JPH05508620A

JPH05508620A - ４―（ヘテロ）アリールメチルオキシフェニルジアゾール誘導体、その製造法およびその治療への用途

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Publication number: JPH05508620A
Application number: JP91501280A
Authority: JP
Inventors: ケーニッヒ、ジャン―ジャック; ルブルトン、リュク; マソン、マリーズ
Original assignee: ドラランド・ソシエテ・アノニム
Priority date: 1989-11-24
Filing date: 1990-11-23
Publication date: 1993-12-02
Also published as: DE69016672T2; CA2073064A1; ATE117997T1; EP0502110A1; EP0502110B1; WO1991008201A1; FR2655044A1; DE69016672D1; FR2655044B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】４−（ヘテロ）アリールメチルオキシフェニルジアゾール誘導体、その製造法およびその治療への用途本発明は、４−（ヘテロ）アリールメチルオキシフェニルジアゾールの新規誘導体、その製造法およびその治療への用途に関するものである。

より詳しくは１本発明の誘導体は下記の式で示される。

（式中、　ＲｔはＣｌ−Ｃ４アルキルを、＾ｒは下記の（ｉｌ　またはｆｉｉ）から選ばれたアリールまたはヘテロアリール基を表わす、）（式中、Ｒ８は水素原子、１個または２個のハロゲン原子、１個のＣＮ、　Ｎｏ、またはＣＦ、基、１個、２個または３個のＣ，−Ｃ，アルキルまたはＣｌ−Ｃ−アルコキシ基、あるいは２個のＣｒ−Ｃ４アルキル基で置換された１個の７ミノ基を表わし、この場合、−１−Ｖ−ｇｉｌｔ−Ｎ−Ｎ−またｆｉｉｌピリジル（この場合、−Ｗ− Ｖ−鎖は−Ｎ−Ｎ−を表わし、ｎ　１１１−６である。）以上および以下の記載において、ｒｃｌ−Ｃ，アルキル」なる表現は、炭素数１〜４の直鎖または分岐炭化水素基、すなわちメチル。

エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、５ｅｃ−ブチルまたはｔｓ＋ｒｔ−ブチルを表わす、ｒｃ、−ｃ、アルコキシ」なる表現は、式０−（Ｃ，−Ｃ，アルキル）の基を表わす、ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。またピリジルとは、４−ピリジル、３−ピリジルまたは２−ピリジルを意味する。

本発明は、塩形成性の上記誘導体　ｆＩ］　と無機酸（たとえば基塩、硫酸）あるいは宵機ａｌ（たとえば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸）との付加塩に関するものである。

本発明はまた。誘導体　ｆＸｌの製造法にも関わるものであって、該方法は。

＋８１式％式％（）（式中、ｎ　”　２−１ｉ　、　Ｒ＋　ｚ　Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｘはハロゲン原子（塩素、臭素またはヨウ素）あるいはメシルオキシまたはトシルオキシ基などの好適な脱離基を表す、）の化合物を、式合と同義である。）のそれぞれの化合物と、金属水素化物、とりわけ水素化ナトリウムなどの塩基の存在下に、ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性無水溶媒中で縮合させること、ｆｂ１式％式％（）（式中、Ａｒは式ｆＩｌの場合と同義であり、Ｘは式ｆＩＩ＋の場合と同義である。）の化合物を。

式（式中、Ｒ＋およびｎは式　ＩＩＩ　の場合と同義であり、−Ｗ−Ｖ−は式ｆｒＶｌ中のＡｒが１により置換されたフェニル環であるときは（ａｔはのＡｒがピリジルであるときは−Ｎ−Ｎ−を表わす、）のそれぞれの化合物と、　ｇ＊ｃｏｓあるいは水素化ナトリウムなどの金属水素化物のごとき塩基の存在下に、　ＤＭＦ　、アセトニトリルなどの無水溶媒中で縮合させること、または！ｃ１式（式中、口、　Ｒ＋ＪよびＲ８は式［１の場合と同義）の化合物を、ジオキサン、クロロホルム、トルエンなどの非プロトン性溶媒中でホとすること、を特徴とする。

式（Ｖｌの化合物は、特定の構造（式中、−Ｗ−Ｖ−、Ｒ１およびｎは式（Ｉｌの場合と同義）を有するそれぞれの化合物を、好ましくはエタノール、メタノールなどのアルコール性溶媒中で、水素並びにパラジウム担持カーボンなどの触媒の存在下に脱ベンジル化することによって得ることができる。

特定の構造（式中、Ｒ８は式［１１の場合と同義）を有する式（ＩＩＩ）の化合物は、式（式中のＲ１は式　＋１１　の場合と同義）の化合物に、好ましくはＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　２２．１１４２．１９５７に記載されたｌ、　１１．　ＨＥＲＢＳＴの方法に従って、ナトリウムアジドを作用させることによって得ることができる。

式（■）の化合物は、式の化合物を、ＤＭＦなどの非プロトン性溶媒中で、水素化ナトリウムなどの金属水素化物で処理し、得られた化合物を式ＴｒＶｌの化合物特定の構造を有する式　ＴＩ［Ｉｌの化合物（式中、Ｒ意は式（Ｉ）の場合と同義）（式中、ｈは式　Ｉｌｌの場合と同義）を有するヒドラジドを用いて、Ｂｅｒ、　２１．１２４０．１８８２に記載のＦＲＥＵＮＤとＧＯＬＤＳＭＩＴＨの方法によって得ることができる。

式（ＩＸ）の化合物は、式（式中、　Ｒｓは式　ｆＩｌ　の場合と同義）で表される酸のエチルまたはメチルエステルにそれぞれヒドラジンを、アルコール性媒質中、好ましくはエタノール中で１作用させることによって得ることができる。

式ＩＶＴＩの化合物は１式Ｎ）ｌｚ　−８８−（Ｃ）！２）ａ　−ＯＲＩ　（ＸＩ）（式中５口およびＲ５は式　（Ｉｌの場合と同義）の化合物それぞれに、式（Ｘ）の酸のメチルまたはエチルエステルを、エタノール、メタノールなどのアルコール媒質中で作用させることによって得られ、上記式（Ｘ＋＋の化合物は、好ましくはＣ＾６３：　９９６２に記載の方法によって得られる。

式（Ｉｌの塩形成性誘導体の酸付加塩は、常法に従い１式＋Ｉ＋の塩形成性誘導体に無機酸または有機酸を作用させることによって得ることができ、該誘導体および該酸は混和可能な溶液の形で用いることが好ましい。

以下の実施例は、本発明をより詳しく説明するために、例として示すものである。

実施例１５−（４−ベンジルオキシフェニル）２−メトキシエチル２Ｈテトラゾール［［１１；ｎ　１１２　、Ｒ＋　１ＩＣＨｓ、−トＶ−：　−Ｎ−Ｎ−、＾ｒ１１フェニル］コード番号：　ＭＤ　２３０３００ＬＬｕ　二４−ベンジルオキシベンゾニトリル（■）４−ヒドロキシベンゾニトリル５Ｘ１０−１モルのＤｋｌＦ　１００■１溶液にＮａＨＳＸ　１０−”モルを少量ずつ加えた。温度は２５℃とした。ついで、水素が発生しな（なるまで溶液を５０℃に加熱した。　０℃に冷却後、塩化ベンジルＳＸ　１０−”を加λた０反応混合物を４０℃で１時間加熱後、氷水３００　ｍｌに注いだ、得られた固形物を濾別した。

ｌＪＪ’５−（４−ベンジルオキシフェニル）テトラゾール［［１１１ａｌ　：　Ｒｔ菖旧４−ベンジルオキシベンゾニトリル（■ｌ　ＳＸ　１０−”モルのブタノール２０＋ｗｌ溶液にナトリウムアジド６．６ｘ　１（１−”モルと酢酸６．６Ｘ　１０−”モルを加えた。ついで、反応媒質を４時間還流加熱した。ナトリウムアジド１ｇ、酢酸２ｇおよびブタノールｌＯ■ｌを加え２反応媒質を再び２日間還流加熱した。溶媒を留去してｌ１ｉｌＬ、残留物を１０％ＮａＯＨ水溶液２０−１に溶解した。濾過後、水層をエーテルで抽出した。

アルカリ性溶液を２Ｎ　ＨＣＩで酸性として目的化合物を得た。これを収率８５％で単離した（融点１１２２δ℃）。

１止工１：　５−（４−ベンジルオキシフェニル）２−メトキシエチル２Ｈテトラゾール（１１第２工程で得た化合物２Ｘ　１Ｇ−”モルを水素化ナトリウム２Ｘ　１０−”モルのＤＭＦ　５０ｍ１溶液に加え、ガスが発生しなくなるまで反応媒質を６０〜８０℃に加熱した。冷却後２−クロロ−１−メトキシエタン２ｘｌロー３モルを少量ずつ加えた０反応媒質を８０℃で１２時間加熱し、ついで２／３量まで濃縮後、氷水に注いだ、エーテルで抽出後、目的化合物を収率４８％で得た。

・融点１９６℃ ・ＩＲｆＫＢｒ、ｙｅｓ−’ｌ　：　１Ｂ１０．１４５０・’ＨＮＭＲＩδｐｐ ■、　ＤｉｌＳＯｄ６）　：　３．２　＋３Ｈ１：　３．９１２）１１：　５．３　（２Ｈ１；７．２　＋２Ｈ１；　７．４　（５８１：　８　（２Ｈ１゜れた、その例としては、とりわけ次のものがあげられる。

−５−（４−（４−クロロベンジルオキシ）フェニル］２−メトキシエチル２Ｈ −テトラゾール［（Ｉ　ｌ　：　−１ｆ−Ｖ−ニーＮ−Ｎ−，ＲＩＩＩＣＨｓ、　ｎ　１１２．　Ａｒ　！４−クロロフェニル］コード番号：　ＭＤ　２３０３０５・収率−４４％・融点−＝９０℃ ・ＩＲ（ＫＢｒ、ｙｃｏ−Ｊ　：　１５２０．１４２０．１４１０．１２１０・ ’ＩＮ關Ｒ（δｐｐｍ、　ＤＭＳＯｄ６１　：　３．２　（３Ｈ）：　３．９　ｔ２）１ｔ：　４．９　（２）１ｔ：５．２　（２Ｈ１：　７．２　（２）１）：　７．５　＋４Ｈ１：　８　ｆ２Ｈｌニー　５−（４−（３−クロロベンジルオキシ）フェニル］２−メトキシエチル２Ｈ−テトラゾール［ｆＩ　ｌ　：　−Ｗ−Ｖ−：　−＋ｌ’Ｎ−，Ｒ＋　諺ＣＨｓ、　ｎ　霞２．　Ａｒ　・３−クロロフェニル］コード番号：　ＭＤ　２３０３２４・融点−９２℃ ・　’ＨＮ關Ｒ（δｐｐ謹、ＤＭＳＯｄ６）　：　３．４　＋３Ｈ）：　４　（２Ｈ）：　４．８　＋２Ｈ）。

５．１　＋２Ｈ１；　７　＋２Ｈ１：　７．３１４Ｈ１；　８　（２旧。

実施例２５−　［４−（４−クロロベンジルオキシ）フェニル］３−メトキシエチル３Ｈ −１，３，４−才キサジアゾール−２−オンニル］コード番号：　ＭＤ　２３０３０６ＬＬＪＪ：　１−　［４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゾイル］ヒドラジン　ｆＩＸｌ水和ヒドラジン２．７５モルを４−（４−クロロベンジルオキシ）安息香酸エチルエステル　（Ｘ　１　０．２７５モルのエタノール３００ｍ１溶液に加えた０反応媒質を４８時間還流加熱する。冷却後、目的化合物を濾別し、エタノールから再結晶した。

・収率−６３％・融点−１６８℃ １１工亘：　５−　［４−（４−クロロベンジルオキシ）フェニル］３Ｈ１，３，４−オキサジアゾール２−オン　ｌ［ＩＩ　ｂｌホスゲン０．０７２３モルのトルエン５Ｉｌｌ溶液を先の工程で得られた化合物０．０７２３モルのトルエン２００＋ｓｌ溶液に加久た。混合物を室温で１８時間撹拌した。濾過後、得られた物質をブタノールから再結晶した。

・収率窓）８％・融点−２３６℃ １１工１：　５−　［４−（４−クロロベンジルオキシ）フェニル１３−メトキシエチル３Ｈ１，３，４−才キサジアゾール２−オン（Ｉ）Ｎａｔ（０，［１１Ｇモルを先の工程で得られた化合物０．０１５モルのＤＭＦ５０■１溶液に加え、ついで、水素が発生しなくなるまで６０〜８０℃で加熱した。冷却後、２−クロロ−１−メトキシエタン０．０１６モルを滴下し、反応媒質を６０℃で１２時間加熱し、２／３量まで濃縮後、氷水に注いだ。

エーテルで抽出して目的化合物を収率３６％で得た。

・融点”　１４０℃ ・　ＩＲ（ＫＢｒ、ｙｅｓ−’ｌ　：　１７δ０．　１６１０．　１２４５．　ｌ１ｌｓ、１０００・　ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６１　δｐｐｍ　：　３．２　＋３Ｈ１：　３．δ　（４Ｈ１：　ｓ、ｚ　（２Ｈｌニア、２　＋２８１：　７．５　（４Ｈ１：　７．７　＋２８１゜実施例３２−メトキシエチル５−［４−（４−ピリジルメチルオキシ）フェニル］２Ｈテトラゾール塩酸塩［（Ｉ　ｌ　：　−Ｗ−Ｖ−：　−Ｎ−Ｎ−、−ｎ　−２，Ｒ１−ＣＨＩ、＾ｒ＊４−ピリジル］コード番号：　ＭＤ　２３０３０７ｕ：　５−　（４−ヒドロキシフェニル）２−メトキシエチル２Ｈテトラゾール［（Ｖｌ　：　−Ｗ−Ｖ−：　−Ｎ−Ｎ−、ｎ　−２，Ｒ１−ＣＨ，］５０％湿！１１０％パラジウム担持カーボン０．０４ｇを化合物ＭＤ　２３０３０００．６Ｘ　１０−”モルのメタノール−塩化メチレン（ｓｏ−ｓｏ）　２０＋ｍｌ溶液に加え、水素気流を常圧下に３時間送った。濾過後、濃縮し、得られた物質をエチルエーテルと石油エーテルの混合物から再結晶した。

・収率−７５％・融点−１１０℃ １１工１：　２−メトキシエチル５−　Ｃ４−（４−ピリジルメチルオキシ）フェニル］２Ｈテトラゾール塩酸塩　［１１に、Ｃ０，０，０５６７モルおよび４ −クロロメチルビリジン０．０２２７モルを先の工程で得られた化合物０．（１２２７モルのアセトニトリル１００ｍ１溶液に加えた。反応媒質を４８時間還流加熱後、濃縮し、０．１Ｎ　ＮａＯＨ溶液に溶解した。塩化メチレンで抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた塩基をエタノールに溶解後、エタノール性塩酸を加えた。目的とした塩酸塩が析出し、これをエタノールから再結晶した。

・収率−１５％・融点−１９０℃ ・ＩＲ（ＫＢｒ、シｃｍ−’ｌ　：　２４００．２１００．２０００．１６４０．１６１５．１４７Ｇ。

１２６Ｇ、　１２５０．１１２０・’ＨＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＤＭＳＯｄ６）　：　３．２　（３Ｈ１：　３．９　（２Ｈ１：　４．９　（２Ｈ１：！＋、６　（２８１：　７．２　ｆ２Ｈ）：　１３　（２）１ｔ：　８．９　＋２Ｈ１：　７．７　＋１）１変換可能）その他の誘導体＋Ｉｌ　も同様にして得られた。その例としては、とりわけ次のものがあげられる。

２−（メトキシエチル）５−　［４−（３−ピリジルメチルオキシ）フェニル］２Ｈ−テトラゾール［（Ｉ　ｌ　：　−Ｗ−Ｖ−：　−ＮＩＩＮ−、ｎ　ｌ＋２．　Ｒ＋　ＩＩＣＨｓ、　Ａｒ　ｌ＋３−ピリジルココード番号：　ＭＤ　２３０３０ｇ・融点寓１６０℃ ・ＩＲ（ＫＢｒ、ｙｃｓ−’ｌ　：　２５５０．２１０Ｇ、　１６１５．１５５０．１４２０．１４０５．１２６０・　’ＨＮＭＲ（δｐｐｍ、ＤＭＳＯｄ６］　：　３．３　（３Ｈ１：　４　（２Ｈ１；　４．９５　＋２Ｈ１：５．５　（２Ｈ１：　７．３　＋２８１：　８　＋３Ｈ１：　８．５−８．９　＋３Ｈ１：　９．１１１Ｈ変換可能）式ＴＩＩの誘導体および医薬として許容されるその酸付加塩は実験動物を用いて試験したところ、薬理作用、とりわけＢタイプモノアミン酸化酵素（ＭＡＯ−Ｂ）を選択的に阻害する作用を有することが示されている。

これらの化合物のモノアミン酸化酵素阻害活性は、試験管内の賛＾０の測定値で示した。

酵素源としてラット脳のミトコンドリア懸濁液を用いて關＾０活性を測定した。

標準測定法は、最初は阻害剤存在下で、ついで阻害剤存在下で酵素を２０分間プレインキュベーションする。活性はセロトニン（５ＨＴｌ　とフェネチルアミンｔＰＥ＾）をＭＡＯ−ＡとＭＡＯ−８の基貿として用い、反応時間は５）ＩＴで４０分間、　ＰＥ＾で１０分間とした。用いた操作法はＰ、　Ｃ，Ｂａｋｅｒ：　Ｄｅｖ、　Ｂｉｏｌ、　１４．２６７、１９６６の方法であった。

本発明によるいくつかの化合物のＭＡＯ−ＢとＭＡＯ−Ａに対する活性を阻害定数Ｋｉ　（ＭＡＯ−Ｂｌ　、　Ｋｉ　（關ＡＯ−＾）として表わし、下表に示す。

表処方ｆＩｌ誘導体およびその医薬として許容される酸付加塩の毒性に関して、マウスに経口投与後、　１５００■ｇ／ｋｇの用量まで２４時間に毒性は認められなかった。

処方（Ｉｌｌ誘導体上びその医薬として許容される酸付加塩は、タイプＢモノアミン酸化酵素阻害薬の製造に用いることがで幹る。

これらの薬物は治療、とりわけ、病的加齢に伴う神経障害、加齢による記憶並びに気分障害、精神分裂症、精神衰弱または精神減退、ある種のうつ病およびパーキンソン病の治療に有用である。

該薬物は、当業界において周知の種々の医薬品形態で、とりわけ化合物を経口、非経口または直腸投与のために処方した形態で、ヒトまたは任意の温血動物に投与することができる。

経口投与のためには１組成物は、既知の担体右よび賦形剤、たとえば、結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤などを用いて常法により調製された丸薬、糖衣錠、カプセル剤の形をとり得る。また、液剤、シロップ剤、懸濁剤の形をとってもよい。

非経口投与のためには、本発明の組成物は、非経口的に許容される油性または水性の液体担体を含んでなる注射用の液剤、懸濁剤または乳剤の形をとりつる。

直腸投与のためには、該組成物は、慣用の坐剤基剤を含有する坐剤の形をとりつる。

活性成分、すなわち誘導体（１１！３よび医薬として許容されるそれらの酸付加塩の投与可能量は、投与法、患者の体重、使用する化合物の治療力などによって異なるが、一般的には、経口的には、活性成分として１日当り５０　ｍｇ／ｋｇまでを（１回でまたは２回に分けて）投与でき、非経口的には、活性成分として１日当り　５　ｓａｇ／ｋｇまでを（１回でまたは２回以上に分けて）投与してよく、直腸投与量は、活性成分として１日当り１０　ｍｇ／ｋｇまで（１個または２個）としうる。

平成　４年　５月２３日４−（ヘテロ）アリールメチルオキシフェニルジアゾール誘導体、住　所　フランス、９２４００　クールブヴワ、リュー・アンリ・レニョー、３２名　称　ドラランド・ソシエテ・アノニム代表者　ラフオルグ、エリザベート国　籍　フランス４代理人　〒５３３１９９１年９月１７日６　添付書類の目録（１）補正書の写しく翻訳文）　１通明細書４−（ヘテロ）アリールメチルオキシフェニルジアゾール誘導体、その製造法およびその治療への用途本発明は、４−（ヘテロ）アリールメチルオキシフェニルジアゾールの新規誘導体、その製造法およびその治療への用途に関するものである。

いくつかの５−（ヘテロ）アリールテトラゾール誘導体がフランス−＾−２６３１１１２７により知られている。いくつかのアリール−１，２゜４−トリアジンおよびアリール−１，３，４−チアジアゾールが、１−［４−ベンジルオキシベンゾイル］ヒドラジンと同様に、Ｃｈｅｗ、　Ａｂｓｔｒ、　ｖｏｌ、　１！３．’　Ｎｏ、　１２．９／１７７９Ｇ、　Ｐ６７４、ｓｕｍｍａｒｙ　１Ｇ７０１０ｇおよび特開昭６５−１４８２号公報により、またいくつかのアルコイルオキシベンゾイルがＣ，Ｂｒｅｙｓｓｅら、　Ｃｈｉｍｉｅ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｑｕｅ、　ｖｏｌ。

４゜Ｎｏ、　３．５−６月、　１９６９により知られている。

より詳しくは１本発明の誘導体は下記の式で示される。

（式中、Ｒ１はＣ＋−Ｃ−アルキルを、＾ｒは下記の（ｉｌ　または（Ｈｌから選ばれたアリールまたはへテロアリール基を表わす、）（式中、請求は水素原子、１個または２個のハロゲン原子、１個のＣＮ、　ＮｏｗまたハＣＦ８基、１個、２個または３個（ｆ）Ｃ（−ＣｍアルキルまたはＣＩ−Ｃ−アルコキシ基、あるいは２個のＣ，−Ｃ，アルキル基で置換された１個のアミノ基を表わし、この場合、−トｖ−鋼は−Ｎ−Ｎ−また（ｉｉｌピリジル（この場合、−Ｗ−Ｖ−鎖は−Ｎ−Ｎ−を表わし、ｎ　ｓ　１−６である。）５−　［４−（３−クロロベンジルオキシ）フェニル］２〜メトキシエチル２Ｈ −テトラゾール。

３、　５−［４〜（４−クロロベンジルオキシ］フェニル］３−メトキシエチル３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール２−オン。

４、　下記のうちから選ばれたものであることを特徴とする請求項１記載の誘導体および塩。

２−メトキシエチル−５−（４−（４−ピリジルメチルオキシ）フェニル］２Ｈテトラゾールおよびその酸付加塩。

２−メトキシエチル−５−［４−（３−ピリジルメチルオキシ）フェニル］２Ｈ −テトラゾールおよびその酸付加塩。

５、　請求項１〜４のいずれかに記載の式＋１１の誘導体、または式（Ｉｌの塩形成性誘導体の医薬として許容される酸付加塩と、医薬として許容される賦形剤とを含有してなることを特徴とする医薬組成物。

ｓ、請求項１〜４のいずれかに記載の誘導体およびその塩の。

タイプＢモノアミノ酸化酵素阻害薬製造のための使用。

７、　下記（ａ）〜ｔｅｌのいずれかを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の式　（Ｉ）の誘導体およびそれらの塩類の製造法。

Ｔａ１式％式％（）Ｃ式中、ｎ・２−６．　Ｒ１・Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｘは好適な脱離基を表す、）の化合物を。

（式中、ｎ　、　Ｒ＋Ｊ！よびＲａは式　（Ｉ）の場合と間ＩＩ）の化合物を、ホスゲンと非プロトン性溶媒中で縮合させること。

８、　式（Ｕ）中のＸがハロゲン原子あるいはメシルオキシまたはトシルオキシ基を表わし、縮合（ａ）で使用される塩基が金属水素化物であることを特徴とする請求項７記載の方法６９、ｌｉ合（ｂｌ　で使用される塩基かに言ＣＯｚまたは金属水素化物であることを特徴とする請求項７記載の方法。

個または２個のハロゲン原子、１信のＣＮ、　ｗａｓまたはＣＦｘ基、１個、２個または３個のＣＩ−Ｃ４アルキルまたはＣＩ−Ｃ，アルコキシ基。

あるいは２個のＣ，−Ｃ，アルキル基で置換された１個のアミノ基暗表わす、）の化合物。

１１、式（式中、Ｒ＋　”　Ｃｌ−Ｃ−アルキル、　ｎ　ｍ　ｌ−６＠　）の化合物。

１２２式（式中、Ｎ・２−６．　Ｒ，寓ＣＩ−Ｃ，アルキル、Ｒ８は水素原子、１個または２個のハロゲン原子、１個のＣＮ、　ＮｏｔまたはＣＦ８基、１個、２個または３個のＣ、−Ｃ，アルキルまたはＣｌ−Ｃｍアルコキシ基２あるいは２個のＣ，−Ｃ，アルキル基で置換された１個の７ミノ基を表わす、）の化合物。

１３、式（式中、　Ｒｔは水素原子、１個または２個のハロゲン原子、１個のＣＮ、　ＮｏｗまたはＣＦ、基、１個、２個または３個のＣｌ−Ｃ−アルキルまたはＣ，− Ｃ，アルコキシ基、あるいは２個のＣ，−Ｃ４，アルキル基で置換された１個のアミノ基を表わす、）の化合物まただし、１−［４−ベンジルオキシベンゾイル］ヒドラジンを除く。

国際調査報告ｍ”””””””　ＰＣＴ／ＦＲ９０１００８４７国際調査報告ＦＲ９０００８４７５＾　４２６１５

Claims

【特許請求の範囲】

１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキルを、Ａｒは下記の（ｉ）または（ｉｉ）から選ばれたアリールまたはヘテロアリール基を表わす。）で表わされる誘導体およびそれらの塩形成性である場合のそれらの酸付加塩。（ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ２は水素原子、１個または２個のハロゲン原子、１個のＣＮ、ＮＯ２またはＣＦ２基、１個、２個または３個のＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、あるいは２個のＣ１− Ｃ４アルキル基で置換された１個のアミノ基を表わし、この場合、−Ｗ−Ｖ−鎖は−Ｎ＝Ｎ−または▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、ｎ＝２−６である。）（ｉｉ）ビリジル（この場合、−Ｗ−Ｖ−鎖は−Ｎ＝Ｎ−を表わし、ｎ＝１−６である。）
２．下記のうちから選ばれたものであることを特徴とする請求項１記載の誘導体。５−（４−ベンジルオキシフェニル）２−メトキシエチル２Ｈテトラゾール、５−［４−〔４−クロロベンジルオキシ）フェニル］２−メトキシエチル２Ｈ− テトラゾール、５−［４−〔３−クロロベンジルオキシ）フェニル］２−メトキシエチル２Ｈ− テトラゾール。
３．５−［４−（４−クロロベンジルオキシ）フェニル］３−メトキシエチル３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール２−オン。
４．下記のうちから選ばれたものであることを特徴とする請求項１記載の誘導体および塩。５−［４−（４−ビリジルメチルオキシ）フェニル］２Ｈテトラゾールおよびその酸付加塩、５−［４−（３−ビリジルメチルオキシ）フェニル］２Ｈ−テトラゾールおよびその酸付加塩。
５．請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）の誘導体、または式（Ｉ）の塩形成性誘導体の医薬として許容される酸付加塩と、医薬として許容される賦形剤とを含有してなることを特徴とする医薬組成物。
６．請求項１〜４のいずれかに記載の誘導体およびその塩の、タイプＢモノアミノ酸化酵素阻害薬製造のための使用。
７．下記（ａ）〜（ｃ）のいずれかを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）の誘導体およびそれらの塩類の製造法。（ａ）式Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１（ＩＩ）（式中、ｎ＝２−６，Ｒ１＝Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｘは好適な脱離基を表す。）の化合物を、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、−Ｗ−Ｖ−は−Ｎ＝Ｎ− または▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、Ｒ２は式（Ｉ）の場合と同義である．）のそれぞれの化合物と縮合させること、（ｂ）式Ａｒ−ＣＨ２−Ｘ（ＩＶ）（式中、Ａｒは式（Ｉ）場合と同義であり、Ｘは式（ＩＩ）の場合と同義である。）の化合物を、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｒ１およびｎは式（Ｉ）の場合と同義であり、−Ｗ−Ｖ−は式（ＩＶ）中のＡｒがＲ２により置換されたフェニル環であるときは（Ｒ２は式（Ｉ）の場合と同義）−Ｎ＝Ｎ−または▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、式（ＩＶ）中のＡｒがビリジルであるときは−Ｎ＝Ｎ−を表わす。）のそれぞれの化合物と、塩基の存在下に縮合させること、または（ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）（式中．ｎ、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の場合と同義）の化合物を、ホスゲンと縮合させること。
８．式（ＩＩ）中のＸがハロゲン原子あるいはメシルオキシまたはトシルオキシ基を表わし、縮合（ａ）で使用される塩基が金属水素化物であることを特徴とする請求項７記載の方法。
９．縮合（ｂ）で使用される塩基がＫ２ＣＯ３または金属水素化物であることを特徴とする請求項７記載の方法。
１０．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、−Ｗ−Ｖ−は−Ｎ＝Ｎ− または▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、Ｒ２は水素原子、１個または２個のハロゲン原子、１個のＣＮ、ＮＯ２またはＣＦ２基、１個、２個または３個のＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、あるいは２個のＣ１ −Ｃ４アルキル基で置換された１個のアミノ基を表わす。）の化合物。
１１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｒ１＝Ｃ１−Ｃ４アルキル、ｎ＝１−６、）の化合物。
１２．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）（式中、Ｎ＝２−６，Ｒ１＝Ｃ１− Ｃ４アルキル、Ｒ２は水素原子、１個または２個のハロゲン原子、１個のＣＮ、ＮＯ２またはＣＦ３基、１個、２個または３個のＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１ −Ｃ４アルコキシ基、あるいは２個のＣ１−Ｃ４アルキル基で置換された１個のアミノ基を表わす。）の化合物。
１３．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）（式中、Ｒ２は水素原子、１個または２個のハロゲン原子、１個のＣＮ、ＮＯ２またはＣＦ３基、１個、２個または３個のＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、あるいは２個のＣ１ −Ｃ４アルキル基で置換された１個のアミノ基を表わす。）の化合物。