WO1992018497A1 - Nouvelles quinolones difluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant - Google Patents

Nouvelles quinolones difluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant Download PDF

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WO1992018497A1
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Claude Perrin
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Bouchara SA
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to the field of therapeutic chemistry and more particularly to that of difluorinated quinolones.
  • It relates more particularly to difluoroquinolones substituted in position 7 by a piperidine ring.
  • R represents hydrogen, a lower alkyl radical, a lower hydroxyalkyl radical, the acyl residue of an organic carboxylic acid having from 1 to 10 carbon atoms, or a carboxamido residue of formula:
  • Y is a lower alkyl, lower alkenyl, phenyl or substituted phenyl radical, and X is oxygen or sulfur.
  • R 1 represents a methyl, fluoromethyl, vinyl, phenyl or substituted phenyl radical of formula: in which Z represents a halogen atom,
  • X represents hydrogen or a halogen atom
  • the invention also relates to the salts of the compounds of general formula I with an inorganic or organic base.
  • the compounds of general formula I are very slightly soluble in water and aqueous media such as biological media. It is therefore desirable to increase their ability to dissolve, and therefore to diffuse.
  • the invention also relates to the salts of the compounds of general formula I in which R is hydrogen or an alkyl radical. lower or a lower hydroxyalkyl radical, with a mineral or organic acid, preferably a therapeutically compatible acid.
  • the alkali metal salts there may be mentioned more precisely the alkali metal salts, the alkaline earth metal salts, the iron salts, the aluminum salts, the magnesium salts and other non-toxic metals; mention may also be made of the alkylamine salts having from 1 to 6 carbon atoms, the hydroxyalkylamine salts, the cycloalkylamine salts, the (dicycloalkyl) amino salts, the (dicycloalkyl) alkylamines salts, the osamine salts , basic amino acid salts, quaternary ammonium salts, phenylalkoylamine salts, heteroaryl alkyllamine salts and heteroarylamine salts.
  • the alkylamine salts having from 1 to 6 carbon atoms, the hydroxyalkylamine salts, the cycloalkylamine salts, the (dicycloalkyl) amino salts, the (dicycloalkyl) alkylamines salts, the o
  • alkali metal salts such as the sodium, lithium or ammonium salt
  • the alkylamine salts such as the methylamine, ethylamine or isopropylamine salt
  • the hydroxyalkylamine salts such as aminoethanol or di (aminoethanol) or tromethanol salts
  • osamine salts such as N-methylglucamine salt
  • basic amino acid salts such as lysine, arginine or sarcosine salt
  • quaternary ammonium salts such as choline or carnitine.
  • halohydrates such as the hydrochloride, the hydrobromide or the iodhydrate; sulfates, nitrates, phosphates, hypophosphites or metaphosphates; the salts of carboxylic acids such as acetate, propionate, lactate, gluconate, benzoate, salicylate, gentisate, thiophene-carboxylate or indolylacetate; salts with sulphonic acids such as methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate, ethane sulfonate, isethionate, camphosulfonate, benzene sulfonate or p.toluenesulfonate; salts with phosphonic or organophosphoric acids such as glucose 1-phosphoric acid or glucose 1,6-diphosphoric acid.
  • N-carboxamid derivatives are also of great biological interest, in particular as antibacterial agents, mainly the phenylcarboxamido derivatives, that is to say the compounds for which X is an oxygen and Y is an unsubstituted or substituted phenyl radical.
  • Y is a substituted phenyl radical, it can carry from 1 to 3 substitutions chosen from the group consisting of a halogen, a lower alkyl radical, a nitro, an alkoxycarbonyl and a trifluoromethyl.
  • halogens - chlorinated or fluorinated - and the nitro group are among the most interesting as regards the level of anti-bacterial activity.
  • the invention also includes a process for obtaining the compounds of general formula I which consists in reacting a 6,7,8-trifluoroquinolone of general formula II:
  • R ' is hydrogen, an easily cleavable lower alkyl or acyl radical, in an inert solvent to obtain a 7-aminomethylated quinolone of general formula IV ⁇ _ / F CH _R,
  • R ′ is hydrogen or a lower alkyl radical
  • a functional derivative of organic carboxylic acid such as a chloride, an anhydride or a mixed anhydride
  • the amination reaction in which a trifluorinated compound of general formula II is reacted with the aminomethyl piperidine of general formula III is a complex reaction which requires the choice of an absolutely inert solvent. Indeed, fluorine in position 7 is obviously very labile and reacts indifferently with an amino solvent or with an alkanol, in competition with aminomethyl piperidine. To limit secondary reactions to a minimum, therefore, use very polar solvents such as dimethyl sulfoxide or pyridine or PHexaphosphorotriamide or chemically inert solvents such as dioxane or isopropyl ether, in the presence of a non-reactive tertiary base such as triethylamine or pyridine.
  • very polar solvents such as dimethyl sulfoxide or pyridine or PHexaphosphorotriamide or chemically inert solvents such as dioxane or isopropyl ether, in the presence of a non-reactive tertiary
  • the reaction is carried out by heating and preferably at a temperature between 100 and 150 °.
  • Pyridine or pyridine bases such as collidine or lutidine are the currently preferred reaction solvents.
  • the compounds of general formula I exhibit interesting biological activities and in particular very marked antibacterial properties. They show antibacterial properties against a wide range of germs, both gram positive and gram negative.
  • compounds of the Carboxamido type exhibit antibacterial properties with respect to the very exceptional gram + germs, in particular with regard to strains of staphylococci resistant to all antibiotics.
  • the invention therefore includes pharmaceutical compositions containing, as active principle, at least one compound of general formula I or one of its addition salts with an inorganic or organic base in combination or in mixture with an inert excipient or vehicle, non-toxic pharmaceutically acceptable.
  • compositions according to the invention are intended for parenteral, digestive, topical, permucosal or percutaneous use.
  • compositions according to the invention will be presented in the form of solutions or injectable suspensions in an aqueous or oily vehicle and packaged in ampoules, in multidose vials, in auto-injectable syringes or in single-dose vials.
  • compositions according to the invention are presented in the form of bare, coated or film-coated tablets, capsules, capsules, pill tablets, sachets of powder, optionally sweetened, flavored or colored, syrups , emulsions or frost.
  • compositions according to the invention will be presented in the form of ear drops, nasal drops, eye drops, powders for atrial insufflation, gels, creams, lotions or ointments.
  • the active principle is dissolved or dispersed in a vehicle containing a polar solvent such as benzyl alcohol or dimethyl sulfoxide added with a penetration-promoting agent such as lauroylcholine or fusidic acid.
  • a polar solvent such as benzyl alcohol or dimethyl sulfoxide
  • a penetration-promoting agent such as lauroylcholine or fusidic acid.
  • the unit dosage ranges from 0.100 g to 0.400 g and the daily dosage in adults can vary from 0.200 g at 0.600 g.
  • Example I By operating as in Example I starting from 6,7,8-trifluoro l-fluoroethyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylic acid, 7- (4-aminomethylpiperidinyl-1) acid is obtained 6,8-difluoro 1- (fluoroethyl) 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylic which melts at 250 °.
  • the reaction medium is brought to the boiling temperature and the heating is maintained for 5 hours. Then allowed to return to room temperature and the resulting phenylurea precipitates by cooling. It is left to stand in ice for one hour, then the crystals are separated by filtration. They are wrung, washed with alcohol and then with water and dried under vacuum. 1 g 25 of phenylurea melting above 260 ° are thus collected.
  • Allylurea has a melting point of 241 ° C.
  • the allylurea melts at 238/240 ° C.
  • the corresponding allylthiourea is also prepared using allyl isothiocyanate.
  • the allylthiourea melts at 250/251 ° C.
  • One drop contains 0.005 g of active ingredient.
  • the minimum inhibitory concentrations were measured by a microdilution technique (*) in a liquid medium (Mueller-Hinton broth) in a volume of 100 ⁇ l and for a concentration range from 128 to 0.06 mg / L, prepared from an antibiotic stock solution grading 512 mg / L.
  • the preparation of these stock solutions carried out varied according to the molecules as a function of the solubility criteria.
  • the inoculation is done by adding to each cup 10 ⁇ l of a physiological water dilution of an 18H broth in brain heart broth such that each cup contains about 10 bacteria / ml.
  • the minimum inhibitory concentration is read as the first concentration of non-culture-giving antibiotic, macroscopically visible after 18 hours of incubation at 37 °.

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Abstract

L'invention se rapporte au domaine de la chimie organique et plus précisément au domaine de la chimie thérapeutique. Elle a pour objet de nouveaux acides 7(pipéridinyl-1)6,8-difluoro 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique de formule générale (I) dans laquelle R représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical hydroxyalcoyle inférieur, le reste acyle d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 10 atomes de carbone, ou un reste carboxamido de formule (a) dans laquelle Y est un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, phényle ou phényle substitué, et X est de l'oxygène ou du soufre, sous forme libre ou salifiée. Les composés de formule générale (I) servent de principe actif dans des compositions pharmaceutiques anti-infectieuses.

Description

NOUVELLES QUINOLONES DIFLUOREES,
LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET
LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN RENFERMANT
La présente invention se rapporte au domaine de la chimie thérapeutique et plus particulièrement à celui des quinolones difluorées.
Elle a plus particulièrement pour objet des difluoroquinolones substituées en position 7 par un cycle piperidine.
Elle a spécifiquement pour objet les acides 7-(piperidinyl-1) 6,8-difluoro 4-oxo 1,4-dihydroquinoleiné 3-carboxyliques de formule générale I :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle R représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical hydroxyalcoyle inférieur, le reste acyle d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 10 atomes de Carbone, ou un reste carboxamido de formule :
Figure imgf000003_0002
dans laquelle Y est un radical alcoyle inférieur, alcenyle inférieur, phényle ou phényle substitué, et X est de l'oxygène ou du soufre. et R1 représente un radical methyle, fluoromethyle, vinyle, phényle ou phényle substitué de formule :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle Z représente un atome d'halogène,
et p est égal à 1,2 ou 3.
Parmi les composés de formule générale I, on distingue plus particulièrement
- les composés pour lesquels R1 est un methyle répondant à la formule IA:
0
dans laquelle R possède les significations fournies antérieurement.
- les composés pour lesquels R1 est un radical fluoromethyle, répondant à la formule IB :
Figure imgf000004_0003
dans laquelle R est défini comme ci-dessus.
- les composés pour lesquels R1 est un radical vinyle répondant à la formule IC
Figure imgf000004_0004
dans laquelle R est défini comme ci-dessus.
- les composés pour lesquels R 1 est un radical phényle ou phényle substitué répondant à la formule ID :
Figure imgf000004_0005
dans laquelle R est défini comme précédemment,
X représente de l'hydrogène ou un atome d'halogène,
et p est égal à 1,2 ou 3.
L'invention concerne également les sels des composés de formule générale I avec une base minérale ou organique. En effet, les composés de formule générale I sont très peu solubles dans l'eau et les milieux aqueux comme les milieux biologiques. Il est donc souhaitable d'augmenter leur aptitude à la mise en solution, donc à leur diffusion.
L'invention concerne également les sels des composés de formule générale I dans lesquels R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle. inférieur ou un radical hydroxyalcoyle inférieur, avec un acide minéral ou organique, de préférence un acide thérapeutiquement compatible.
En outre, les dérivés (4-aminomethyl) pipéridiniques de formule générale I présentent un atome de Carbone asymétrique :
Figure imgf000005_0001
et peuvent, de ce fait, être dédoublés en leur isomères optiques.
Parmi les sels des composés de formule générale I avec une base minérale ou organique, on pourra citer plus précisément les sels de métaux alcalins, les sels de métaux alcalino-terreux, les sels de Fer, les sels d'Aluminium, les sels de Magnésium et des autres métaux non toxiques ; on pourra également citer les sels d' alcoylamines ayant de 1 à 6 atomes de Carbone, les sels d'hydroxyalcoylamines, les sels de cycloalcoylamines, les sels de (dicycloalcoyl) aminés, les sels de (dicycloalcoyl) alcoylamines, les sels d'osamines, les sels d'amino acides basiques, les sels d'ammonium quaternaires, les sels de phenylalcoylamines, les sels d'heteroaryl alcoylamines et les sels d'heteroarylamines.
On préfère, parmi ces sels, les sels de métaux alcalins comme le sel de sodium, de lithium ou d'ammonium, les sels d'alcoylamines comme le sel de methylamine, d'éthylamine ou d'isopropylamine, les sels d'hydroxyalcoylamine comme les sels d'aminoethanol ou de di(aminoethanol) ou de tromethanol, les sels d'osamine comme le sel de N-methylglucamine, les sels d'amino acides basiques comme le sel de lysine, d'arginine ou de sarcosine, ou bien les sels d'ammonium quaternaire comme la choline ou la carnitine.
Parmi les sels d'addition avec un acide minéral ou organique, on citera en particulier les halohydrates comme le chlorhydrate, le bromhydrate ou l'iodhydrate ; les sulfates, les nitrates, les phosphates, les hypophosphites ou les metaphosphates ; les sels d'acides carboxyliques comme l'acétate, le propionate, le lactate, le gluconate, le benzoate, le salicylate, le gentisate, le thiophene-carboxylate ou l'indolylacetate ; les sels avec des acides sulphoniques comme le méthane sulfonate, le trifluoromethane sulfonate, l'ethane sulfonate, l'isethionate, le camphosulfonate, le benzène sulfonate ou le p.toluènesulfonate ; des sels avec des acides phosphoniques ou organophosphoriques comme l'acide glucose 1-phosphorique ou l'acide glucose 1,6-diphosphorique.
Parmi les dérivés de formule générale I, pour lesquels R est un reste acyle d'un acide organique carboxylique, on pourra citer le dérivé formylé, le dérivé acetylé, le dérivé propionylé, le dérivé pivaloylé, le dérivé benzoylé, trimethoxybenzoylé, dichlorobenzoylé ou naphtoylé. Les dérivés N-carboxamidés présentent également un grand intérêt biologique, notamment comme agents antibactériens, principalement les dérivés phenylcarboxamido, c'est-à-dire les composés pour lesquels X est un oxygène et Y est un radical phényle non substitué ou substitué.
Lorsque Y est un radical phényle substitué, il peut porter de 1 à 3 substitutions choisies dans le groupe constitué par un halogène, un radical alcoyle inférieur, un nitro, un alcoxycarbonyle et un trifluoromethyle.
Parmi ces substituants, les halogènes - chloré ou fluoré - et le groupe nitro sont parmi les plus intéressants quant au niveau d'activité anti-bactérienne.
L'invention comprend également un procédé d'obtention des composés de formule générale I qui consiste en ce que l'on fait réagir une 6,7,8-trifluoroquinolone de formule générale II :
Figure imgf000006_0001
dans laquelle R1 a les significations fournies antérieurement,
avec une (4-amïnomethyl) pipéridine de formule générale III :
Figure imgf000006_0002
dans laquelle R' est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou acyle aisément clivable, dans un solvant inerte pour obtenir une quinolone 7-aminomethylée de formule générale IV
Figure imgf000006_0003
\_/ F CH _R,
dans laquelle R1 et R' sont définis comme précédemment,
que l'on peut, si désiré, salifier par addition d'un acide minéral ou organique,
ou acyler, lorsque R' est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, par action d'un dérivé fonctionnel d'acide organique carboxylique comme un chlorure, un anhydride ou un anhydride mixte,
ou soumettre à une carbonatation par action d'un isocyanate ou d'un isothiocyanate d' alcoyle ou d'aryle pour former une urée ou thiourée,
ou salifier par addition d'une base minérale ou organique.
La réaction d'amination dans laquelle on fait réagir un composé trifluoré de formule générale II avec I'aminomethyl pipéridine de formule générale III, est une réaction complexe qui requiert le choix d'un solvant absolument inerte. En effet, le fluor en position 7 est évidemment très labile et réagit indifféremment avec un solvant aminé ou avec un alcanol, en concurrence avec l'aminomethyl pipéridine. On doit donc, pour limiter au minimum les réactions secondaires, utiliser des solvants très polaires comme le dimethyl sulfoxyde ou la pyridine ou PHexaphosphorotriamide ou des solvants inertes chimiquement comme le dioxane ou l'ether isopropylique, en présence d'une base tertiaire non réactive comme la triethylamine ou la pyridine.
La réaction s'effectue par chauffage et de préférence à une température comprise entre 100 et 150°. La pyridine ou les bases pyridiques comme la collidine ou la lutidine sont les solvants de la réaction actuellement préférés.
Les composés de formule générale I présentent des activités biologiques intéressantes et notamment des propriétés antibactériennes très marquées. Ils manifestent des propriétés antibactériennes vis-à-vis d'une large gamme de germes, aussi bien gram positif que gram négatif. En outre, les composés du type Carboxamido manifestent des propriétés antibactériennes vis-à-vis des germes gram + tout à fait exceptionnelles, notamment vis-à-vis de souches de staphylocoques résistantes à tous les antibiotiques .
Pour cette raison, les composés de formule générale I trouvent un emploi en tant que principe actif de compositions pharmaceutiques.
L'invention comprend donc les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif, au moins un composé de formule générale I ou un de ses sels d'addition avec une base minérale ou organique en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxique pharmaceutiquement acceptable.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont destinées à l'usage parentéral, digestif, topique, permuqueux ou percutané.
En particulier, pour l'usage parentéral, les compositions selon l'invention seront présentées sous forme de solutés ou de suspensions injectables dans un véhicule aqueux ou huileux et conditionnées en ampoules, en flacons multidoses, en seringues auto-injectables ou en flacons unidoses.
Pour l'administration par voie digestive, les compositions selon l'invention sont présentées sous forme de comprimés nus, enrobés ou pellicules, de gélules, de capsules, de tablettes de pilules, de sachets de poudres éventuellement édulcorées, aromatisées ou colorées, de sirops, d'émulsions ou dé gels.
Pour l'administration topique, les compositions selon l'invention seront présentées sous forme de gouttes auriculaires, de gouttes nasales, de collyres, de poudres pour l'insufflation auriculaire, de gels, de crèmes, de lotions ou de pommades.
Pour l'administration percutanée, le principe actif est dissout ou dispersé dans un véhicule contenant un solvant polaire comme l'alcool benzylique ou le dimethyl sulfoxyde additionné d'un agent favorisant la pénétration comme la lauroylcholine ou l'acide fusidique.
Pour l'usage comme antibactérien, notamment pour le traitement des septicémies, des pneumopathies ou des infections urinaires ou génitales, la posologie unitaire s'échelonne de 0, 100 g à 0,400 g et la posologie journalière chez l'adulte peut varier de 0,200 g à 0,600 g.
Les exemples suivants illustrent l'invention, ils ne la limitent en aucune façon. EXEMPLE I
Acide 7-(4-aminomethylpiperidinyl-1) 6,8-difluoro 1-ethyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique (Composé I).
On dissout 1,25 g d'acide 6,7,8-trifïuoro 1-ethyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique dans 10 ml de dimethylformamide et on ajoute à la solution résultante 1,45 g de 4- aminomethylpiperidine. On chauffe vers 140° le mélange réactionnel pendant 4 heures, puis après retour à la température ordinaire, on dilue à l'eau jusqu'à ce que la cristallisation s'amorce. Après une heure à 0° sous agitation, on sépare les cristaux que l'on essore, lave à l'eau jusqu'à neutralité, puis à l'éthanol et enfin sèche sous pression réduite.
On obtient ainsi 1,4 g de dérivé pipéridinique désiré que l'on recristallise de l'éthanol pour l'analyse. On obtient ainsi 1, 1 g de produit pur fondant au bloc Koffler à 260-261°.
L'acide 7-(4-aminomethylpiperidïnyl-1) 6,8-difluoro 1-ethyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique a été converti en chlorhydrate (Composé la) par addition d'acide chlorhydrique à la solution dans le tetrahydrofuran (F= 260°) et en méthane sulfonate (Composé Ib) par addition d'acide méthane sulfonique ( F> 260 ° ) .
EXEMPLE II
Acide 7-[4-(3-hydroxypropionylaminomethyl) piperidinyl-1] 6,8-difluoro 1-ethyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyI-3 carboxylique (Composé II).
On dissout 1,7 g d'acide 7-(4-aminomethylpiperidinyl-l) 6,8-difluoro 1-ethyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoIeinyl-3 carboxylique dans 20 ml de pyridine et 5 ml de triethylamine. On ajoute progressivement 0,9 g de chlorure d'acide B-hydroxypropionique et on maintient sous agitation pendant 4 heures à température ordinaire. On dilue ensuite avec 20 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et maintient l'agitation pendant encore une heure. On sépare parfiltration les cristaux formés que l'on essore, puis lave à l'eau et pour finir à l'alcool. On sèche sous vide. On obtient ainsi 1 , 05 g d' amide B-hydroxypropionique fondant au-dessus de 260°C .
EXEMPLE III
Acide 7-(4-aminomethylpiperidinyI-l) 6,8-difluoro 1-fluoroethyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique (Composé III)
En opérant comme à l'exemple I en partant de l'acide 6,7,8-trifluoro l-fluoroethyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique, on obtient l'acide 7-(4-aminomethylpiperidinyl-1) 6,8-difluoro 1-(fluoroethyl) 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique qui fond à 250°.
Le spectre IR et la microanalyse sont en accord avec la structure.
EXEMPLE IV
Acide 7-(4-aminomethylpiperidinyI-1) 6,8-difluoro 1-(4-fluorobenzyl) 4-oxo 1,4-dihydroquinoIeinyl-3 carboxylique (Composé IV). En opérant comme à l'exemple I au départ de l'acide 6,7,8-trifluoro 1-(4-fluorobenzyl) 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique, on obtient l'acide 7-(4-aminomethylpiperidinyl-l) 6,8- difluoro 1-(4-fluorobenzyl) 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique qui fond à 256°.
De la même manière, on prépare l'acide 7-(4-aminomethylpiperidinyl-l) 6,8-difluoro 1-(2-chlorobenzyl) 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique qui fond au-dessus de 260° (Composé V).
EXEMPLE V
Acide 7-(4-aminomethylpiperidinyl-1) 6,8-difluoro 1-allyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique (Composé VI)
En opérant comme à l'exemple 1 en partant de l'acide 6,7,8-trifluoro 1-allyl 4-oxo 1,4- dihydroquinoleinyl-3 carboxylique, on obtient l'acide 7-(4-aminomethylpiperidinyl-1) 6,8-difluoro 1-allyl 4-oxo 1,4-dohydroquinoleinyl-3 carboxylique qui fond à 245°.
EXEMPLE VI
Acide 7-[(4-propionylaminomethyl) piperidinyl-1] 6,8-difluoro 1-ethyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique (Composé VII).
Par réaction du composé de l'exemple I dans la pyridine avec le chlorure de propionyle, on obtient le dérivé propionylaminomethylé qui fond à 260°
De la même façon, on obtient l'acide 7-[(4-propionylaminomethyl) piperidinyl-1] 6,8-difluoro 1-fiuoroethyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique qui fond à (Composé VIII). 260° . De la même façon, on obtient l'acide 7-(4-acetylaminopiperidinyl-l) 6,8-difluoro 1-allyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique qui fond à (Composé IX) . 260° .
EXEMPLE VII
Acide 7-[(4-benzoylaminocarboxamidomethyl) piperidinyl-I] 6,8-difluoro 1-ethyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique (Composé X).
On dissout 1 , 2g d'acide 7-(4-aminomethylpiperidinyl-1) 6,8-difluoro 1-ethyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique dans 25 ml de dimethylformamide et on ajoute à la solution, tout en refroidissant à 0° par un bain de glace, 1,25 g d'isocyanate de phényle dissout dans 2 ml de tetrahydrofuran. L'addition se fait progressivement sous forte agitation.
Lorsque l'addition est terminée, on porte le milieu réactionnel à la température de l'ébullition et on maintient le chauffage pendant 5 heures. On laisse ensuite revenir à température ordinaire et la phenylurée résultante précipite par refroidissement. On laisse reposer dans la glace pendant une heure, puis sépare les cristaux par filtration. On les essore, les lave à l'alcool puis à l'eau et les sèche sous vide. On recueille ainsi 1 g 25 de phenylurée fondant au-dessus de 260°.
De la même façon, on prépare l'acide 7-[(4-benzoylaminocarboxamidomethyl) piperidinyl-1] 6,8-difluoro 1-allyl 4-oxo l,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique qui fond à 262° (Composé XI).
EXEMPLE VIII
De la même façon, on prépare les urées suivantes : 7-[4-(4-methylphenylaminocarbonylaminomethyl) piperidinyl-l] 6,8-difluoro 1-ethyl (Composé XII) F>260°C.
7-[4-(3-fluorophenyI) aminocarbonylaminomethylpiperidinyl-l] 6,8-difluoro 1-ethyl (Composé XIH) F = 264°C.
7-[4-(3,4-dichIorophenyl) aminocarbonylaminomethylpiperidinyl-l] 6,8-difluoro 1-ethyl (Composé XIV) F = 220°C.
7-[4-(4-ethoxycarbonylphenyI) aminocarbonylaminomethylpiperidinyl-1] 6,8-difiuoro 1-ethyl (Composé XV) F≈ 252°C.
7-[4-(4-methoxyphenyl) aminocarbonylaminomethylpiperidinyl-1] 6,8-difluoro 1-ethyl (Composé XVI) F> 260°C.
7-[4-(4-nitrophenyI) aminocarbonylaminomethylpiperidinyl-l] 6,8-difluoro 1-ethyl (Composé XVII) F = 222°C.
7-[4-(2,4-difluorophenyI) aminocarbonylaminomethylpiperidinyl-1] 6,8-difluoro 1-ethyl (Composé XVIII) F = 262°C.
7-[4-(2-fluorophenyI) aminocarbonylaminomethylpiperidinyl-1] 6,8-difluoro I-ethyl (Composé XIX) F> 260°.
EXEMPLE IX
Préparation de l'acide 7-[4-(aIIyIaminocarbonylaminomethyI) piperidinyl-l] 6,8-difluoro 1-ethyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique.
On dissout 1,20 g d'acide 7-(4-aminomethylpiperidinyl-l) 6,8-difluoro 1-ethyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique dans 20 ml de dimethylsulfoxyde et on refroidit la solution à 5°. Tout en maintenant cette solution à la même température par un bain eau-glace, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 0,7 g d'isocyanate d'allyle dans le dimethylsulfoxyde. On maintient sous agitation pendant une heure à la même température, puis laisse revenir à température ordinaire. On décompose l'excès de réactif par addition de soude diluée aqueuse. Après agitation, on sépare le précipité d'urée qu'on essore, lave à l'eau, puis à l'éthanol à 70 %.
L'allylurée possède un point de fusion de 241°C.
On prépare de la même façon, l'acide 7-[(4-allylaminothiocarbonyIaminomethyI) piperidinyl-1] 6,8-difluoro4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyi-3 carboxylique. F = 255°C.
De la même façon, on a préparé l'acide 7-[4-(allylaminocarbonylaminomethyl) piperidinyl-1] 6,8-difluoro 1-allyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique au départ de l'acide 7-(4-aminomethylpïperidinyl-1) 6,8-difluoro 1-allyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique.
L'allylurée fond à 238/240°C.
On prépare également l'allylthiourée correspondante en utilisant l'isothiocyanate d'allyle. L'allylthiourée fond à 250/251°C.
EXEMPLE X
Comprimés de chlorhydrate de l'acide 7-(4-aminomethylpiperidinyl-1) 6,8-difiuoro 1-ethyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoIeinyl-3 carboxylique à 250 mg. Chlorhydrate de l'acide 7-(4-aminomethylpiperidinyl-l) 6,8-difluoro 1-ethyl 4-oxo 1,4- dihydroquinoleinyl-3 carboxylique.
250 g
Amidon de maïs 40 g
Amidon de blé 40 g
Carboxymethyl amidon 20 g
Polividone excipient 10 g
Cellulose microcristalline 30 g
Stéarate de Magnésium 10 g
pour 1.000 comprimés finis au poids moyen de 0,400 g. EXEMPLE XI
Gouttes ophtalmiques à base de chlorhydrate de l'acide 7-(4-aminomethylpiperidinyl-1) 6,8- difluoro 1-ethyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique.
Principe actif 10 g
Tetracemate disodique 0, 1 g
Phosphate disodique 0,05 g
Phosphate monosodique 0,04 g
Hypophosphite de sodium 0, 02 g
Methyl paraben 0,015 g
Eau distillée q.s.p. 100 ml
Une goutte contient 0,005 g de principe actif.
Détermination de l'activité antibactérienne des composés selon l'invention.
Matériel et Méthodes :
Les produits ont été testés vis-à-vis de 7 souches de référence :
* 4 espèces à gram positif :
- Bacillus subtilis ATCC 9372
- Staphylococcus aureus ATCC 25923
- Streptococcus faecalis ATCC 8043
- Staphylococcus aureus CB 951
* 3 espèces à gram négatif :
- Escherichia coli ATCC 25922
- Pseudomonas aeruginosa ATCC 22853
- Acinetobacter calcoaceticus variété anitratum ATCC 17903
La mesure des concentrations minimales inhibitrices a été faite par une technique de microdilution (*) en milieu liquide (bouillon de Mueller-Hinton) sous un volume de 100 ul et pour une gamme de concentration allant de 128 à 0,06 mg/L, préparé à partir d'une solution-mère d'antibiotique titrant 512 mg/L. La préparation de ces solutions-mères effectuée a varié selon les molécules en fonction des critères de solubilité. L'inoculation se fait en ajoutant dans chaque cupule 10 ul d'une dilution en eau physiologique d'un bouillon de 18H en bouillon coeur cervelle telle que chaque cupule contienne environ 10 bactéries/ml.
La concentration minimale inhibitrice est lue comme la première concentration d'antibiotique ne donnant pas de culture, macroscopiquement visible après 18H d'incubation à 37°.
(* = microplaques et inoculateur Dynatech)
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001

Claims

REVENDICATIONS
L'invention a pour objet :
1 - Les acides 7-(piperidinyl-1) 6,8-difluoro 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxyliques de formule générale I :
Figure imgf000015_0001
dans laquelle R représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical hydroxyalcoyle inférieur, le reste acyle d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 10 atomes de Carbone, ou un reste caboxamido de formule :
Figure imgf000015_0002
dans laquelle Y est un radical alcoyle inférieur, alcenyle inférieur, phényle ou phényle substitué, et X est de l'oxygène ou du soufre.
et R1 représente un radical methyle, fluoromethyle, vinyle, phényle ou phényle substitué de formule :
Figure imgf000015_0003
dans laquelle Z représente un atome d'halogène, et p est égal à 1, 2 ou 3.
2 - Les acides 7-(piperidinyl-1) 6,8-difluoro 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxyliques selon la revendication 1 répondant à la formule générale IA
0
Figure imgf000015_0004
dans laquelle R possède les significations fournies antérieurement.
3 - Les acides 7-(piperidinyl-1) 6,8-difluoro 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxyliques selon la revendication 1 répondant à la formule générale IB pour laquelle RI est un radical fluoromethyle et R est défini comme ci-dessus.
4- Les acides 7-(piperidinyI-l) 6,8-difluoro 4-oxo l,4-dihydroquinoIeinyl-3 carboxylique selon la revendication 1 répondant à la formule générale IC :
Figure imgf000016_0001
pour laquelle R1 est un radical vinyle,
et R est défini comme ci-dessus.
5 - Les acides 7-(piperïdinyl-1) 6,8-difluoro 4-oxo 1,4-dihydroquinoIeinyl-3 carboxylique selon la revendication 1 répondant à la formule générale ID
Figure imgf000016_0002
dans laquelle R est défini comme précédemment,
et R1 est un radical phényle ou phényle substitué de structure
X représente de l'hydrogène ou un atome d'halogène,
et p est égal à 1, 2 ou 3. 6 - Les sels des composés selon l'une des revendications 1 à 5 avec une base minérale ou organique.
7 - Les sels des composés selon la revendication 1 lorsque R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou un radical hydroxyalcoyle inférieur avec un acide minéral ou organique.
8 - Les formes optiquement actives des composés selon l'une des revendications 1 à 7. 9 - Les N-carboxamidoaminomethylpiperidines selon la revendication 1 répondant à la formule :
Figure imgf000016_0003
dans laquelle R1 est défini comme précédemment,
et Y est un radical phényle ou phényle substitué.
10 - Un procédé d'obtention des composés de formule générale I qui consiste en ce que l'on fait réagir une 6,7,8-trifluoroquinolone de formule générale II :
Figure imgf000017_0001
dans laquelle R1 a les significations fournies antérieurement,
avec une (4-aminomethyl) pipéridine de formule générale III :
Figure imgf000017_0002
dans laquelle R' est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou acyle aisément clivable, dans un solvant inerte pour obtenir une quinolone 7-aminomethylée de formule générale IV
Figure imgf000017_0003
dans laquelle R1 et R' sont définis comme précédemment,
que l'on peut, si désiré, salifier par addition d'un acide minéral ou organique,
ou acyler, lorsque R' est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, par action d'un dérivé fonctionnel d'acide organique carboxylique comme un chlorure, un anhydride ou un anhydride mixte,
ou soumettre à une carbonatation par action d'un isocyanate ou d'un isothiocyanate d'alcoyle ou d'aryle pour former une urée ou thiourée,
ou salifier par addition d'une base minérale ou organique.
11 - Les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif, au moins un composé de formule générale 1 ou un de ses sels d'addition avec une base minérale ou organique en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxique
pharmaceutiquement acceptable.
12 - Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 11 dans lesquelles la teneur en principe actif s'échelonne de 0, 100 à 0,400 g par prise unitaire.
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