同様に用いることができる。

以下の実施例は、本発明の化合物の製造およびこれらの医薬製剤への配合を説明 するが、それ自体は本明細書に添付する請求の範囲に記載する本発明を限定する ものではない。

実施例１ ２−（２−ドブノルフェニル）−２−［（１−メチル−５−テトラゾリル）千オ ］酢酵 （ａ）２−（２−ドブノルフェニル）−４，４−ジメチルオキサゾリン蒸留テト ラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の新しく調製したドデシルマグネシウムプロミド （３０，１３ｍｍｏｌのドデシルプロミドおよび２６．２　Ｏｎ＋ｍｏｌのマグ ネシウムから）を、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の２−（２−メトキンフ ェニル）−４，４−ジメチルオキサゾリン［エイ・アイ・マイヤース（Ａ　Ｉ、 　Ｍｅｙｅｒｓ）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、　 Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｔ）　、４３．　１３７２　（１９７８）］　（１７，８８＋ ｍｏｌ）に加えた。生成した黄色溶液を、外界温度でアルゴン下、２０分間撹拌 した。該溶液を氷水洛中で冷却し、塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）でク エンチした。反応生成物をジエチルエーテル（１００ｍｌ）中に抽出し、有機層 を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、ついて無水硫酸マグネシウム で乾燥した。有機層を蒸発させて無色油を得、これをシリカゲル上、ヘキサン中 の５％酢酸エチルを溶離液とするフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、所 望の生成物を淡黄色の油として得た。

元素分析、Ｃ２３Ｈ３１Ｎｏとして、計算値：Ｃ，８０，４１：Ｈ，１０，８５ ；Ｎ。

４、０８．実測値・Ｃ，８０，２２；Ｈ，１０，５６；Ｎ、３．８７゜（ｂ）２ −　（２−ドブノルフェニル）　−３，４，４−トリメチルオキサゾリニウムヨ ーシト 実施例１（ａ）の化合物（１７，２ｍｍｏｌ）のヨウ化メチル（２０ｍｌ）溶液 をアルゴン下１８時間還流した。揮発性物質を真空下で除去し、固体残渣を酢酸 エチル（２５ｍｌ）で粉砕し、所望の生成物を白色結晶として得た（融点７８〜 ８４℃）メタノール（５０＋１）中の実施例１（ｂ）の化合物（１０，０ｍｍｏ ｌ）の水冷溶液に、少量の水素化ホウ素ナトリウム（１０，０ｍｍｏｌ）を１５ 分かけて加えた。

反応混合物を３０分間撹拌し、ついで５％水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）でクエ ンチした。該反応混合物をジエチルエーテル（２Ｘ５０ｍｌ）で抽出し、抽出物 を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。該抽出物を 蒸発させて油を得、これをアセトン（５０ｍｌ）に溶解し、３Ｎ塩酸（１０ｍｌ ）を加えた。

該混合物をアルゴンでフラッシュし、外界温度で１６時間撹拌した。揮発性物質 を真空下で除去し、該残渣をジエチルエーテル（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ ）間に分配した。水層をさらにジエチルエーテル（５０ｎ＋１）で抽出した。合 わせた有機層を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した 。有機層を蒸発させて油を得、これをヘキサン中の２％酢酸エチルを溶離液とし て、シリカゲル上、フラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を 無色の旧として得た。

元素分析、ＣＨＨ３００として、計算値：Ｃ，８３，１５：Ｈ，１１，０２実測 値・Ｃ，８２，５９；Ｈ，１０，６５゜ （ｄ）メチル２−（２−ドデシルフェニル）−２−ヒドロキシアセタート実施例 １（Ｃ）の化合物（１７，２市ｏ１）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解し、０ ℃でアルゴン下撹拌した。ヨウ化亜鉛（１，８７ｍｍｏｌ）を加え、ついで塩化 メチレン（３０１１１）に溶解したトリメチルシリルンアニド（２，４５１１１ １，１８，３ｍｍｏ１）を滴下した。０℃で１時間後、水浴を除き、該混合物を １時間室温で撹拌した。溶媒を除き、残渣が水浴中で冷えた後メタノール（１０ ０ｍｌ）を加えた。該混合物を水浴温度で撹拌しながら、過剰の塩化水素を該溶 液中にバブルした。ついで水浴を除き、該混合物を室温で１８時間撹拌した。水 （２０ｍｌ）を加え、該混合物を２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水性残渣を 酢酸エチルで抽出した。

合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し蒸発させた。粗生成物を シリカゲル上、フラッシュ・クロマトグラフィーに付し、２０％酢酸エチル／ヘ キサンで溶出し、生成物を無色透明な液体として得た。

（ｅ）メチル２−クロロ−２−（２−ドデシルフェニル）アセタート実施例１（ ｄ）の化合物（１２ｍｍｏｌ）を、水浴中アルゴン下で撹拌し、塩化チオニル（ ２０ｍｌ）を−回で加えた。水浴を除き、該混合物をアルゴン下１８時間撹拌し た。溶媒を除き、残渣を２００グラムのシリカゲル上、２０％塩化メチレン／四 塩化炭素を溶離液とするフラソ゛ンユ・クロマトグラフィーに付し、生成物を無 色透明な液体として得た。

（ｆ）メチル２−（２−ドデシルフェニル）−２−Ｃ（１−メチル−５−テトラ ゾリル）チオ］アセタート 実施例１（ｅ）の化合物の０．７　ｇ　（０，００２ｍｏ１）を、０．３７ｇ（ ０，００２７ｍｏｌ）の５−メルカプト−１−メチルテトラゾールナトリウム塩 、１ｍｌのトリエチルアミンおよび２０＋１１１の塩化メチレンと混合した。該 混合物を外界温度でアルゴン下で３日間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、０．７ｇの生 成物を得た。

（ｇ）２−（２−ドブノルフェニル）−２”−［（１−メチル−５−テトラゾリ ル）チオ］酢酸 実施例１（ｆ）の化合物の領７ｇ　（０，００１６ｍｏｌ）を５ｍｌのメタノー ルに溶解し、０．４ｇ　（０，Ｏ１ｍｏｌ）の水酸化ナトリウムと混合し、２時 間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留油を５ｍｌの水に再溶解した。

該溶液のｐＨを４８に、または沈澱物が生成するように調整した。沈澱物を濾過 し、塩化メチレンに再溶解味水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過 し、真空下で濃縮した。生成した０、３ｇの油をシリカゲル上、塩化メチレン、 ０゜０５％メタノールおよび０．００１％ギ酸を溶離液とするフラッシュ・クロ マトグラフィーに付し、０．１８ｇの油を得、これを低融点ワックスへ凝固させ た。

同様にして、２−（２−メトキシフェニル）−４，４−ジメチルオキサゾリンお よび適当なハロゲン化アルキルから、実施例１の一般方法により以下の化合物を 製造した： ２−（２−テトラデンルフェニル）−２−［（１−メチル−５−テトラゾリル） −チオコ酢酸および ２−（２−オクチルフェニル）−２−［（Ｉ−メチル−５−テトラシリノリチオ 〕酢酸。

実施例１（ｅ）の化合物（３５２ｍｇ、１市０１）、トリエチルアミン（０，２ １ｍ１．１．５ｍｍｏｌ）および５−メルカプト−１−カルベトキノメチルテト ラゾール（２５０ｍｇ、１゜３３ｍｍｏｌ）を２５ｍ１の塩化メチレン中で混合 する。該混合物をアルゴン下、外界温度で２日間撹拌した。該溶媒を除き、残渣 を５０グラムのシリカゲル上、フラッシュ・クロマトグラフィーに付し、１５％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出して生成物（５００ｍｇ、９９％）を無色透明な液 体として得た。

実施例２（ａ）の化合物（２６０ｍｇ、　０．５２ｍｍｏｌ）を４．２ｍｌのメ タノールに溶解し、アルゴン下水浴中で撹拌した。水酸化ナトリウムのＩＮ溶液 （２，１ｍｌ、２、１　ｍｍｏｌ）を加えた。水浴を除き、該混合物を１時間、 外界温度で撹拌した。

その間に白色沈澱物が生成した。メタノールを蒸発させ、さらに４ｍｌの水を加 えて僅かに濁った混合物を得、これを−夜外界温度で撹拌した。該混合物を希塩 酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し蒸発 させた。該粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して所望の生成物（２０ ４ｍｇ、８６％）を、白色結晶性固体（融点１４７〜１４８℃）として得た。

元素分析、Ｃｚ３Ｈｓ４Ｎ４０４Ｓとして、計算値：Ｃ，５９，７２；Ｈ，？、 ４１；Ｎ。

１２、１１．実測値：Ｃ，５９，６１：Ｈ，７，２７；Ｎ、１２．１５゜実施例 ３ ２−（２−ドデシルフェニル）−２−［ＣＩ−（３−カルボキシプロピル）−５ −テ実施例１（ｅ）の化合物（３２５ｍｇ、　１　ｍ＋５ｏｌ）、トリエチルア ミン（０，４２ｍＬ３ｍｍｏｌ）および５−メルカプト−１−（３−カルボキシ プロピル）テトラゾール（２５０ｍｇ、１．３３　ｍｍｏｌ）および２５ｍ１の 塩化メチレンを合わせ、アルゴン下、外界温度で一夜撹拌した。該溶媒を除き、 残渣を５０グラムのシリカゲル上、フラッシュ・クロマトグラフィーに付し、７ ０：３０：１（ヘキサン：酢酸エチル：ギ酸）で溶出して所望の生成物（４１１ ｍｇ、８２％）を得た。

実施例３（ａ）の化合物（４１１ｍｇ、　ｏ、　８２ｍｍｏｌ）を１０ｍ１のメ タノールに溶解し、アルゴン下水浴中で撹拌した。水酸化ナトリウムのＩＮ溶液 （３，２ｉ１．３、２ｍｍｏｌ）を滴下し、水浴を除き、該混合物を外界温度で 一夜撹拌した。溶媒を除き、残渣を水浴温度にて希塩酸で酸性にした。粗生成物 を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し蒸発させた。残渣 を５０グラムのシリカゲル上、フラッシュ・クロマトグラフィーに付し、３０ニ ア０：１（酢酸エチル　ヘキサン：ギ酸）、続いて５０：５０：１（酢酸エチル ：ヘキサン：ギ酸）で溶出した。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して所望の生 成物（２８５ｍｇ、７１％）を、白色結晶性固体（融点８６〜８８℃）として得 た。

元素分析、Ｃ２Ｃ２５Ｈ３’ＬＯａＳとして、計算値：Ｃ，６１，２０；Ｈ，７ ，８１：Ｎ。

１１．４２；Ｓ、６．５３．実測値：Ｃ，６１，４３＋Ｈ，７，８３＋Ｎ、１１ ．５９　；２−（２−ドデシルフェニル）−２−［（１−スルホメチル−５−テ トラゾリル）実施例１（ｅ）の化合物（２０Ｑｍｇ、　ｏ、　５７ｍｍｏｌ）お よび５−メルカプト−１−スルホメチルテトラゾールジナトリウム塩（１３６ｍ ｇ、　０．５７ｍｍｏｌ）を４ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、外界温度 で一夜撹拌した。溶媒をポンプで除去し、残渣を５ｍｌの水に溶解した。ＩＮ水 酸化ナトリウム溶液（２ｍ１．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、該混合物を外界温度 で一夜撹拌した。溶媒をポンプで除去し、残渣を５０グラムのシリカゲル上、フ ラッシュ・クロマトグラフィーに付し、６：３．１（塩化メチレン、エタノール ・水酸化アンモニウム）で溶出した。溶媒を除き、残渣を水中に取り、凍結乾燥 して所望の生成物（１８０ｍｇ、５８％）を、非晶質白色固体として得た。

元素分析、Ｃ２□Ｈ，イＮ　４０　ｓ　Ｓ　２２　Ｎ　Ｈｓ　３　／　２　Ｈｚ 　Ｏとして、計算値：　Ｃ，４７゜２１　；Ｈ，７，７４；Ｎ、１５．０１．　 実測値：Ｃ，４７，５７；Ｈ，７，３９；Ｎ、１２−［２−（８−フェニルオク チル）フェニル］−２−［［１−（３−カルボキシプロピル）−５−テトラゾリ ル］チオ］酢酸ジカリウム塩水和物の製造（ａ）２−（８−フェニルオクチノリ ベンズアルデヒド８−フェニルオクチルプロミドを、塩化メチレン中の８−フェ ニルオクタツール、四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンから製造した。８ −フェニルオクタン酸（１９，８１１１１０１）のンーブ乾燥テトラヒドロフラ ン（５ｍｌ）溶液を、２０℃で４時間、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ、２９　 、１　ｍｍｏｌ）中のジボランで還元し、８−フェニルオクタツールを得た。該 オクタツール（約１９　、８　ｉｍｏｌ）および四臭化炭素（２１，９８ｍｍｏ ｌ）の水冷した塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液に、塩化メチレン（５０ｍｌ）中 のトリフェニルホスフィン（２２，３０ｍｍｏｌ）を加え、生成した溶液を２． ５時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣をエーテル（１００ｍｌ）中に取 り、水中で冷却し濾過した。濾液を蒸発させ、蒸留して８−フェニルオクチルプ ロミドを油として得た。蒸留テトラヒドロフラン（４０ＩＩｌｌ）中の８−フェ ニルオクチルプロミドおよび２１．２７ａ＋ａ＋ｏｌのマグネシウムに、テトラ ヒドロフラン（２０ｍｌ）中の２−（２−メトキシフェニル）−４，４−ジメチ ルオキサゾリン（１７，１０ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間の撹拌後、反応混合 物を同様にして後処理し、２−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］−４ ，４−ジメチルオキサゾリンを油として得た。該オキサゾリン（１１，５８ｍｍ ｏｌ）のヨウ化メチル（２０ｍｌ）溶液をアルゴン下で１８時間還流した。揮発 性物質を除去して対応する３、　４．４−　トリメチルオキサゾリニウムヨーシ トを白色固体（融点７６゜５〜７８℃）として得た。該ヨウ化物（９，４６ｍｍ ｏｌ）の水冷したメタノール（３５ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（９ ，２０ｍｍｏｌ）を分割して加えた。反応混合物を実施例１（Ｃ）と同様に処理 して、所望の生成物を油として単離した。

元素分析、ＣｚｒＨ２ａＯとして、計算値：Ｃ，８５，６７；Ｈ，８，９０，実 測値：Ｃ，８５，１２，８５，２２；Ｈ，８，９４，８，９６゜（ｂ）２−　（ ８−フェニルオクチル）ベンズアルデヒドの製造の別法５−へキシニルアルコー ル（１０２ｍａ＋ｏ）のピリジン（１５０＋ａｌ）溶液を、アルゴン下、０℃に 冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２０４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応 混合物を約４℃で１８時間保ち、氷水に注ぎ、ついでエーテル中に取った。該エ ーテル抽出物を冷１０％塩酸、水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、真 空中で濃縮して、５−へキンニルｐ−トルエンスルホナートを得た。

フェニルアセチレン（９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００臘１）溶液 （痕跡量のトリフェニルメタンを含有する）を０℃に冷却し、ついでｎ−プチル リチウム（ヘキサン中、２．６１１１０１の３７．３ｍ１）を滴下した。生成し た溶液を０℃で１０分間撹拌し、ヘキサメチルホスホラミド（２ＩＩｌ）を滴下 した。１０分間撹拌した後、５−へキシニルｐ−ｈルエンスルホナート（９７， １ｍｍ。１）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液を加えた。該反応混合物 を室温で１８時間撹拌し、エーテルで希釈し、有機層を水および食塩水で洗浄し た。乾燥した有機溶液を濃縮し、生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーで精 製して１−フェニルオクタ−１，７−ジインを得た。トリエチルアミン（１００ ｍｌ）中の該化合物（４３ｍｍ。

１）、２−ブロモベンズアルデヒド（３５，８ｍｍｏｌ）　、ヨウ化第−銅（０ 、５ｍａ＋ｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ク ロリド（０，７ｍｍｏｌ）の混合物を、油浴（９５℃）中、１時間加熱した。反 応混合物を０℃に冷却し、濾過し、濾液をａ縮した。残渣をエーテルに溶解し、 １０％塩酸、水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し濃縮して生成物を得、 これをフラッシュ・クロマトグラフィーで精製して、２−（８−フェニル−１， ７−オクタジイニル）ベンズアルデヒドを得た。該化合物（２４，１ｍｍｏｌ） の酢酸エチル（１００ｍｌ）溶液および１０％パラジウム木炭（１ｇ）を、室温 で１５分間水素添加（水素４Ｑｐｓｉ）した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して２ −（８−フェニルオクチル）ベンズアルデヒドを得た。

（Ｃ）メチル２−［２−（８−フェニルオクチル）フェニルコー２−ヒドロキシ アセタート 実施例５（ａ）または５（ｂ）の化合物（１０ａｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ ｍｌ）に溶解し、０℃でアルゴン下撹拌した。ヨウ化亜鉛（１，１ｗｏｌ）を加 え、ついで塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解したトリメチルンリルシアニド（１ ，４７ｍ１．１１　ｍａ＋ｏｌ）を滴下した。０℃で１時間後、水浴を除き、該 混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除き、メタノール（６０ｍｌ）を水浴温 度で加えた。撹拌しながら過剰の塩化水素を該溶液中にバブルした。水浴を除き 、該混合物を室温で１８時間撹拌した。水（１２ｍｌ）を加え、該混合物を２時 間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム で乾燥し、濾過し蒸発させた。粗生成物を２００グラムのシリカゲル上、２０％ 酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするフラッシュ・クロマトグラフィーに付し、 生成物を無色透明な液体と実施例５（ｃ）の化合物（６、８ｍｍｏｌ）を、水浴 中アルゴン下で撹拌し、塩化チオニル（１５ｍｌ）を−回で加えた。水浴を除き 、該混合物を１８時間撹拌した。

溶媒を除き、残渣を１００グラムのシリカゲル上、２０％塩化メチレン／四塩化 炭素を溶離液とするフラッシュ・クロマトグラフィーに付し、生成物を無色透明 な液体として得た。

（ｅ）メチル２−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］−２−［［１−（ ３−カルボキシプロピル）−５−テトラゾリルコチオコアセタート実施例５（ｄ ）の化合物（７４４１ｇ、２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５ＩＩｌｌ）に溶解 し、アルゴン下室温で撹拌した。５−メルカプト−１−（３−カルボキシプロピ ル）テトラゾール（３７６ｍｇ、２關。１）およびトリエチルアミン（０，８４ ｍ１．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５ｍｌ）に溶解し、実施例５（ｄ）の化 合物の溶液に加えた。該混合物をアルゴン下で２４時間撹拌した。溶媒を除き、 残渣を、１００グラムのシリカゲル上、７０：３０：１のヘキサン：酢酸エチル ：ギ酸を溶離液とするフラッシュ・クロマトグラフィーに付し、所望の生成物（ ８３０ｍｇ、７９％）を得た。

（ｆ）２−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］−２−［［１−（３−カ ルボキンプロピル）−５−テトラゾリル］チオ］酢酸実施例５（ｅ）の化合物（ ５２４ｍｇ、　１　ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍｌ）に溶解し、アルゴン下 水浴中で撹拌した。ＩＮ水酸化ナトリウム溶液（４ＩＩｌ、４　ｍｍｏｌ）を滴 下し、水浴を除き、混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を除き、残渣を水浴中で 冷却し、希塩酸で酸性にした。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリ ウムで乾燥し、濾過し蒸発させた。該粗生成物を７０グラムのシリカゲル上、フ ラッシュ・クロマトグラフィーに付し、３０ニア０：１酢酸エチル：ヘキサン： ギ酸、ついで５０：５０：１酢酸エチル：ヘキサン、ギ酸で溶出し、所望の生成 物（４９５ｍｇ：９７％）を得た。

（ｇ）　２−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］−２”−［［１−（３ −カルボキシプロピル）−５−テトラゾリル〕チオ］酢酸、ジカリウム塩、水和 物実施例５（ｆ）の化合物（４９５ｍｇ５０．９７ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、 水浴温度で炭酸カリウム（４１５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の水（１０ｍｌ）溶液で処 理した。水浴を除き、該混合物を室温で１５分間撹拌した。ついで該溶液をＣ１ １カラム上、クロマトグラフィーに付し、水で溶出して過剰の塩基を除去し、つ いで１：１（アセトニトリル：水）で溶出した。凍結乾燥により所望の化合物（ ５２４ｍｇ、９２％）を、白色吸湿性固体として得た。

元素分析、Ｃ２７ＨｓｚＮ４ＣｈＳ　２Ｋ　Ｈ２Ｏとシテ、計算値：Ｃ，５３， ６２：Ｈ。

５．６７；Ｎ、９．２６、実測値：Ｃ，５３，８１；Ｈ，５，５１：Ｎ、９．３ ６゜同様にして、２−（２−メトキシフェニル）−４，４−ジメチルオキサゾリ ンおよび適当なハロゲン化アルキルから、実施例５の一般方法により以下の化合 物を製造した： ２−［２−（４−フェニルブチル）フェニル］−２−４［１−（３−カルボキン プロピル）−５−テトラゾリル］チオ］酢酸、ジカリウム塩、水和物および２− ［２−（１０−フェニルデンル）フェニル］−２−［［１−（３−カルボキシプ ロピル）−５−テトラゾリル］チオ〕酢酸、ジカリウム塩、水和物。

実施例６ ３−（２−ドデシルフェニル）−３−［［１−（３−カルボキシプロピル）−５ −テトラゾリル］チオ〕プロパン酸の製造 （ａ）ｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（２−ドデシルフェニル）プロピオナ二 上 アルゴン下、２０℃で撹拌しながら、ジエチルアルミニウムクロリド（５４゜７ 　ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液を、無水テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中の亜 鉛ダスト（７４，５ｍｆｆ１ｏｌ）および触媒量の臭化銅（Ｉ　）　（２，５ｍ ｍｏｌ）のスラリーに加えた。ついで、生成した混合物を氷−メタノール浴中で ０℃に冷却した。ｔ−ブチルブロモアセター１−（４９，８器ｏ１）および実施 例１（Ｃ）の２−ドデシルベンズアルデヒド（５４，７ｍｍｏｌ）の無水テトラ ヒドロフラン溶液を、ゆっくり６０分かけて加えた。反応物を約２４時間撹拌し 、ゆっくり室温へ加温した。混合物を濾過して亜鉛を除去し、濃縮し、３Ｎ塩酸 で酸性にし、エーテルで抽出した。

有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し蒸発させて粗生成物を得た。つ いでこの物質を、シリカ上、ヘキサン中の８％酢酸エチルを用いてフラッシュ・ クロマトグラフィーに付し、７９％の収率で所望の生成物を得た。

（ｂ）３−（２−ドデシルフェニルリ−３−［［１−（３−カルボキシプロピル ）−５−テトラゾリルＪチオＪプロパン酸 温度計および撹拌棒のついた三日の１００ｍ１丸底フラスコを、ドライアイス− アセトン浴、ついで氷−メタノール浴を用いて一３０℃に冷却した。該フラスコ にトリフルオロ酢酸（２０１１１）、ついで５−メルカプト−１−（３−カルボ キシプロピル）テトラゾール（０，００１２８ｍｏｌ、０．１９２３ｇ）を入れ た。該混合物を、アルゴン下、１０分間冷却した。これに、塩化メチレン（５ｉ １）中の実施例６（ａ）の化合物（０，００１２８２ｍｏｌ、０．５ｇ）を加え た。反応物を１５℃で２時間撹拌し、外界温度へ加温した。トリフルオロ酢酸を 蒸発させ、生成した油をＣｌ１１バツキング上、メタノール中の２０％水を１． ０％ギ酸と共に用いてクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を得た。

元素分析、ＣｚｓＨ４ｏＮ４０ｎＳとして、計）［ｆａ　：　（０，５モルＨｚ Ｏト共＋：）　Ｃ。

６０．８１；Ｈ，７，７９；Ｎ、１０．９２、実測値：Ｃ，６０，２４：Ｈ，７ ，７９；Ｎ、１０．６２゜ 同様にして、実施例６の一般方法に従い以下の化合物を製造した。

３−（２−テトラデシルフェニル）−３−［［１−（３−カルボキシプロピル） −５−テトラゾリルコチオコプロバン酸および３−（２−オクチルフェニル）− ３−［［１−（３−カルボキシプロピル）−５−テトラゾリルコチオコブロバン 酸。

実施例７ ３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］−３−［（１−カルボキンメチ ル−５−テトラゾリル）千オ］プロパン酸の製造（ａ）ｔ−ブチル３−ヒドロキ シ−３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］プロピオナート アルゴン下、２０℃で撹拌しながら、ジエチルアルミニウムクロリド（０，００ ８２ｍｏ１．８．２ｍ１）のヘキサン溶液を、無水テトラヒドロフラン（４０ｍ ｌ）中の亜鉛ダスト（０，０１１１ｍｏ１．０．７２４８ｇ）および触媒量の臭 化銅（Ｉ）（０，０００４ｍｏｌ、０．０５８５ｇ）のスラリーに加えた。つい で、生成した混合物を水−メタノール浴中で一２０℃に冷却した。ｔ−ブチルブ ロモアセタート（０゜００８２ｍｏ１．１．３２ｍ１）および実施例５（ａ）ま たは（ｂ）の２−（８−フェニルオクチル）ベンズアルデヒド（０，０Ｏ８２ｍ ｏｌ、２．３９６９ｇ）の無水テトラヒドロフラン溶液を、ゆっくり６０分かけ て加えた。反応物を一夜撹拌し、ゆつ（り室温へ加温した。混合物を濾過して亜 鉛を除去し、濃縮し、塩化メチレンと共沸させた。ついで、得られた油を、シリ カ上、ヘキサン中の５％酢酸エチルを０５％ギ酸と共に用いてフラッシュ・クロ マトグラフィーに付し、所望の生成物を得た。

（ｂ）３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］−３−［（１−カルボキ ンメチル−５−テトラゾリル）千オ］プロパン酸の製造温度計および撹拌棒のつ いたミロの１００ｍ１丸底フラスコを、ドライアイス−アセトン浴、ついで氷− メタノール浴を用いて一３０℃に冷却した。該フラスコにトリフルオロ酢酸（１ ０ｍｌ）、ついで５−メルカプト−１−カルボキンメチルテトラゾール（０，Ｏ Ｏ１２４ｍｏｌ、０．２ｇ）を入れた。該混合物を、アルゴン下、１０分間冷却 した。この混合物に、塩化メチレン（３ｍｌ）中の実施例７（ａ）の化合物（０ ，ＯＯ１１３ｍｏ１．０．４６３４ｇ）を加えた。反応物を一１５℃で２時間撹 拌し、ついで室温へ加温した。トリフルオロ酢酸を蒸発させ、塩化メチレンと共 沸させた。生成した油を、ヘキサン中の３０％酢酸エチルを０，５％ギ酸と共に 用いてクロマトグラフィーに付し、所望の生成物（収率二２６％）を得た。

元素分析、Ｃｘ　ｓ　Ｈ３２Ｎ　４０４Ｓ、３／４ＨｔＯとして、計算値：Ｃ， ６１，２１；Ｈ。

６．３２；Ｎ、１０．９８；Ｓ、６．２９、実測値：Ｃ，６１，２２；Ｈ，６， ４７：Ｎ。

１１．８７　；Ｓ、６．３８゜ 同様にして、実施例７の一般方法に従い以下の化合物を製造した。

３−［２−（４−フェニルブチル）フェニル］−２−［（１−カルボキシプロピ ル−５−テトラゾリル）チオ］プロパン酸および３−［２−（１０−フェニルデ シル）フェニル］−２−［（１−カルボキシプロピル−５−テトラゾリル）チオ コブロバン酸。

実施例８ ３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニルト３−［［１−（３−カルボキシ プロピル）−５−テトラゾリル］チオ］プロパン酸の製造温度計および撹拌棒の ついたミロの１００１１丸底フラスコを、ドライアイス−アセトン浴、ついで氷 −メタノール浴を用いて一３０℃に冷却した。該フラスコにトリフルオロ酢酸（ ２０ａ＋１）、ついで５−メルカプト−１−（３−カルボキシプロピル）テトラ ゾール（０，ＯＯ２４ｍｏｌ、０．４５７４ｇ）を入れた。該混合物を、アルゴ ン下、１０分間冷却した。これに、塩化メチレン（５ｍｌ）中の実施例７（ａ） の化合物（０，ＯＯ２４ｍｏ１、領９０６９ｇ）を加えた。反応物を一１５℃で ２時間撹拌し、ついで室温へ加温した。トリフルオロ酢酸を蒸発させ、生成した 油を、逆相ｃｐｓバッキング上、メタノール中の２０％水を０．５％ギ酸と共に 用いてクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を２６％の収率で得た。

元素分析、ＣｚｓＨ３ｓＮ４０４Ｓ、１／２Ｈ２０として、計算値：Ｃ，６３， ０２；Ｈ。

６．８０；Ｎ、１０．５、実測値：Ｃ，６３，０８；Ｈ，６，７４；Ｎ、１０． ４゜実施例９ ２−（２−ウンデシルオキシフェニル）−２−［（１−カルボキンメチル−５− テ（ａ）２−ウンデシルオキシベンズアルデヒド石油エーテルで前洗浄した、シ ーブ乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１０，Ｏｍ ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、サリチルアルデヒド（１０１ａ＋ｍｏｌ）のジメチル ホルムアミド０」ｌ）溶液を滴下した。ついで、この反応混合物にウンデシルプ ロミド（１０，０ＩＩ１ｍｏｌ）を加え、該混合物を１６時間、外界温度で窒素 下で撹拌した。該混合物をヘキサン（５０ｍｌ）中に取り、１０％水酸化ナトリ ウム（２Ｘ５０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム（５０ｍｌ）で洗浄した。

有機層を無水硫酸マグネシウムおよび木炭で乾燥した。揮発性物質を蒸発させて 無色液体を得、これをシリカゲル上、ヘキサン中の２％酢酸エチルを溶離液とす るフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を油として得た。

元素分析、Ｃ＋５ＨｚｓＯｚとして、計算値・Ｃ，７８，２１；Ｈ，１０，２１ ：、実測値・Ｃ，７７，９２；　Ｈ，９，９５゜（ｂ）２−（２−ウンデシルオ キシフェニル）−２−［（１−カルボキシメチル−５−テトラゾリル）チオ〕酢 酸 実施例１　（ｄ）　−１（ｇ）の一般方法を用い、実施例９（ａ）の化合物を所 望の生成物に変換する。

適当に置換したヒドロキシベンズアルデヒドおよび適当なハロゲン化アルキルか ら、上記の一般方法に従い、以下の化合物を製造する：２−（２−へプチルオキ シフェニル）−２−［（１−カルボキシメチル−５−テトラゾリル）チオ〕酢酸 、 ２−（２−ドデシルオキシフェニル）−２−［（１−カルボキンメチル−５−テ トラゾリル）チオ〕酢酸、 ２−（５−メトキシ−２−ドデシルオキシフェニル）−２−［（１−カルボキシ メチル−５−テトラゾリル）チオ〕酢酸、２−（５−メチル−２−ドデシルオキ シフェニル）−２−［（１−カルボキンメチル−５−テトラゾリル）チオ〕酢酸 、 ２−（５−フルオロ−２−ドデシルオキシフェニル）−２−［（１−カルボキシ メチル−５−テトラゾリル）チオ］酢酸、２−（５−クロロ−２−ドデシルオキ シフェニル）−２−［（１−カルボキシメチル−５−テトラゾリル）チオ〕酢酸 、 ２−（５−ヨード−２−ドデシルオキシフェニル）−２−［（１−カルボキシメ チル−５−テトラゾリル）チオ］酢酸、 ２−（５−ブロモ−２−ドデシルオキシフェニル）−２−［（１−カルボキシメ チル−５−テトラゾリル）チオ］酢酸、 ２−（５−ヒドロキシ−２−ドデシルオキシフェニル）−２−［（１−カルボキ ンメチル−５−テトラゾリル）チオ〕酢酸、２−（５−ニトロ−２−ドデシルオ キシフェニル’ｌ−２−［（１−カルボキシメチル−５−テトラゾリル）チオ〕 酢酸、 ２−（５−アミノ−２−ドデシルオキシフェニル）−２−［（１−カルボキシメ チル−５−テトラゾリル）チオ］酢酸、および２−（５−トリフルオロメチル− ２−ドデシルオキシフェニル）−２−［（１−カルボキシメチル−５−テトラゾ リル）チオ］酢酸。

２−（２−ドデシルチオフェニル）−２−［（１−カルボキシメチル−５−テト ラゾリル）チオ〕酢酸を２−（ドデシルチオ）ベンズアルデヒドから製造する。

２−（２−へブチルチオフェニル）−２−［（１−カルボキシメチル−５−テト ラゾリル）チオ］酢酸を２−（ヘプチルチオ）ベンズアルデヒドから製造する。

実施例１０ ２−［２−６−フェニルへキシルオキシ）フェニル］−２−［［１−（３−カル ボキンプロピル−５−テトラゾリル）チオ］酢酸の製造（ａ）２−（６−フェニ ルへキシルオキシ）ベンズアルデヒド６−フェニルヘキサン酸（１９，８ａｍｏ ｌ）のシーブ乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を、０℃で４時間、テトラ ヒドロフラン（３０ｆｆｉｌ、２９　、１　＋ｕｏｌ）中のジボランで還元し、 ６−フェニルヘキサノールを得た。ヘキサノール（約１９゜８ｗｏｌ）および四 臭化炭素（２１，９８ｍｍｏｌ）の水冷した塩化メチレン（５０＋ｅｌ）溶液に 、塩化メチレン（３０ａ＋１ン中のトリフェニルホスフィン（２２，３０ｍｍｏ ｌ）を加え、生成した溶液を２．５時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣 をエーテル（１００ａｔ１）中に取り、水中で冷却し濾過した。濾液を蒸発させ 、蒸留して６−フエニルヘキジルブロミドを油として得た。ジメチルホルムアミ ド（１０ｍｌ）中の該プロミド（８，００ｍｍｏｌ）　、サリチルアルデヒド（ ８，１９叩ｏ１）および炭酸カリウム（９，３３ｍｍｏｌ）を１００℃に加熱し 、この温度で１時間保った。

冷却した反応混合物をヘキサン（５０１１１）中に取り、５％水酸化ナトリウム （５０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水 硫酸マグネシウムおよび木炭で乾燥した。蒸発により無電池を得、これをシリカ ゲル上、ヘキサン中の５％酢酸エチルを溶離液とするフラツクス・クロマトグラ フィーで精製し、所望の生成物を油として得た。

元素分析、Ｃ１９Ｈ２２０２として、計算値・Ｃ，８０，８２；Ｈ，７，８５； 、実測値・Ｃ，８０，６２；Ｈ，７，７２゜ （ｂ）２−Ｃ２−（６−フェニルへキシルオキシ）フェニル］−２−［［１−（ ３−カルボキンプロピル）−５−テトラゾリル〕チオ〕酢酸実施例５（Ｃ）から ５（ｇ）の−膜力法を用い、実施例１０（ａ）の化合物を所望の生成物に変換す る。

適当に１換したフェニルアルキルオキシベンズアルデヒドから、上記の一般方法 に従い、以下の化合物を製造する。

２−［２−（３−フェニルプロピルオキシ）フェニル］−２−［［１−（３−カ ルボキンプロピル）−５−テトラゾリル）チオコ酢酸および２−［２−（９−フ ェニルノニルオキシ）フェニル］−２−［［１−（３−カルボキンプロピル）− ５−テトラゾリル）チオコ酢酸。

実施例１１ ２−メチル−３−（２−ドデシルフェニル）−３−［（１−カルボ本ジメチル− ５−テトラゾリル）チオ］プロパン酸の製造（ａ）メチル２−メチル−３−ヒド ロキシ−３−（２−ドデシルフェニル）プロパノアート 亜鉛ダスト（１５ｍｍｏｌ）および臭化ｔ！４　（Ｉ　）　（３ｍｍｏｌ）の蒸 留テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）懸濁液に、ジエチルアルミニウムクロリド（ １０ａ＋ｍｏｌ）を２５℃で加えた。該混合物を５分間撹拌し、ついで氷−メタ ノール洛中で０℃に冷却した。実施例１（Ｃ）の化合物（１０ａ＋ｍｏｌ）およ びメチルｄｌ−２−プロモブ口ピオナーｈ　（１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフ ラン（１０ｍｌ）溶液を、該冷却懸濁液に滴下した。得られた混合物を２５℃で ３時間撹拌した。該反応混合物を濾過し、濾液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム で乾燥し、蒸発させて生成物を得た。

（ｂ）メチル３−（２−ドデシルフェニル）−３−［（１−カルベトキシメチル −５−テトラゾリル）チオ］プロパノアートトリフルオロ酢酸（１５＋１１１） および５−メルカプト−１−カルベトキンメチルテトラゾール（２，４ｍ１）に 、実施例１１（ａ）の化合物を０℃で加えた。該反応混合物を３時間撹拌し、蒸 発させた。得られた残渣をシリカ上、フラッシュ・クロマトグラフィーに付し、 ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出して生成物を得た。

（Ｃ）２−メチル−３−（２−ドデシルフェニル）−３−［（１−カルボキシメ チル−５−テトラゾリル）チオ］プロパン酸１０％水酸化ナトリウム（５０ｍｌ ）溶液、メタノール（１２ｍｌ）およびエチレングリコールジメチルエーテルへ 、実施例１２（ｂ）の化合物（９３，９ｍｍｏｌ）を加える。該混合物を２５℃ で２４時間撹拌する。ついで、該反応混合物を氷−メタノール浴中で０℃に冷却 し、塩酸でｐＨ３，５へ酸性化し、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウ ムで乾燥し、濾過し蒸発させる。得られた異性体混合物をシリカ上、フラッシュ ・クロマトグラフィーに付し、ヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出して生成物 を得る。

実施例１２ ２−（２−ドデシルフェニル）−２−［２−（テトラゾルー５−イル）エチルチ オコ（ａ）５”（２−メルカプトエチル）テトラゾールテトラヒドロ７う：／１ ００Ｉｉｌに、塩化アルミニウム（６，６５ｇ、０．０５ｍｏｌ）およびアジ化 ナトリウム（９，７５ｇ、　０．１５ＩＢｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を ２２℃にし、３０分間撹拌した。β−メルカプトプロピオニトリル（４，３５ｇ 、Ｑ、　Ｑ　５ｍｏｌ）を加え、該混合物を加熱して２４時間還流した。該混合 物を冷却し、過剰の１５％塩酸水溶液で注意深く酸性にし、溶媒を減圧下で除去 した。残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発さ せた。残渣を１．２−ノクロロエタンから再結晶し、５−（２−メルカプトエチ ル）テトラゾール３．７ｇ　（５７％）を得た。

（ｂ）メチル２−（２−ドデシルフェニル）−２−［２−（テトラゾルー５−イ ル）エチルチオ］アセタート 塩化メチレン（２０ｍｌ）中のメチル２−クロロ−２−（２−ドデシルフェニル ）アセタート（０，６１５ｇ、　１．７５ｍｍｏｌ）　、５　（２−メルカプト エチル）テトラゾール（０，２２７ｇ、１　、７５　ｍｍｏｌ）およびトリエチ ルアミン（０，４８ｍ１．３゜５ｍｍｏｌ）の混合物を２２℃で１８時間撹拌し 、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル中に取り、ＩＮ塩酸で洗浄し、乾 燥し、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付し た。不純物を酢酸エチル／ヘキサン（１：　３）で溶出し、生成物をメタノール ／酢酸エチル（１：１９）で溶出した。

これらの画分から溶媒を蒸発させて所望の生成物を得た（０．５７０ｇ、７３％ ）。

（ｃ）２−（２−ドデシル）二二ルン−２−［２−（テトラゾル−５−イル）エ チルチオ］酢酸 メタノール１０ｍ１および水８＋１１１中のメチル２−（２−ドデシルフェニル ）−２−［２−（テトラゾルー５−イル）エチルチオコアセタート（０，５７ｇ 、　１．２８ｍｍ。

ｌ）の撹拌懸濁液を、７０℃で２．５Ｎ水酸化ナトリウム３Ｉ１１１で処理した 。７０℃で３０分後、該混合物を冷却し、水１０■ｌで希釈し濾過した。濾液を 酸性にし、酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をメ タノールから再結晶して所望の生成物を得た（０．４１５ｇ、７４％）　。ＮＭ Ｒ（ＣＤＣＩｓ／ＭｅｚＣＯ）：１０、２３−１１．７０（ｂｒｏａｄ、　２Ｈ ）、　７．５２−７．６２（ｉ、　ＩＨ）、、　７．２７（ｓ、　３Ｂ）、　５ ．０４（ｓ、　kＨ）、　３．０−３．４４（ａ 、４Ｈ）、　２．６３−２．９２（ｔ、２Ｈ）、　１．１２−１．８４（ｉ、２ ０１１１）、　０．６２−１．０２（ｔ、３Ｈ）。

実施例１３ ３−Ｃ２−（８−フェニルオクチル）フェニルコー３−［［１−（３−カルボキ シプロピル）−５−テトラゾリル］チオ］−２−ヒドロキシプロパン酸の製造（ ａ）２−（８−フェニルオクチル）ベンズアルデヒド実施例５（ａ）または（ｂ ）の記載と同様にして、２−（８−フェニルオクチル）ベンズアルデヒドを製造 した。

（ｂ）メチル３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］−２，３−二ポキ ンプロピオナート 実施例７（ａ）の化合物（２，９４ｇ、　１０ｕ＋ｏｌ）をジエチルエーテル（ ２５＋１）に溶解し、該溶液をアルゴン下、０℃で撹拌した。メチルクロロアセ タート（１６３２ｍ１．１５ｍｍｏｌ）を加え、ついでナトリウムメトキシド（ ８１０ｍｇ、　１５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を２．５時間水浴部度で撹拌 した。少量の水を加え、エーテル層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾 過し蒸発させた。残渣を８０グラムのシリカゲル上、５〜３０％酢酸エチル／ヘ キサンで溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーに付し、生成物を得た。

（ｃ）メチル３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］−３−［［１−（ ３−カルボキシプロピル）−５−テトラゾリル］チオ］−２−ヒドロキシブロピ オナー上 実施例１３　（ｃ）の化合物（５４９■ｇ、１．５關ｏ１）を、２％トリエチル アミンを含有するメタノール（６ｍｌ）に溶解し、該溶液をアルゴン下、室温で 撹拌した。

５−メルカプト−１−（３−カルボキシプロピル）テトラゾール（２８２ｍｇ、 １゜５　ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０，８４Ｉｌｔ、５ｎ＋ｍｏｌ） をメタノール（９ｍｌ）に溶解し、反応混合物に滴下し、ついで室温で５日間撹 拌した。溶媒を除き、残渣を５０グラムのシリカゲル上、７０：３０：１（ヘキ サン・酢酸エチル：ギ酸）で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーに付し、 所望の生成物を得た。

実施例１３（ｄ）の化合物（５５４ｍｇ、１１０１１１０１）をメタノール（１ ５＋１）に溶解し、アルゴン下、水浴温度で撹拌した。水酸化ナトリウムのＩＮ 溶液（４ｍｌ、４　ｍｍｏｌ）を滴下し、水浴を除き、混合物を室温で一夜撹拌 した。メタノールを除き、残渣を希塩酸で酸性にした。酢酸エチルで抽出し、つ いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し蒸発させて粗生成物を得、これを２５ グラムのシリカゲル上、５０：５０：１（酢酸エチル：ヘキサン：ギ酸）で溶出 するフラッシュ・クロマトグラフィーに付し、所望の生成物を得た。

実施例１４ ３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］−３−［（１−カルボキンメチ ル−実施例５（ａ）または（ｂ）のとおりに製造した２−（８−フェニルオクチ ル）ベンズアルデヒド（１５ｇ）を、アルゴン雰囲気下、２５℃で塩化メチレン （５８ｍｌ）に溶解した。メチルクロロアセタート（６，２ｍ１）を−回で加え た。得られた溶液を、ドライアイス／イソプロパツール浴を用いて一２８℃に冷 却した。

ついで、温度を一２８℃〜−１５℃に維持しながら、ナトリウムメトキシド（１ ３，５ｍ１）をゆっくり加えた。ついで該反応混合物を４５分間撹拌し、ゆっく り０℃に加温した。ついで該反応物を１．５時間０℃で撹拌した。該反応混合物 を緩衝水溶液（ｐＨ７，１１７ｍ１）およびヘキサン１１７ｍ１でクエンチした 。該層を分離し、水性部分を濾過し、ヘキサンで洗浄した。合わせた有機抽出物 を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し濃縮した。残渣をシリカ上、フラッシュ・ク ロマトグラフィーに付し、３・９７酢酸エチル／ヘキサンで溶出して所望の生成 物を得た。

（ｂ）メチル２−ヒドロキシ−３−［（１−カルボキシメチル−５−テトラゾリ ル）千オ］プロパノアート 実施例１４（ａ）のメチル２．３−エポキシ−３−［２−（８−フェニルオクチ ル）フェニル］プロパノアート（０，４ｇ）を、アルゴン雰囲気下、２％トリエ チルアミンを含有する５ｍｌのメタノールに溶解した。該反応混合物を氷／メタ ノール浴を用いて冷却した。５−メルカプト−１−カルベトキシメチルテトラゾ ール領２０５ｇおよびトリエチルアミンＱ、５１ｍ１の、２％トリエチルアミン を含有するメタノール（５ｍｌ）溶液を加えた。該層を除き、該反応物を室温に 加温した。該反応物を濃縮し、シリカ上、２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液 とするフラツクス・クロマトグラフィーに付し、所望の生成物を得た。

土工士士ヒ」二ｎ三Ｍスジ吐巨三囮」Ｈり二好匝卦ヱチルー５−テトラゾリル） チオコーク−ヒドロキシプロ＜ン酸実施例１４（ｂ）のメチル２−ヒドロキソ− ３−［（１−カルボキシメチル−５−テトラゾリル）チオ〕プロパツアー）（０ ，４５ｇ）を、メタノール（６，６ｍ１）に溶解し、氷およびメタノール浴で冷 却し、これに水酸化ナトリウムの４％溶液（３，３ｍ１）を加えた。該層を除き 、反応物を室温まで一夜加温した。つ（駕で、メタノールを除き、残渣を希塩酸 で希釈した。酢酸エチルで抽出し、つＬＸで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し 蒸発させた。該粗生成物をシリカ上、フラツシュ・クロマトグラフィーに付し、 ３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した。該カラムを１００％メタノール で洗浄した。４０ｍｇの所望の生成物を回収した。

実施例１（ｅ）の化合物（０，５３ｇ、Ｏ，ＯＯ１５ａ＋ａ＋ｏＬ）　、メチル ４−メチル−２−メルカプトチアゾール−５−カルボキシラード（０，３９ｇ、 ０．００１９５　ｍｏｌ）、トリエチルアミン（０，２３ｇ、　０．００２３ｍ ｏｌ）および塩化メチレン（ｌＱｍｌ）の混合物を、アルゴン下、室温で４８時 間撹拌した。該反応混合物を５ｍｌの５％炭酸ナトリウム溶液で３回、ついで水 で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し真空下で濃縮した。該油性残渣を 、ヘキサン−５％酢酸エチルを用いてフラッシュ・クロマトグラフィーに付し、 ０．５８ｇの油を得た。

（ｂ）２−（２−ドデンルフェニル）−２−（５−カルボキシ−４−メチル−２ −チアゾリルチオ）酢酸 実施例１５（ａ）の化合物（０，２４ｇ、Ｏ，ＯＯ４６ｍｏｌ）　、水酸化ナト リウム（０，１１ｇ、　Ｏ，ＯＯ２８ｍｏｌ）　、メタノール（ｌＱｍｌ）およ び水（１ｆｆ１ｌ）の混合物を、室温アルゴン下、２日間撹拌した。該反応混合 物を真空下で濃縮し、残留油を５ｍｌの水に再溶解した。該水溶液をｐＨ３，８ ３に、または濁った溶液が得られるまで希リン酸で調堅し、ついで１０ｍ１の酢 酸エチルで３回抽出した。該抽圧物を５ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウムで 乾燥し、濾過し濃縮した。得られた油性残渣を石油エーテルで粉砕した。所望の 生成物（０，０５４ｇ）を、融点８８〜９１℃の粉末として得た。

元素分析、ＣｔｓＨｓｓＮｏ４Ｓ２として、計算値：Ｃ，６２，８６：Ｈ，７， ３８；Ｎ、２．９３゜実測値　Ｃ，６２，５９：Ｈ，７，４７；Ｎ、２．８８゜ 実施例１６ ２−［２−（８−フェニルオクチル）フェニルコー２−Ｃ［２−カルボキシ−５ −（１，３，４−チアンアゾリル）］チオ］酢酸の製造（ａ）メチル２−［２− （８−フェニルオクチル）フェニルコー２−［［２−カルベトキシ−５−（１， ３，４−チアジアゾリル）］チオ］アセタート実施例５（ｄ）の化合物（７４４ ｍｇ、２ＩＩ１ｍＯ１）を２５ｍ１の塩化メチレンに溶解し、アルゴン下、室温 で撹拌する。エチル５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボ キシラード（３８０ｍｇ、　２ＩＩ１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０，８ ４ｍ１．６１１１１１０１）を２５ｍ１の塩化メチレンに溶解し、実施例５（ｄ ）の化金物の溶液に加える。該混合物をアルゴン下、４８時間撹拌する。溶媒を 蒸発させ、残渣をシリカゲル上、フラッシュ・クロマトグラフィーに付し、酢酸 エチル／ヘキサンで溶出し、生成物を得る。

実施例１６　（ａ）　０）化合物（５２６ｍｇ、ｌ　ｍａｊｏｒ）をｌＱｍｌの メタノールに溶解し、アルゴン下、水浴中で撹拌する。ＩＮ水酸化す）　ＩＪ　 ’７ム溶液（４ｆｆ１１．４　ａ＋ｍｏｌ）を加える。水浴を除き、該混合物を 室温で２４時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を水浴中で冷却し、希塩酸で酸 性にし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し蒸発させて 生成物を得る。

実施例５（ｄ）の化合物（７４４ｍｇ、　２ｍｍｏｌ）を２５社の塩化メチレン に溶解し、アルゴン下、室温で撹拌する。５−メルカプトメチルフル酸（３１６ ｍｇ、２ｍｍｏ１）およびトリエチルアミン（０，８４ｍ１．５ｍ＋ｍｏｌ）を ２５ｍ１の塩化メチレンに溶解し、実施例５（ｄ）の化合物の溶液に加える。該 混合物をアルゴン下、４８時間撹拌する。溶媒を蒸発さ也残渣をシリカゲル上、 フラツクス・クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキサン／ギ酸で溶出し て生成物を得る。

実施例１７（ａ）の化合物（４９４ｍｇ、ｌ　ｍｍｏｌ）をメタノール（ｌＱａ ＋１）ｌ二溶解し、アルゴン下、水浴中で撹拌する。ＩＮ水酸化ナトリウム溶液 （４１１，４ａ＋ｍｏ１）を加える。水浴を除き、該混合物を２４時間室温で撹 拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を水浴中で冷却し、希塩酸で酸性にし、酢酸エチ ルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し蒸発させて生成物を得る。

実施例１８ ３−［２−（６−チオフ二ノキシヘキシルチオ）フェニル］−３−［［１−（３ −カルボキシプロピル）−５−テトラゾリル］チオ］−２−ヒドロキシプロパン 酸の製造 （ａ）２−（６−チオフェノキシへキシルチオ）安息香酸の製造チオサリチル酸 （１゜２ｇ１領００８＋＊ｏｌ）および６−チオーフニノキノヘキシルブロミド （２，５ｇ、０−００９ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解し 、該溶液をアルゴン下で撹拌する。炭酸カリウム（１５ｇ、０．０１１ｍｏｌ） を該反応へ注意深く加える。添加が完了後、該混合物をゆっくり１００℃に加温 する。溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶解し、希塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽 出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し蒸発させる。残渣をシリカゲル上、 フラッシュ・クロマトグラフィーに付し、所望の生成物を得る。

（ｂ）２−（６−チオフェノキシへキシルチオ）ベンジルアルコールの製造水素 化アルミニウムリチウム（０，２９２ｇ、　Ｏ，ＯＯ７ｍｏｌ）のテトラヒドロ フラン（３０ｆｆｌｌ）懸濁液に、２−（６−チオフェノキシへキシルチオ）安 息香酸（２゜４２ｇ、　０．００７ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ） 溶液を加える。本反応は実施例１（ｂ）と同様にして行う。

（ｃ）２−（６−チオフェノキシへキシルチオ）ベンズアルデヒドの製造二酸化 マンガン（１１，７８ｇ、０．１３５ｍｏｌ）の酢酸エチル（３０ｍｌ）懸濁液 に、２−（６−チオフエツキシヘキシルチオ）ベンジルアルコール０　０　３　 ７ｍｏｌ）の酢酸エチル（２０１１１）溶液を加える。本反応は実施例１（Ｃ） と同様にして行う。

（ｄ）メチル３−［２−（６−チオフェノキシへキシルチオ）フェニル］−２． ３−エポキシプロピオナート 実施例１８　（ｃ）の化合物（１０　ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２５ｍｌ ）に溶解し、該溶液をアルゴン下、０°Ｃで撹拌する。メチルクロロアセタート （１５　ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、ついでナトリウムメトキシド（１５ｍｍｏ ｌ）を加える。該混合物を２．５時間水浴温度で撹拌する。少量の水を加え、エ ーテル層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し蒸発させる。残渣を８ ０グラムのシリカゲル上、フラッシュ・クロマトグラフィーに付し、５〜３０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、生成物を得る。

（ｅ）メチル３−［２−（６−チオフェノキシへキシルチオ）フェニル］−３− ［［１−（３−カルボキシプロピル−５−テトラゾリルコチオコー２ーヒドロキ シプロピオナート 実施例１８（ｄ）の化合物（１．　５　ｍｍｏｌ）を、２％トリエチルアミンを 含有するメタノール（６　ｍｌ）に溶解し、該溶液をアルゴン下、室温で撹拌す る。５−メルカプト−１−（３−カルボキシプロピル）テトラゾール（　ｌ　、 　５　ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５　ｍｍｏｌ）をメタノール＜　９ １１）に溶解し、反応混合物に滴下し、ついで室温で５日間撹拌する。溶媒を除 き、残渣を５０グラムのシリカゲル上、フラッシュ・クロマトグラフィーに付し 、７０：３０：１（ヘキサン：酢酸エチル、ギ酸）で溶出して所望の生成物を得 る。

（ｅ）　３−［２−（６−チオフエツキシヘキシルチオ）フェニル］−３−［［ １−（３−カルボキシプロピル−５−テトラゾリル］チオ］ー２ーヒドロキシプ ロパン酸実施例１８（ｅ）の化合物（１　ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍｌ） に溶解し、アルゴン下、水浴温度で撹拌する。ＩＮ水酸化ナトリウム溶液（９　 ４　ｍｍｏｌ）を滴下し、水浴を除き、該混合物を室温で一夜撹拌する。メタノ ールを除き、残渣を希塩酸で酸性にする。酢酸エチルによる抽出、ついで無水硫 酸ナトリウムによる乾燥、濾過および蒸発により、粗生成物を得、これを２５グ ラムのシリカゲル上、フラッシュ・クロマトグラフィーに付し、５０：５０：１ （酢酸エチル：ヘキサン：ギ酸）で溶出し、所望の生成物を得る。

実施例１９ メチル２−ヒドロキシ−３−メルカプト−３−［２−（８−フェニルオクチル） フェニル］プロピオナートの製造 （ａ）メチル２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニルメチルチオ）−３− ［２−（８−フェニルオクチル）フェニルコブロピオナートトリエチルアミン１ ．７ｍｌおよびメタノール２０ｍ１の混合物中の実施例１３（ｂ）のエポキシエ ステル４．　５　４ｇ　（１２．　４ｍｍｏｌ）およびｐ−メトキシベンジルメ ルカプタン１．　９１ｇ　（１２．　４ｍｍｏｌ）の溶液を４２時間撹拌し、溶 媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに溶解し、０．１ＮＨＣ１で洗浄した 。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をアルミナカラム上クロマトグラフ ィーに付した。

不純物および非所望の位置異性体をヘキサン／酢酸エチル／メタノール（６０： ４０　：　１）で溶出した。所望の生成物は、ヘキサン／酢酸エチル／メタノー ル（４０・６０　２）で溶出した。２．　６ｇ　（４　０％）　、　ＮＭＲ　（ ＣＤＣ１３）＋　７．６８（１．ＩＨ）、　７．２０（ｍ．１０Ｈ）、　６．８ ２（ｄ．２Ｈ）、　４．５８（ｔ．ＬＨ）、　４．４５（ｄ．ＩＥＩ）、　３． ８２（ｓ．３Ｈ）、　３．７２iｓ．２Ｈ）、　２。

６６（ｓ．３Ｈ）、　３．１４（ｄ．ＩＨ）、　２．２４−２．７２（＋＊，４ Ｈ）、　１、１０−１．　７２（ｍ．　１２Ｈ）。

（ｂ）メチル２−ヒドロキシ−３−メルカプト−３−［２−（８−フェニルオク チル）フェニル］プロピオナート 実施例１９（ａ）の化合物１．　１ｇ　（２．　１　２ｍｍｏｌ）の２５ｍｌメ タノール溶液を、酢酸第二水銀２．　０　２ｇ　（６．　３　５ｍｍｏｌ）のメ タノール（１００ｍｌ）溶液で処理した。１６時間の撹拌後、白色沈澱物を濾過 し、ジエチルエーテルで洗浄した。この第二水銀塩を２５１１１１の熱いジメチ ルホルムアミドに溶解し、５Ｑｍｌのメタノールを加え、Ｈ，Ｓを該溶液中に３ ０分間バブルした。黒色沈澱物を濾過し、濾液を濃縮し、水で希釈し、ジエチル エーテルで抽出した。ジエチルエーテル層を水でよく洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸 発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、生成物を酢酸エ チル／ヘキサン（４０：６０）の混合物で溶出した。３７０ｍｇ（４４％）　。

ＮｉｌＲ（ＣＤＣ１ａ／ＤｔＯ）：　７．０２−７．７８（ｍ．９Ｈ）、４．６ ２（ｓ．２Ｈ）、３。

７０（ｓ，３Ｈ）、　２．５０−２．８８（ａ＋．４■）、　１．２０−１．８ ２（ｍ．１２Ｈ）。

実施例２０ ［Ｒ−（Ｒ本．８本）］−］２ーメトキンー３−２−（８−フェニルオクチル− ３−（２−カルポキシチェンー５ーイルメチル）スルホニル）プロパン酸２０　 （ａ）　メチル２（Ｓ）−メトキシ−３（Ｒ）−（４−メトキシフェニルメチル ）チオ−３−（２−（８−フェニルオクチル）コブロピオナートテトラヒドロフ ラン１５０ｍｌおよびジメチルホルムアミド５０ｍｌ中の、メチル２（Ｓ）−ヒ ドロキシ−３（Ｒ）−（４−メトキシフェニルメチル）チオ−３−［２−（８− フェニルオクチル）フェニル］プロピオナート５．　５　８ｇ　（０．　０１　 １ｍｏｌ）　（ＥＰｏ公開出願８８３０５１８８．０の記載のとおりに製造した ）およびヨードメタン０．６７ｍｌの冷えた（０’）溶液を、４３０ｍｇの６０ ％ＮａＨ分散液で処理した。水浴を除き、該反応物を２３℃で２時間撹拌し、冷 ０．５ＮＨＣ１水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水で洗浄 し、乾燥し、蒸発させた。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、生成物をヘキサン中の２０ ％酢酸エチルで溶出した。ＮＭＲ（ＣＤＣＩ，）　：　δ７．０９ー７ー５４（ ｍ．１１Ｈ）、　６．８０（ｄ．２Ｈ）、　４．３７（ｄ．ＩＨ）、　４．１１ （ｄ．ＬＨ）、　３．７５（ｓ，３Ｈ）、　３．７３（ｓ，３Ｈ）、　３．６３ （ｄ．ＬＨ）、　３．５２（ｄ，hＨ）、　３．２８ （ｓ．３Ｈ）、　２．６０（ｔ．２Ｂ）、　２．４２（ｔ．２Ｈ）、　１．２３ −１．６８（＋ｗ．１２Ｈ）。

２０（ｂ）　メチル［Ｒ−（Ｒ＊．８本）］−］３ーメルカプトー２ーメトキシ ー２（８−フェニルオクチル）フェニルプロパノアートメチル２（Ｓ）−メトキ シ−３（Ｒ）−（４−メトキシフェニルメチル）チオ−３−［２−（８−フェニ ルオクチル）フェニル］プロピオナート３．　４　２ｇのｌＱＱｍｌメタノール 溶液をＨｇ（○ＡＣ）２　５．３ｇで処理し、−夜撹拌した。溶媒を除去し、残 渣をヘキサン中の２５％ジエチルエーテル混合物と共に撹拌した。粉砕後に残存 した固体を１００ｍｌメタノールに溶解し、Ｈ２Ｓを１時間バブルした。ＨｇＳ を濾去し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、生 成物をヘキサン中の３０％酢酸エチルの混合物で溶出した。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：　δ７．１２ー７．４６（＊．９１１）、　４．５２ （ｔ．ＬＨ）、　４．１６（ｄ．ＬＨ）、　３．７４（ｓ，RＨ）、　３．３ １（ｓ．３ｔｌ）、　２．５５−２．７８（ｍ．４Ｈ）、２．　１０（ｄ．　１ ■）、　１．２８−１．６９（ａ＋，１２１１）。

２０　（ｃ）　メチル［Ｒ−（Ｒ＊．Ｓｓ）］−］２ーメトキシー３−２−（８ −フェニルオクチル）フェニル］−３−（２−カルポメトキシチェンー５ーイル メチル）スルテトラヒドロフラン６０１１およびジメチルホルムアミド３０ｍ１ の混合物中のメチル［Ｒ−（Ｒ本、８本）］−］３−メルカプトー２−メトキシ ２−（８−フェニルオクチル）フェニルプロパノアート１．４２ｇ　（３，４３ ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で鉱油中、ＮａＨの６０％分散液１３７ｍｇで処理し た。塩形成が完了したら、メチル５−ブロモメチルチェニル−２−カルボキシラ ード８０６ｍｇを加えた。０℃に２時間、ついで２３℃で１時間撹拌を続けた。

該反応物をＨ２Ｏ中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物をＨ！○で洗 浄し、乾燥し、溶媒を除去した。中間体生成物の部分精製をシリカゲルカラムク ロマトグラフィーで行い、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出した。粗製メチ ル［Ｒ−（Ｒ＊、８本）］−β−［（５−カルボキシメチル−２−チェニルメチ ル）チオコーα−メトキシ−２−（８−フェニルオクチル）ベンゼンプロパノア ート１．１ｇをＣＨ２Ｃｌ２１００ｍ１に溶解し、８５％ｍ−クロロ過安息香酸 ０．８３３ｇで２３″で処理した。１１７２時間後、該反応物をＮａｚＣＯｓ水 溶液で繰り返し洗浄した。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、生成物をヘキサン中の３０％酢酸エチルで 溶出し、溶出液から回収した。

ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　：　６７．９８（ｍ、ＬＨ）、　７．６２（ｄ、ＩＨ）、 　７．４０−７．０６（ｍ、８Ｈ）、　６．９０（ｄ、１１P１）、　５ １０（ｄ、ＬＨ）、　４．８２（ｄ、ＬＨ）、　４．６２（ｄ、１１１）、　４ ．２７（ｄ、ＬＨ）、　３．８６（ｓ、３Ｈ）、　３．６４iｓ、３Ｈ）、　３ ゜ ５７（ｓ、　３Ｂ）、　２．９２−２．４０（ｍ、　４■）、　１．８２−１． ０２（ｍ、１２Ｈ）。

２０　（ｄ）　［Ｒ−（Ｒ本、８本）］−］２−メトキシー３−Ｃ２−８−フェ ニル万りチル）フェニル］−３−（２−カルボキシチェシー５−イルメチル）ス ルホニル）プロど２醒 氷酢酸２０ｍ１および濃ＭＣＩ　８ｍｌ中の、１９（ａ）からのジメチルエステ ル０゜９８ｇｍの溶液を６時間還流した。該反応物を冷却し、水に注ぎ、ＣＨＣ ｌ３で抽出した。ＣＨＣｌ３をＨ２Ｏで繰り返し洗浄し、乾燥し、溶媒を除去し 、０８２ｇの生成物を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３−Ｍｅ２ＣＯ−Ｄｏ）６８．０ ３（ｍ、ＩＨ）、　７．６３（ｄ、ＩＥｔ）、　７．４０−７．１０（ｍB ８Ｂ）、　７．００（ｄ、１［ｆ）、　６．６３（ｂｒｏａｄ　ｓ、２Ｈ）、　 ５．２０（ｄ、１［１）、　４．８２（ｄ、ＩＨ）、　４．V２（ｄ、ＬＨ）、 　４ ３３（ｄ、　ＩＢ）、　３．６７（ｓ、　３Ｈ）、　２．４６−２．９６（ａ＋ 、　４Ｈ）、　１．１０−１．７６（ｍ、　１２Ｈ）実施例２１ ［Ｒ−（Ｒ本、８本）］−］２−ヒドロキシー３−２−（８−フェニルオクチル ル］−３−（２−カルポキシチェンー５ーイルメチル）チオ）プロパン酸テトラ ヒドロフラン３０１１およびジメチルホルムアミド２０１１の混合物中のメチル ２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−メルカプト−３−［２−（８−フェニルオク チル）フェニル］プロピオナートメルカプト１．　２　６ｇ　（３．　１　７＋ ｍｏｌ）の溶液を、ＮａＨ　３．　１　７ｍｍｏｌで処理した。陰イオンが完全 に生成したら、メチル５−ブロモメチルチェニル−２−カルボキシラード３．　 ５　２ｇｍｏｌを加え、水浴を除き、反応物を２時間撹拌した。該混合物をＨ２ Ｏに注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し、溶媒 を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、生成物をヘキ サン中の３０％酢酸エチル混合物で溶出し、溶媒除去後、標題化合物を得た。

ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３　）　６７、　６５（ｄ．　ＩＨ）、７．３２−７．　１ ０（ｍ．　９ＦＩ）、　６．　９１（ｄ．　ＬＨ）、　４．@６−４．　５５（ ｍ．　２Ｂ）。

３、９７（ｄ．ＬＨ）、　３．８８（ｓ．３Ｈ）、　３．８１（ｄ．ＬＨ）、　 ３．６６（ｓ．３Ｈ）、　３．００（ｄ．ＩＨ）、　２．６Q（ｔ．２Ｂ）。

２、４８（ｍ．２１’り，　１．６２（ｍ，２Ｈ）、　１．５０−１．２６（＋ ｍ．１０Ｂ）。

２１　（ｂ）　［Ｒ−（Ｒ本．Ｓ零）］−］２ーヒドロキシー３−２−（８−フ ェニルオクチル）フェニル］−３−（２−カルボキシチェシー５−イルメチル） チオ）プロパ乞醒 テトラヒドロフラン３ｍｌおよび、エタノール２ｍｌの混合物中の上記ジエステ ル１４５ｍｇの溶液を、Ｈ２Ｏ中の過剰のＬｉＯＨで処理した。２３″で３時間 後、該溶液を水で希釈し、濾過した。濾液を酸性にし酢酸エチルで抽出した。抽 出物をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させて標題化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６７、５８（ｄ．ＬＨ）、　６．８．８（ｄ．ＩＨ）、　 ４．５７−４．４２（ｍ．２Ｈ）、　３．９４（ｄ．ＬＨ）A　３．７ ３（ｄ．　ＩＨ）。

実施例２２ 本発明の組成物の具体例として、特に、以下のものを挙げる。有効成分、例えば 実施例４、１３または１４の化合物を、１〜１０ｍｇ／ｍｌの濃度で等侵食塩水 に溶解し、調整された気流で作動するナブライザーからエアゾル化（ａｅｒｏｓ ｏｌｉｚｅｄ）し、所望の重量のエアゾル化薬物を送出させる。

実施例２３ さらに、本発明の組成物の具体例として以下のものを挙げる。有効成分、例えば 実施例４、１３または１４の化合物、１００〜１０００ｍｇを、適当な担体また は添加物と共にクロロフエニラミンマレアート４ｍｇと合わせる。

要約書 本発明は、ロイコトリエン・アンタゴニストとして有用なフェニルおよびヘテロ アリールチオ置換基を有するアルカン酸化合物および該化合物を含有する医薬組 成物に関する。また、本発明は、有効量の上記化合物または組成物を投与するこ とによる、ロイコトリエン類が要因である疾病を治療する方法に関する。

国際調査報告 −怜−−＾−−−ｍｓ、　Ｋ了／じ９１１０３９２２力合衆国ペンシルベニアナ 旧９０８５、ビラツノ（、ブロスペク１５４番

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ［式中、 ｑは０、１または２； Ｒ１は（Ｌ）ａ−（ＣＨ２）ｂ−（Ｔ）ｃ−Ｂ（式中、ａは０または１； ｂは３〜１４； ｃは０または１； ＬおよびＴは独立して、酸素、硫黄またはＣＨ２（ただし、ｑが１または２の場 合、ＬおよびＴは硫黄でない）；およびＢはＣ１−４アルキル、エチニル、トリ フルオロメチル、イソプロペニル、フラニル、チエニル、シクロヘキシル、また は所望によりＢｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、メ チルチオまたはトリフルオロメチルチオで一個置換されていてもよいフェニル） ；Ｒ２およびＡは独立して、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキ シ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ２またはＮＨ２から選ばれ；またはＲ１お よびＡはＨ、かつＲ２は（Ｌ）ａ−（ＣＨ２）ｂ−（Ｔ）ｃ−Ｂ（式中、ａ、ｂ 、ｃ、Ｌ、ＴおよびＢは上記と同意義）； ＹはＣＯＲ３または（ＣＨＸ）ｎ（ＣＨ２）ｐ−Ｚ（式中、Ｒ３はＯＨ、ＮＨ２ 、アリールオキシまたはＣ１−６アルコキシ；ｎは０または１； ｐは０または１； ＸはＨ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＦ；およびＺはＣ ＯＲ３またはテトラゾリル）； Ｒは ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは０〜６； ｍが０でない場合、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素またはＣ１−４アルキルで あり、いずれの位置にあってもよい；Ｗは、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｊは０〜６；および Ｖは水素、Ｃ１−４アルキル、ＣＯＲ３、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、 ＣＯＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨまたはテトラゾリルであり、Ｒ３は上記と 同意義） で表される１〜３個の基で置換されているチエニルである）である］で表される 化合物またはその医薬上許容しうる塩。
2. ２．ｑが０、ｊが０または１、ｍが１、ＶがＣＯＲ３、およびＹがＣＯＲ３であ る請求項１記載の化合物。
3. ３．Ｒ２が水素、Ａが水素、およびＲ１がドデシルまたは８−フェニルオクチル である請求項２記載の化合物。
4. ４．ｑが０、ｊが０または１、ＶがＣＯＲ３、およびＹが−ＣＨ２ＣＯＲ３であ る請求項１記載の化合物。
5. ５．Ｒ２が水素、Ａが水素、およびＲ１がドデシルまたは８−フェニルオクチル である請求項４記載の化合物。
6. ６．ｑが０、ｊが０または１、ＶがＣＯＲ３、およびＹが−ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＲ ３である請求項１記載の化合物。
7. ７．Ｒ２が水素、Ａが水素、およびＲ１がドデシルまたは８−フェニルオクチル である請求項６記載の化合物。
8. ８．２−ヒドロキシ−３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］−３−［ （２−カルボキシチエン−５−イルメチル）チオ］プロピオン酸またはその医薬 上許容しうる塩である請求項７記載の化合物。
9. ９．ｑが０または２、ｊが０または１、ＶがＣＯＲ３、およびＹが−ＣＨ（ＯＣ Ｈ３）ＣＯＲ３である請求項１記載の化合物。
10. １０．Ｒ２が水素、Ａが水素、およびＲ１がドデシルまたは８−フェニルオクチ ルである請求項９記載の化合物。
11. １１．ｑが２、化合物２−メトキシ−３−［２−（８−フェニルオクチル）フェ ニル］−３−［（２−カルボキシチエン−５−イルメチル）スルホニル］プロピ オン酸またはその医薬上許容しうる塩である請求項１０記載の化合物。