JPH05508170A

JPH05508170A - 新規なジフルオロキノロンと、その合成方法と、それを含む医薬

Info

Publication number: JPH05508170A
Application number: JP92509513A
Authority: JP
Inventors: ペラン，クロード
Original assignee: ブーシャラ　エス．アー．
Priority date: 1991-04-10
Filing date: 1992-04-10
Publication date: 1993-11-18
Also published as: WO1992018497A1; EP0533904A1; US5420140A; FR2675144A1; FR2675144B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規なジフルオロキノロンと、その合成方法と、それを含む医薬本発明は医薬化合物、特にジフルオロキノロン（ｑ旧ｎｏｌｏｎｅｓｄＩｆｌｕｏｒｅｅｓ）に関するものである。

本発明の対象はピペリジン環の７位に置換基を有するジフルオロキノロンにあり、特に、下記一般式■の７−（ピペリジニル−１）　−６，８〜ジフルオロ−４ −オキソ−１，４−ジヒドロ牛ルインー３−カルボン酸にある：〔ここで、Ｒは水素、低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、１−１０個の炭素原子を有する有機カルボン酸のアシル残基または下記式のカルボキシアミド残基を表す：（ここで、Ｙは低級アルキル基、低級アルケニル基、フェニル基または置換フェニル基を表し、Ｘは酸素または硫黄原子を表す〕Ｒ，はメチル基、フッ化メチル基、ビニル基、フェニル基または下記の式の置換フェニル基を表す：（ここで、Ｚはハロゲン原子を示し、ｐは１．２または３である）〕式ｒで表される化合物の中では特に以下のものを挙げることができる：（１）下記式ＩＡで表されるＲ８がメチルの化合物：（ここで、Ｒは上記定義の通り）（２）下記式ＩＢで表されるＲ１がフッ化メチルの化合物：（ここで、Ｒは上記定義の通り）（３）下記式ＩＣで表されるＲ９がビニル基の化合物：（ここで、Ｒは上記定義の通り）（４）下記式ＩＤで表されるＲ１がフェニル基または置換フェニル基の化合物：（ここで、Ｒは上記定義の通りであり、Ｘは水素またはハロゲン原子を表し、ｐは１．２または３に等しい）本発明はさらに式Ｉで表される化合物と無機または有機塩基との塩に関するものでもある。すなわち、化合物Ｉは水や生物学的媒体等の水性媒体にほとんど溶けないため、溶解性を向上させ、分散性を良くするのが好ましい。

本発明はさらにＲが水素原子、低級アルキル基または低級ヒドロキシアルキル基である化合物Ｉと無機または有機酸との塩、好ましくは薬理学上許容される酸との塩に関するものである。

式Ｉで表されるく４−アミノメチルピペリジノ）誘導体は下記に示すような不斉炭素を有し、従って、光学異性体を生じる：式Ｉで表される化合物と有機または無機塩基との塩の中では特にアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、鉄塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、その他罪毒性金属塩、さらには１〜６個の炭素を有するアルキルアミン塩、ヒドロキシアルキルアミン塩、シクロアルキルアミン塩、（ジシクロアルキル）アミン塩、ジ（シクロアルキル）アルキルアミン塩、オサミン塩、塩基性アミノ酸塩、４級アンモニウム塩、フェニルアルキルアミン塩、（ヘテロアリール）アルキルアミン塩およびヘテロアリールアミン塩を挙げることができる。

これらの塩の中ではナトリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩、アンモニウム塩、メチルアミン塩、エチルアミン塩またはイソプロピルアミン塩等のアルキルアミン塩、アミノエタノールまたはジ（アミノエタノール）塩またはトロメタノール塩等のヒドロキシアルキルアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩等のオサミン塩、リジン塩、アルギニン塩、サルコシン塩等の塩基性アミノ酸塩およびコリンまたはカルニチン等の４級アンモニウム塩が好ましい。

無機酸または有機酸との付加塩の中では特に塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素等のハロゲン化水素塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、次亜リン酸塩またはメタリン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ゲンチ酸塩（ｇｅ＋＋ｔｉｓａｔｅｓ）　、チオフェンカルボン酸塩またはインドール酢酸塩等のカルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、カンホスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはパラトルエンスルホン酸塩等のスルホン酸との付加塩、グルコース−１−リン酸塩またはグルコース−１，６−ジリン酸等のリン酸または有機リン酸との付加塩を挙げることができる。

Ｒが有機カルボン酸のアシル残基である化合物■の誘導体の中ではホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ベンゾイル、トリメトキシベンゾイル、ジクロロベンゾイルまたはナフトイルの各誘導体を挙げることができる。

Ｎ−カルボキシアミド誘導体も抗菌剤として生物学的に非常に興味深い物質であり、中でもフェニルカルボキシアミド誘導体すなわちＸが酸素でＹが未置換フェニル基または置換フェニル基である化合物が挙げられる。

Ｙが置換フェニル基の場合、ハロゲン、フェニル基は低級アルキル基、ニトロ基、アルコキシカルボニル基およびトリフルオロメチル基の中から選択される１〜３個の置換基を有するこさができる。

抗菌活性の点からは、以上の置換基の中でハロゲン（塩素またはフッ素）およびニトロ基が最も重要である。

本発明の他の対象は化合物■の合成方法にある。本発明方法では下記式Ｈの６．７．８−）リフルオロキノロン：（ここで、Ｒ９は上記定義のもの）をト記弐■の（４−アミノメチル）ピペリジン：（ここで、Ｒｏ　は水素、低級アルキル基または容易に分離可能なアシル残基である）と不活性溶媒中で反応させることによって、下記の式■の７−アミノメチルキノロン：（ここで、ＲＩおよびＲ′は上記定義のもの）を得る。

この化合物■は必要に応じて無機酸または有機酸を付加して塩にすることができ、また、Ｒｏが水素または低級アルキル基の場合には塩化物、無水物または混合無水物等の有機カルボン酸の官能性誘導体と反応させてアシル化させることができ、また、アルキルまたはアリールイソシアネートまたはイソチオシアネートとの反応によって炭酸化して尿素またはチオ尿素にすることができ、さらには、無機または有機塩基を付加して塩を形成させることもできる。

式Ｈのトリフルオロ誘導体と式■のアミノメチルピペリジンとを反応させるアミノ化反応は完全に不活性な溶媒を選択する必要のある複雑な反応である。すなわち、７位のフッ素原子は極めて不安定でアミノメチルピペリジンの他に任意のアミノ化溶媒またはアルカノールと反応する。従って、副反応を最低限に抑えるためには極性の強い溶媒、例えばジメチルスルホキシド、ピリジン、ヘキサホスホロトリアミドまたは化学的に不活性な溶媒、例えばジオキサン、イソプロピルエーテルを、非反応性の３級塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下で使用する必要がある。

反応は加熱、好ましくは１００〜１５０℃に加熱して行う。ピリジンまたはピリジン塩基、例えばコリジンまたはルチジンなどが好ましい反応溶媒である。

式Ｉで表される化合物は重要な生物活性、特に顕著な抗菌特性（ａｎｔ　１ｂａｃｙｅｒ　１ｅｎｎｅｓ）を示す。この化合物はダラム陽性およびグラム陰性の広範囲の種に対して抗菌活性を示す。また、カルボキサミド型の化合物は、全く例外的に、ダラム陽性菌、特に全ての抗生物質に対して耐性のある５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ株に対して抗菌活性を示す。

従って、式Ｉで表される化合物は医薬品の主成分として使用できる。

本発明の他の対象は、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物またはこの化合物と無機または有機塩基との付加塩を活性成分として含み、薬理学上許容される無毒且つ不活性で担体またはベヒクルとの組合せまたは混合した医薬組成物にある。

本発明の医薬組成物は非経口投与、経口投与、局所投与、粘膜経路投与または経皮投与できる。非経口投与の場合には、本発明化合物を水性または油性のベヒクルに溶解または懸濁した注射溶液にして、アンプル、バイアル、自動注射器、単位服用壜等に包装する。経口投与の場合には、本発明組成物は糖衣錠、非ａ　衣錠、フィルム包装剤、柔質セラチンカプセル、薬用ドロンブ、丸薬、粉末、シロップまたはゼリー状で供給され、必要に応じて風味、甘味、着色することもできる。局所投与の場合には、本発明組成物は点耳薬、点鼻薬、点眼剤、耳への吹入れ粉末薬、ジェル、クリーム、ローションまたは軟膏として供給される。経皮投与の場合には、ラウロイルクロリンやフユージディノク酸等の浸透促進剤を加えたベンジルアルコールやジメチルスルホキシド等の極性溶媒を含むベヒクルに本発明の活性成分を溶解または懸濁させる。

抗菌用、特に敗血症（ｓｅｐｔｉｃｅｍｉｅｓＬ肺疾患、尿感染症または生殖器感染症の治療で抗菌用に使う場合には、単位投与量を０、１００〜０．４００ｇにし、１日の投与量を０．２００〜０．６００ｇにする。

以下、本発明の詳細な説明するが、本発明が下記実施例に限定されるものではない。

実施例ｌ７−（４−アミノメチルピペリジニル−１）　−６，８−ジフルオロ−ｌ−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキルイニル−３−カルボン酸（化合物１）１．２５ｇの６．７．８−トリフルオロ−Ｉ−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキルイニル−３−カルボン酸を１０−のジメチルホルムアミドに溶解し、得られた溶液に１．４５ｇの４−アミノメチルピペリジンを添加する。反応混合物を１４０℃で４時間加熱し、室温に戻した後、結晶化が始まるまで水で希釈する。

０℃で１時間攪拌後、結晶を分離し、乾燥し、中性になるまで水とエタノールで洗浄し、さらに減圧下で完全に乾燥させる。

所望のピペリジノ誘導体１．４ｇが得られ、これを分析用にエタノール中で再結晶させる。１．１ｇの純粋な化合物が回収される。この物質はＤ　−７７ラーバンク（ｂｌｏｋ　Ｋｏｆｆｌｅｒ）で２６０〜２６１℃で溶融する。

７−（４−アミノメチルピペリジニル−１）　−６，８−ジフルオロ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキルイニル−３−カルボン酸のテトラヒドロフラン溶液に塩酸を加えて塩酸塩（化合物Ｉａ）（融点２６０℃）に変換し、また、メタンスルホン酸を加えてメタンスルホン酸塩（化合物Ｉｂ）（融点２６０ ℃以上）に変換し７〜［４−（３−ヒドロキシプロピオニルアミノメチル）ピペリジニル−１］　−６，８−ジフルオロ−１−エチル−４〜オキソ−１，４−ジヒドロキルイニル−３−カルボン酸（化合物■）７−（４−アミノメチルピペリジニル〜１）−６，８−ジフルオロ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキルイニル−３−カルボン酸１．７ｇを２０ｒｎｆ！、のピリジンおよび５７！のトリエチルアミンに溶解する。この溶液に０．９ｇのβ−ヒドロキシプロピオン酸の塩化物を徐々に添加し、混合物全体を４時間攪拌しながら室温に保つ。

その後さらに１時間攪拌を続けながら重炭酸ナトリウムの飽和水溶液２０−で希釈する。

生成した結晶を吸引濾過し、乾燥後水で洗浄し、最後にアルコールで洗浄する。

減圧乾燥させると１．０５ｇのβ−ヒドロキシプロピオニルアミドが得られる。

融点は２６０℃以上である。

実施例■ ７−（４−アミノメチルピペリジニル−１）−６，８−ジフルオー１＝フルオロエチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキルイニル−３−カルボン酸（化合物■ ）実施例■の操作を繰り返すが、６．７．８−）　ＩＪフルオロ−１−フルオロエチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキルイニル−３−カルボン酸を用いて、７ −（４−アミノメチルピペリジニル−１）−６，８−ジフルオー１−フルオロエチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキルイニル−３−カルボン酸を得た。融点は２５０ｔ’。ＩＲスペクトルおよび元素分析の結果は構造式と一致した。

実施例■ ７−　（４−アミノメチルピペリジニル−１）−６，８−ジフルオロ−１−く４ −フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキルイニル−３−カルボン酸（化合物■）実施例ｒの操作を繰り返すが、６．７．８−トＩＪフルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキルイニル−３−カルボン酸を用いて反応させた。７−（４−アミノメチルピペリジニル−１）−６，８−ジフルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキルイニル−３−カルボン酸が得られる（融点は２５６℃）。同じ方法で７−（４−アミノメチルピペリジニル−１）−６，８−ジフルオロ−１−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキルイニル−３−カルボン酸（化合物■）が合成できる。

（融点２６０℃以上）。

実施例Ｖ７−（４−アミノメチルピペリジニル−１＞−６，８−ジフルオロ−１−アリル −４−オキソ−１，４−ジヒドロキルイニル−３−カルボン酸（化合物■）実施例１の方法を繰り返すが、６．７．８−）リフルオロメチル−１−アリル− ４−オキソ−１，４−ジヒドロキルイニル−３−カルボン酸を用いて反応させた。７−（４−アミノメチルピペリジニル−１）−６，８−ジフルオロ−１−アリル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキルイニル−３−カルボン酸が得られる（融点２４５℃）。

実施例■ ７−１：（４−プロピオニルアミノメチル）ピペリジニル−１１−６゜８−ジフルオロ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキルイニル−３−カルボン酸（化合物■）ピリジンに溶解した実施例Ｉの化合物をプロピオニルクロライドと反応させてプロピオニルアミノメチル誘導体を得る（融点２６０℃）。

同様にして、７−［（４−プロピオニルアミノメチル）ピペリジニル−１］　− ６，８−ジフルオロ−１−フルオロエチル−４−オキソ−１゜４−ジヒドロキルイニル−３−カルボン酸（化合物■）が得らる（融点２６０℃）。

同様の方法で、７−（４−アセチルアミノピペリジニル−１）−６，１１−ジフルオロ−１−アリル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキルイニル−３−カルボン酸（化合物■）が得られる（融点２６０℃）。

実施例■ ７−Ｃ＜４−ベンツ′イルアミノカルボキサミドメチルンピペリジニル−１〕〜６，８−ジフルオロ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキルイニル− ３−カルボン酸（化合物Ｘ）１．２ｇの７−（４−アミノメチルピペリジニル− １）−６，８−ジフルオロ　−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキルイニル−３−力ルボン酸を２５−のジメチルホルムアミドに溶解し、この溶液を水浴中で０℃に冷却しながら、予め２ｄのテトラヒドロフランに溶解し、でおいたフェニルイソシアネート１．２５ｇを添加する。

この添加操作は激しく攪拌しながら徐々に行う。

添加終了後、反応混合物を還流温度まで加熱し、５時間加熱を続ける。室温に放置し、生成したフェニルウレアを冷却により沈澱させる。水浴中に１時間漬けた後、結晶を濾過分離する。

乾燥後にエタノール、続いて水で洗浄し、減圧下に完全に乾燥すると１．２５ｇのフェニルウレアが得られる（融点２６０℃以上）。

同様の方法で７−　［（４〜ベンゾイルアミノカルボキサミドメチル）ピペリジニル＝１］　−６，８−ジフルオロ−１−アリル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキルイニル−３−カルボン酸く化合物ＸＩ）が得られる（融点２６２℃）。

実施例■ 同様な方法で下記の各ウレアが得られるニア−［４−（４−メチルフェニルアミノカルボニルアミノメチル）ピペリジニル−１〕−６，８−ジフルオロ−１−エチル（化合物ＸＩ［）融点２６０℃以」ニア−Ｃ４−＜３−フルオロフェニル）アミノカルボニルアミノメチルピペリジニル−１］　−６，８−ジフルオロ−１−エチル（化合物ＸＩＩ＋）融点２６４℃ 以上７−　［４−（３，４−ジクロロフェニル）アミノカルボニルアミノメチルピペリジニル−１１−６，８−ジフルオロ−１−エチル（化合物ｘＩｖ）融点２２０ ℃ ７−　Ｃ４−＜４−エトキシカルボニルフェニル）アミノカルボニルアミノメチルピペリジニル−１〕−６，８−ジフルオロ−１−エチル（化合物ＸＶ）　融点２５２℃ ７−　Ｃ４−Ｃ４−メトキンフェニル）アミノカルボニルアミノメチルピペリジニル−１〕−６，８〜ジフルオロ−１−エチル（化合物ＸＶｌ）融点２６０℃以上７−　［４−（４−ニトロフェニル）アミノカルボニルアミノメチルピペリジニル−１］　−６，８−ジフルオロ−１−エチル（化合物ＸＶＩ　Ｉ）融点２２２ ℃ ７−　［：４−（２，４−ジフルオロフェニル）アミノカルボニルアミノメチルピペリジニル−１’ｌ　−６，８−ジフルオロ−１−エチル（化合物ＸＶＩＩ＋）　融点２６２℃ ？−［４−＜２−フルオロフェニル）アミノカルボニルアミノメチルピペリジニル−１：ｌ　−６，８−ジフルオロ−】−エチル（化合物ＸＩＸ）融点２６０℃ 以上実施例■ ７−〔（４−アリルアミノカルボニルアミノメチル）ピペリジニル−１〕−６，８−ジフルオロ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキルイニル−３− カルボン酸の合成１．２０ｇの７−（４−アミノメチルピペリジニル−１）−６，８−ジフルオロ −１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキルイニル−３−力ルボン酸を２０献のジメチルスルホキシドに溶解し、この溶液を５℃に冷却する。この溶液を水浴中で同温に保ちながら０．７ｇのアリルイソシアネートのジメチルスルホキシド溶液を一滴ずつ添加する。溶液を攪拌しながら１時間同温に保ち、室温に戻す。

水酸化す）　ＩＪウムの希釈水溶液を添加して過剰量の試薬を分解する。攪拌後に沈澱した尿素を分離し、脱水し、水洗し、７０％のエタノールで洗浄する。このアリルウレアの融点は２４１℃である。

同様の方法で７−［（４−アリルアミノチオカルボニルアミノメチル）ピペリジニル−１）　−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキルイニル −３−カルボン酸得られる（融点２５５℃）。

同様の方法を繰り返すが７−〔４−アミノメチルピペリジニル−１）−６，８− ジフルオロ−１−アリル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキルイニル−３−カルボン酸から反応を開始して７−［（４−アリルアミノカルボニルアミノメチル）ピペリジニル−１１−６，８−ジフルオロ−１−アリル−４−オキソ−１，４− ジヒドロキルイニル−３−カルボン酸を合成する。このアリルウレアの融点は２３８〜２４０℃である。

同様に、アリルイソチオシアネートを用いて対応するアリルチオウレアを合成する。このアリルチオウレアの融点は２５０〜２５１℃である。

実施例Ｘ７−（４−アミノメチルピペリジニル−１）−６，８−ジフルオロ−１−エチル −４−オキソ−１，４−ジハイドロキルイニルー３−カルボン酸の塩酸塩２５０ ■の錠剤７−（４−アミノメチルピペリジニル−１）−６，８−ジフルオロ−１−エチル −４−オキソ−１，４−、；ヒドロキルイニル−３−カルボン酸塩酸塩　２５０　ｇメーズスターチ　４０　ｇコーンスターチ　４０　ｇカルボキシメチルスターチ　２０　ｇポリビニルピロリドン（登録商標Ｐｏ１ｙｖｉｄｏｎｅ　ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）　１０　ｇ微結晶セルロース　３０　ｇマグネシウムステアレート　１０　ｇ１０００錠の平均重量は０．４００　ｇである。

実施例Ｘｌ７−（４−アミノメチルピペリジニル−１）６．８−ジフルオロ−１−エチル− ４−オキソ−１，４−ジヒドロキルイニル−３−カルボン酸塩酸塩を主成分とする点眼薬活性成分　１０　ｇジソジウムテトラセメート　０．１ｇリン酸二ナトリウム　０．０５ｇリン酸−ナトリウム　０．０４ｇ次亜リン酸ナトリウム　０．０２ｇメチルパラベン　０．０１５ｇ必要量の蒸留水　１００ｄ１滴当たり０．００５ｇの活性成分を含む。

７種の菌を用いて試験を行った。

（１）ダラム陽性菌４種：Ｂａｃｉｌｌｕｓ　５ｕｂｔｉｌｉｓ　ＡＴＣＣ９３７２Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　ＡＴＣＣ２５９２３Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃａｌｉｓ　ＡＴＣＣ８０４３Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　ＣＢ　９５１（２）グラム陰性菌３種：Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ　ＡＴＣＣ２５９２２Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　ＡＴＣＣ２２８５３Ａｃｉｎｅｔｉｂａｃｔｅｒ　ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ　（Ｖａｒ、ａｎｉｔｒａｔｕｍ）ＡＴＣＣ１７９０３最小阻害濃度（ＭＩＣ）はマイクロダイルージョン法（マイクロプレートおよびイノキュレータ−はダイナチック（Ｄｙｎａｔｅｃｈ）社製）を用い、５１２■／ｌで抗生物質を含む母液より調製した液体媒質ミュエラーヒルトン（ＭＵＥＬＬＥＲ−）１１ＬＴＯＮ）ブロス中で、容量１００μＣａ度１２８〜０．０６■／１の範囲で測定した。母液は分子に応じて変え、溶解度の関数で調製した。

菌の培養はプレイン−ハート（ｂｒａｉｎ−ｈｅａｒｔ）ブロスで１８時間培養したものを生理食塩水で希釈し、その１０μβを１つの穴に１０’　ｌｉｔ体／献の割合で植えた。

最小阻害濃度は３７℃で１８時間培養後に肉眼で増殖が観察されなくなる最初の濃度で示した。

要約感染症治療薬の活性性分となる一般式■で表される新規な医薬化合物＝７−（ピペリジニル−１）　６．８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキシリニル−３−カルボン酸〔Ｒは水素原子、低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、１〜１０個の炭素原子を有する有機カルボン酸のアシル残基または（ａ）で表されるカルボキサミド残基（Ｙは低級アルキル基、低級アルケニル基、フェニル基または置換フェニル基を表し、Ｘは遊離または塩の形の酸素または硫黄原子）〕

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉの７−（ピペリジニル−１）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１．４−ジヒドロキノレイニル−３−カルボン酸：▲数式、化学式、表等があります ▼（Ｉ）〔ここで、Ｒは水素原子、低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、１〜１０個の炭素原子を有する有機カルボン酸のアシル残基または下記式のカルボキシアミド基であり：▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｙは低級アルキル基、低級アルケニル基、フェニル基または置換フェニル基を表し、Ｘは酸素または硫黄原子を表す）Ｒ１はメチル基、フッ化メチル基、ビニル基、フェニル基または下記式の置換フェニル基を表す：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｚ）ｐ（ここで、Ｚはハロゲン原子を表し、ｐは１、２または３である）〕。２．一般式（１Ａ）で表される請求項１に記載の７−（ピペリジニル−１）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノレイニル−３カルボン酸： ▲数式、化学式、表等があります▼（１Ａ）（ここで、Ｒは上記定義のものを表す）３．一般式（１Ｂ）で表され、Ｒ１がフッ化メチル基で、Ｒが上記定義のものを表す請求項１に記載の７−（ピペリジニル−１）−６，８−ジフルオロ−４ −オキソ−１，４−ジヒドロキノレイニル−３−カルボン酸。４．一般式（Ｉｃ）で表される請求項１に記載の７−（ピペリジニル−１）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノレイニル−３−カルボン酸： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｃ）（ここで、Ｒ１はビニル基を表し、Ｒは上記定義のものを表す）５．一般式（ＩＤ）で表される請求項１に記載の７−（ピペリジニル−１）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノレイニル−３−カルボン酸： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｏ）（ここで、Ｒは上記定義のものを表し、Ｒ１はフェニル基または置換フェニル基を表し、Ｘは水素またはハロゲン原子を表し、ｐは１、２または３に等しい）。６．請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物と無機または有機塩基との塩。７．Ｒが水素、低級アルキル基または低級ヒドロキシアルキル基である請求項１に記載の化合物と無機酸または有機酸との塩。８．請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の光学活性な異性体。９．下記式で表される請求項１に記載のＮ−方ルボキサミドアミノメチルピペリジン： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ１は上記定義のものを表し、Ｙはフェニル基または置換フェニルを表す）。１０．一般式ＩＩの６，７，８−トリフルオロキノロン： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（ここで、Ｒ１は上記定義のものを表す）を一般式ＩＩＩの（４−アミノメチル）ピペリジン：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（ここで、Ｒ′は水素、低級アルキル基または容易に分離可能なアシル残基を表す）と不活性溶媒中で反応させて、一般式ＩＶの７−アミノメチルキノロン： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（ここで、Ｒ１およびＲ′は上記定義のものを表す）とし、必要に応じてこの化合物に無機酸または有機酸を付加して塩にするか、Ｒ′か水素または低級アルキル基の場合には塩化物、無水物または混合無水物等の有機カルボン酸の官能性誘導体と反応させてアルキル化させるか、アルキルまたはアリールイソシアネートまたはイソチオシアネートと反応させて炭酸化して尿素またはチオ尿素にするか、無機または有機塩基を付加して塩とすることを特徴とする一般式Ｉの化合物の合成方法。１１．少なくとも１種の一般式Ｉで表される化合物またはこの化合物と無機または有機塩基との付加塩を活性性分とし、薬理学上許容される不活性且つ無毒な担体またはベヒクルと組合せ、または混合された医薬組成物。１２．単位投与量当たりの活性成分の含有量が量０．１００〜０．４００ｇである請求項１１に記載の医薬組成物。