JPH05508657A - 加速度病に関連する悪心および嘔吐の治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 加速度病に関連する悪心および嘔吐の治療方法本発明はＶ１拮抗剤活性を有する パップレシン誘導体に関する。さらに詳しくは、本発明のパップレシン誘導体は 加速度病（ｉ＋ｏｔｉｏｎ　５ｉｃｋｎｅｓｓ）による悪心および嘔吐の治療に 用いられる。

背景 血漿中パップレシン濃度が高くなり、つづいて嘔吐を呈することが周知である。

アルギニンパップレシン（ＡＶＰ）が化学療法で誘発された嘔吐の媒介体である ことが報告されている。加速度病の研究において、ＡＶＰのシャープな増加が報 告され、ＡＶＰ放出の刺激がストレス性加速Ｉ刺激に対する第１のかつ最も有意 な応答であると示唆されている。近年の宇宙飛行士を処する加速度病の研究にお いて、加速度病を経験している宇宙飛行士は高い循環血漿中パップレシン濃度を 示すことが観察された。すなわち、嘔吐性刺激が、嘔吐中心を刺激する脳中のバ ンプレシン性（ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎｅｒｇｉｃ）経路を刺激し、その結果、 嘔吐が生じるのかもしれない。

パップレシンの昇圧剤および抗利尿剤活性は、それぞれ、ｖｌおよび■２と同定 された別々の受容体経路により媒介される。パップレシン構造の多くの合成修飾 体が拮抗活性を付与すると報告されている。米国特許第４．３９９．１２５号は アルギニンパップレシンの抗利尿剤活性のパップレシン拮抗剤を開示している。

これらのペプチド構造は、その１位に１−β−メルカプト−β、β−シクロペン タメチレンプロピオン酸基（Ｐｍｐ）を有することで特徴付けられる。塩基性ｖ １−パップレシン拮抗剤が米国特許第４．６０４．３７８号に開示されており、 そのペプチドは１位にて非環式単位、すなわち、１−デスアミノ−ペニシラミン 基を有することで特徴付けられる。公知文献はいずれも、本発明の請求に係る組 成物および方法の生物活性を開示していない。

本願明細書および請求の範囲の記載においては、ペプチドの分野、さらに詳しく は、パップレシン化学における一般名称を用いる。配置について何ら記載がない 場合、アミノ酸単位はＬ体であるかまたは天然の形態である。β−メルカプトプ ロピオン酸（１）およびシスティン（６）単位のチオ部を、ある種の構造式を明 瞭にするために付加する。

例えば、大願明細書中に用いるペプチド省略形は、以下の：Ｇ１ｙ、グリシン； Ｔ　ｙｒ、チロシン；Ｐｈｅ、　フェニルアラニン；Ａｒｇ、アルギニン；Ｉｌ ｅ、イソロイシン：Ａｓｎ、アスパラギン；　Ｖａｌ、バリン；Ｇｕｎ、グルタ ミン；Ｐｒｏ、プロリン；Ｉ、ｅｕ、　ロイシン；Ｌｙｓ、リシン；Ｃｙｓ、シ スティン；　Ｍｐｒ、β−メルカプトプロピオン酸；ｄＰｅｎ、β−メルカプト −β−β−ジメチルプロピオン酸；Ａｌａ。

アラニンである。

本発明の目的は、パップレシン介在の嘔吐応答の拮抗剤を提供することにある。

さらには、加速度病および他の病因による悪心および嘔吐の予防方法を提供する ことを目的とする。

本発明にて用いることができるＶ、拮抗剤の例は、米国特許第４，５９９．３２ ４号に記載されているデス−Ｐｒｏ−パップレシン様化合物、好ましくは、［１ −デアミノペニシラミン−２−Ｄ−（０−エチル）チロシン−７−ゾスプロリン ー８−アルギニン−９−デスグリシン］パップレシンである。さらに、本発明に おいて有用なり１−パップレシン拮抗剤の例が米国特許第４．６０４．３７８号 、米国特許第４．６８４．６２２号、米国特許第４．６５８．０１５号および米 国特許第４゜６８４．６２４号に示されている。

発明の記載 医薬組成物の活性成分であり、本発明の方法に用いるパップレシン拮抗剤は、式 Ｉ ［式中、ＸはＨ１メチルまたはエチル、ＹはＧｉｎまたはＶａｌ、およびＺはＬ −またはＤ−Ａｒｇを意味する］ で表される。本発明の医薬組成物および方法における特に好ましい化合物は、Ｘ がメチル、ＹがＧｉｎであって、ＺがＬ−Ａｒｇである式Ｉの化合物、すなわち 、［１−β−メルカプト−β−β−シクロペンタメチレンプロピオン酸、２−（ ○−メチル）チロシン−８−アルギニンコバツブレシン化合物である。

付加塩、エステルまたはアミド形のプロドラッグおよび複合体、特に非毒性の医 薬上許容される塩のような式■の化合物の種々の誘導体もまた本発明に包含され る。酸付加塩は、常法、適当な溶媒中、親化合物と過剰の酸、例えば、塩酸、臭 化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸、エタンスルホン酸また はメタンスルホン酸とから製造される。

悪心および嘔吐を治療する組成物および方法における活性成分である前記の式■ の化合物はその分野においてよく知られた合成方法により製造される。例えば、 該化合物は、各々、６位のシスティン単位中に、１位のβ−メルカプトプロピオ ン酸単位中にある２つのメルカプト基により、本発明の線状ペプチド中間体を環 化することにより製造することができる。該環化反応は、高希釈度で、ジメルカ プタンをジスルフィドに分子内で酸化する能力を有する温和な酸化剤の存在下で 生じる。米国特許第４．３６７．２２５号および米国特許第４．４６９．６７９ 号は、式Ｉの化合物および類似するオクタペプチドバソブレシン拮抗剤の製造お よびバンプレシン性を開示している。

式Ｉの化合物の活性を、イン・ビボにてリスザルを用いて証明した。該サルを、 視覚的に制限のない実験環境下、縦方向の動きと回転の動きを組み合わせること により加速度病の総合的症状を誘発する装置を用いて試験した。ストレッサー試 験を６０分まで続けた。動物をコントラベス・ユニット（Ｃｏｎｔｒａｖｅｓ　 ｕｎｉｔ）を用い、縦軸の回りに２５ｒｏｍで回転する７Ｘ７Ｘ１２インチ高の 透明なフレキシガラスの箱に入れた。該フレキシガラスのハウジングを、縦方向 に６インチの間隔で０．５Ｈ２で同時にシヌソイド的に振動させた。用いた評価 （ｒａｔｉｎｇ）スケールは、最大の徴候評点が３１点である、グレイビール（ Ｇ　ｒａｙｂｉｅｌ）ら（エアロスペース−メト（Ａｅｒｏｓｐａｃｅ　Ｍｅｄ 、）　３９　：　４５３−５．　１９６８）によって開発された評価スケールと 同様であった。用いた評価スケールは以下のとおりであった： 加速度病の評価スケール 点 極小の定性徴候： 行動および好奇心の減少、または通常の姿勢　１最小の病： 行動および機敏性＊の減少、または唇をなめること　２軽症： 唾液分泌過多（泡立ちがあるまたはない）、または　４時折咀噌する 重症： 頻繁で活発な咀噌　８ 嘔吐またはむかつき　１６ 最大の徴候点　３１ ＊ニジばしば、眼を閉じている（睡眠）５回の別々の試験でバンプレシン拮抗剤 を受ける前の２年間の過程の間に、試験をブレードラッグ（ｐｒｅ−ｄｒａｇ） に供した。尾静脈を介して該拮抗剤を静脈内注射した３０分後、オン−ドラッグ （ｏｎ−ｄｒａｇ）試験を行った。試験を薬剤なしで約２週間後に繰り返した。

すべてのサルは試験装置になれており、以前の２年間よりも試験に対して安定し た応答を示した。

以下の表は、２００−２４０ｍｃｇの５ＫＦ１００２７３、ｄ（ＣＨＪｓＴＹｒ （Ｍｅ）Ａ　Ｖ　Ｐを尾静脈を介して注射した際に得られた結果を示す。この化 合物は公知のパップレシン（Ｖｌ）拮抗剤である。

表Ｉ 加速皮膚評価１　嘔吐に至る潜伏期間（分）サル　ブレ２　オン３　ボスト４　 ブレ　オン　ボストドラッグ　ドラッグ　ドラッグ　ドラッグ　ドラッグ　ドラ ッグ１　２２．８　３　１７　３６．３　６０本　４０．０２　２０．６　２　 １８　３２．２　６０本　５０．２３　２１４　４　２４　３８．３　６ｏ＊　 ４５．５４　２１．６　５．　２２　２６．４　６０本　３８．５平均　２１． ６　３．５　２０，２　３３．３　６０’　４３．６ＳＥＨＯ，４０，６１，６ ２，６−−２，７Ｉ：最大徴候評点が３１ ２：薬剤試験を５回繰り返し行なう前、２年間までに行なった試験での加速皮膚 評価 ３ニスドレツサー試験の３０分前に、２００−２４０ｍｃｇのｄ（ＣＨ２）５Ｔ ｙｒ（Ｍｅ）　Ａ　Ｖ　Ｐを各リスザル（体重約８００−１０００ｇ）に静脈内 投与４；薬剤なしで約２週間後に試験を繰り返した５：試験を６０分後に終了し た 試験を６０分間で終え、未処理のサルは３３．３±２．６分の潜伏期間で嘔吐し 、２１．６±０．４の徴候点を有した。化合物を投与した後、６０分で嘔吐が観 察されず、すなわち、潜伏期間が〉６０分であり、徴候点は３．５±０．６を越 えなかった。その動物を約２週間後に再度試験した場合、総合的徴候は２０．２ ±１．６であり、嘔吐に至る潜伏期間は４３．６±２．７分であり、嘔吐に達す るすべてのサルがほとんどブレドラッグのレベルに戻った。

これらの結果は、明らかに、■、−パップレシン拮抗剤である５ＫＦ１００２７ ３が劇的にリスザルにおける嘔吐および加速度病の総合的徴候を予防することを 示している。

患者の嘔吐および加速度病の総合的徴候の予防方法を実施するのに用いる医薬組 成物は、医薬担体と、活性成分として、前記のパップレシン拮抗剤化合物とから なる。該活性成分は、抗嘔吐活性を得、加速度病の徴候を予防するに有効な量で あるが、非毒性量にて組成物中に存在する。

好ましくは、該組成物は、約１．０ｍｇから約１００ｍｇ／投与率位、有利には 約１０ｍｇから約５０ｍｇ／投与率位の量にて式Ｉの活性成分を含有する。

医薬担体は、例えば、固体または液体とすることができる。液体担体を用いるこ とが好ましい。液体担体の例は、等張食塩水溶液、水、アルコール、ポリエチレ ングリコールおよび植物油である。固体担体の例は、ラクトース、ゼラチン、ス テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ペクチンまたはアカシアである。該医 薬組成物はさらに緩衝剤、浸透圧調整用の塩、乳化剤および湿潤剤のような添加 剤を含有していてもよい。

広範な種類の医薬形を用いることができる、例えば、該組成物はエアロゾルの鼻 腔内スプレー、インブラント、舌下錠、皮膚パッチ、エマルジョン、坐剤および ゲルの形態を取ってもよい。

最も有利には、本発明の組成物の医薬形は、非経口注射、例えば、静脈内、皮下 内または筋肉内投与に適当なアンプルまたは複数用量のバイアルとして存在する 。

医薬組成物は混合し、顆粒化して圧縮し、または適宜、成分を所望の調製物に溶 かすような操作を包含する常法により製造される。

本発明に係る嘔吐および加速度病の徴候の予防方法は、式Ｉのパップレシン拮抗 剤化合物をこれらの徴候を予防するに十分な量にて対象に投与することからなる 。好ましくは、式Ｉの化合物を、適当な用量の化合物を標準医薬担体と合するこ とにより製造した通常の投与単位形にて投与する。

活性成分を約１．０ｍｇ〜約４００ｍｇ、好ましくは、約１０ｍｇ〜約２００ｍ ｇの一日の投与レジタにて投与する。有利には、等用量を一日に２ないし４回投 与するか、または連続的静脈内点滴により投与する。投与を前記のように行った 場合、抗−嘔吐活性および加速度病に伴う徴候の予防が得られる。

医薬組成物の投与経路は、本発明によれば、所望の生物活性を得る量を内部投与 するものであり、好ましくは非経口内または吸入による投与である。

以下の例は、本発明の組成物および方法を限定するものではなく、単に例示に式 １の環式ペプチド０．５ｍｇを非経口注射用の滅菌乾式粉末として含有する調製 物を以下のように製造する：　０．５ｍｇのペプチドアミドを、マンニトール２ ０ｍｇの水溶液１ｍｌに溶かす。その溶液を滅菌条件下で２ｍｌのアンプル中に 濾過して凍結乾燥する。パップレシンが介在する嘔吐を患っている対象に筋肉内 または静脈内注射を行う前に該粉末を復元する。必要ならば一日に１〜４回注射 を繰り返し、または連続的静脈内薬剤注射を繰り返す。本発明の他のノくツブレ シン拮抗剤を同様の方法にて製造し、使用する。

鼻腔内投与単位組成物： 式Ｉにて開示されている本発明の微粉砕したｖ１拮抗剤３０ｍｇを、ベンジルア ルコール７５ｍｇと高級脂肪酸の半合成グリセリドの市販混合物のような沈殿防 止剤１．３９５ｇの混合物に懸濁させる。該懸濁液を、計量弁で密封し、エアロ ゾル噴射剤を充填した１０ｍ１のエアロゾル容器に入れる。その含量は、−日に １〜４回対象に鼻腔的投与される１００単位用量からなる。

要　約　書 加速度病の徴候を緩和するｖ１拮抗剤活性を有するパップレシン誘導体。さらに 詳しくは、本発明のパップレシン拮抗剤を用い、加速度病に伴う悪心および嘔吐 を予防する。さらに、該拮抗剤は他の病因による悪心および嘔吐を予防するのに 用いることができる。

国際調査報告

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．有効かつ非毒性量のＶ１バソプレシン拮抗剤を対象に投与することを特徴と するその投与を必要とする対象におけるバソプレシン介在嘔吐応答の拮抗方法。
2. ２．拮抗剤を非経口内または鼻腔内に投与することからなる請求項１記載の方法 。
3. ３．Ｖ１拮抗剤が［１−β−メルカプト−β，β−シクロペンタメチレンプロピ オン酸，２−（Ｏ−メチル）チロシン−８−アルギニン］バソプレシンである請 求項２記載の方法。
4. ４．有効かつ非毒性量の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは水素、メチルまたはエチル、およびＹはＬ−またはＤ−Ａｒｇを意 味する］ で示されるＶ１−バソプレシン拮抗剤またはその医薬上許容される塩と、医薬上 許容される担体を共に対象に投与することを特徴とするその投与を必要とする対 象にて抗−嘔吐活性を生じさせる方法。
5. ５．ＸがメチルおよびＹがＬ−Ａｒｇの、［１−β−メルカプト−β，β−シク ロペンタメチレンプロピオン酸，２−（Ｏ−メチル）チロシン−８−アルギニン ］バソプレシン化合物である請求項４記載の方法。
6. ６．約１．０ｍｇ〜約１００ｍｇのＶ１拮抗剤を含有する投与単位を投与するこ とからなる請求項４記載の方法。
7. ７．拮抗剤を非経口内または鼻腔内投与することからなる請求項４記載の方法。
8. ８．有効かつ非毒性量の請求項４記載のＶ１拮抗剤を対象に投与することを特徴 とするその投与を必要とする対象における加速度病に伴う嘔吐の抑制方法。
9. ９．Ｖ１拮抗剤が［１−β−メルカプト−β，β−シクロペンタメチレンプロピ オン酸，２−（Ｏ−メチル）チロシン−８−アルギニン］バソプレシンである請 求項８記載の方法。
10. １０．有効かつ非毒性量の請求項４記載の拮抗剤を対象に投与することを特徴と するその投与を必要とする対象における加速度病に伴う徴候の緩和方法。