JPH05508643A - 薬剤による皮膚刺激の軽減又は予防 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 薬剤による皮膚刺激の軽減又は予防 発明の分野 本発明は薬剤の経皮送出に関する。更に詳しくは、本発明はある種の刺激性薬剤 がリゾソーム等の細胞内小胞に蓄積することにより引き起こされる皮膚刺激の軽 減又は排除に関する。

用語の説明 本明細書中で使用される“薬剤（ｄｒｎＯ“なる用語は何らかの有益な効果又は 治療上の効果を与えるために投与される生物学的に活性な試剤（Ｂｅｎｔ）　％ 化合物又は組成物を意味する。

本明細書中で使用される“経皮″送出又は同投与なる用語は局所的適用又はイオ ン導入法で皮膚、粘膜及び／又は他の体表面を通過させることによる試剤の送出 又は投与を意味する。

本明細書中で使用される“弱塩基”なる用語は４．５より大の少なくとも１つの ｐＫａを有する塩基性化合物を意味する。

発明の背景 薬剤の非経口退出の経皮的ルートは多くの利点を与える。しかし、残念ながら、 経皮送出の候補として挙げられる多くの薬剤には、特にそれらを持続した期間閉 鎖下で皮膚と接触させて置くとヒトの患者に皮膚刺激を引き起こす傾向がある。

これらの刺激性薬剤はそう痒及び紅斑等の望ましくない皮膚反応を引き起こす可 能性がある。従って、薬剤の経皮送出技術の開発にもかかわらず刺激性薬剤の経 皮送出により引き起こされる刺激を克服する改良された方法の必要が引き続き残 っている。

皮膚刺激は、限定されるものではないが、物理的要因（例えば、気密状態での皮 膚のＪＩ！擦又は遮断）、ある種の化学薬品に対する暴露、皮膚又は粘膜の正常 ｐＨ範囲外のｐＨに対する暴露及び細菌の全面成長を含めて色々な要因で引き起 こされる得る。一般的に言えば、組織の刺激は、細胞毒性（即ち、刺激性）試剤 に対する応答によって引き起こされる皮膚又は粘膜中の細胞に対して損傷又は毒 性が発現した結果である。

両親媒性の弱塩基は体組織において広範に蓄積する傾向があることが研究者によ って見いだされている。これは、一部は、そのような化合物と膜との相互作用に 起因するが、大部分は弱塩基がリゾソーム内ｐＨが低いことの結果としてリゾソ ーム中に蓄積することにも起因する〔マクインタイヤー（Ｍｓｃ［１ａｔｙｒθ ）等のＢｉｏｐｂｓｒ＋ｃ、＆ＤｒｕｔＤｉｓｐｏｓｉＬｉｏｎ％９％　５１３ −５２６　（１９８８）　；ホレマンス（１６１１ｅｍａｎｓ）等のＢｉｏｅｈ ｉｍ、　Ｂｉｏｐｂｙｓ、　Ａｃｔ！、６４３．１４０−１５１　（１９８１） ］。

リソソームは殆ど全ての動物細胞内に見いだされる膜で囲まれた小器官である。

リソソームは、通常の条件下では、４．５〜５の範囲の内部ｐＨを有する。これ に対して、細胞の外の生理学的ｐＨは約７．０である。この差はリゾソーム内に 弱塩基を高度に蓄積させる。弱塩基は非帯電分子形で細胞及びリゾソーム膜を透 過することができる。しかし、リソソームの低内部ｐＨは弱塩基分子のプロトン 化を促進させる。弱塩基分子が一旦帯電すると、それら分子は相対的に膜下透過 性となり、膜を通過して戻ることが余りできなくなる。

数種の重要な薬剤は弱塩基性であって、リゾソーム中に蓄積することが示されて いる。これらの薬剤には、例えば、ベーターアドレナリン作動性の拮抗質プロプ ラノロール［クラム（Ｃｒｓｍｂ）のＢｉｏｃｈｔｍ、　Ｐｈｚｒｍａｃｅｌ、 、３５．１３６５−１３７２　（１９８６）］及び抗マラリア薬のクロロキン［ レインボード（Ｒｅｉｊｏｏａｄ）等のＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　６土、２ ３１−２３５　（１９７６）］がある。これら弱塩基の蓄積は他の両親媒性アミ ンを使用する競争反応によって抑制することができる。

これは弱塩基がリゾソーム中のｐＨを上昇させることによるものである［マック スフィールド（Ｍｘｘｆｉｅｌｄ）のＪ、　Ｃｅ１ｌ　Ｒｉｏｔ、、９５．６７ ６−６８１　（１９８２）５オークマ（Ｏｈｋａｍｘ）等のＦｒｅｅ、　Ｎ−目 、　Ａｅｘｄ、　Ｓｃｉ、　ｌｌ５Ａ％７５．３３２７−３３３１（１９７８） ］。

他の化合物、即ちイオノフオアもリゾソーム中のｐＨを上昇させることが示され ている（マックスフィールドの同書、オオクマ等の同書）、イオノフオアはリゾ ソームの膜の中に入り、イオンの交換を促進して通常存在するｐＨ勾配を破るの である〔エーチホーン（Ｅｉｅｈｂｏｒｎ）　ＭＡ　・無機生化学（Ｉｉｏｒｇ ＋ｕｉｃ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、纂ｌ！！第２１８−２２１頁のプレス マン（Ｐｒｅｓｓｍｉｎ）著・　“アルカリ金属キレート化剤−イオノフオア（ Ａｌｋａｌｉ　Ｍｅｔａｌ　Ｃｈｅｌａｔｏｒｓ−Ｔｈｅ　Ｉｏｎｅｐｋｏｒｅ ｓ）　”　、エルセピアサイエンティフィックパブリッシング社（Ｅｌｓｅｒｉ ｅｒ　Ｓｅｉｅｍｔｉｆｉｅ　Ｐｕｂｌｉｓｈ−ｉＢ　Ｃｏ、、　Ｉｌ、Ｙ、、 １９７３年コ　。

発明の概要 本発明者等はある種の薬剤の細胞毒性と細胞リゾソーム中に存在するその薬剤の 量との間には直接的な相関関係が存在することを見いだした。しかして、細胞中 における薬剤の蓄積が多ければ多いほどその毒性は強い。本発明者等はまたリソ ソームにおける蓄積の抑制は薬剤の細胞毒性の低下をもたらし、そのため通常蓄 積される薬剤の毒性をその摂取を抑制することによつて低下させることができる ことも認めた。薬剤の経皮送出と関係した刺激の主たる原因の１つは試剤の細胞 毒性効果によってｍ胞になされる損傷であるので、大量の細胞毒性試剤がリソン ームに蓄積するのを抑制することは皮膚刺激を軽減又は回避させるだろう。

従って、本発明の１つの目的は刺激性弱塩基薬剤のヒトの患者に対する経皮投与 によって引き起こされる患者の皮膚刺激を軽減又は予防することである。

本発明の更にもう１つの目的は刺激性弱塩基薬剤のリゾソームによる摂取を抑制 することによって、その刺激性弱塩基薬剤の経皮投与により引き起こされるヒト の患者の皮膚刺激を軽減又は予防することである。

これらの及び他の目的、特徴及び利点は、リソソームにおける弱塩基薬剤の蓄積 を抑制することによって皮膚刺激を軽減又は予防する方法を提供する本発明によ って果たされる。この薬剤はヒトに対して刺激性である。即ち、この薬剤はそれ がヒトに治療上有効な速度で経皮投与されるとき、ヒトに皮膚刺激又は粘膜刺激 を誘発し易いものである。皮膚刺激の軽減又は予防はヒトの皮膚又は粘膜に対し て （ａ）治療上有効な量の、ヒトに対して刺激性の弱塩基薬剤を所定期間にわたり 治療上有効な速度で：及び （ｂ）その薬剤のリゾソームによる摂取を抑制して皮膚又は粘膜に対する刺激を 軽減又は予防することができる、有効量の試剤を共投与することによって誘発さ れる。

この本発明の系は、選択された皮膚又は粘膜の部位と弱塩基薬剤／リゾソーム摂 取抑制剤搬送関係で配置することができるようにされたマトリックスを含んで成 る。マトリックスは弱塩基薬剤を皮膚又は粘膜の部位に治療上有効な速度で所定 の送出期間にわたって連続共投与するのに十分な量で、並びにリソンーム摂取抑 制剤を弱塩基薬剤のりクリーム中への蓄積を抑制するのに十分な量と期間で含有 する０本発明の寅施装置は試剤の輸送を電気、音波、熟又は他のエネルギー源で 助長する受動経皮装置か能動経皮装置のいずれかであることができる。

図面の簡単な説明 図１は本発明に従って使用することができる治療薬剤の経皮送出装置の１態様の 断面図である。

図２は本発明に従って使用することができる治療薬剤の経皮退出装置のもう１つ の態様の断面図である。

図３ａ及び３ｂはプロプラノロール（３ａ）巣狼で若しくはプロプラノロールと 塩化アンモニウムとで治療した後の、或いはクロロキン（３ｂ）単独で又はクロ ロキンと塩化アンモニウム若しくはモネンシンとで治療した後の色々な時間にお ける生体内皮膚刺激（紅斑）の量を示すグラフである。

図４はクロロキン単独又はクロロキンと塩化アンモニウムとのヒトの表皮を通る 束密度（ｆｌｉｘ）を示すグラフである。

図５は本発明に従って使用することができるイオン導入法による薬剤送出装置の 模式図である。

発明の詳細な説明 本発明によれば、通常は刺激性である弱塩基薬剤とりクリーム摂取抑制剤との経 皮的共投与がその刺激性薬剤のりクリームへの蓄積を抑制することによってヒト の皮膚刺激を軽減又は予防する。

本発明は細胞リソソームに比較的高い濃度で蓄積する傾向があって、その蓄積の 結果としてヒトに皮膚刺激を引き起こす全ての化学試剤又は薬剤に適用可能であ る。これらは４．５より大の少なくとも１つのｐＫａを有する弱塩基である。

この群には、限定される訳ではないが、抗うつ薬、例えばイミプラミン、デシプ ラミン及びノルトリブチリン：抗ヒスタミン薬、例えばフレマスチン、クロルフ ェニラミン及びジフェニルヒドラミン；抗腫瘍薬、例えばダウノルビシン；抗マ ラリア薬、例えばクロロキン及びキナクリン：抗精神病薬、例えばクロルプロマ ジン、フル７エナジン及びベル７エナジン；ベーター遮断薬、例えばプロプラノ ロール、アルグレノσ−ル、ラペタロール、メトメロロール、チモロール、ピン ドロール及びアテノロール；局所麻酔薬、例えばテトラヵイン、リドカイン及び プリロカイン：アヘン作用薬、例えばププレノルフイン及びス７工ンタニル：ア ヘン拮抗薬、例えばナロキソン及びナルトレキソン：交感神経遮断薬、例えば７ エントラミン；交感神経作用系、例えばフェニルプロパツールアミン、エフェド リン、メ７エンテルミン及びビトルテσ−ル：血管拡張剤、例えばトラゾリン； 並びにアミノグリコシド抗生物質、例えばストレプトマイシン及びゲンタマイシ ンのような治療上重要な薬剤がある。

所定の弱塩基薬剤のりクリームへの蓄積は少なくとも２つの異なる方法で抑制す ることができる。第一はイオンポンプを妨害し、それによってリゾソーム内ｐＨ を上昇させてｐＨ勾配を破り、かつ入って行くだろう薬剤をイオン化する傾向を 少なくする試剤によるリゾソーム膜に対する作用によるものである。このような 妨害剤の例はイオノフオア、例えばモネンシン、（ＲＸ＋）−１，１′　−ビー ２−ナフトール、ニゲリシン、パリノマイシン、グラミシジンＤ、Ａ２３１８７ 、Ｘ５３７Ａ及びカルボニルシアニドｍ−りロロフェニルヒドラゾンである。第 二の作用様式は他の塩基性分子による摂取と低ｐＨリソソームのマイクロ環境に おける有効帯電のための薬剤との競争反応である。これらの競争性弱塩基もそれ らが蓄積するにつれてリゾソーム内のｐＨを上昇させる。このような競争剤の例 に両親媒性カチオンがあり、これには両親媒性アミン、例えばアンモニア及びそ の塩（塩化アンモニウムが１例である）、低分子量アミン（例えば、メチルアミ ン、ジエチルアミン及びインプロビルアミン）及びそれらの塩、並びにアミノア ルコール（ｆｌ、ｕｆ、エタノールアミン、ジェタノールアミン、トリエタノー ルアミン及びトロメタミン）及びそれらの塩がある。現在のところ好ましい態様 において、競争剤化合物、持Ｉ：両親媒性アミンが摂取抑制剤として好ましい。

リソンーム摂取抑制剤は上記の２つの作用様式の一方若しくは他方又はその両方 を示すものから選択することもできるし、或いは、さもなければリゾソーム内ｐ Ｈを上昇させることによって、又は現在知られていない機構で作用する他の化合 物から選択してもよい。本発明の下でのりクリーム摂取抑制剤の基本的要件はそ の摂取抑制剤がリソソームにおける刺激性弱塩基薬剤の蓄積を抑制すると冨うこ とである。

本発明において、リソソーム摂取抑制剤は弱塩基薬剤と共にその薬剤と同じ皮膚 又は粘膜にヒトにおけるその薬剤による刺激を軽減し又は取り除くのに十分な量 で連続的にかつ同じ広がりをもって（ｔｏ−ｔｘ＋ｅｎｓｉマｅｌｙ）投与され る。いかなる所定薬剤及び摂取抑制剤の組み合わせについても、その量は本明細 書の実施例に概説される手順に従って実験的に決定することができる。

本発明の１つの態様において、摂取抑制剤は薬剤が投与される全期間又はほとん ど全期間にわたってその薬剤と共投与するのがよい。これは、摂取抑制剤が治療 部位から一旦取り除かれるとその抑制作用を速やかに失ってしまうときに特にそ うである。即ち、摂取抑制剤が一旦取り除かれると、リゾソーム内の内部ｐＨは その正常の低いレベルに戻り始め、モしてｐＨが低下するにつれて薬剤がリンソ ーム内に有毒レベルまで蓄積し始めて患者に刺激を引き起こすのである。これは 投与が２４時間以上のような比較的長期間にわたって行われるときに特に懸念さ れるものである０本発明のもう１つの態様において、摂取抑制剤が治療部位から 取り除かれｔ：後も長期間リソソームに作用を及ぼし続けるときは、薬剤と摂取 抑制剤との連続共投与は不要である。このような場合、薬剤と摂取抑制剤とはり クリームへの薬剤の蓄積抑制を引き起こすのに十分な期間部位に共投与され、そ の後薬剤だけがその部位に投与され続ける。

薬剤の投与中に摂取抑制剤を共投与することに加えて、皮膚又は粘膜の投与部位 を薬剤の適用に先立って摂取抑制剤で予備処理することが場合によっては望まし い。この予−処理は使用されるべき薬剤のみならず選択される特定の摂取抑制剤 にも依存する。このようにして、リソソームのｐＨは薬剤が存在する前に薬剤の 摂取を抑制するように十分に変えられているのである。摂取抑制剤による予備処 理はその摂取抑制剤がリソソームのｐＨに影響を及ぼすのが遅いとき、又は薬剤 のりンソーム内への蓄積速度が非常に速いときに特に有用である。

本発明によれば、１種又は２種以上のりクリーム摂取抑制剤及び刺激性弱塩基薬 剤が、好ましくはキャリアーに懸濁された適切な体表面と薬剤／摂取抑制剤搬送 関係で置かれ、そして適所に所望とされる期間保持される。薬剤と摂取抑制剤と は、典型的Ｊこは、例えば軟膏、ゲル、クリーム、臣剤、舌下錠又は頬錠として 直接適用してもよい生理学的に相溶性のマトリックス又はキャリアー内に分散さ れ、或いはそれらは治療用の経皮送出装置又はイオン導入法による送出装置でマ トリックス又はキャリアーから投与することができる。

薬剤の非経口退出の経皮的ルートは多くの利点を与えるもので、広範囲の薬剤又 は他の有益な試剤を送り出すための経皮的治療装置がこの技術分野で周知である 。米国特許第３．５９８，１２２号、同第３，５９８，１２３号、同第４，２８ ６．５９２号、同第４．３１４，５５７号、同第４，３７９，４５４号、同第４ ．５５９．２２２号及び同第４，５７３，９９５号明細書に典型的な装置が記載 される。これら特許の全てを本明細書で引用し、参照するものとする。本明細書 に開示されるリンソーム摂取抑制剤と薬剤との共投与はこれらの種類の経皮装置 を用いて達成することができる。

薬剤とりクリーム摂取抑制剤との皮膚又は粘膜への同じ広がりをもっての投与を 確実に達成する！こめには、薬剤と摂取抑制剤をマトリックス（例えば、薬剤及 び摂取抑制剤含有マトリックス）から経皮送出装置で投与するのが好ましい。こ こで、マトリックスは皮膚又は粘膜と薬剤／摂取抑制剤搬送関係で置かれる。

適当な経皮送出装置の２つの例が図１及び図２において説明されている。図１に おいて、経皮送出装置１０は弱塩基薬剤とりクリーム摂取抑制剤の両剤を含有す るレザバー１２を含んで成る。レザバー１２は薬剤及び摂取抑制剤を分散、含有 するマトリックスの形態をなしているのが好ましい。レザバー１２は薬剤と摂取 抑制剤の両剤を透過させないバッキング層１４と速度制御膜１６との間にサンド イツチされている。図１において、レザバー１２はその形状を保持すべく十分に 粘稠な物質、例えばゴム状ポリマーから形成されている。より低粘度の物質、例 えば水性ゲルをレザバー１２用に用いる場合、バッキング層１４と速度制御膜１ ５とはそれらの肩囲において一緒に封止して漏れを防ぐようにされる。装置１０ は皮膚の表面２０にインライン接触接着剤層１８により接着する。接着剤層１８ は、所望によっては、試剤及び／又は薬剤を含有していてもよい。通常は、剥離 自在の剥離ライナー（図示せず）が接着剤層１８の露出表面に沿って設けられる が、これは装置ＩＯの皮膚２０に対する適用に先立って取り除かれる。

別の態様として、図２に示される通り、経皮的治療装置２２は患者の皮膚又は粘 膜に接着剤オーバーレ一層２８により取り付けることができる。装置２２は、好 ましくは薬剤及び摂取抑制剤を分散、含有するマトリックスの形態を取っている 薬剤／摂取抑制剤含有レザバー２４を含んで成る。レザバー２４の１つの表面に 接して不透過性バッキング層２６が設けられている。接着剤オーバーレ一層２８ が装置Ｉ！２２を皮膚に保持する。このオーバーレ一層２８は装置２２の残りの 要素と−ＩＩに成型してもよいし、或いはその残りの要素とは別個に設けてもよ い。

ある種の処方物に関しては、接着剤オーバーレ一層２Ｂは図】に示されるインラ イン接触接着剤１８であるのが好ましい。これは、例えば薬剤／摂取抑制剤レザ バーがインライン接触接着剤層１８の接着性に悪影響を及ぼす物質（例えば、油 性界面活性剤透過性増強剤のような物質）を含有する場合にそうである。不透過 性バッキング層２６はレザバー２４より僅かに大であるのが好ましく、こうして レザバー２４中の物質がオーバーレ一層２８の接着剤と逆の相互作用をするのを 防ぐ。所望によっては、＠１の膜１６と同様の速度制御膜（図２には示されず） をレザバー２４の皮膚／粘膜側に設けてもよい。剥離自在の剥離ライナー３０も 装置２２に設けられているが、これは装置２２の皮膚に対する適用直前に取り除 かれる。

皮膚又は粘膜を薬剤／試剤の共投与に先立ってリソソーム摂取抑制剤で予備処理 することが望ましいような場合、或いは薬剤の束密度が摂取抑制剤の束密度より はるかに大である場合、摂取抑制剤のある量は接着剤層１８の中に存在すること ができる。他方、適用部位を予備処理する必要がないか、又は薬剤と摂取抑制剤 の東密度に著しい不一致がない場合は、薬剤と摂取抑制剤の薬剤をレザバー２４ のみならず、接着剤層１８からも送り出すことができる。

薬剤及びリソソーム摂取抑制剤は、例えば軟膏、ゲル、クリーム又はローション の形でヒトの皮膚又は粘膜に直接適用することによりその皮膚又は粘膜に同じ広 がりをもって投与することができるが、皮膚パッチ又は薬剤及び摂取抑制剤の飽 和された又は飽和されていない処方物を含有する他の公知の経皮送出装置から投 与するのが好ましい。処方物は水性ベースのものであってもよいし、或いは非水 性ベースのものであってもよい。処方物は弱塩基薬剤及び摂取抑制剤を必要な束 密度で送り出すように設計されているべきである。送り出されるべき薬剤に依存 して、薬剤及び摂取抑制剤のキャリアーは水性ベース又は非水性ベースのいずれ であってもよい。水性処方物は、典型的には、水とゲル化剤としての、約１〜２ 重量％の親水性ポリマー、例えばヒドロキシエチルセルロース又はヒドロキシプ ロピルセルロースを含んで成る。典型的な非水性ゲルはシリコーン流体又は鉱油 より成る。鉱油ベースのゲルもまた、典型的には、１〜２重量％のゲル化剤、例 えばコロイド状二酸化珪素を含有する。特定のゲルの適合性はその成分と、透過 増強剤（もし存在するならば）及び処方物中の他の任意の成分と共に弱塩基薬剤 及びリソソーム摂取抑制剤の薬剤との相容性に依存する。

レザバー用マトリックスは薬剤、摂取抑制剤及びそれらに対するキャリアーと相 容性であるのがよい。水性ベースの系を用いる場合、レザバー用マトリックスは 親水性ポリマー、例えばヒトσゲルであるのが好ましい。非水性ベースの系を用 いる場合は、レザバー用マトリックスは疎水性ポリマーより成るのが好ましい。

適当なポリマーマトリックスは薬剤の経皮送出技術分野においては周知であって 、例を挙げると本明細書において前に引用、参照した米国特許明細書に記載され るものがある。

一定の薬剤送出速度が望まれる場合、弱塩基薬剤は飽和濃度より大の濃度でマト リックス又はキャリアー中に存在する。過剰分の量はその系の薬剤送出期間の所 望長さの関数である。薬剤は、しかし、薬剤と摂取抑制剤とが同じ皮膚又は粘膜 の部位に薬剤による皮膚刺激を軽減又は収り腺くのに十分な量と期間にわたって 連続的にかつ同じ広がりをもって投与される限りは、本発明から逸脱しない範囲 で飽和濃度より低いレベルで存在していてもよい。

マトリックス又はキャリアーは、本発明にとって必須の刺激性弱塩基薬剤とリゾ ソーム摂取抑制剤に加えて、色素、顔料、不活性充填剤、透過増強剤（薬剤若し くは摂取抑制剤のいずれか一方又は両方に対するもの）、賦形剤、及びこの技術 分野で公知の製剤製品又は経皮装置の他の常用成分を含有していることができ薬 剤はまＩ；イオン導入法で経皮的に送り出すことができる。広範囲の薬剤又は他 の有益な試剤を送り出すためのイオン導入法による装置はこの技術分野で周知で ある。イオン導入法による退出装置にドナー電極、及びイオン導入法で送り出さ れるべき有益試剤を含有するレザバーを含むドナー電極集成体がある。ドナー電 極集成体は患者の皮膚又は粘膜と試剤搬送関係で置くことができるようになって いる。この装置はまたドナー電極から離れた場所で皮膚と電気接触して置くこと ができるようになっているカウンター電極集成体も含む。更に、この装置は電力 源を含む。電極と電力源とは電気的に接続されており、電極集成体が患者の皮膚 と通電関係で配置されるときに閉回路を形成する。本明細書に開示されるリソン ーム摂取抑制剤と薬剤の共投与はイオン導入法による任意の装置を用いて達成す ることができる。典型的な装置は、例えば米国特許第３，９９１，７５５号、同 ＄４，１４１，３５９号、同第４，２５０，８７８号、ｌ＋５］第４，２７４， ４２０号、同第４．３２５，３６７号、同第４．３９１，２７８号、同第４，３ ９８゜５４５号、同第４，４１９，０９２号、同第４，４７４，５７０号、同第 ４．５５７．７２３号、同第４，６４０．６８９号、同第４，７０２，７３２号 及び同第４，７０８．７１６号明細書に記載される。これら米国特許を全て本明 細書で引用、参照するものとする。

図５はイオン導入法による好ましい送出装置４００１例を説明するものである。

装置４０は上面層４１を有する。上面層４１は電力供給源（例えば、バッテリー 又は一連のバッテリー）、並びに所望のコントロール回路部品、例えば電流コン トローラー（例えば、抵抗器又はトランジスターベースの電流コントロール回路 ）、オン／オフスイッチ及び／又は電力源の電流出力を時間中ずっとコントロー ルできるようになっているマイクロプロセッサ−を含んでいる。装置４０はまた 電極集成体５１及び電極集成体５３を含む。電極集成体５１及び５３は電気絶縁 体４６で相互に分離されており、電気絶縁体と単一の自蔵装置を形成している。

説明の目的から、電極集成体５１を“ドナー″電極集成体と称し、他方電極集成 体５３を“カウンター“電極集成体と称するものとする。この態様において、ド ナー電極４２は薬剤レザバー４４に隣接して配置され、他方カウンター電極４３ は電解質を含有する戻りレザバー４５に隣接して配置されている。を極４２及び ４３は金属箔（例えば、銀又は亜鉛）又は金属粉末、粉末黒鉛、炭素繊維若しく は他の適当な導電性物質が充填されているポリマーマトリックスから形成される 。

レザバー４４及び４５はポリマーマトリックス又はゲルマトリックスであること ができる。絶縁体４６はバリアーとして作用して装置４０の短絡を防ぐ非導電性 物質又は非イオン導通性物質から構成される。絶縁体４６はエアギャップ、非イ オン導通性のポリマー若しくは接着剤又はイオン流に対する他の適当なバリアー であることができる。装置４０はイオン導通性接着剤層４７及び４８により皮膚 に接着される。装置２４０はまた皮膚に対する適用直前に取り除かれる剥離自在 の剥離ライナー４９も含む。

典型的な装置４０において、薬剤レザバー４４はリゾソーム摂取抑制剤と共に送 り出されるべき薬剤のイオン化性供給物を含有し、またカウンターレザバー４５ は適当な電極を含む。こうして、正の薬剤イオンはアノード電極集成体から皮膚 を通して送り出される。イオン導入法による送出装置４０の薬剤レザバー４４は 皮膚又は粘膜と薬剤／摂取抑制剤搬送関係になければならない。しかし、戻りレ ザバー４５が皮膚又は粘膜と電解質搬送関係にあることは、これが好ましいけれ ども、必要ではない。送り出されるべき薬剤及び摂取抑制剤の水溶性塩を用いる ことが好ましいことが見いだされた。

本発明において、薬剤は所定の期間にわたって治療上有効な速度で送り出され、 また摂取抑制剤は同様に所定期間にわたってリゾソーム摂取抑制速度で送り出さ れる。適当な時間枠はそれに伴われる薬剤投与方式と共に変わる。ある種の薬剤 は１１３以上にわたって連続投与されなければならない。その場合、適当な経皮 装置は、濁期的に取り替えられる装置については最大２４時間の必要送出速度を 、まｔ；もつと長期間使用するための装置については最大１週間の必要送出速度 を与えるのに十分な薬剤及びリソソーム摂取抑制剤を有することになろう。ある 種の薬剤は１回投与されるだけであり、その場合適当な装置は数時間にわたり必 要送出速度を与えるのに十分な薬剤及び摂取抑制剤を有することになろう。

本発明においてリソンーム摂取抑制剤の最低限必要とされる投与量と速度は投与 されている弱塩基薬剤のタイプと量、薬剤及び摂取抑制剤が共投与される期間、 摂取抑制剤が示す作用のタイ？（例えば、摂取抑制剤がリゾソーム幌おける薬剤 摂取を妨害し又はその摂取と競争しているかどうか）、及び摂取抑制剤の効力を 含めて多数の因子に依存する。典型的には、他の全ての変数が等しいとして、必 要とされる競争剤化合物の濃度は、それらの作用機構が競争によるので、イオノ フオアの濃度より高い。従って、リソソームへの弱塩基薬剤の蓄積を抑制するの に必要とされる競争剤摂取抑制剤の量は薬剤／摂取抑制剤組成物に対して約０゜ ２〜約２０ｗｔ％（重量％）であり、これに対して必要とされるイオノフオア摂 取抑制剤の量は約０．０１〜約Ｓｗｔ％である。

次の実施例は本発明の実施を例証するために与えられるものである。本発明はこ の技術分野で一般に知られている任意、特定の経皮装置又は他の形態の経皮装置 には限定されないことに気付くことが重要である。まＩ；、本発明は特定の処方 物にも限定されない。従って、これら実施例に記載される態様は単に説明のｌ； めのものであって、いかなる意味においても本発明の範囲を限定しようとするも のではない。次の実施例において、細胞毒性効果は“■Ｄｓ、″、即ち細胞の５ ０％を殺すのに必要とされる薬剤の濃度として述べられる。

実施例１ ４種のアドレナリン作動性遮断薬（プロプラノロール、ラベタロール、ピンドロ ール及びチモロール）をヒトの皮膚の繊維芽細胞におけるそれらの摂取と毒性に ついて試験した。

被試験化合物の毒性を評価するのにＭＴＴ検定〔スウィシャーＣ３ｖｉｓｈｅｒ ）等のモデルスダーマトール（Ｍｏｄｅｌｓ　Ｄｅｒｍａｔｏｌ、）　、マイバ ッハ（ＭｘＨ＋ａｃｈ）及びロー工（ＬａＩ３り編、パセル（Ｂ＊５ｅＩ）、カ ージャー（！ｌ：ａｒ（ｅｒ）　、第４巻、第１３１〜１３７頁（１９８９）］ の一般的手順を用いた。繊維芽細胞の細胞培養物をある濃度範囲の被試験薬剤を 含有する媒地（膳ｓｄｉ＋＋ｍ）中で１６時間インキュベートした。インキュベ ージ１ン時間の終点で、媒地を取り除き、ＭＴＴをＯ，Ｓｍｇ／　ｍ　Ｌで含有 する媒地に置き換えた。３時間後、この媒地を捨て、そして成育可能な細胞によ ってのみ生成されたＭＴＴの代謝産物である響きホルマザンを酸性にしたインプ ロパツールに溶解した。この溶液の吸光度を６６０ｎｍの参照波長に対して５４ ０ｎｍにおいて測定した。結果を次に、同じ条件でインキュベートした、薬剤又 は試剤なしの対照培養物に対するパーセントとして表した。次いで、対照値に対 して５０％の吸光度を与えた薬剤（又は摂取抑制剤の存在下における薬剤）の濃 度をめｊ；。この濃度はＩＤ、、、即ち細胞の５０％を殺すのに必要とされる薬 剤の濃度と称される。

摂取の研究については、繊維芽細胞の細胞培養物を放射性の標識付き薬剤を含有 する媒地に暴露し、１６時間インキュベートした。次に、媒地を除去し、細胞を 冷ＰＢＳで３回急速に洗浄することによって摂取プロセスを止めた。細胞を次に メタノールで抽出し、これを計測バイアルに移し、そして放射能量を液体シンチ レーシヨンで測定した。ウェル（ｖｓ　Ｉ　ｌ）のグラスチックに対する非特異 性結合を補償するために、細胞を含有しないウェルを同じ条件下で放射性標識付 き薬剤と共にインキュベートした。このようなウェルの放射性含量を対照値とし て取り、細胞含有ウェルの放射性含量から差し引いた。

結果は、各薬剤の繊維芽細胞への蓄積と薬剤の毒性との間に強い相関関係がある ことを示した（ｒ−０，９９）。言い換えると、細胞への薬剤の蓄積が多ければ 多いほど薬剤の毒性は大きかった。

実施例２ プロプラノロールの蓄積と毒性に対するモネンシンの効果を測定した。

即ち、繊維芽ｍ胞培養物を色々なモネンシン濃度を持つプロプラノロール（２Ｘ 　Ｉ　Ｏ−’Ｍ）中で１６時間インキュベートした６次に、細胞におけるプロプ ラノロールの蓄積を実施例１の手順に従って測定した。モネンシンは細胞中のプ ロプラノロールの摂取をモネンシン１０１Ｍから１０１Ｍまで投与量依存様式で 減少させた。モネンシン１０”Ｍではプロプラノロールの摂取は細胞がたとえ十 分に成育可能であっＩ；とじても無視できる程度であった。

被試験細胞を実施例１の手順に従って色々な濃度のモネンシンの存在下でのプロ プラノロールの毒性効果についても試験した。上記試験と同じモネンシン濃度範 囲でモネンシンなしでのプロプラノロールのＩＤ、。−２，８Ｘ１０−’Ｍから モネンシンを１０−’Ｍで有するプロプラノロールのＩ　Ｄ＠ａ−３、８Ｘ　１ ０−’ＭまでのプロプラノロールＷ性の投与量依存性減少が生じた。

実施例３ ５種の他の弱塩基薬剤による毒性（ＩＤｉ０）のモネンシン誘発抑制を実施例１ の手順に従つて調べた。これら５種の薬剤はそれらの高細胞毒性と刊行済み報告 がそれらの細胞中蓄積を示していることから選択された。それら薬剤を１０−’ Ｍのモネンシン濃度を用いて試験した。結果を以下の表Ａに示すが、それらの結 果はモネンシンが全ての薬剤の毒性を低下させたことを示している。

表において、“保護係数”はモネンシンと共にインキュベートされた有毒薬剤の ＩＤ５ｏの有毒薬剤単独のＩＤ、。に対する比である。

タレマスチン　１．９Ｘ１０−“　２．３Ｘ１０−”　１．２イミプラミン　１ ．９ＸｌＯ−’　２．７ｘｌＯ−’　１．４クロルプロマジン　１×１０４　１ ．６Ｘ１０−’　ｌ・６キーＪ−り’Ｊン　ｉ、３ｘｌＯ−’　４．２Ｘ１０− ’　３．２クロロキン　７ｘｌＯ−’　７ｘｌＯ−’　１０．０実施例４ 各種のイオノフオア及び両親媒性アミンのプロプラノロール及びクロロキンの細 胞毒性に対する作用を実施例１の手順に従って調べた。結果を以下の表Ｂに示す 。′保護係数”は表に示す濃度の摂取抑制剤と共にインキュベートした有毒薬剤 のＩＤ５ｏの有毒薬剤単独のＩＤｉ。に対する比に相当する。“作用様式″は被 試験イオノフオアによって優先的に運ばれるイオンを示すか、又は摂取抑制剤が 競争によって作用するかを示す。

モネンシン（１０−’Ｍ）　１９　１．４”　Ｎａ”１５−クラウン−５（１０ −’Ｍ）　１　１　Ｎａ”／Ｋ”ニゲリシン（１，５Ｘ１０−’Ｍ）　１１　Ｎ Ｄ　Ｋ”／Ｎａ”バ！Ｊ　ｙマイ＞ン（１０−’Ｍ）　１３　１　Ｋ”グラミシ ジンＤ（１０−’Ｍ）　３１　１　Ｋ”ノナクチン（５Ｘ１０−’Ｍ）　２６　 １　ＮＨ４”Ａ２３１８７（１０−’Ｍ）　１１　１　Ｃａ’″塩化アンモニウ ム（４Ｘ１０−”Ｍ）　２６　１．３”　競争ジｓ９−ル７ミ７（１０−”Ｍ） 　３．３　ＮＤ　Ｈ，争イソプロピルアミン（１０−”Ｍ）　６．２　ＮＤ　競 争工ｔｙノール７ミ７（１０−”Ｍ）　６．４　ＮＤ　競争ジェタノールアミン （１０−”Ｍ）　１．５　ＮＤ　競争トロメタミン（１０−２Ｍ）　１．２　Ｎ Ｄ　競争トリエタノールアミン（１０−”Ｍ）　１．３　ＮＤ　競争プロプラノ ロール（２Ｘ１０−’Ｍ）　１．８　−　競争クロロキン（１０−’Ｍ）　−１ 競争 １′摂取抑制剤により２時間予備処理 ２／ＮＤ−測定せず 実施例５ 両親媒性アミンである塩化アンモニウムの添加による２種の薬剤、即ちクロロキ ン及びプロプラノロールの生体内皮膚刺激の減少を次の通り例証した。

クロロキン（１，０ｗｔ％）か、又はプロプラノロール（２，０ｗｔ％）を塩化 アンモニウム（５，０ｗｔ％）の存在下又は不存在下で水中ヒドロキシエチルセ ルロース（２ｗｔ％）に配合した。得られたゲルをＥＰＰＳ緩衝液によりｐＨ８ ，５に調整し、それに薬剤の溶解度を維持するために３０ｗｔ％のエタノールを 含めた。

２５マイクロリツトルのゲルをアルミニウム製コツプに入れ、これを成人男性の 手のへら側前腕に２回づつ又は３回づつ適用した。ゲルは全てこのようにして配 置した。１６時間後、各コツプを取り隊さ、その部位を洗浄した。その抜色々な 時間にそれらの部位を観察し、皮膚の色を電子計器であるミノルタ比色計（Ｍｉ ＋＋ｅｌｔｉ　Ｃｂｒｏｍａｍｅｔｅｒ）により測定することによって刺激反応 （紅斑）の強さを計測した。実験を二人の異なる人に対して２回繰り返した。い ずれの場合も、両薬剤に関して、塩化アンモニウムは刺激反応を宵意に低下させ ることが見いだされた。代表的な結果（比色計の読み値の平均力ゲル除去後の色 々な時間におけるＳＥＭ）を図３ａ及び３ｂに示す。

の皮膚を通る生体内透過を測定した。

ヒトの表皮の円形試料片を水平の透過セル（有効透過表面１．１３ｃｍ”）の中 に、表皮の角質層がセルのドナー区画室に面するようにして載置した。既知容量 （２０−２３ｍＬ）の０．２Ｍ　ＴＲｒＳ緩衝液（ｐＨ７，５）（リセプター溶 液）をリセプター区画室に入れた。次に、セルを３７℃にある水浴−振盪機に入 れ、平衡にさせた。被試験処方物の既知少量０．２ｍＬをドナー区画室に移した 。テフロンフィルムをその処方物と接触させて使用することによって閉塞を達ら かしめ平衡にされた等容量の新しいりセプター溶液で置き換えた。試料中のクロ ロキンを蛍光測定で定量した。これらの測定はパーキン−エルマー（Ｐｅｒｋｉ Ｉｌ−Ｅｌｍｅｒ）　Ｌ　Ｓ　−５Ｂルミネッセンス分光計で室温において行っ た。試料を最終ＴＲｌ５濃度０．１Ｍ及びエタノール３０％（ｖ／Ｖ）において Ｉ）Ｈ８，６５に調整した。励起波長は３３３ｎｍ、発光波長は３８２　ｎｍで あった。クロロキン濃度を同じ条件下で得られた標準カーブと比較、外挿してめ た。これらのデーターを使用して指定時間に皮膚を透過したクロロキンの蓄積量 を計算した。各処方物条件について８個の透過セルを用いた。結果を、結び付い た標準誤差との平均として表す。

透過は、図４に説明されるように、塩化アンモニウムが存在しようと存在しまい とにかかわらず同じであることが見いだされた。

実施例７ この実施例ではイオノフオアであるモネンシンの添加によるクロロキンの生体内 皮膚刺激の減少を示しＩ：。

演施例５の手順を実施してモネンシンを有しく５−０ｗｔ％）又は有しないクロ ロキン含有（１，０ｗｔ％）ゲルを調製し、成人男性に対して試験した。モネン シンは図３ｂに示される通り刺激反応を低下させることが見いだされた。

以上、本発明をある種の好ましい態様を特に参照して詳細に説明したけれども、 本発明には添付請求の範囲において定義される本発明の精神と範囲から逸脱しな い範囲で色々な変更及び改変をなし得ることは分かるであろう。

ＦＩＧ、　Ｉ ＦＩＧ、　２ ＦＩＧ、　３ａ ＦＩＧ、　３ｂ 除去後の時間（ｈ） ＦＩＧ、４ 時間（ｈ） 要約書 本発明はリゾソームにおける弱塩基薬剤の蓄積を抑制することによってその弱塩 基薬剤の皮膚刺激を軽減又は予防する方法を提供する。この薬剤はヒトに対して 刺激性である。即ち、この薬剤はそれがヒトに治療上有効な速度で経皮投与され るとき、ヒトに皮膚刺激又は粘膜刺激を誘発し易いものである。皮膚刺激の軽減 又は予防はヒトの皮膚又は粘膜に対して（１）治療上有効な量の、ヒトに対して 刺激性の弱塩基薬剤を所定期間にわたり治療上有効な速度で：及び （ｂ）その薬剤のリゾソームによる摂取を抑制して皮膚又は粘膜に対する刺激を 軽減又は予防することができる、有効量の試剤を共投与することによって誘発さ れる。

国際調査報告 国際調査報告 ＵＳ　９１０４６８５ Ｓ＾　４９２９０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．リソソームの中に蓄積することができる、経皮投与されるときにヒトに皮膚 刺激を誘発し易い弱塩基薬剤のヒトに対する経皮投与の際のヒトの皮膚刺激を軽 減又は予防する方法にして、ヒトの皮膚又は粘膜の上の選択された部位に（３） 治療上有効な量の該弱塩基薬剤を所定期間にわたり治療上有効な速度で；及び （ｂ）該薬剤のリソソームによる摂取を抑制して皮膚又は粘膜に対する刺激を軽 減又は予防することができる、有効量の試剤を共投与することから成る前記方法 。 ２．弱塩基薬剤及びリソソーム摂取抑制剤を皮膚又は粘膜と薬剤／試剤搬送関係 で置かれたマトリックスから経皮的に共投与する、請求の範囲第１項に記載の方 法。 ３．リソソーム摂取抑制剤がイオノフォアである、請求の範囲第１項に記載の方 法。 ４．リソソーム摂取抑制剤がモネンシンである、請求の範囲第３項に記載の方法 。 ５．イオノフォアが約０．０１〜約５ｗｔ％の量で存在する、請求の範囲第３項 に記載の方法。 ６．リソソーム摂取抑制剤が弱塩基競争剤化合物である、請求の範囲第１項に記 載の方法。 ７．リソソーム摂取抑制剤が両親媒性アミンである、請求の範囲第６項に記載の 方法。 ８．リソソーム摂取抑制剤がアンモニア及びその塩、低分子量アミン及びそれら の塩並びにアミノアルコールから選択される、請求の範囲第７項に記載の方法。 ９．リソソーム摂取抑制剤が塩化アンモニウムである、請求の範囲第８項に記載 の方法。 １０．弱塩基競争剤化合物が約０．２〜約２０ｗｔ％の量で存在する、請求の範 囲第６項に記載の方法。 １１．弱塩基薬剤がプロプラノロールであり、リソソーム摂取抑制剤がモネンシ ン又は塩化アンモニウムである、請求の範囲第１項に記載の方法。 １２．弱塩基薬剤がクロロキンであり、リソソーム摂取抑制剤がモネンシン、（ Ｒ）（＋）−１，１′−ビ−２−ナフト−ル、ニゲリシン、バリノマイシン、グ ラミシジンＤ、ノナクチン、Ａ２３１８７、カルボニルシアニドｍ−クロロフェ ニルヒドラゾン、塩化アンモニウム、ジエチルアミン、イソプロピルアミン、エ タノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン又はトロメタミン である、請求の範囲第１項に記載の方法。 １３．弱塩基薬剤がクレマスチン、イミプラミン、クロロブロマジン及びキナク リンから選択され、リソソーム摂取抑制剤がモネンシンである、請求の範囲第１ 項に記載の方法。 １４．リソソームの中に蓄積することができる、経皮投与されるときにヒトに皮 膚刺激又は粘膜刺激を誘発し易い弱塩基薬剤をヒトに経皮投与するための薬剤経 皮送出装置にして、 （ａ）ヒトの皮膚又は粘膜の上の選択された部位と薬剤／リソソーム摂取抑制剤 搬送関係で置くことができるようにされているマトリックスにして、該皮膚又は 粘膜の部位に （１）治療上有効な量の弱塩基薬剤を所定期間にわたり治療上有効な速度で；及 び （２）該薬剤のリソソームによる摂取を抑制して皮膚又は粘膜に対する刺激を軽 減又は予防することができる、有効量のリソソーム摂取抑制剤を連続的にかつ同 じ広がりをもって投与するのに十分な量の該薬剤及び該リソソーム摂取抑制剤を 含有している該マトリックスを含んで成る前記装置。 １５．リソソーム摂取抑制剤がイオノフォアである、請求の範囲第１４項に記載 の装置。 １６．リソソーム摂取抑制剤がモネンシンである、請求の範囲第１５項に記載の 装置。 １７．イオノフォアが約０．０１−約５ｗｔ％の量で存在する、請求の範囲第１ ５項に記載の装置。 １８．リソソーム摂取抑制剤が弱塩基競争剤化合物である、請求の範囲第１４項 に記載の装置。 １９．リソソーム摂取抑制剤が両親媒性アミンである、請求の範囲第１８項に記 載の装置。 ２０．リソソーム摂取抑制剤がアンモニア及びその塩、低分子量アミン及びそれ らの塩並びにアミノアルコールから選択される、請求の範囲第１９項に記載の装 置。 ２１．リソソーム摂取抑制剤が塩化アンモニウムである、請求の範囲第２０項に 記載の装置。 ２２．弱塩基競争剤化合物が約０．２〜約２０ｗｔ％の量で存在する、請求の範 囲第１８項に記載の装置。 ２３．弱塩基薬剤がプロプラノロールであり、リソソーム摂取抑制剤がモネンシ ン又は塩化アンモニウムである、請求の範囲第１４項に記載の装置。 ２４．弱塩基薬剤がクロロキンであり、リソソーム摂取抑制剤がモネンシン、（ Ｒ）（＋）−１，１′−ビ−２−ナフト−ル、ニゲリシン、バリノマイシン、グ ラミシジンＤ、ノナクチン、Ａ２３１８７、カルボニルシアニドｍ−クロロフェ ニルヒドラゾン、塩化アンモニウム、ジエチルアミン、イソプロピルアミン、エ タノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン又はトロメタミン である、請求の範囲第１４項に記載の装置。 ２５．弱塩基薬剤がクレマスチン、イミプラミン、クロロプロマジン及びキナク リンから選択され、リソソーム摂取抑制剤がモネンシンである、請求の範囲第１ ４項に記載の方法。