JPH08505148A - ロイコトリエンアンタゴニストとして有用な置換ピリジル化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ロイコトリエンアンタゴニスト、特にＬＴＢ₄アンタゴニストとして有用な化合物に関する。これらの化合物は、好ましくはカルボキシル末端基を有する低級アルキルて２位が置換されたピリジル環、脂質の性質を有すると特徴づけられうる３位の基、およびいくつかの原子、すなわち炭素または炭素およびヘテロ原子によって該ピリジル環の６位に結合させられたヘテロ芳香族基からなると特徴づけられうる６位の置換基を有することにより特徴づけられる。

Description

【発明の詳細な説明】 ロイコトリエンアンタゴニストとして有用な置換ピリジル化合物 発明の範囲 本発明は、ロイコトリエンアンタゴニスト、特にＬＴＢ₄アンタゴニストとし て有用な化合物に関する。これらの化合物は、好ましくは、カルボキシル末端基 を有する低級アルキルで２位が置換されたピリジル環、脂質の性質を有すると特 徴づけられうる３位の基、およびいくつかの原子、すなわち炭素または炭素およ びヘテロ原子によって該ピリジル環の６位に結合させられたピリジル基からなる と特徴づけられうる６位の置換基を有することにより特徴づけられる。かかる化 合物は、ロイコトリエンの影響に拮抗することにおいて有用である。 背景 ロイコトリエンとして知られる生物活性脂質の族は、呼吸系、心臓血管系およ び胃腸系に薬理学的効果を示す。一般的には、ロイコトリエンは２つのサブクラ ス、すなわち、ペプチドロイコトリエン（ロイコトリエンＣ₄、Ｄ₄ならびにＥ₄ ）およびジヒドロキシロイコトリエン（ロイコトリエンＢ₄）に分けられる。本 発明は、主としてヒドロキシロイコトリエン（ＬＴＢ）に関するが、この特別な グループのロイコトリエンに限定しない。 ペプチドロイコトリエンは、「アナフィラキシーの遅反応性物質（ＳＲＳ−Ａ ）」に関連する生物学的応答に関与している。この応答は、長期にわたる気管支 収縮、冠状動脈収縮のごとき心臓血管系への影響および多くの他の生物学的応答 としてインビボにおいて現れる。ペプチドロイコトリエンの薬理学は、平滑筋収 縮、心臓筋衰弱、血管透過性の上昇および粘液生成の増加を包含する。 比較的には、ＬＴＢ₄は、白血球とリンパ球の機能を通じてその生物学的効果 を示す。ＬＴＢ₄は、多形核白血球（ＰＭＮｓ）の走化性、化学運動性および凝 集を刺激する。 厳密には、ロイコトリエンは、多くのタイプの心臓血管系疾患、肺疾患、皮膚 科学的疾患、腎臓疾患、アレルギー性疾患、および喘息、成人の呼吸困難症候群 、嚢胞性線維症、乾癬ならびに炎症性腸疾患をはじめとする炎症性疾患の伝達に 関与している。 ロイコトリエンＢ₄（ＬＴＢ₄）は、ボーギート（Borgeat）およびサミュエル ソン（Samueisson）により、１９７９年に最初に記載され、その後、コーリー（ Corey）および共同研究者らにより５（Ｓ），１２（Ｒ）−ジヒドロキシ−（Ｚ ，Ｅ，Ｅ，Ｚ）−６，８，１０，１４−エイコサテトラエン酸であることが示さ れた。 該化合物は、ＬＴＡ₄の酵素的加水分解により生じるアラキドン酸カスケード 生成物である。該化合物は、肥満細胞、多形核白血球、単球およびマクロファー ジにより産生されることが見いだされている。ＬＴＢ₄は、ＰＭＮ白血球に対す るインビトロでの有効な剌激剤であることが示されており、走化性および化学運 動性移動、付着、凝集、脱顆粒反応、スパーオキシド生成および細胞毒性を引き 起こす。ＬＴＢ₄の効果は、高度な立体特異性を示す白血球表面上の独特な受容 体部位を通じて伝達される。ヒト血液ＰＭＮ白血球に関する薬理学的研究により 、ペプチド性走化性因子に対して特異的な受容体とは別の２つのクラスのＬＴＢ₄ 特異的受容体の存在が示されている。その受容体のセットそれぞれが、別々の セットのＰＭＮ白血球機能に関連しているようである。カルシウム動員が両方の 機構に包含される。 ＬＴＢ₄は、インビボにおける炎症伝達体として認められてきた。それは、重 症の肺機能不全を伴う肺の洗浄物に高レベルで見いだされたのみならず、気道過 敏症にも関連していた。 本発明化合物および医薬組成物は、ＬＴＢ₄の効果、または末端気管、例えば 気道平滑筋における薬理学的に活性な伝達体に拮抗することにより、ヒトまたは 動物をはじめとする対象における、ロイコトリエンが因子となっている疾患の治 療において価値を有する。 発明の概要 第１の態様において、本発明は、式Ｉ： ［式中、ＡがＣＨ₂である場合には、Ｚは、ｑが０、１または２であるＳ（Ｏ）_q 、ＣＨＯＨ、Ｃ＝ＯまたはＮＲ_xもしくはＯであり、ＡがＣ＝Ｏである場合には 、ＺはＮＲ_xであり、ＡがＮＨである場合には、ＺはＣ＝Ｏ； ｐは１〜３； ｍは０〜５； Ｒ_xは水素または低級アルキル； Ｈｅｔは、Ｚまたはメチレン基に結合した環における原子が炭素であり、環が Ｒ₂およびＲ₅で置換されている５または６員のヘテロ原子環； Ｒは、Ｃ₁ないしＣ₂₀−脂肪族、未置換もしくは置換フェニル−Ｃ₁ないしＣ₁₀ −脂肪族（ここに、置換フェニルは、低級アルコキシ、低級アルキル、トリハロ メチルおよびハロからなる群より選択される１個またはそれ以上の基を有する） であるか、またはＲはＣ₁ないしＣ₂₀−脂肪族−Ｏ−であるか、あるいはＲは未 置換もしくは置換フェニル−Ｃ₁ないしＣ₁₀−脂肪族−Ｏ−（ここに、置換フェ ニルは、低級アルコキシ、低級アルキル、トリハロメチルおよびハロからなる群 より選択される１個またはそれ以上の基を有する）； Ｒ₁は、Ｒ₄、−（Ｃ₁ないしＣ₅脂肪族）Ｒ₄、−（Ｃ₁ないしＣ₅脂肪族）ＣＨ Ｏ、 −（Ｃ₁〜Ｃ₅脂肪族)ＣＨ₂ＯＲ₅； Ｒ₂は、Ｈ、ハロ、ＣＦ₃、ＣＮ、低級アルキル、低級アルコキシまたはｎが０ 〜５である−（ＣＨ₂）_nＲ₄であるか、または Ｒ₂は、−ＣＨ（ＮＨ₂）（Ｒ₄）またはｎが０〜５である−（ＣＨ₂）_nＲ₉（こ こにＲ₉は−Ｎ（Ｒ₇）₂であって、Ｒ₇はそれそれ独立して、Ｈ、または１ないし １０個の炭素の脂肪族基、あるいは１〜６個の炭素のアシル、もしくはｎが０〜 ３である４ないし１０個の炭素のシクロアルキル−（ＣＨ₂）_n−基であるか、ま たは両方のＲ₇基は４ないし６個の炭素を有する環を形成する）； Ｒ₃は、Ｈ、ハロ、低級アルキルまたは１〜６個の炭素のアシル； Ｒ₄は、テトラゾール−５−イルまたはＣＯＯＨあるいはそのエステルもしく はアミド； Ｒ₅は、Ｈ、低級アルキル、ＣＨ₃（ＣＨ₂）_0〜6ＣＯまたは フェニル（ＣＨ₂）_0〜3ＣＯを意味する］ で示される化合物またはＮ−オキシドもしくは医薬上許容される塩を包含する。 さらなる態様において、本発明は、担体と混合された式Ｉの化合物またはその オキシドもしくは塩からなる組成物に関する。医薬用途に適し、医薬上許容され る賦形剤もしくは担体および医薬上許容される塩の形態であってもよい式Ｉの化 合物からなる組成物は、これらの組成物に包含される。 これらの化合物を、ＬＴＢ₄をはじめとするロイコトリエンにより引き起こさ れあるいは関連している疾患、特に乾癬および炎症性腸疾患を治療するのに用い ることもできる。 これらの化合物の製造方法も、本発明範囲に包含され、該方法は、 ａ）塩を形成すること、または ｂ）エステルを形成すること； ｃ）チオエーテルをスルホキシドもしくはスルホンまで酸化すること；または ｄ）下記反応スキームおよび実施例に示す方法のうちの１つを用いることから なる。 実施例を以下に示す。 一般的具体例 定義および一般的説明 以下の定義を本発明の説明に使用する。 「Ｈｅｔ」の定義は、１、２または３個の窒素を伴った環、例えばピリジン、 ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，３，５−トリアジン、１，２，４−ト リアジン、および１，２，３−トリアジン、１個または２個の酸素を伴った環； 窒素および酸素を伴った環；そして窒素、酸素および硫黄を伴った環を包含する 。 「脂肪族」は、飽和および不飽和基を包含するものとする。これには、ノルマ ルおよび分枝鎖、飽和またはモノもしくはポリ不飽和鎖（二重結合および三重結 合がどのような組み合わせで存在していてもよい）が包含される。「低級アルキ ル」なる語句は、いかなる異性体形態であってもよい１ないし６個の炭素のアル キル基、特にノルマルまたは直鎖状のものを意味する。「低級アルコキシ」は、 低級アルキル−Ｏ−基を意味する。「アシル−低級ルキル」は、カルボニル炭素 が、低級アルキルの定義において記載された１ないし６個の炭素のうちの１つの 炭素として勘定される（Ｏ）Ｃ−低級アルキル基をいう。「ハロ」はフルオロ、 クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。フェニル環は、１個またはそれ以上の これらの基で置換されていてもよい。複数の置換基は同じであっても異なってい てもよく、例えば、３個のクロロ基であってもよく、あるいはクロロとアルキル 基の組み合わせであってもよく、さらに後者の組み合わせがクロロ／アルキルの パターンにおいて異なるアルキル基を有していてもよい。 「医薬上許容されるエステル生成基」なる語句は、これらの化合物に存在しう る酸官能基から生成されうるすべてのエステルを包含する。得られたエステルは 、医薬用途に適用することが許容されるエステルであろう。該語句は、エステル が元の化合物の生物学的活性を保持しており、疾患の治療において都合の悪いま たは有害な効果を有していないことを意味する。 酸基からアミドを形成してもよい。最も好ましいアミドは、窒素が水素または １ないし６個の炭素のアルキルにより置換されているアミドである。ジエチルア ミドが特に好ましい。 本発明化合物の医薬上許容される塩は本発明に包含される。これらの塩は、医 薬用途への適用が許容される塩であろう。該語句は、塩が元の化合物の生物学的 活性を保持しており、疾患の治療において都合の悪いまたは有害な効果を有して いないことを意味する。 医薬上許容される塩を標準的方法で製造する。塩基の酸付加塩の場合には、適 当な溶媒に溶解した元の化合物を、過剰の有機または無機酸で、例えばＲ₄がＣ ＯＯＨの場合には過剰の有機または無機塩基で処理する。 環の窒素のオキシドを、本明細書中で説明するような当業者に知られた手段に より製造してもよい。 置換基のいくつかの組み合わせにより、本発明化合物中にキラル中心が形成さ れ、あるいは別の形態の異性中心が形成される場合、かかる異性体のすべての形 態が本発明に包含される。キラル中心のある化合物を、ラセミ体混合物の形態で 投与すてもよく、ラセミ混合物を分割して個々のエナンチオマーのみを使用して もよい。 ロイコトリエン、特にＬＴＢ₄に関連している疾患、またはその原因もしくは 効果がロイコトリエン、特にＬＴＢ₄による種々の疾患の治療に、これらの化合 物をロイコトリエンアンタゴニストとして使用することができる。乾癬および炎 症性腸疾患のごとき炎症性疾患を、本明細書記載の化合物を適用もしくは投与す ることにより治療してもよい。これらの化合物を用いて、肺の、または肺のもの でないアレルギー性疾患をはじめとするアレルギー性疾患を治療できることも期 待される。例えば、これらの化合物は、抗原により誘導されるアナフィラキシス に有用であろう。これらは、喘息、アレルギー性鼻炎および感応性腸疾患の治療 に有用である。これらの化合物により、ぶどう膜炎およびアレルギー性結膜炎の ごとき目の疾患を治療することもできる。 好ましい化合物 好ましい化合物は、Ｈｅｔがピリジルまたはピリミジル；ＲがＣ₆ないしＣ₂₀ アルコキシ、フェニル−Ｃ₂ないしＣ₁₀アルコキシまたは置換−フェニルＣ₂ない しＣ₁₀アルコキシ；Ｒ₁が−（Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル）Ｒ₄または−（Ｃ₂〜Ｃ₃アルケ ニル）Ｒ₄である化合物である。より好ましい化合物は、Ｒが置換フェニル−Ｃ₂ ないしＣ₁₀アルコキシ、特に、未置換−フェニル（ＣＨ₂）_2〜8−Ｏ−基、また はｐ−フルオロもしくはｐ−メトキシフェニル（ＣＨ₂）_2〜8−Ｏ−基、あるい はＣＨ₃（ＣＨ₂）_7〜9−Ｏ−；ｍが０〜５、最も好ましくは０、１または２；Ｒ₁ がＨＯ₂Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−またはＨＯ₂Ｃ−ＣＨ₂ＣＨ₂−である化合物またはそ の塩、エステルもしくはアミド誘導体である。ＡについてはＣＨ₂基が好ましい 。ＺについてはＳ（Ｏ）_qが好ましい。 最も好ましい化合物は、下記実施例に示す化合物である。 合成法 いくつかの方法を用いてこれらの化合物を合成することができる。 １つの一般的な方法は、６−ハロメチルピリジル付加物を合成し、ついで、そ のフラグメントを適当なメルカプタンまたはアルコールと縮合させて、Ｚが硫黄 または酸素原子である化合物を合成することからなる。通常には、これは保護さ れた生成物であり、ある方法で、すべての酸基を誘導体化して反応性をなくす。 誘導体を形成している基を除去して、酸または酸の塩のごとき元の官能基を得る 。ついで、これらの反応性の基のさらなる修飾、例えば、塩、アミド、エステル 等の形成を行うことができる。具体的な実施例の形態のこの方法および詳細な説 明は、公開されたＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９１／０３７７２および同時係属のＰ ＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９２／０７４６６に示されている。公開されたＰＣＴ出願 ＰＣＴ／ＵＳ９１／０３９４０、ＰＣＴ／ＵＳ９１／０３３９９および同時係属 の米国出願ＵＳＳＮ８７６９５０（１９９２年５月１日出願）の合成法および説 明的な化学も参照のこと。これら後に述べた出願は、それぞれ、Ａ／ＺがＣ＝Ｏ ／ＮＲ_x、Ａ／ＺがＮＨ／Ｃ＝Ｏ（またはアルコール）およびＡ／ＺがＣＨ₂／ア ルキレンである化合物の合成手段を説明するものである。いかにして式Ｉの化合 物を合成するのかを教示するのに役立つ程度にまで、これらそれぞれの出願を本 明 細書に取り入れる。 ６−ハロメチルピリジルと縮合して式Ｉの化合物を生成しうるチオール、アル コールおよび他の化合物は、市販されているかまたは文献と同様の方法を用いて 合成することができる。 官能基が保護された式Ｉの化合物を製造する縮合を行い、ついで、これらの化 合物を加工、例えば、ケン化のごとき脱保護；アルコールまたはアルデヒドの形 成；エステル、アミドまたは塩の形成；スルフィドのスルホキシドまたはスルホ ンへの酸化等を行う（すべて、上で引用した係属中のＰＣＴ出願および米国特許 出願において説明されている）。同様に、これらの化合物の製造にこれらの方法 を使用することができる。さらに、これらの化合物の製造の詳細な例を、付記し た実施例に示す。 本発明医薬組成物は、医薬担体または希釈剤、およびいくらかの量の式（Ｉ） の化合物からなる。該化合物は生理学的応答を有効ならしめるための有効量で存 在してもよく、あるいはより少量にして、意図した治療を有効ならしめるために 使用者が２種またはそれ以上の組成物の単位を服用するようにしてもよい。これ らの組成物を、固体、液体または気体の形態に処方することができる。また、例 えば、固体をエアロゾルの形態により送達、あるいは液体をスプレーもしくはエ アロゾルとして送達するといったように、これら３種の形態を投与時に変形して 別の形態とすることもできる。 対象に、治療上有効量の式Ｉの化合物を、好ましくは医薬組成物の形態で投与 することからなる、ＬＴＢ₄により伝達される疾患の治療方法は、本開示範囲に 包含される。例えば、伝達体放出により生じるアレルギー性応答の徴候を、有効 量の式Ｉの化合物の投与により阻害することは、本開示範囲に包含される。投与 を、服用単位にして適当な間隔をおいて行ってもよく、あるいは必要に応じて単 一回服用として行ってももよい。普通には、徴候の緩和が特に必要な場合には、 この方法が行われよう。しかしながら、該方法は、継続的または予防的治療とし て有用に行うこともできる。治療すべき症状または疾患の重さ等を考慮して、通 常の実験法により、上記用量範囲から投与すべき有効な用量を決定することは当 業者の範囲内である。 もちろん、組成物および医薬担体または希釈剤の性質は、例えば、非経口、局 所または吸入のごとき投与経路に依存する。 局所投与については、医薬組成物は、皮膚、目、耳または鼻への投与に適した クリーム、軟膏、擦剤、ローション、ペースト、エアロゾルおよび液滴の形態で あろう。 非経口投与については、医薬組成物は、アンプルのごとき滅菌した注射可能な 液体の形態、または水性もしくは非水性液体懸濁物の形態でああろう。 経口投与については、医薬組成物は、錠剤、カプセル、粉末、ペレット、アト ロシェ、トローチ、シロップ、液体またはエマルジョンの形態でああろう。 医薬組成物が溶液または懸濁液の形態で投与される場合には、適当な医薬担体 または希釈剤の例としては、水系には水、非水系にはエタノール、グリセリン、 プロピレングリコール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、液状 パラフィンおよびそれらと水との混合物が挙げられ、固体系にはラクトース、カ オリンおよびマンニトールが挙げられ、エアロゾル系にはジクロロジフルオロメ タン、クロロトリフルオロエタンおよび圧縮二酸化炭素が挙げられる。さらに、 医薬担体または希釈剤に加えて、本発明組成物が、安定化剤、抗酸化剤、保存料 、潤滑財、懸濁化剤、粘度調節剤等のごとき他の成分を含んでいてもよいが、付 加的成分が本発明組成物の治療効果に悪影響を及ぼさないものとする。 かくして、記載した医薬調製物を、薬化学者の用いる所望最終製品を得るに適 した慣用的方法に従って製造する。 これらの組成物において、担体または希釈剤の量は変更されよう。しかし、好 ましくは、担体または希釈剤が、活性成分の懸濁液もしくは溶液の大部分を占め るものとする。希釈剤が固体である場合、固体活性成分より少量、等量あるいは 多量に存在していてもよい。 通常には、ロイコトリエンが因子となっている疾患の徴候を阻害するに十分で 毒性を示さない量の式Ｉの化合物からなる組成物中に入れて式Ｉの化合物を対象 に投与する。局所投与処方は、約０．０１ないし５．０重量％の活性成分を含み 、 予防または治療薬として患部に適用されるであろう。経口的に使用する場合、あ るいは他の食物摂取または注射に用いる場合には、組成物の用量が１回の投与に つき活性成分が５０ｍｇないし１０００ｍｇとなるように選択する。便利のため 、等しい用量を、１日約５０ｍｇないし約５０００ｍｇとなるように毎日１ない し５回投与する。 これらの化合物を、本発明にしたがって投与する場合、許容されない毒物学的 効果は予期されない。 バイオアッセイ これらの化合物の推定上の活性を確認するために使用するアッセイおよび方法 論は、上記２つの係属中のＰＣＴ出願、すなわち、公開されたＰＣＴ出願ＰＣＴ ／ＵＳ９１／０３７７２および同時係属のＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９２／０７４ ６６において示されている。それらの方法を参照により本明細書に取り入れる。 特別な具体例 以下の実施例は、いかにして本発明化合物を製造し、使用するのかを説明する 。これらの実施例は、単なる説明であって、本発明範囲を制限または限定するも のではない。発明者に保有される権利を明確にするために、請求の範囲について 参照が行われる。 実施例１ １−ヨード−８−（４−メトキシフェニル）オクタン １（ａ） ７−オクチン−１−オール アルゴン雰囲気下の鉱油中３５％Ｋ Ｈ（２７ｇ，２４０ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄し、１，３−ジアミノプロパン を滴下して処理した。混合物を均一になるまで室温で攪拌した。フラスコを０℃ に冷却し、３−オクチル−１−オール（１０ｇ，７９ｍｍｏｌ、ランカスター・ シンセシス（Lancaster Synthesis）社製）をゆっくりと添加した。ついで、反 応物を室温で１８時間攪拌した。Ｈ₂Ｏ（５０ｍｌ）で反応停止し、生成物をエ ーテル中に抽出した。有機層を１０％ＨＣｌ、ついでブラインで洗浄し、乾燥（ ＭｇＳＯ₄）した。エバポレーションにより生成物を無色油状物質として得、こ れをさらに精製せずに用いた。¹ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ３．６５ （ｔ，Ｊ＝５Hz，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ₂），２．２３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），２．０（ ｍ，１Ｈ，アセチレニック），１．７〜１．２（ｍ，８Ｈ，（ＣＨ₂）₄）；ＩＲ （ニート）ν_max３３５０，２９３０，２１２５ｃｍ^-1。 １（ｂ） ７−オクチン−１−ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル アル ゴン雰囲気下のＤＭＦ（７０ｍＬ）中の７−オクチン−１−オール（９．３ｇ， ７３．７ｍｍｏｌ）の冷溶液（０℃）に、イミダゾール（７．５ｇ，１１０ｍｍ ｏｌ）、ついで、ｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（２１ｍＬ，８１ｍｍｏｌ ）を滴下した。ついで、反応物を室温で２１時間攪拌した。反応溶液をＥｔ₂Ｏ で希釈し、Ｈ₂Ｏ、ついで、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。フラッ シュクロマトグラフィー（シリカ，ヘキサン中３％ＥｔＯＡｃ）による精製によ り無色油状物質を得た。¹ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．７（ｄ，４ Ｈ，アリール），７．４（ｍ，６Ｈ，アリール），３．６３（ｔ，２Ｈ，Ｏ−Ｃ Ｈ₂），２．２３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），１．９７（ｔ，１Ｈ，アセチレニック） ，１．６〜１．３（ｍ，８Ｈ，（ＣＨ₂）₄），１．０５（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル ）；ＩＲ（フィルム）ν_max３３２１，２９４０，２１２５ｃｍ^-1。 １（ｃ） ８−（４−メトキシフェニル）−７−オクチン−１−ｔ−ブチルジ フェニルシリルエーテル アルゴン雰囲気下のトリエチルアミン（１４０ｍＬ ）を入れた炎乾燥したフラスコに、４−ヨードアニソール（１３．３ｇ，５６． ９ｍｍｏｌ）、７−オクチン−１−ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル（２４ ．９ｇ，６８．３ｍｍｏｌ）、（Ｐｈ₃Ｐ）₂ＰｄＣｌ₂触媒（７９３ｍｇ，１． １３ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（４３１ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）を添加した。 得られた混合物を５０℃で４時間加熱した。室温まで冷却し、反応混合物を濾過 し、固体をＥｔ₂Ｏで洗浄し、溶媒をエバポレーションした。残渣をＥｔ₂Ｏで希 釈し、５％ＨＣｌ、Ｈ₂Ｏ、ＮａＨＣＯ₃、ついで、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｍ ｇＳＯ₄）した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，ヘキサン中２％ ＥｔＯＡｃ）による精製でオレンジ色油状物質を得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨ ｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．７（ｄ，４Ｈ，アリール），７．４（ｍ，６Ｈ，アリー ル），７．３５（ｄ，２Ｈ，アリール），６．８（ｄ，２Ｈ，アリール），３． ８（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．７（ｔ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ₂），２．４４（ｔ，２ Ｈ，ＣＨ₂），１．７〜１．３（ｍ，３Ｈ，（ＣＨ₂）₄），１．０５（ｓ，９Ｈ ，ｔ−ブチル）。 １（ｄ） ８−（４−メトキシフェニル）オクタン−１−ｔ−ブチルジフェニ ルシリルエーテル ８−（４−メトキシフェニル）−７−オクチン−１−ｔ− ブチルジフェニルシリルエーテル（３０ｇ，６３．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１ ２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）中に溶解し、５％Ｐｄ−Ｃ触媒（３ ｇ）で処理した。Ｈ₂下（バルーン圧）で反応物を４時間激しく攪拌した。反応 混合物をセライトのパッドで濾過し、溶媒をエバポレーションした。得られたう す黄色油状物質は、ｎｍｒ分析で純粋であった。これを次のステップに直接用い た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．７（ｄ，４Ｈ，アリール）， ７．４（ｍ，６Ｈ，アリール），７．０５（d，２Ｈ，アリール），６．８（ｄ ，２Ｈ，アリール），３．８（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．６（ｔ，２Ｈ，Ｏ−Ｃ Ｈ₂），２．５（ｔ，２Ｈ，ベンジリック），１．７５〜１．３（ｍ，１２Ｈ， （ＣＨ₂）₆），１．０（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）。 １（ｅ） ８−（４−メトキシフェニル）オクタン−１−オール ８−（４ −メトキシフェニル）オクタン−１−ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル（６ ３ｍｍｏｌ）の冷溶液（０℃）に、フッ化テトラブチルアンモニウム（７０ｍＬ ，７０ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を添加した。冷却浴を除去し、反応物を室 温で４．５時間攪拌した。溶媒をエバポレーションし、残渣をＥｔ₂Ｏに溶解し た。これを、Ｈ₂Ｏ、５％ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ₃、ついで、ブラインで洗浄し、乾 燥（ＭｇＳＯ₄）した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，ヘキサン中３ ０％ＥｔＯＡｃ）による精製で無色固体を得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｃ ＤＣｌ₃）δ７．１５（ｄ，２Ｈ，アリール），６．８６（ｄ，２Ｈ，アリール ），３．８５（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．６８（ｔ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ₂），２． ６２（t，２Ｈ，ベンシリック），１．７５〜１．３（ｍ，１２Ｈ，（ＣＨ₂）₆ ）：ＭＳ（ＣＩ）：２５４． ２（Ｍ＋ＮＨ₄）；融点４７〜４９℃。 １（ｆ） １−ヨード−８−（４−メトキシフェニル）オクタン アルゴン 雰囲気下の乾トルエン（２００ｍＬ）中の８−（４−メトキシフェニル）オクタ ン−１−オール（１２．３ｇ，５２ｍｍｏｌ）の攪拌されている溶液に、トリフ ェニルホスフィン（１７．８ｇ，６７．６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１０ ．６ｇ，１５６ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、Ｉ₂（１７．１ｇ，６７．６ｍ ｍｏｌ）を添加した。ついで、反応物を６５℃で３０分加熱した。室温まで冷却 し、反応物を１／４の体積に濃縮した。残った溶液をＥｔ₂Ｏで希釈し、Ｈ₂Ｏ、 ついで、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。溶媒を除去し、得られた 残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解し、フラッシュクロマトグラフィーカラム（シリカ） にアプライした。ヘキサン中２％ＥｔＯＡｃでの溶離により生成物が無色油状物 質として得られた（トリフェニルホスフィンがわずかに混入していた）。¹ＨＮ ＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，ア リール），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，アリール），３．７８（ｓ， ３Ｈ，ＯＭｅ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｉ−ＣＨ₂），２．５ ４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，ベンジリック），１．８５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂ ），１．６０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），１．３１（ｍ，８Ｈ，脂肪族）；ＭＳ（Ｃ Ｉ）：３６４．２（Ｍ＋ＮＨ₄）。 実施例２ ２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル）−３−［８−（４−メトキシフェニ ル）オクチルオキシ］−６−クロロメチルピリジン ２（ａ） ３−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド ２，６−ルチジン−α²，３−ジオール（１５ｇ，１０７．８ｍｍｏｌ；アル ドリッチ（Aldrich）社製）を、乾ＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍＬ）中に懸濁し、Ｍｎ Ｏ₂（４７ｇ，５３９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で６時間攪拌した。 反応混合物をセライトのパッドで濾過し、溶媒をエバポレーションした。粗アル デヒドを黄褐色固体として得、次のステップに直接用いた。¹ＨＮＭＲ（２５０ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１０．６５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１０．３０（ｓ，１ Ｈ，アル デヒド），７．３０（ｍ，２Ｈ，４，５−ピリジル），２．５５（ｓ，３Ｈ，メ チル）。 ２（ｂ） ３−［８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ］−６−メチ ル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド アルゴン雰囲気下の乾ＤＭＦ（４５ ｍＬ）中の１−ヨード−８−（４−メトキシフェニル）オクタン（１６．３ｇ， ４７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ヒドロキシ−６−メチル-２−ピリジンカル ボキシアルデヒド（７．７ｇ，５６．２ｍｍｏｌ）および無水Ｋ₂ＣＯ₃(３２ｇ ，２３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で１．５時間激しく攪拌した。 室温まで冷却し、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏ、ＮＨ₄Ｃｌ水溶液、つい で、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。エバポレーションにより粗ア ルデヒドを暗色油状物質として得、さらに精製せずに次のステップに用いた。 ２（ｃ） ２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル）−３−［８−（４−メ トキシフェニル）オクチルオキシ］−６−メチルピリジン 上で得られた３− ［８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ］−６−メチル−２−ピリジン カルボキシアルデヒドを、アルゴン雰囲気下で乾トルエン（１００ｍＬ）に溶解 し、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセタート（１６ｇ，４８ｍｍｏ ｌ）で処理した。反応物を５０℃で１時間加熱した。室温まで冷却し、反応物を ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏ、ついで、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ，ヘキサン中２０％ＥｔＯＡ ｃ）による精製でうす黄色油状物質を得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ ｌ₃）：δ８．０７（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ，ビニル），７．１０（ｍ， ４Ｈ，フェニル，４，５−ピリジル），７．０７（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ ，ビニル），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，フェニル），３．９７（ｔ ，Ｊ＝６．５ＨＺ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ₂），３．７９（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３． ７８（ｓ，３Ｈ，メチルエステル），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，ベ ンジリック），２．４８（ｓ，３Ｈ，メチル），１．８５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂） ，１．６０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），１．３７（ｍ，８Ｈ，脂肪族）；ＭＳ（ＣＩ ）：４１２．３（Ｍ＋Ｈ）。 ２（ｄ） ２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル）−３−［８−（４−メ トキシフェニル）オクチルオキシ］−６−メチルピリジンＮ−オキシド ２− （Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル）−３−［８−（４−メトキシフェニル） オクチルオキシ］−６−メチルピリジン（１７．１ｇ，４１．５ｍｍｏｌ）を乾 ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。５０％ｍＣＰＢＡ（１５ ．８ｇ，４５．８ｍｍｏｌ）を３回に分けて１０分かけて添加した。冷却浴を除 去し、反応物を室温で１５時間攪拌した。反応物をＮａＨＣＯ₃水溶液中に注ぎ 、生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂中に抽出した。有機抽出物をＨ₂Ｏ、ついで、ブラインで 洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。粗生成物を黄色固体として得、さらに精製せ ずに用いた。 ２（ｅ） ２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル）−３−［８−（４−メ トキシフェニル）オクチルオキシ］−６−ヒドロキシメチルピリジン 上で得 られた２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル）−３−［８−（４−メトキシ フェニル）オクチルオキシ］−６−メチルピリジンＮ−オキシドを、乾ＤＭＦ（ １３０ｍＬ）中に懸濁し、アルゴン雰囲気下、０℃に冷却した。これに、無水ト リフルオロ酢酸（５６ｍＬ，４００ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応物を ２０分間０℃に維持し、ついで、室温に１８時間置いた。反応溶液を、飽和Ｎａ₂ ＣＯ₃水溶液にゆっくりと添加し、１時間攪拌した。ついで、生成物をＥｔＯＡ ｃ中に抽出し、合一した有機抽出物をＨ₂Ｏ、ついで、ブラインで洗浄し、乾燥 （ＭｇＳＯ₄）した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ，ＥｔＯＡ ｃ：ヘキサン：ＣＨ₂Ｃｌ₂，３０：２０：５０）による精製でワックス状固体を 得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ８．０８（ｄ，Ｊ＝１５．７ Ｈｚ，１Ｈ，ビニル），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，５−ピリジル） ，７．１６（ｄ，Ｊ＝８６Ｈｚ，１Ｈ，４−ピリジル），７．０９（ｄ，Ｊ＝８ ．６Ｈｚ，２Ｈ，フェニル），７．０３（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ，ビニル ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，フェニル），４．６９（ｄ，Ｊ＝４ ．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂−ＯＨ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｏ− ＣＨ₂），３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．７８（ｓ，３Ｈ，メチルエステ ル），３．６２（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７． ６Ｈｚ，２Ｈ，ベンジリック），１．８５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），１．５８（ｍ ，２Ｈ，ＣＨ₂），１．４４（ｍ，８Ｈ，脂肪族）；ＭＳ（ＣＩ）：４２８．２ （Ｍ＋Ｈ）。 ２（ｆ） ２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル）−３−［８−（４−メ トキシフェニル）オクチルオキシ］−６−クロロメチルピリジン アルゴン雰 囲気下の乾トルエン（４ｍＬ）中のＳＯＣｌ₂（０．５４ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ ）の冷溶液（０℃）に、トルエン（４ｍＬ）中の２−（Ｅ−２−カルボキシメチ ルエテニル）−３−［８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ］−６−ヒ ドロキシメチルピリジン（３００ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、 冷浴を除去し、反応物を室温で２時間攪拌した。トルエンおよび過剰のＳＯＣｌ₂ をエバポレーションした。粗生成物をさらに精製せずに用いた。 実施例３ ３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエテニル）−３−［８−（ ４−メトキシフェニル）オクチルオキシ］−６−ピリジル］エチル］ピリジン， リチウム塩 ３（ａ） ３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエテニ ル）−３−［８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ］−６−ピリジル］ エチル］ピリジン ２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル）−３−［８− （４−メトキシフェニル）オクチルオキシ］−６−クロロメチルピリジン（０． ７ｍｍｏｌ）を乾ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、３−ヒドロキシピリジン（アルド リッチ社製，１００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、無水ＣＳ₂ＣＯ₃（１．０２ｇ， ３．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（３０ｍｇ，０．０７ ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を、アルゴン雰囲気下、６５℃で１時間加熱した 。室温まで冷却し、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏ、ついで、ブラインで 洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，ヘ キサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）による精製で黄色油状物質を得た。¹ＨＮＭ Ｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ８．４（ｄ，１Ｈ，ピリジル），８．２（ ｄ，１Ｈ，ピリジル），８．０５（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ，ビニル），７ ．４（ｄ，１Ｈ，ピリジル），７．２５（ｍ，３Ｈ，ピリジル），７．０５（ｍ ，３Ｈ，ビニル，フェニル），６． ８（ｄ，２Ｈ，フェニル），５．２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂−Ｏ），４．０１（ｔ， ３Ｈ，ＯＣＨ₂），３．８５（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＭ ｅ），２．５（ｔ，２Ｈ，ベンジリック），０．９〜１．８（ｍ，１２Ｈ，脂肪 族）；ＭＳ（ＣＩ）：５０５（Ｍ＋Ｈ）。 ３（ｂ） ３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエテニル）− ３−［８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ］−６−ピリジル］エチル ］ピリジン，リチウム塩 ３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カルボキ シメチルエテニル）−３−［８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ］− ６−ピリジル］エチル］ピリジン（２０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、１．０Ｍ ＬｉＯＨ（０．２ｍＬ， ０．１５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物をアルゴン雰囲気下で２４時間攪拌した 。溶媒をエバポレーションし、生成物を逆相ＭＰＬＣ（ＲＰ−１８シリカ，Ｈ₂ Ｏ中０〜６０％ＭｅＯＨ）により精製した。凍結乾燥により無色無定形固体を得 た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ８．３（ｄ，１Ｈ，ピリジル） ，８．１５（ｄ，１Ｈ，ピリジル），７．８（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ，ビ ニル），７．５５〜７．３０（ｍ，４Ｈ，ピリジル），７．０５（ｍ，３Ｈ，ビ ニル，フェニル），６．８（ｄ，２Ｈ，フェニル），５．２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂ −Ｏ），４．０１（ｔ，３Ｈ，ＯＣＨ₂），３．７５（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），２ ．５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ₂Ｐｈ），０．９〜１．８（ｍ，１２Ｈ，脂肪族）；ＭＳ （ＦＡＢ） ４９１（Ｍ＋Ｈ，遊離酸）。 実施例４ 遊離酸の製造 上記のいずれの塩の酸形態であっても、塩を水に溶解し、ついで、溶液を希Ｈ Ｃ１（６Ｎ）のごとき無機酸で酸性にすることにより製造することができる。沈 澱を濾別することにより酸を回収する。 実施例５ 本発明化合物を含有する医薬用途の処方を、種々の形態で、種々の賦形剤とと もに製造することができる。種々の処方の製造手段は、レミントンズ・ファーマ シューティカル・サイエンシズ（Remington'ｓ Pharmaceutical Sciences）のご とき標準的な教科書、および同様の出版物ならびに概論書に見い出される。処方 の特別な例を以下に示す。 軟膏 親水性ペトロラタム 成分 量（％ Ｗ／Ｗ） コレステロール ３０．０ｇ ステアリルアルコール ３０．０ｇ 白ロウ ７８．０ｇ 活性成分 ２．０ｇ 白ペトロラタム ８６０．０ｇ ステアリルアルコール、白ロウおよび白ペトロラタムを一緒に融解し（例えば スチームバスを用いて）、コレステロールおよび活性成分を添加する。攪拌を開 始し、固体が消失するまで続ける。熱源を除去し、混合物を凝固させ、金属また はプラスチックチューブに入れる。 エマルジョン軟膏 成分 量（％ Ｗ／Ｗ） メチルパラベン ０．２５ｇ プロピルパラベン ０．１５ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １０．０ｇ 活性成分 ５．０ｇ プロピレングリコール １２０．０ｇ ステアリルアルコール ２５０．０ｇ 白ペトロラタム ２５０．０ｇ 純水 １０００．０ｇとする量 ステアリルアルコールおよび白ペトロラタムを加熱混合する。他の成分を水に 溶解し、ついで、この溶液を、温アルコール／ペトロラタム混合物（約５０ない し１００℃）に添加し、混合物が凝固するまで攪拌する。ついで、チューブまた は別の適当な包装形態に入れることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ペンドラク，イスレイル アメリカ合衆国ペンシルベニア州19403、 ノリスタウン、ベイトン・ロード2906番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中、ＡがＣＨ₂である場合には、Ｚは、ｑが０、１または２であるＳ（Ｏ）_q 、ＣＨＯＨ、Ｃ＝ＯまたはＮＲ_xもしくはＯであり、ＡがＣ＝Ｏである場合には 、ＺはＮＲ_xであり、ＡがＮＨである場合には、ＺはＣ＝Ｏ； ｐは１〜３； ｍは０〜５； Ｒ_xは水素または低級アルキル； Ｈｅｔは、Ｚまたはメチレン基に結合した環における原子が炭素であり、環が Ｒ₂およびＲ₅で置換されている５または６員のヘテロ原子環； Ｒは、Ｃ₁ないしＣ₂₀−脂肪族、未置換もしくは置換フェニル−Ｃ₁ないしＣ₁₀ −脂肪族（ここに、置換フェニルは、低級アルコキシ、低級アルキル、トリハロ メチルおよびハロからなる群より選択される１個またはそれ以上の基を有する） であるか、またはＲはＣ₁ないしＣ₂₀−脂肪族−Ｏ−であるか、あるいはＲは未 置換もしくは置換フェニル−Ｃ₁ないしＣ₁₀−脂肪族−Ｏ−（ここに、置換フェ ニルは、低級アルコキシ、低級アルキル、トリハロメチルおよびハロからなる群 より選択される１個またはそれ以上の基を有する）； Ｒ₁は、Ｒ₄、−（Ｃ₁ないしＣ₅脂肪族）Ｒ₄、−（Ｃ₁ないしＣ₅脂肪族）ＣＨ Ｏ、−（Ｃ₁〜Ｃ₅脂肪族)ＣＨ₂ＯＲ₅； Ｒ₂は、Ｈ、ハロ、ＣＦ₃、ＣＮ、低級アルキル、低級アルコキシまたはｎが０ 〜５である−（ＣＨ₂）_nＲ₄であるか、または Ｒ₂は、−ＣＨ（ＮＨ₂）（Ｒ₄）またはｎが０〜５である−（ＣＨ₂）_nＲ₉（こ こに Ｒ₉は−Ｎ（Ｒ₇）₂であって、Ｒ₇はそれそれ独立して、Ｈ、または１ないし１０ 個の炭素の脂肪族基、あるいは１〜６個の炭素のアシル、もしくはｎが０〜３で ある４ないし１０個の炭素のシクロアルキル−（ＣＨ₂）_n−基であるか、または 両方のＲ₇基は４ないし６個の炭素を有する環を形成する）； Ｒ₃は、Ｈ、ハロ、低級アルキルまたは１〜６個の炭素のアシル； Ｒ₄は、テトラゾール−５−イルまたはＣＯＯＨあるいはそのエステルもしく はアミド； Ｒ₅は、Ｈ、低級アルキル、ＣＨ₃（ＣＨ₂）_0〜6ＣＯまたは フェニル（ＣＨ₂）_0〜3ＣＯを意味する］ で示される化合物またはＮ−オキシドもしくは医薬上許容される塩。 ２．Ｒが置換フェニル−Ｃ₄ないしＣ₁₀アルコキシ、特に、 未置換−フェニル（ＣＨ₂）_2〜8−Ｏ−基、またはｐ−フルオロもしくはｐ−メ トキシフェニル（ＣＨ₂）_2〜8−Ｏ−基、あるいはＣＨ₃（ＣＨ₂）_7〜9−Ｏ−、 ｍが０〜５、 Ｈｅｔがピリジルまたはピリミジルである請求項１記載の化合物。 ３．ＡがＣＨ₂、ＺがＯ、ｍが０または１である請求項２記載の化合物。 ４．３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエテニル）−３−［ ８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ］−６−ピリジル］エチル］ピリ ジン，リチウム塩またはその医薬上許容される別の塩である請求項３記載の化合 物。 ５．請求項１記載の式Ｉの化合物および担体からなる組成物。 ６．有効量の請求項１記載の式Ｉの化合物をそのまま、あるいは医薬上許容さ れる担体と混合して投与することからなる、ロイコトリエン関連疾患に苦しむ哺 乳動物におけるロイコトリエン関連疾患の治療方法。