JPH05507932A - イミダゾピリジンｐａｆ拮抗薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 イミ　ゾピ１ジンＰＡＦ　゛ 本発明はイミダゾピリジン、特に特定の４−置換−１−（２−メチルイミダゾ（ ４，５−ｃ）ピリド−１−イル）−ベンゼン誘導体に関する０本化合物は、ヒト および動物におけるアレルギー性および炎症性疾患の治療に臨床的有用性を有す る血小板活性化因子の強力で選択的な拮抗薬である。

血小板活性化因子（ＰＡＦ、１−〇−アルキルー２−アセチルー３ｎ−グリセリ ル−３−ホスホリルコ、リン）はエーテルリン脂質であり、その構造は１９７９ 年に最初に明らかにされた。これは多くの前炎症細胞、血小板および腎臓で生産 され、それらから放出され、そしてそれらと相互作用する０強力な血小板凝集活 性に加えて、ＰＡＦは直接に誘発されまたは他の強力なメディエータ−物質たと えばトロンボキサンＡ８もしくはロイコトリエンの放出を介して誘発される、広 いスペクトルの生物学的活性を示し、これによりアレルギー、炎症および分泌過 多症たとえば喘息、関節炎、鼻炎、気管支炎およびじんま疹を含む様々な症状の 治療、循環系ショック、胃潰瘍、乾廖および狭心症、血栓症および脳卒中を含む 心血管疾患の治療において強力な価値を有するＰＡＦ阻害剤である。

ヨーロッパ特許出願第０２５８０３３号において、我々はＰＡＦ拮抗薬として一 連の２−置換１，４−ジヒドロピリジン誘導体を開示した。その後の我々のヨー ロッパ特許出願第０３１０３８６号において、我々はさらに別の一連のジヒドロ ピリジンＰＡＦ拮抗薬を開示し、ここでは２位の置換基は特に２−メチル−イミ ダゾ（４，５−ｃ）ピリド−１−イル−フェニル基を含む０本発明はさらに、次 式： （式中、Ｒ’、Ｒ”およびＲ３は各々Ｈまたはメチル基であり、Ｒ４は水素原子 、ハロゲン原子、０１〜Ｃ４アルキル基またはＣ３〜Ｃ４アルコキシ基であり、 そしてｎは１〜３の整数である）で表わされる化合物およびそれらの薬剤上許容 されうる塩を含む別のＰＡＦ拮抗薬を提供するものである。

上記定義において、用語ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子 を意味する。３個以上の炭素原子を有するアルキルおよびアルコキシ基は直鎖ま たは枝分れ鎖でよい。

本発明の好ましい実施ＪＩ！様において、Ｒ＋、ＲｘおよびＲ３はＨであり、Ｒ ４は好ましくは塩素原子でありそしてｎは１または２である。

Ｒ４が炭素原子数４の枝分れしたアルキルまたはアルコキシ基である場合、式（ １）で表わされる化合物は少なくとも１個の不整中心を含み一対のエナンチオマ ーとして存在することがある。このような異性体は物理的方法によりたとえば鋭 化合物もしくはその適当な塩もしくは誘導体の分別結晶またはクロマトグラフィ により分離されうる０本発明は分離されたか否かにかかわらずすべてのエナンチ オマーを含む。

塩を形成する式（１）で表わされる化合物の薬剤上許容されうる酸付加塩は、非 毒性酸付加塩を形成する酸から形成されるもの、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩 、硫酸塩または硫酸水素塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩 、フマル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩および酒石酸 塩である。

式！で表わされる化合物は、次式： （式中、Ｒ’　、Ｒ”、Ｒ３，Ｒ’およびｎは前記定義のものである）で表わさ れる化合物を環化することにより得ることができる。

典型的手法においては、弐■で表わされる化合物を高沸点有機溶媒（たとえばト ルエンまたはキシレン）中、１００℃以上の温度にて数時間の間単に加熱する。

溶媒を蒸発し、生成物を回収しそして常法により精製する。

式■で表わされる中間体は、次式： で表わされるアミンを次式： で表わされる安息香酸または無水物誘導体と反応させることにより調製される。

この反応は、塩基（たとえば炭酸ナトリウム）の存在下に、水または水性を機溶 媒中でアミン（ＩＩ［）と無水物を反応させるか、またはジイミドカップリング 剤たとえば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドを 用いて安息香酸をアミンと反応させることにより達成される。

これらの工程に適する試薬および条件は、標準的参考書および以後の実施例を参 照することにより容易に決定できる。

本発明化合物の活性は、インビトロでのＰＡＦの血小板凝集活性を阻止するその 能力により示される。試験は次のように行なわれる：血液サンプルをウサギまた はヒトのいずれかから採取して、０．１容量のエチレンジアミン四酢酸二ナトリ ウム緩衝液へ入れ、サンプルを１５分間遠心分離して血小板豊富プラズマを得る 。さらにプラズマを遠心分離して血小板ペレットとし、これを緩衝液（４ｍＭ　 ＫＨ，ＰＯ，，６ｍＭ　Ｎ　ａ　ｘＨＰ　Ｏ，、ｌｏｏｍＭ　ＮａＣ１，０，１ ％グルコースおよび０．１％ウシ血清アルブミン、ｐＨ７，２５）で洗浄し、最 後に緩衝溶液中に再懸濁させて濃度２ＸＩＯ”血小板／ｄとする。サンプル（０ ，５ａりを、ビヒクル単独または試験下の特定化合物を含むビヒクルのいずれか とともに、バトン（Ｐａｔｏｎ）凝集計中３７℃で２分間攪拌しながらプレーイ ンキュベートする。試験化合物の不存在下に最大凝集反応が得られる十分な濃度 にてＰＡＦを加え（１０１〜１０−’モル）、血小板凝集を溶液の光透過率の増 加によって測定する。ある濃度範囲の試験化合物の存在下に実験を繰り返し、そ の最大値の５０％まで反応を減少させるのに必要な化合物濃度をＩＣ５ｏ値とし て記録する。

式（Ｔ）で表わされる化合物の活性はまた、ＰＡＦ注大の致死作用からマウスを 保護する能力によりインビボでも示される。０．９％Ｗ／Ｖ塩化ナトリウム中の ＰＡＦ　（５０ｘ／ｋｇ）とＤＬ−プロプラノロール（５ｍｇ／ｋｇ）の混合物 を、尾部静脈を介してマウスへ注射する（０．２ｍ）、試験下の化合物は、ＰＡ Ｆ／プロプラノロール注射の直前に尾部静脈へ注射するか、または２時間前に胃 管栄養により経口投与される。マウス５匹の群へ化合物を何用量かの投与で試験 し、死亡率を５０％まで低下する投与量をＰＤｓｏ値として記録する。

治療用途のために、式（１）で表わされる化合物は、一般に意図する投与経路お よび標準的製剤プラクティスにしたがって選択される薬剤担体と混合して投与さ れる。たとえば、賦形剤としてデンプンまたは乳糖を含む錠剤形、または単独も しくは賦形剤と混合したカプセル剤もしくは小卵剤、または着香料もしくは着色 剤を含むユリキシル剤もしくは懸濁剤の形で経口投与されうる。これらはまた、 たとえば静注、筋注または皮下注射等により腸管外注射されうる。腸管外投与に 対し、これらは他の物質たとえば溶液を血液と等張にするための十分量の塩また はグルコースを含む滅菌水溶液の形で使用されるのが最も良い。

アレルギー性気管支疾患および関節炎の緬療または予防処置においてヒトへ投与 する場合、化合物の経口投与量は一般に平均成人患者（７０ｋｇ）に対し一日２ 〜１０００■の範囲である。すなわち一般的成人患者に対し、個々の錠剤または カプセル剤は、適当な薬剤上許容されうるビヒクルまたは担体中、活性物質１〜 ５００■を含む、静脈内投与に対する投与量は、一般に必要に応じて一回投与に つき１〜１０■の範囲である。アレルギー性および気管文通反応性症状の治療に 対しては、ネブライザーを介した吸入またはエアロゾールが薬剤投与の好ましい ルートである。このルートによる投与レベルは、必要に応して一回の投与につき ０．１〜５０■の範囲内である。実際には、医者が個々の患者に最も適するであ ろう実際的投与量を決定し、これは特定患者の年齢、体重および反応に応じて変 化するであろう。上記投与量は平均的場合の例示であり、勿論これより高いか低 い投与量範囲がメリットがある個々の場合もあり、このようなものも本発明の範 囲内である。

したがって別の見地において、本発明は式（１）で表わされる化合物またはその 薬剤上許容されうる塩と薬剤上許容されうる希釈剤または担体とからなる薬剤組 成物を提供するものである。

また本発明は、医薬品における用途、特にヒトにおけるアレルギー、炎症および 過分泌症の治療において使用するための式（１）で表わされる化合物またはその 薬剤上許容されうる塩を含む。

式（ＩＩ）で表わされる中間体および式（Ｉ）で表わされる化合物の調製は、こ こにおいて以下の実験例を参照することによりさらに詳しく説明されるであろう 。

化合物の純度は、メルク　キーイルゲル　６０Ｆ２５４プレートを用いた薄層ク ロマトグラフィにより日常的にモニターした　１）（−核磁気共鳴スペクトルは 、ニコレットＱＥ−３００またはプルツカ−ＡＣ−３００分光計のいずれかを用 いて記録され、そしてすべての場合提案された構造と一致した。化学シフトは主 要ピークの名称についての一般的略号を用いてテトラメチルシランからの２２ｍ ダウンフィールドで与えられる：ｓ、−重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｍ、多 重線およびｂｒ、広い。

実施例１ ７−クロロ−３４−ジヒドロ−２−４’−２−メチルイミ　ゾ　４５−Ｃビｌド ー１−イル　フェニル　−５Ｈ−１’４−ベンゾジアゼピン−５−第ａ）　４− クロロイサト酸無水物（０，３２ｇ、１．６ミリモル）を、水（６ｄｌ＞中に２ −アミノ−４’−（２−メチルイミダゾＣ４，５−ｃ〕ピリドーエニイル）アセ トフェノン（０，５７ｇ、１．４５ミリモル）が溶解している液へ添加した。均 一な稠度になるまで攪拌後、炭酸ナトリウム（０，１９ｇ、１．８ミリモル）の 溶液を添加した。１時間後、ジクロロメタン（１２ｍ）を加え、二相の攪拌を６ ６時間再び続けた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンの 間に分配した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、そして蒸発すると非晶 質固体が得られた。シリカのフラッシュクロマトグラフィにかけ、酢酸エチル中 の１５％次いで２５％のメタノール溶液で溶出すると、２−アミノ−５−クロロ −Ｎ−（２−Ｃ４−（２−メチルイミダゾ（４，５−Ｃ）ピリド−１−イル）フ ェニル〕＝２−オキソエチル）ベンズアミドが固体（０，１４ｇ、２３％）とし て得られた、ｍ、ｐ、１１６〜１１８℃、　’ＨＮＭＲ（ＣＤｓＳＯＣＤｄ　： ２．５２（３ＦＩ、　ｓ）、　４．７９（２Ｌ　ｄ、　Ｊ５．４Ｈｚ）、　６． ５８　ｂｒ　ｅｘｃｈｃ２Ｈ，ｓ）、　６．７６（ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ　８．９ Ｈｚ）、　７．２１（ＩＬ　ｄｄ、　i　８．９゜ ２．２Ｈｚ）、　７．２８（１８，ｄ、　Ｊ　５．４Ｈｚ）＋　７．６７（ＩＬ 　ｄ、　Ｊ　２．２＋１ｚ）、　７．８２および８．２８　i各々 ２Ｂ、　ｄ、　Ｊ　８−４ｂ）＋　８．３５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　５．５Ｈｚ）、 　８．８５　ｂｒ　ｅｘｃｈ（ＩＨ，ｔ、　Ｊ　５．４Ｈｚjおよ び８．９４（ＩＨ，５） ｂ）　キシレン（５ｍ、溶解性を促進するためにエタノール２〜３清を含む）中 に（ａ）からのベンズアミド（０，１１ｇ、０．２６ミリモル）が懸濁している 液を５時間１４０℃まで加熱した。溶媒を蒸発し、残渣をシリカのフラッシュク ロマトグラフィにかけ、酢酸エチル中の１０％次いで２０％のメタノール溶液で 溶出することにより精製すると、標題生成物が淡黄色非晶質固体（０，０４１ｇ 、４０％）として得られた。ｍ、ｐ、２２５〜２２７℃、実測値：Ｃ，６３，５ ２；Ｈ，４，１４；Ｎ、１６．６１．理論値（ＣｚｚＨ＋ｈＣＩ　Ｎｓｏ、０． ７５１（，０）？Ｃ，６３，６２；Ｈ，４，２５；Ｎ、１６．８６％。

実施例２ ７８−ジクロロ−３４−ジヒドロ−２−４’−２−メチルイミ　ゾ　４５−ｃ　 ピｉドー１−イル　フェニル　−５Ｈ−１４−ベンゾジアゼピン−５二ｔ７ ａ）　実施例１（ａ）の手法を繰返すがしかし４．５−ジクロロイサト酸無水物 を出発勧賞として用いると、２−アミノ−４，５−ジクロロ−Ｎ−＋２−　（４ −（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリド−１−イル）フェニル〕−２−オ キソエチル）ベンズアミドが得られた。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ＋）　：　２．６３（３Ｈ，ｓ）、　５．００（２Ｈ，’ ｄ、　Ｊ　４．２Ｈｚ）、　５．６９　ｂｒ　ｅｘｃｈ、（QＨ，ｓ）。

６．８３（１８，ｓ）、　７．１８（２Ｈ，ｍ）、　７．６２（３１，ｍ）、　 ８．３３（２Ｌ　ｄ、　Ｊ　８．４Ｈｚ）、　８．４２（１a、　ｄ。

Ｊ　５．５Ｈ２）、　９．ＩＨｌｔｌ、　ｓ）。

ｂ）　上記生成物を実施例１（ｂ）の手法にしたがって環化すると、標題生成物 が５８％の収率で得られた。ｍ、ｐ、１７４〜１７７℃、実測値：Ｃ，５８，０ ８ｉＨ，３，４１；Ｎ、１４．９４．理論値（ＣＺ□Ｈ＋５ＣＩｔＮｓ○・）！ 、０）　：Ｃ。

５Ｂ、１６　；）！、　３．７７　；Ｎ、１５．４０％。

実施例３ ７９−ジクロロ−４−ジヒドロ−２−４’−２−メチルイミ　ゾ　４５−ｃ　ビ ！ドー　−イル　フェニル　−５Ｈ−１４−ベンダシアゼピン−５二土Ｚ ａ）　ジクロロメタン（２５ｍ）中に２−アミノ−４’　−（２−メチルイミダ ゾ（４，５−ｃ）ピリド−１−イル）アセトフェノン塩酸塩（０，７ｇ、１．８ ミリモルＬ３．５−ジクロロー２−アミノ安息香酸（０，４８ｇ、２．３ミリモ ル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，３４ｇ、２．４ミリモル）、Ｎ −メチルモルホリン（１，６１ｍ、１６ミリモル）および１−（３−ジメチルア ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０，８９ｇ、　４．７ミリ モル）が溶解している液を、２５℃で３時間攪拌した。すべての揮発物を蒸発し 、そして残渣を酢酸エチルとｐＨ５まで緩衝化された水の間に分配した。有機層 を分離し、乾燥（ＭｇＳＱ、）ＬＨ発した。残渣をシリカ上でフラッシュクロマ トグラフィにかけ、酢酸エチル中の１０％メタノール溶液で溶出すると、２−ア ミノ−３，５−ジクロｏ−Ｎ　−（２−（４−（２−メチルイミダゾ（４，５− ｃ）ピリド−１−イル）フェニル〕−２−オキソエチル）ベンズアミドが淡黄色 ガム状物（０，２１ｇ、２６％）として得られた。　’Ｂ　ＮＭＲ（ＣＤＣｂ） 　：２．６２（３８，ｓ）、　４．９８（２ｆｌ、　ｄ、　Ｊ　５．７Ｈｚ）。

６．１０　ｂｒ　ｅｘｃｈ（３Ｂ、　ｍ）、　７．１３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　５． ７Ｈｚ）、　７．３９（Ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ　２Ｈ２）、　V．４８（ＩＬ ｄ、　Ｊ　２Ｈｚ）、　７．５７および８．３０　（各々２Ｈ，ｄ、　Ｊ　８． ４Ｈｚ）、　８．４３（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　５．７Ｈｚ）および９．０７（１８， ｓ）　。

ｂ）ｐ−）ルエンスルホン酸永和物（０，１ｇ、０．５ミリモル）ヲ、ジクロロ メタン（１４ｍ）中に（ａ）からのケトアミン（０，２１ｇ、　０．４７ミリモ ル）が溶解している還流溶液へ加えた。６時間後、混合物をジクロロメタンと飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ，）　し 蒸発して黄色泡状物とした。シリカ中のフラッシュクロマトグラフィにかけ、酢 酸エチル中の５％メタノールで溶出すると標題生成物がオフホワイト色の固体（ ０，０６５ｇ。

３３％）として得られた。ｍ、ｐ、１６５〜７℃、実測値：Ｃ，５８，９２，Ｈ 。

３゜８５；Ｎ、１４．５７．理論値（ＣｘｚＨ＋５ＣＩｔＮｓＯ，０，５ＨｚＯ ，０，５ＥｔＯＡｃ）：Ｃ，５８，９１；Ｈ，４，１２；Ｎ、１４．３１％。

調製例 ２−アミノ−４′−２−メチルイミ　ゾ　４５−ｃ　ビ１ドー１−イル　ア皇上 Ｚ五ｌＺ塩酸塩 （ａ）４−４−アセチルフェニル　アミノ−３−二トロビリジンエタノール（４ ０ｍ）中に４−クロロ−３−ニトロピリジン塩酸塩（９，７５ｇ。

５０ミリモル）が溶解している液をエタノール（２５ｄ）中のｐ−アミノアセト フェノン（６，７６ｇ、５０ミリモル）のスラリーへ加え、混合物を室温にて一 晩攪拌した。混合物を水中で急冷し、黄色固体を濾去しそして乾燥した（１０． １ｇ。

６９％）、ｍ、Ｐ、１９７〜２００℃。

（ｂ）４−４−アセチルフェニル　アミノ−３−アミノピリジン４−（４−アセ チルフェニル）アミノ−３−ニトロピリジン塩酸塩（２，０ｇ。

７８．８ミリモル）を水酸化ナトリウム水溶液とジクロロメタン（３Ｘ２０ｄ） の間に分配した。集めた有機層を水（２０ｍ）で洗浄し減圧下に濃縮すると固体 が得られた。エタノール（２０１ｆ）を加え、そして溶液を５％パラジウム担持 炭（０，２ｇ）上で５０ｐ、ｓ、ｉ、　（３，４バール）にて３．５時間水素添 加した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に除去すると褐色固体（１，８ｇ、約１０ ０％）が得られ、これは精製することなく次の段階に直接使用された。

酢酸（２０４ａｆ）と酢酸無水物（２０Ｌｄ）中に４−（４−アセチルフェニル ）アミノ−３−アミノピリジン（６８，０ｇ、０．３ミリモル）が溶解している 液を１゜５時間９５℃に加熱し、次いで冷却しそして減圧下に濃縮した。残渣を 水（５００Ｍ１）中に溶解し、そして飽和アンモニア水を添加することにより塩 基性化した。

生成物を濾去し、水（２Ｘ１００ｍ）で洗浄し減圧下に乾燥すると、標題化合物 （６１，０ｇ、８１％）が褐色固体として得られた、ｍ、ｐ、１５５〜１５６℃ （水から）。

乾燥テトラヒドロフラン（１７５ｍ）中に４−（２−メチルイミダゾ〔４，５− ｃ）ピリド−１−イル−アセトフェノン（１７，５ｇ、６９．７ミリモル）が溶 解している液を、乾燥テトラヒドロフラン（３５ｍ）とジエチルカーボネート（ ２４，７ｇ、２０９ミリモル）の混液中の水素化ナトリウム（３，６８ｇ、１５ ３ミリモル）のスラリーへ還流下に加え４５分間攪拌した。さらに１時間後、混 合物を冷却し、ヘキサン（２００ｍ）を加えそして得られた沈でん物を濾去しヘ キサン（２Ｘ１００ｍ）で洗浄した。固体を酢酸エチル（２００ｍ）に懸濁させ 、酢酸（１０，２ｇ）を加えた。１５分間攪拌後、水（２００〆）を加え、そし て有機層を分離した。水相を酢酸エチル（１００ｍ）で抽出しそして集めた有機 溶液を水（２００ｍ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ濃縮すると標題生成物がゴ ム状物（１７，３ｇ、７７％）として得られた。さらにフラッシュクロマトグラ フィ（酢酸エチル／メタノール（７：１）で溶出）にかけて精製すると、標題化 合物が白色固体として得られた、ｍ、Ｐ、１１１〜１１２℃。

水（４０ｍ）中に亜硝酸ナトリウム（３，３ｇ、４７ミリモル）が溶解している 液を、５°Ｃにて氷酢酸（４５ｍ）中にエチル４’　−（２−メチルイミダゾ〔 ４゜５−Ｃ〕ピリド−１−イル）ベンゾイルアセテート（１２，６ｇ、３９ミリ モル）が溶解している液へ一清ずつ加えた。１．５時間後、混合物をジクロロメ タンとブラインの間に分配した。有機層をブラインで再び洗い次いで飽和重炭酸 ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯｎ　）Ｌ、そして蒸発すると油状物 となり、これはエーテル（９，６１ｇ、７０％）を加えると直ちに結晶化した（ シン／アンチ異性体の２：１混合物）、ｍ、Ｐ、１６８〜１７０℃。

、酢酸（３３ｍ）および酢酸無水物（９ｍ）中に上記ｅ）からの生成物（６ｇ。

１７ミリモル）が溶解している液を、３０℃にて５時間５０ｐ、ｓ、ｉ、　（３ ，４５バール）下に５％パラジウム担持炭（１ｇ）上で水素添加した。混合物を 濾過パッドに通して濾過し、ケーキをメタノールで洗いそして濾液を蒸発した。

残渣をクロマトグラフィにかけ、メタノール次いで酢酸エチル中の１０％メタノ ールで溶出すると無色泡状物（６，１ｇ、９４％）が得られた。　ｍ、　ｐ、７ １〜７３℃。

（ｇ）２−アミノ−４′−−メチルイミ　ゾ　５−ｃ　ピｌｘ　−イル　アセ　 フェノン　ニ ２Ｍ塩酸（３０ａｆ）中に上記ｒ）からの生成物（１，２ｇ、３．２ミリモル） が溶解している液を３時間還流加熱した。溶液を蒸発乾固するとアミン塩酸塩が 無色泡状物（１，３５ｇ）として得られ、これは減圧下に貯蔵された。

要　約　書 式■： （式中、Ｒ１，ＲｆおよびＲ１が各々Ｈまたはメチル基であり、Ｒ４が水素原子 、ハロゲン原子、ＣＩ−Ｃ−アルキル基または自〜Ｃ４アルコキシ基であり、そ してｎが１〜３の整数である）の化合物はアレルギーおよび炎症症状の治療に使 用されるＰＡＦ拮抗薬である。

国際調査報告 昆　４８８１１５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＩ） （式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は各々Ｈまたはメチル基であり、Ｒ４は水素原子 、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり、 そしてｎは１〜３の整数である） で表わされる化合物またはその薬剤上許容される塩。 ２．Ｒ１，Ｒ２およびＲ３はＨであり、Ｒ４は塩素原子であり、そしてｎは１ま たは２である請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３．前記化合物が： ７−クロロ−３，４−ジヒＦロ−２−〔４′−（２−メチルイミダゾ〔４，５− ｃ〕ピリド−１−イル）フェニル〕−５Ｈ−１，４−ペンゾジアゼピン−５−オ ン、 ７．８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２−〔４′−（２−メチルイミダゾ〔４ ，５−ｃ〕ピリド−１−イル）フェニル〕−５Ｈ−１，４−ベンゾジアゼビン− ５−オン、 または ７．９−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２−〔４′−（２−メチルイミダゾ〔４ ，５−ｃ〕ピリド−１−イル）フェニル〕−５Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ５−オン、 である請求の範囲第２項に記載の化合物。 ４．次式： ▲数式、化学式、表等があります（Ｉ）▼で表わされる化合物を環化することか らなる請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）で表わされる化合物の調製方法。 ５．請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項に記載の式（１）で表わされる化 合物またはその薬剤上許容される塩を、薬剤上許容される希釈剤または担体とと もに含む薬剤組成物。 ６．医薬品に使用するための、特にヒトにおけるアレルギー、炎症および分泌過 多症の治療に使用するための、請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項に記載 の式（Ｉ）で表わされる化合物またはその薬剤上許容される塩。 ７．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＩ） で表わされる化合物を環化することからなる次式：▲数式、化学式、表等があり ます▼（Ｉ）（式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は各々Ｈまたはメチル基であり、Ｒ ４は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキ シ基であり、そしてｎは１〜３の整数である）で表わされる化合物の調製方法。 ８．Ｒ１．Ｒ２およびＲ３がＨであり、Ｒ４が塩素原子であり、そしてｎは１ま たは２である請求の範囲第７項に記載の方法。 ９．製造される式（Ｉ）で表わされる前記化合物が：７−クロロ−３，４−ジヒ ドロ−２−〔４′−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリド−１−イル）フ ェニル〕−５Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン、 ７，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２−〔４′−（２−メチルイミダゾ〔４ ，５−ｃ〕ピリド−１−イル）フェニル〕−５Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ５−オン、 または ７，９−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２−〔４′−（２−メチルイミダゾ〔４ ，５−ｃ〕ピリド−１−イル）フェニル〕−５Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ５−オン、 である請求の範囲第８項に記載の方法。