JPH0420916B2 - - Google Patents
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- JPH0420916B2 JPH0420916B2 JP58051053A JP5105383A JPH0420916B2 JP H0420916 B2 JPH0420916 B2 JP H0420916B2 JP 58051053 A JP58051053 A JP 58051053A JP 5105383 A JP5105383 A JP 5105383A JP H0420916 B2 JPH0420916 B2 JP H0420916B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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Description
本発明は血小板凝集阻止活性を有する新規で有
用なピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン及び４，
５，６，７−テトラヒドロピラゾロ〔１，５−
ａ〕ピリジン誘導体、その製造方法及びそれを有
効成分として含有する循環系疾患治療剤に関す
る。 近年、血栓性疾患や動脈硬化症などの成因やそ
れらの予防に血小板やアラキドン酸代謝物が重要
な役割を演じている事が認識されるに至り、これ
らの合理的で有用な阻止剤の開発が大いに期待さ
れている。 本発明者等は血小板凝集阻止活性を有する化合
物を求めて鋭意研究を重ねた結果、これまでに知
られる阻止薬とは基本構造を異にした式〔〕で
示される新規なピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン
及び４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリジン誘導体が極めて強力な凝
集阻止活性を有する事を発見した。 〔式中Ｒは低級アルキル基又は低級アルコキシ
基、Ａは水酸基又は低級アルコキシ基で置換され
ていても良い低級アルキル基又はR1−NHCO−
（式中R1は水素、低級アルキル基又は置換されて
いても良いフエニル基を示す）で窒素が置換され
ていても良いテトラヒドロ−３−ピリジル、又は
３−ピリジル基を示す］〕 従つて、本発明化合物は例えば脳循環系障害、
動脈系疾患、血栓症、心疾患、局所貧血性発作、
片頭痛、ガン及び糖尿病患者の血管系合併症等の
予防および治療に有用である。 本発明は式〔〕の化合物の薬学的に許容され
る酸付加演も包含する。酸付加塩としては塩酸、
臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸塩、酢酸、
マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、クエン
酸、グルコン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸の塩が例示さ
れる。 本発明化合物は人又は動物にそのまま、もしく
は自体公知の薬学的に許容されうる担体、賦形剤
等と混合した医薬組成物、例えば錠剤、カプセル
剤、液剤、注射剤、坐剤、散剤、シロツプ剤等と
して経口的もしくは非経口的に投与することがで
きる。 本発明化合物は以下のように種々の経路で製造
することができる。 (1) 一般式〔〕でＡが３−ピリジルであるピラ
ゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン及び４，５，６，
７−テトラヒドロピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリ
ジン誘導体（〕は一般式〔〕の化合物に一
般式〔〕の化合物又はその塩を作用する事に
より製造できる。 〔式中Ｒは前記に同じ、Ｘは反応性脱離基を示
す〕 当該反応は適当な溶媒中、又は無溶媒にて室
温から200℃付近の温度で実施することができ
る。また塩化アルミニウム、硫酸、燐酸等の触
媒の添加も好ましい場合である。典型的には、
溶媒例えばニトロベンゼン、１，４−ジオシサ
ン中で、相当するカルボン酸を塩素化剤例えば
チオニルクロライドで処理して一般式〔〕で
Ｘが塩素である化合物に誘導し、そのまま一般
式〔〕の化合物と100〜200℃、好ましくは
140〜160℃に加熱反応させて製造することがで
きる。 (2) 一般式〔〕でＡがテトラヒドロ−３−ピリ
ジル基であるピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン
〔−ａ〕及び４，５，６，７−テトラヒドロ
ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン誘導体〔−
ｂ〕は一般式〔〕の化合物を適当な溶媒例え
ばアルコール中で適当な触媒例えばパラジウム
炭素の存在下に、水素圧例えば10〜50気圧で水
素添加する事により製造することができる。こ
の際、比較的低温例えば60℃付近以下の反応温
度では一般式〔−ａ〕の化合物を、また、比
較的高温例えば60℃付近以上の反応温度では一
般式〔−ｂ〕の化合物を製造することができ
る。 〔式中Ｒは前記に同じ〕 (3) 一般式〔〕でＡが水酸基又は低級アルコキ
シ基で置換されていても良い低級アルキル基又
はR1−NHCO−で窒素が置換されているテト
ラヒドロ−３−ピリジル基であるピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリジン及び４，５，６，７−
テトラヒドロピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン
誘導体（〕は、一般式〔〕の化合物に、常
法に従つて一般式〔〕の化合物を作用させて
製造することができる。典型的には化合物
〔〕を適当な溶媒、例えばジメチルホルムア
ミドに溶解し、ついでNaHを注意深く加えて
アニオン形成を完了させて後、一般式〔〕の
アルキル化剤と反応させてＮ−アルキル体を製
造することができる。 また、一般式〔〕でＸがイソシアネートの
場合は適当な溶媒、例えば塩化メチレン中で一
般式〔〕の化合物と混合するだけで反応は良
く進行する。 〔式中X1はハロゲン又はスルホン酸エステル
のような親核的に変換可能な基、又はイソシア
ネート基、R2は水酸基又は低級アルコキシ基
で置換されていても良い低級アルキル基、又は
置換されていても良いフエニル基、ｎは０又は
１を示す〕 本発明の薬学的に許容される酸付加塩は例え
ば本発明の遊離塩基を適当な溶媒中、常法に従
つて所望の酸を反応させることにより製造する
ことができる。 次に実施例により本発明化合物の製造方法を説
明するが、これにより本発明を限定するものでは
ない。 実施例 １ ２−メチル−３−ニコチノイルピラゾロ〔１，
５−ａ〕ピリジンの製造 ニコチン酸107ｇにニトロベンゼン315mlを加
え、撹拌下に塩化チオニル107ｇを適下し、160〜
180℃に１時間加熱する。冷後、２−メチルピラ
ゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン35ｇを140〜160℃に
２時間加熱する。反応内容物を氷水約１中加
え、次に濃塩酸50mlを加える。この溶液をベンゼ
ン500mlにて２回抽出後、水層を炭酸カリウムに
てアルカリ性としてクロロホルムで抽出する。ク
ロロホルム層を芒硝で乾燥後、減圧溶媒留去して
残渣をシリカゲルクロマト（塩化メチレン：酢酸
エチル＝３：２）にて分離精製しエタノール−ヘ
キサンより再結晶すると融点89〜90℃の目的物30
ｇ（収率46％）を得る。 元素分析値（％）：C14H10N3Oとして、計算値
（実測値）：Ｃ、70.87（70.71）；Ｈ、4.67（4.58）；
Ｎ、17.71（17.47）。 実施例 ２ ２−メチル−３−（１，４，５，６−テトラヒ
ドロニコチノイル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピ
リジンの製造 ２−メチル−３−ニコチノイルピラゾロ〔１，
５−ａ〕ピリジン10ｇをエタノール150mlに溶解
し、10％パラジウム炭素２ｇを加えて、オートク
レーブ中水素圧13気圧、55〜58℃で水素添加（３
時間）を行う。触媒を去後、溶媒を減圧留去
し、残渣を酢酸エチルより再結晶すると、融点
207〜208℃の目的物8.5ｇを得る。 元素分析値（％）：C14H15N3Oとして、計算値
（実測値）：Ｃ、69.69（69.78）；Ｈ、6.27（6.27）；
Ｎ、17.42（17.31）。 実施例 ３ ２−メチル−３−（１，４，５，６−テトラヒ
ドロニコチノイル）−４，５，６，７−テトラ
ヒドロピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジンの製造 実施例２と同様にして水素圧15気圧80℃にて水
素添加を行う。酢酸エチルより再結晶して融点
135〜136℃の目的物30ｇ（収率74％）を得る。 元素分析値（％）：C14H19N3Oとして、計算値
（実測値）：Ｃ、68.54（68.35）；Ｈ、7.81（7.81）；
Ｎ、17.13（16.98）。 実施例 ４ ２−メチル−３−〔１−（ｐ−クロロフエニルカ
ルバモイル）−１，４，５，６−テトラヒドロ
ニコチノイル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジ
ンの製造 ２−メチル−３−（１，４，５，６−テトラヒ
ドロニコチノイル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリ
ジン１ｇを塩化メチレン20mlに溶解し、撹拌下ｐ
−クロロフエニルイソシアネート１ｇを滴下す
る。室温で２時間撹拌後、減圧濃縮し、残渣を酢
酸エチルより再結晶すると融点198〜200℃の目的
物1.2ｇ（収率73％）が得られる。 元素分析値（％）：C21H19N4O2Clとして、計算
値（実測値）：Ｃ、63.88（63.89）；Ｈ、4.85
（4.84）；Ｎ、14.19（13.92）。 実施例 ５ ２−メチル−３−（１−エチル−１，４，５，
６−テトラヒドロニコチノイル）ピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリジンの製造 ２−メチル−３−（１，４，５，６−テトラヒ
ドロニコチノイル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリ
ジン１ｇをジメチルホルムアミド20mlに溶解し、
撹拌下水素化ナトリウム（55％）0.3ｇを加える。
更に１時間室温に撹拌後、臭化エチル１ｇを加え
60℃にて２時間撹拌する。減圧濃縮後、シリカゲ
ルカラム（塩化メチレン：酢酸エチル：メタノー
ル＝８：1.5：0.5）にて精製する。得られた結晶
をベンゼン−ヘキサンより再結晶すると融点104
〜105℃の目的物0.8ｇ（72％）を得る。 元素分析値（％）：C16H19N3Oとして、計算値
（実測値）：Ｃ、71.34（71.05）；Ｈ、7.11（7.09）；
Ｎ、15.60（15.42）。 実施例 ６ ２−イソプロピル−３−（１，４，５，６−テ
トラヒドロニコチノイル）ピラゾロ〔１，５−
ａ〕ピリジンの製造 実施例２と同様な方法により製造した。酢酸エ
チルより結晶、融点186〜188℃、収率66％。元素
分析値（％）：C16H19N3Oとして、計算値（実測
値）：Ｃ、71.34（71.34）；Ｈ、7.11（7.14）；Ｎ、
15.72（15.55）。 実施例 ７ ２−イソプロピル−３−ニコチノイル−５，
６，７，８−テトラヒドロピラゾロ〔１，５−
ａ〕ピリジンの製造 実施例１と同様な方法により製造して、油状物
（収率41％）を得た。マス分析：ｍ／e269（M+）。 実施例 ８ ２−イソプロピル−３−（１，４，５，６−テ
トラヒドロニコチノイル）−5678−テトラヒド
ロピラゾロ〔15−ａ〕ピリジンの製造 実施例３と同様な方法により製造した。ベンゼ
ン−ヘキサンより再結晶して融点123〜125℃、収
率11％であつた。 元素分析値（％）：C16H23N3Oとして、計算値
（実測値）：Ｃ、70.29（70.03）；Ｈ、8.48（8.44）；
Ｎ、15.37（15.21）。 実施例 ９ ２−メチル−３−ニコチノイルピラゾロ〔１，
５−ａ〕ピリジンの製造 ２−メチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン
110ｇを１，４−ジオキサン600mlに加え、撹拌下
ニコチン酸クロライド塩酸塩150ｇを加える。次
いで油浴中、撹拌下２時間還流する。溶媒を減圧
留去し、残渣に水500mlを加え、炭酸カルシウム
にて中和する。ベンゼン500mlにて４回抽出、さ
らに無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧
留去する。得られた結晶をエタノール−ヘキサン
にて再結晶して目的物110ｇを得る。さらに、
液を濃縮し同様に２番晶10ｇを得る（収率61％）。
融点は89〜90℃である。 元素分析値（％）：C14H10N3Oとして計算値
（実測値）：Ｃ、70.87（70.91）；Ｈ、4.67（4.42）；
Ｎ、17.71（17.68）。 実施例 10 ３−〔１−（１−エトキシカルボニルエチル）−
１，４，５，６−テトラハイドロニコチノイ
ル〕−２−メチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリ
ジンの製造 実施例５と同様な方法により製造した。酢酸エ
チル−ヘキサンより再結晶、融点107〜108℃、収
率60％。 元素分析値（％）：C19H23N3O3として計算値
（実測値）：Ｃ、66.84（66.76）；Ｈ、6.79（6.89）；
Ｎ、12.31（12.19）。 次に本発明化合物の有用性評価を試験例により
説明する。 試験例 １ 血小板凝集阻止作用（in vitro） 本発明のピラゾロピリジン類のin vitroにおけ
る血小板凝集阻止作用をウサギ及びヒトPRP（多
血小板血漿）を用いて検討した。 ウサギの血小板凝集に対する阻止作用ウサギ
（2.5〜3.5Kg、日本白色在来種、雄性）の股動
脈から3.8％クエン酸ソーダ１容を添加した注
射筒により血液９容を採取し、800rpmで遠心
し、上清をPRPとして分離し、10℃に保存し
て使用した。血小板凝集阻止の試験はSienco
社のアグリゴメーター（Ｄ−Ｐ 247E）を用
いて行なつた。 被検化合物はすべて１％アラビアゴムに10
mg／mlになるように懸濁調整し、原液とした。
それ以降の稀釈は生理食塩液により行なつた。
また、被検化合物とPRPとのインクベーシヨ
ン時間は３分とした。凝集素アラキドン酸
（Sigma社、90％）のインクベーシヨン・セル
内の最終濃度は10-4Mを用いた。 アラキドン酸による血小板凝集を完全（100
％）に抑制する濃度をIC100（ｇ／ml）として第
１表に示した。 ヒトの血小板凝集に対する阻止作用正常ヒト
（男性、30〜42才、５名）の静脈から上記と同
様にして血液を採取し、1000rpmで遠心し上清
をPRPとして分離し10℃に保存、５時間以内
に実験を終了した。他の操作はウサギ血小板凝
集試験（前項）と同様に行なつた。凝集素ア
ラキドン酸及びコラーゲン（Sigma社、タイプ
）の最終濃度はそれぞれ４〜８×10-4M及び
６〜8μｇ／mlを用いて血小板凝集阻止作用を
検討したところ、アラキドン酸及びコラーゲン
惹起凝集に対する完全阻止濃度はほぼ同程度で
あり、実施例２の化合物は、個体差が認められ
たが、10-10〜３×10-8ｇ／mlという低濃度で
完全抑制が認められた。一方、対照として用い
たアスピリンはアラキドン酸凝集に対する完全
抑制は６〜８×10-6ｇ／ml、コラーゲン凝集に
対する完全抑制は10-4ｇ／mlを必要とした。
用なピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン及び４，
５，６，７−テトラヒドロピラゾロ〔１，５−
ａ〕ピリジン誘導体、その製造方法及びそれを有
効成分として含有する循環系疾患治療剤に関す
る。 近年、血栓性疾患や動脈硬化症などの成因やそ
れらの予防に血小板やアラキドン酸代謝物が重要
な役割を演じている事が認識されるに至り、これ
らの合理的で有用な阻止剤の開発が大いに期待さ
れている。 本発明者等は血小板凝集阻止活性を有する化合
物を求めて鋭意研究を重ねた結果、これまでに知
られる阻止薬とは基本構造を異にした式〔〕で
示される新規なピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン
及び４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリジン誘導体が極めて強力な凝
集阻止活性を有する事を発見した。 〔式中Ｒは低級アルキル基又は低級アルコキシ
基、Ａは水酸基又は低級アルコキシ基で置換され
ていても良い低級アルキル基又はR1−NHCO−
（式中R1は水素、低級アルキル基又は置換されて
いても良いフエニル基を示す）で窒素が置換され
ていても良いテトラヒドロ−３−ピリジル、又は
３−ピリジル基を示す］〕 従つて、本発明化合物は例えば脳循環系障害、
動脈系疾患、血栓症、心疾患、局所貧血性発作、
片頭痛、ガン及び糖尿病患者の血管系合併症等の
予防および治療に有用である。 本発明は式〔〕の化合物の薬学的に許容され
る酸付加演も包含する。酸付加塩としては塩酸、
臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸塩、酢酸、
マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、クエン
酸、グルコン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸の塩が例示さ
れる。 本発明化合物は人又は動物にそのまま、もしく
は自体公知の薬学的に許容されうる担体、賦形剤
等と混合した医薬組成物、例えば錠剤、カプセル
剤、液剤、注射剤、坐剤、散剤、シロツプ剤等と
して経口的もしくは非経口的に投与することがで
きる。 本発明化合物は以下のように種々の経路で製造
することができる。 (1) 一般式〔〕でＡが３−ピリジルであるピラ
ゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン及び４，５，６，
７−テトラヒドロピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリ
ジン誘導体（〕は一般式〔〕の化合物に一
般式〔〕の化合物又はその塩を作用する事に
より製造できる。 〔式中Ｒは前記に同じ、Ｘは反応性脱離基を示
す〕 当該反応は適当な溶媒中、又は無溶媒にて室
温から200℃付近の温度で実施することができ
る。また塩化アルミニウム、硫酸、燐酸等の触
媒の添加も好ましい場合である。典型的には、
溶媒例えばニトロベンゼン、１，４−ジオシサ
ン中で、相当するカルボン酸を塩素化剤例えば
チオニルクロライドで処理して一般式〔〕で
Ｘが塩素である化合物に誘導し、そのまま一般
式〔〕の化合物と100〜200℃、好ましくは
140〜160℃に加熱反応させて製造することがで
きる。 (2) 一般式〔〕でＡがテトラヒドロ−３−ピリ
ジル基であるピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン
〔−ａ〕及び４，５，６，７−テトラヒドロ
ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン誘導体〔−
ｂ〕は一般式〔〕の化合物を適当な溶媒例え
ばアルコール中で適当な触媒例えばパラジウム
炭素の存在下に、水素圧例えば10〜50気圧で水
素添加する事により製造することができる。こ
の際、比較的低温例えば60℃付近以下の反応温
度では一般式〔−ａ〕の化合物を、また、比
較的高温例えば60℃付近以上の反応温度では一
般式〔−ｂ〕の化合物を製造することができ
る。 〔式中Ｒは前記に同じ〕 (3) 一般式〔〕でＡが水酸基又は低級アルコキ
シ基で置換されていても良い低級アルキル基又
はR1−NHCO−で窒素が置換されているテト
ラヒドロ−３−ピリジル基であるピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリジン及び４，５，６，７−
テトラヒドロピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン
誘導体（〕は、一般式〔〕の化合物に、常
法に従つて一般式〔〕の化合物を作用させて
製造することができる。典型的には化合物
〔〕を適当な溶媒、例えばジメチルホルムア
ミドに溶解し、ついでNaHを注意深く加えて
アニオン形成を完了させて後、一般式〔〕の
アルキル化剤と反応させてＮ−アルキル体を製
造することができる。 また、一般式〔〕でＸがイソシアネートの
場合は適当な溶媒、例えば塩化メチレン中で一
般式〔〕の化合物と混合するだけで反応は良
く進行する。 〔式中X1はハロゲン又はスルホン酸エステル
のような親核的に変換可能な基、又はイソシア
ネート基、R2は水酸基又は低級アルコキシ基
で置換されていても良い低級アルキル基、又は
置換されていても良いフエニル基、ｎは０又は
１を示す〕 本発明の薬学的に許容される酸付加塩は例え
ば本発明の遊離塩基を適当な溶媒中、常法に従
つて所望の酸を反応させることにより製造する
ことができる。 次に実施例により本発明化合物の製造方法を説
明するが、これにより本発明を限定するものでは
ない。 実施例 １ ２−メチル−３−ニコチノイルピラゾロ〔１，
５−ａ〕ピリジンの製造 ニコチン酸107ｇにニトロベンゼン315mlを加
え、撹拌下に塩化チオニル107ｇを適下し、160〜
180℃に１時間加熱する。冷後、２−メチルピラ
ゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン35ｇを140〜160℃に
２時間加熱する。反応内容物を氷水約１中加
え、次に濃塩酸50mlを加える。この溶液をベンゼ
ン500mlにて２回抽出後、水層を炭酸カリウムに
てアルカリ性としてクロロホルムで抽出する。ク
ロロホルム層を芒硝で乾燥後、減圧溶媒留去して
残渣をシリカゲルクロマト（塩化メチレン：酢酸
エチル＝３：２）にて分離精製しエタノール−ヘ
キサンより再結晶すると融点89〜90℃の目的物30
ｇ（収率46％）を得る。 元素分析値（％）：C14H10N3Oとして、計算値
（実測値）：Ｃ、70.87（70.71）；Ｈ、4.67（4.58）；
Ｎ、17.71（17.47）。 実施例 ２ ２−メチル−３−（１，４，５，６−テトラヒ
ドロニコチノイル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピ
リジンの製造 ２−メチル−３−ニコチノイルピラゾロ〔１，
５−ａ〕ピリジン10ｇをエタノール150mlに溶解
し、10％パラジウム炭素２ｇを加えて、オートク
レーブ中水素圧13気圧、55〜58℃で水素添加（３
時間）を行う。触媒を去後、溶媒を減圧留去
し、残渣を酢酸エチルより再結晶すると、融点
207〜208℃の目的物8.5ｇを得る。 元素分析値（％）：C14H15N3Oとして、計算値
（実測値）：Ｃ、69.69（69.78）；Ｈ、6.27（6.27）；
Ｎ、17.42（17.31）。 実施例 ３ ２−メチル−３−（１，４，５，６−テトラヒ
ドロニコチノイル）−４，５，６，７−テトラ
ヒドロピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジンの製造 実施例２と同様にして水素圧15気圧80℃にて水
素添加を行う。酢酸エチルより再結晶して融点
135〜136℃の目的物30ｇ（収率74％）を得る。 元素分析値（％）：C14H19N3Oとして、計算値
（実測値）：Ｃ、68.54（68.35）；Ｈ、7.81（7.81）；
Ｎ、17.13（16.98）。 実施例 ４ ２−メチル−３−〔１−（ｐ−クロロフエニルカ
ルバモイル）−１，４，５，６−テトラヒドロ
ニコチノイル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジ
ンの製造 ２−メチル−３−（１，４，５，６−テトラヒ
ドロニコチノイル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリ
ジン１ｇを塩化メチレン20mlに溶解し、撹拌下ｐ
−クロロフエニルイソシアネート１ｇを滴下す
る。室温で２時間撹拌後、減圧濃縮し、残渣を酢
酸エチルより再結晶すると融点198〜200℃の目的
物1.2ｇ（収率73％）が得られる。 元素分析値（％）：C21H19N4O2Clとして、計算
値（実測値）：Ｃ、63.88（63.89）；Ｈ、4.85
（4.84）；Ｎ、14.19（13.92）。 実施例 ５ ２−メチル−３−（１−エチル−１，４，５，
６−テトラヒドロニコチノイル）ピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリジンの製造 ２−メチル−３−（１，４，５，６−テトラヒ
ドロニコチノイル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリ
ジン１ｇをジメチルホルムアミド20mlに溶解し、
撹拌下水素化ナトリウム（55％）0.3ｇを加える。
更に１時間室温に撹拌後、臭化エチル１ｇを加え
60℃にて２時間撹拌する。減圧濃縮後、シリカゲ
ルカラム（塩化メチレン：酢酸エチル：メタノー
ル＝８：1.5：0.5）にて精製する。得られた結晶
をベンゼン−ヘキサンより再結晶すると融点104
〜105℃の目的物0.8ｇ（72％）を得る。 元素分析値（％）：C16H19N3Oとして、計算値
（実測値）：Ｃ、71.34（71.05）；Ｈ、7.11（7.09）；
Ｎ、15.60（15.42）。 実施例 ６ ２−イソプロピル−３−（１，４，５，６−テ
トラヒドロニコチノイル）ピラゾロ〔１，５−
ａ〕ピリジンの製造 実施例２と同様な方法により製造した。酢酸エ
チルより結晶、融点186〜188℃、収率66％。元素
分析値（％）：C16H19N3Oとして、計算値（実測
値）：Ｃ、71.34（71.34）；Ｈ、7.11（7.14）；Ｎ、
15.72（15.55）。 実施例 ７ ２−イソプロピル−３−ニコチノイル−５，
６，７，８−テトラヒドロピラゾロ〔１，５−
ａ〕ピリジンの製造 実施例１と同様な方法により製造して、油状物
（収率41％）を得た。マス分析：ｍ／e269（M+）。 実施例 ８ ２−イソプロピル−３−（１，４，５，６−テ
トラヒドロニコチノイル）−5678−テトラヒド
ロピラゾロ〔15−ａ〕ピリジンの製造 実施例３と同様な方法により製造した。ベンゼ
ン−ヘキサンより再結晶して融点123〜125℃、収
率11％であつた。 元素分析値（％）：C16H23N3Oとして、計算値
（実測値）：Ｃ、70.29（70.03）；Ｈ、8.48（8.44）；
Ｎ、15.37（15.21）。 実施例 ９ ２−メチル−３−ニコチノイルピラゾロ〔１，
５−ａ〕ピリジンの製造 ２−メチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン
110ｇを１，４−ジオキサン600mlに加え、撹拌下
ニコチン酸クロライド塩酸塩150ｇを加える。次
いで油浴中、撹拌下２時間還流する。溶媒を減圧
留去し、残渣に水500mlを加え、炭酸カルシウム
にて中和する。ベンゼン500mlにて４回抽出、さ
らに無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧
留去する。得られた結晶をエタノール−ヘキサン
にて再結晶して目的物110ｇを得る。さらに、
液を濃縮し同様に２番晶10ｇを得る（収率61％）。
融点は89〜90℃である。 元素分析値（％）：C14H10N3Oとして計算値
（実測値）：Ｃ、70.87（70.91）；Ｈ、4.67（4.42）；
Ｎ、17.71（17.68）。 実施例 10 ３−〔１−（１−エトキシカルボニルエチル）−
１，４，５，６−テトラハイドロニコチノイ
ル〕−２−メチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリ
ジンの製造 実施例５と同様な方法により製造した。酢酸エ
チル−ヘキサンより再結晶、融点107〜108℃、収
率60％。 元素分析値（％）：C19H23N3O3として計算値
（実測値）：Ｃ、66.84（66.76）；Ｈ、6.79（6.89）；
Ｎ、12.31（12.19）。 次に本発明化合物の有用性評価を試験例により
説明する。 試験例 １ 血小板凝集阻止作用（in vitro） 本発明のピラゾロピリジン類のin vitroにおけ
る血小板凝集阻止作用をウサギ及びヒトPRP（多
血小板血漿）を用いて検討した。 ウサギの血小板凝集に対する阻止作用ウサギ
（2.5〜3.5Kg、日本白色在来種、雄性）の股動
脈から3.8％クエン酸ソーダ１容を添加した注
射筒により血液９容を採取し、800rpmで遠心
し、上清をPRPとして分離し、10℃に保存し
て使用した。血小板凝集阻止の試験はSienco
社のアグリゴメーター（Ｄ−Ｐ 247E）を用
いて行なつた。 被検化合物はすべて１％アラビアゴムに10
mg／mlになるように懸濁調整し、原液とした。
それ以降の稀釈は生理食塩液により行なつた。
また、被検化合物とPRPとのインクベーシヨ
ン時間は３分とした。凝集素アラキドン酸
（Sigma社、90％）のインクベーシヨン・セル
内の最終濃度は10-4Mを用いた。 アラキドン酸による血小板凝集を完全（100
％）に抑制する濃度をIC100（ｇ／ml）として第
１表に示した。 ヒトの血小板凝集に対する阻止作用正常ヒト
（男性、30〜42才、５名）の静脈から上記と同
様にして血液を採取し、1000rpmで遠心し上清
をPRPとして分離し10℃に保存、５時間以内
に実験を終了した。他の操作はウサギ血小板凝
集試験（前項）と同様に行なつた。凝集素ア
ラキドン酸及びコラーゲン（Sigma社、タイプ
）の最終濃度はそれぞれ４〜８×10-4M及び
６〜8μｇ／mlを用いて血小板凝集阻止作用を
検討したところ、アラキドン酸及びコラーゲン
惹起凝集に対する完全阻止濃度はほぼ同程度で
あり、実施例２の化合物は、個体差が認められ
たが、10-10〜３×10-8ｇ／mlという低濃度で
完全抑制が認められた。一方、対照として用い
たアスピリンはアラキドン酸凝集に対する完全
抑制は６〜８×10-6ｇ／ml、コラーゲン凝集に
対する完全抑制は10-4ｇ／mlを必要とした。
【表】
【表】
試験例 ２
ウサギ血小板凝集阻止作用（ex vivo）in vivo
における被検化合物の吸収性と効力を知ることを
目的として、ウサギに実施例２の化合物及びアス
ピリンを経口投与し、その１時間後に試験例１−
と同様に血液を採取し、PRPを調整、アラキ
ドン酸に対する凝集を測定したところ、第１図に
示す如く実施例２の化合物は対照薬アスピリンよ
りも数倍強い凝集阻止効力を有していた。 試験例 ３ 血液粘度低下作用 雄性ウイスター系ラツト、体重300〜380ｇを使
用し、被検化合物（実施例２）を10mg／Kg１日２
回２日間経口投与した。最終投与１時間後に、ペ
ンドバルビタール35mg／Kg腹腔内投与で麻酔し、
後大静脈からEDTA（2mM）添加プラスチツクシ
リンジで採血した。 全血及び血漿粘度は回転粘度計（Contraves社
製、LS−30、ずり速度０〜128.5sec-1、37℃）で
測定し、ヘマトクリツトは毛細管法により行つ
た。 第２表に示すように、全血粘度はずり速度
0.1285、0.514、6.425、25.7及び128.5sec-1で、そ
れぞれ50.1、36.1、23.5、19.2及び12.0％低下した
が、血漿粘度、ヘマトクリツトには影響を与えな
かつた。 試験例 ４ 胃腸管障害作用 自由に摂餌、摂水させたラツト（ウイスター
系、250〜300ｇ、雄性）に実施例２の化合物及び
アスピリンを投与し、さらに24時間、自由に摂
餌、摂水させた動物を脱血致死せしめ、開腹し、
胃及び腸管を肉眼的に観察した。また、24時間絶
食させた動物にこれら被検化合物を経口投与し、
その後24時間絶食させたラツトにおいても胃腸管
障害作用を観察した結果を第３表に示す。実施例
２の化合物の胃腸管障害作用は対照薬アスピリン
の1/4〜1/10程度であつた。
における被検化合物の吸収性と効力を知ることを
目的として、ウサギに実施例２の化合物及びアス
ピリンを経口投与し、その１時間後に試験例１−
と同様に血液を採取し、PRPを調整、アラキ
ドン酸に対する凝集を測定したところ、第１図に
示す如く実施例２の化合物は対照薬アスピリンよ
りも数倍強い凝集阻止効力を有していた。 試験例 ３ 血液粘度低下作用 雄性ウイスター系ラツト、体重300〜380ｇを使
用し、被検化合物（実施例２）を10mg／Kg１日２
回２日間経口投与した。最終投与１時間後に、ペ
ンドバルビタール35mg／Kg腹腔内投与で麻酔し、
後大静脈からEDTA（2mM）添加プラスチツクシ
リンジで採血した。 全血及び血漿粘度は回転粘度計（Contraves社
製、LS−30、ずり速度０〜128.5sec-1、37℃）で
測定し、ヘマトクリツトは毛細管法により行つ
た。 第２表に示すように、全血粘度はずり速度
0.1285、0.514、6.425、25.7及び128.5sec-1で、そ
れぞれ50.1、36.1、23.5、19.2及び12.0％低下した
が、血漿粘度、ヘマトクリツトには影響を与えな
かつた。 試験例 ４ 胃腸管障害作用 自由に摂餌、摂水させたラツト（ウイスター
系、250〜300ｇ、雄性）に実施例２の化合物及び
アスピリンを投与し、さらに24時間、自由に摂
餌、摂水させた動物を脱血致死せしめ、開腹し、
胃及び腸管を肉眼的に観察した。また、24時間絶
食させた動物にこれら被検化合物を経口投与し、
その後24時間絶食させたラツトにおいても胃腸管
障害作用を観察した結果を第３表に示す。実施例
２の化合物の胃腸管障害作用は対照薬アスピリン
の1/4〜1/10程度であつた。
【表】
＊ 単位はmg／Kg、経口投与
＊＊ UD５０：50％の動物に潰瘍を起させ
る用量
試験例 ５ 急性毒性（LD50） ウイスター系雄性ラツト、ICR系マウスにおけ
る実施例２の化合物の急性毒性を示す。
＊＊ UD５０：50％の動物に潰瘍を起させ
る用量
試験例 ５ 急性毒性（LD50） ウイスター系雄性ラツト、ICR系マウスにおけ
る実施例２の化合物の急性毒性を示す。
図面第１図は実施例２の経口投与されたウサギ
の血小板におけるアラキドン酸惹起凝集に対する
阻止効果を示すものである。
の血小板におけるアラキドン酸惹起凝集に対する
阻止効果を示すものである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ［式中Ｒは低級アルキル基又は低級アルコキシ
基、Ａは水酸基又は低級アルコキシ基で置換され
ていても良い低級アルキル基又はR1−NHCO−
（式中R1は水素、低級アルキル基又はハロゲン原
子で置換されていても良いフエニル基）で窒素が
置換されていても良いテトラヒドロ−３−ピリジ
ル、又は３−ピリジル基を示す］ で表わされるピラゾロピリジン誘導体及びその薬
学的に許容される酸付加塩。 ２ 一般式： ［式中Ｒは低級アルキル基又は低級アルコキシ基
を示す］ で表わされる化合物に一般式： ［式中Ｘはハロゲン原子を示す］ で表わされる化合物又はその付加塩を作用させる
事を特徴とする一般式： ［式中Ｒは前記に同じ］ で表わされる化合物及びその薬学的に許容される
酸付加塩の製造方法。 ３ 一般式： ［式中Ｒは低級アルキル基又は低級アルコキシ基
を示す］ で表わされる化合物を水素添加することを特徴と
する一般式： ［式中Ｒは前記に同じ］ で表わされる化合物及びその薬学的に許容される
酸付加塩の製造方法。 ４ 一般式： ［式中Ｒは低級アルキル基又は低級アルコキシ基
を示す］ で表わされる化合物に一般式： X1−R2 ［］ ［式中X1はハロゲン、又はイソシアネート基、
R2は水酸基又は低級アルコキシ基で置換されて
いても良い低級アルキル基又はハロゲン原子で置
換されていても良いフエニル基を示す］ で表わされる化合物を作用させる事を特徴とする
一般式： ［式中Ｒ、R2は前記に同じ、ｎ＝０又は１を示
す］ で表わされる化合物及びその薬学的に許容される
酸付加塩の製造方法。
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58051053A JPS59204191A (ja) | 1983-03-26 | 1983-03-26 | ピラゾロピリジン誘導体、その製法及びそれを含有する治療剤 |
| US06/591,381 US4559402A (en) | 1983-03-26 | 1984-03-20 | Pyrazolopyridines and tetrahydro pyrazolopyridines |
| CA000449985A CA1246575A (en) | 1983-03-26 | 1984-03-20 | Pyrazolopyridine derivatives, therapeutic compositions comprising same, and process thereof |
| HU841103A HU189844B (en) | 1983-03-26 | 1984-03-20 | Process for preparing pyrazolo/1,5-a/pyridine derivatives |
| NO84841109A NO162964C (no) | 1983-03-26 | 1984-03-21 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolopyridinderivater. |
| DE8484103233T DE3461377D1 (en) | 1983-03-26 | 1984-03-23 | Pyrazolopyridine derivatives, therapeutic compositions comprising same, and process thereof |
| EP84103233A EP0121197B1 (en) | 1983-03-26 | 1984-03-23 | Pyrazolopyridine derivatives, therapeutic compositions comprising same, and process thereof |
| DK165184A DK154218C (da) | 1983-03-26 | 1984-03-23 | Pyrazolopyridinderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende en eller flere af disse forbindelser |
| KR1019840001544A KR900001548B1 (ko) | 1983-03-26 | 1984-03-26 | 피라졸로 피리딘 유도체의 제조방법 |
| ES530989A ES8602785A1 (es) | 1983-03-26 | 1984-03-26 | Procedimiento para preparar derivados de pirazolpiridina |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58051053A JPS59204191A (ja) | 1983-03-26 | 1983-03-26 | ピラゾロピリジン誘導体、その製法及びそれを含有する治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59204191A JPS59204191A (ja) | 1984-11-19 |
| JPH0420916B2 true JPH0420916B2 (ja) | 1992-04-07 |
Family
ID=12876060
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58051053A Granted JPS59204191A (ja) | 1983-03-26 | 1983-03-26 | ピラゾロピリジン誘導体、その製法及びそれを含有する治療剤 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4559402A (ja) |
| EP (1) | EP0121197B1 (ja) |
| JP (1) | JPS59204191A (ja) |
| KR (1) | KR900001548B1 (ja) |
| CA (1) | CA1246575A (ja) |
| DE (1) | DE3461377D1 (ja) |
| DK (1) | DK154218C (ja) |
| ES (1) | ES8602785A1 (ja) |
| HU (1) | HU189844B (ja) |
| NO (1) | NO162964C (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2177601A (en) * | 1985-07-11 | 1987-01-28 | Shell Int Research | Use of pyridine and pyridazine derivatives as fungacides |
| FR2594438B1 (fr) * | 1986-02-14 | 1990-01-26 | Labaz Sanofi Nv | Derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant |
| US5179103A (en) * | 1987-06-15 | 1993-01-12 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Pharmaceutically useful pyrazolopyridines |
| FR2687675B1 (fr) * | 1992-01-31 | 1997-04-18 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives bicycliques de la pyridine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4097483A (en) * | 1974-11-01 | 1978-06-27 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazolo 1,5-a!pyridines |
| JPS5154583A (en) * | 1974-11-01 | 1976-05-13 | Kyorin Seiyaku Kk | Shinkipirazoro * 1 55a * pirijinjudotaino seizoho |
-
1983
- 1983-03-26 JP JP58051053A patent/JPS59204191A/ja active Granted
-
1984
- 1984-03-20 HU HU841103A patent/HU189844B/hu unknown
- 1984-03-20 CA CA000449985A patent/CA1246575A/en not_active Expired
- 1984-03-20 US US06/591,381 patent/US4559402A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-03-21 NO NO84841109A patent/NO162964C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-03-23 EP EP84103233A patent/EP0121197B1/en not_active Expired
- 1984-03-23 DK DK165184A patent/DK154218C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-03-23 DE DE8484103233T patent/DE3461377D1/de not_active Expired
- 1984-03-26 ES ES530989A patent/ES8602785A1/es not_active Expired
- 1984-03-26 KR KR1019840001544A patent/KR900001548B1/ko not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1246575A (en) | 1988-12-13 |
| NO162964C (no) | 1990-03-14 |
| ES530989A0 (es) | 1985-12-01 |
| DK154218B (da) | 1988-10-24 |
| HUT34026A (en) | 1985-01-28 |
| DK165184A (da) | 1984-09-27 |
| HU189844B (en) | 1986-08-28 |
| KR900001548B1 (ko) | 1990-03-12 |
| DK165184D0 (da) | 1984-03-23 |
| EP0121197A1 (en) | 1984-10-10 |
| DK154218C (da) | 1989-03-13 |
| KR840008154A (ko) | 1984-12-13 |
| US4559402A (en) | 1985-12-17 |
| NO841109L (no) | 1984-09-27 |
| NO162964B (no) | 1989-12-04 |
| DE3461377D1 (en) | 1987-01-08 |
| EP0121197B1 (en) | 1986-11-20 |
| JPS59204191A (ja) | 1984-11-19 |
| ES8602785A1 (es) | 1985-12-01 |
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