JPH0584286B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

脊髄及び脳の挫創は比較的しばしば事故、特に
交通−及びスポーツ事故で起こる。この創傷の範
囲又は重さに応じて後日、引き続き多かれ少なか
れ著しい症状（外傷後の神経傷害、たとえば特に
脊髄創傷又は中枢麻痺、記憶機能の渉外又は脳創
傷によるその他の神経性欠損症状）を生じる。こ
の症状はしばしば回復不能でありかつ常に治療が
困難である。最近特定の化合物、たとえばチロト
ロフイン−リリース−ホルモン（TRH＝ピログ
ルタミル−ヒスチジル−プロリンアミド）を動物
実験で創傷後最初の24時間以内に投与した場合、
脊髄創傷による運動機能の再建に有利な作用を有
することが観察された。更に動物実験でTRHの
薬用量に基づく有利な作用が脳創傷によつてひき
起こされたEEGの変化に対して観察された。人
間の場合機能的又は組織的脳傷害（たとえば頭方
創傷、脳手術後、脳腫瘍等々に於いて）によつて
生じる意識障害が比較的長いTRH−連続投与に
よつて有利に影響されうることもすでに報告され
ていた。しかし残念なことにTRHは組織中で酵
素反応でピログルタミル基を急速に離脱して並び
に脱アミド化して分解され、不活性化される。し
たがつてこれは治療目的に実際上連続静脈内注入
の形でしか高い薬用量で効果的に使用することが
できない。たとえば筋肉内注射による投与又は経
皮的な投与しか例外として適用されない。 したがつて著しい生物学的作用に於てTRHの
不安定性から生じる欠点を有しない物質を特に
TRH−分子の化学的変化によつて得る様にすで
に試みられている。しかしその際種々の変性生成
物の作用プロフイールは異なり、特に部分的にし
かTRH−作用に相当しない。当然この知見は内
分泌学的効果及び中枢神経系に対する作用に関し
てしか提起していない。この様なTRH−変性生
成物がたとえば外傷後の神経障害に於て及び特に
脊髄創傷による症状に対して及び／又は脳創傷に
よる中枢神経欠損症状に対して効果を有するかど
うか、そしてそれはどの様な効果を有するのかは
知られていない。 今や本発明者は有効物質として少なくとも１つ
の式（）

【化】 （式中R₁は水素原子、炭素原子を１〜６個有す
るアルキル基、シクロヘキシル基又はベンジル基
を示し、Ｚは星印のボンドで環内のCO−基と結
合する基の１つ

【式】又は

【式】 を示し、R₂はR₃と一緒になつて更にボンドであ
り、あるいはＺが(b)残基である場合、水素原子で
あり、R₄及びR₅は水素原子又は炭素原子を１〜
３個有するアルキル基を示し、R₅は更にフエニ
ル基であつてもよく、R₆は水素原子又はメチル
基を示す。） で表わされるジペプタイド誘導体又はこれと酸と
の薬学的に妥当な塩を含有する薬剤の投与によつ
て、脊髄−及び脳創傷による症状を予防する又は
効果的に治療することができることを見い出し
た。 本発明による薬剤は外傷後の神経傷害の治療に
特に脊髄創傷による横断麻痺及び脳創傷による中
枢神経欠損症状の予防又は治療に使用するのが好
ましい。 好ましい式（）なる化合物は式

【化】 又は

【化】 （式中R₁及びR₅は上述の意味を有する。）に相当
する。 式（）、（ａ）又は（ｂ）に於て好ましく
はR₁は水素原子を示す。 本発明による薬剤中の有効物質として特に好ま
しい式（）なる化合物はオロチル−Ｌ−ヒスチ
ジル−Ｌ−プロリンアミド及び５−オキソ−６−
メチル−チオモルホリン−３−(L)−カルボニル−
Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミドである。 式（）なる化合物及びその製造法はたとえば
シユヴルトナー（Schwertner）等による〓天然
ペプタイドの構造及び活性”（編集W.フエルター
（Voelter）及びG.ヴアイトツエル（Weitzel））
ワルター・デ・グルイター出版、ベルリン−ニユ
ーヨーク1981、第397−415頁並びにドイツ特許第
2449167号及び第2615455号明細書に記載されてい
る。この文献から式（）なる化合物が腸管外又
は経口投与後長く持続的に中枢興奮作用を示し、
僅かしか毒性を有しないことは公知である。この
薬理学的性質に基づき前記及びその他の文献の記
憶に従つて式（）なる化合物を精神刺激剤とし
て又は抗抑うつ剤として使用することができる。 したがつて式（）なる化合物の公知の適応症
範囲は脳の慢性疾患及び中枢神経系のおそらく急
性に生じない傷害に関する。したがつて式（）
なる化合物を外傷後の神経傷害の治療に、特に脊
髄創傷による横断麻痺及び／又は脳創傷による中
枢神経欠損症状の予防及び／又は治療に、すなわ
ち特に事故による外傷後の神経傷害の治療又は予
防に効果的に使用することができることは予想さ
れなかつた。 したがつて本発明は前述の種類の外傷後の神経
傷害の治療、特にすなわち事故に起因する外傷後
の神経傷害、たとえば横断麻痺及び／又は中枢神
経欠損症状の予防又は治療のための薬剤に関す
る。これは有効物質として少なくとも１個の式
（）なるジペプタイド誘導体又はこれと酸との
薬学的に妥当な塩を含有する。 中枢神経系創傷を有する患者に薬剤を最初に投
与するのはできるならば事故の場所で、しかもた
とえば有効物質５〜100mgの量を含有する注射液
の形で行われる。次いで次の投与は病院で注入剤
又は注射剤の形で血管内に、皮下に、筋肉内に、
腹腔内に又は髄液腔内に直接行われる。 注射剤又は注射剤に適する式（）なる化合物
のこの様な調製物形態はそれ自体公知である。こ
れはたとえば乾燥、無菌の形で（場合により凍結
乾燥体として）穿刺可能な栓を有する薬ビン中に
詰められた有効量から成る。このことから適する
溶剤、たとえば食塩、グルコース、イノシツト又
はマンニツト等々を含有する無菌、等張水性水性
溶液−但し式（）なる化合物が容易に溶ける−
の添加によつて注射剤又は注入剤に使用されうる
薬剤の溶液が得られる。 良好に適する適用形態は更に鼻腔内又は経口投
与のための又は気管支を介する物質の投与のため
のスプレーであり、これは通常の形で製造するこ
とができる。 式（）なるこの化合物が化学的に極めて安定
であるので、その投与はすでに述べた薬学的調製
物以外の形でも当業者にとつて問題とならない。
その理由を以下に述べる： 特にたとえば注入剤形態の投与によつて最初に
達成されるプラズマ含有量の維持のために式
（）なる化合物の経口使用可能な調製物形態、
たとえば錠剤、糖衣丸、カプセル、顆粒、滴剤及
び液汁又はシロツプも挙げられる。これらの調製
物形態も公知であり又常法で製造することができ
る。 たとえば錠剤又は糖衣丸−これは夫々式（）
なる化合物20mgを含有する−の製造のために有効
物質20ｇとトウモロコシでんぷん35ｇ、コロイド
ケイ酸10ｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｇ及び
場合により染料及び／又は香料を含有する添加物
とを混合し、顆粒化し、乾燥し、1000個の錠剤に
プレスし、これを次いで所望により更に被覆剤で
処理する又は糖衣を施す様にして行う。 式（）なる化合物夫々20mgを含有するカプセ
ルの製造のために営法でたとえば有効物質20ｇと
乳糖376ｇとを混合し、ゼラチン４ｇを含有する
水性溶液で湿した後混合物を顆粒化し、乾燥し、
1000個の硬ゼラチン−カプセル中に充填する。 場合によりスプレー形態で適用することもでき
る点鼻液が公知方法で式（）なる化合物を塩化
ナトリウム、マンニツト、ソルビツト又はイノシ
ツト等々の等張水性溶液中に溶解し、たとえばポ
リビニルピロリドン又はポリビニルアルコールを
粘稠剤及び／又は保存剤として、たとえばｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸メチルエステル又はベンジルア
ルコールを加えることによつて得られる。 式（）なる有効物質を含有する坐剤をたとえ
ば40〜45℃で市販の坐剤基剤95ｇの融解、サリチ
ル酸又はマンデル酸３ｇの添加、引き続き有効物
質２ｇの混入撹拌及び坐剤型に混合物を充填する
ことによつて製造することができる。 多くの場合経皮的に適用する調製物（たとえば
有効物質を寄託剤中に溶解された形で、場合によ
り公知の主たる浸透を促す剤、たとえばＮ−アル
キルラクタミン等々の添加下に含有する硬膏
等々）も挙げられる。 前記経口、直腸、経皮的又は筋肉内投与可能な
調製物形態を好ましくは同様に公知方法で次の様
にして製造することもできる；適用後式（）な
る化合物をこれからゆつくり遊離し、比較的長い
時間間隔で（たとえば24時間）患者に有効物質を
同一形態で投与することを保証する。 脊髄創傷及び／又は脳創傷の予防又は治療に必
要な式（）なる化合物の薬用量は投与の種類を
別として特に傷害の度合に従い、医師によつて
個々に確定される。その観点は投与に対する確定
すべき薬用量範囲が１日約５〜300mgでの注入−
又は注射基準に設定されることを根拠としてい
る。 式（）なる化合物又はこれを含有する薬学的
調製物の驚くべき作用は動物実験で、たとえば次
の様に示すことができる。 麻酔され、脊髄を露出された数匹の猫に高さ30
cmから20ｇの重りを猫が背負つている10mm²の大き
さのはねかえり板上に落下させて脊髄創傷を生起
させる。夫々１時間後又は３時間後、動物に生理
食塩溶液0.5ml中に溶解されたオロチル−Ｌ−ヒ
スチジル−Ｌ−プロリンアミド0.2mg／Kg又は比
較物質として同様に食塩溶液0.5ml中に溶解され
たＬ−ピロ−２−アミノ−アジピル−Ｌ−ヒスチ
ジル−チアゾリン−４−カルボン酸アミドを含有
する注射剤を（急速に）静脈内に投与する。（後
者の化合物は後に〓物質Ａ”と呼称され、これは
文献上しばしばTRH−変性生成物として記載さ
れ、前記オロチル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリ
ンアミドに対する比較として研究されている、た
とえばメトカルフ、〓チロトロピン・リリース・
ホルモン”（編集者E.C.グリフイス及びG.W.ベネ
ツト）、ラベンプレス、ニユーヨーク1983、第315
頁第326頁参照）対照グループに夫々生理食塩水
0.5mlを含有する注射剤を投与する。 神経学的機能を６週間にわたつて毎週検査し、
前述の適用の種類に従つてクラス分けする。その
際６週間後オロチル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロ
リンアミドで処置された動物の場合神経学的機能
又は四肢運動機能は物質Ａ又は食塩溶液の投与に
よる動物に比して著しく高く際立つていること及
び物質Ａは運動性機能の再建に著しい効果を有し
ないことが分つた。この知見は同時にTRH−変
性生成物の中枢神経系への作用から（この作用は
勿論物質Ａに著しく供つている。）外傷後の神経
傷害（この場合特に脊髄創傷による横断症状のモ
デルに即してした）の予防又は治療に対するその
有効性について推論することができないことを証
明した。すなわちオロチル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ
−プロリンアミド、すなわち式（）なる化合物
の検出された著しい作用はこれに対する公知の薬
理学的性質から予期又は予想されなかつた。 オロチル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミ
ドでの治療に関して上述したのと同様な結果が式
（）なるその他の化合物の投与によつても生じ
る。その際効果的に使用される薬用量はたとえば
0.1mg／Kg、0.2mg／Kg、0.5mg／Kg及び１mg／Kgで
ある。しかし式（）なる化合物の公知の僅かな
毒性によつてこれは容易に比較的高い薬用量で使
用することもでき及び／又は所望の場合には記載
した実験に於ける（たとえば比較的長期間一日３
〜５回）よりもしばしば投与することができる。 動物実験に関して上述した効果に同等の作用が
式（）なる物質又はこれを含有する薬剤を脊髄
に挫創をうけ、その際うけた傷害の程度により横
断麻痺の発生のおそれがある事故犠牲者に投与し
た後も観察された。しかしこの場合当然のことな
がら道徳的理由から対照試験、たとえば物質Ａを
用いる又は生理食塩溶液のみの投与による試験は
実施されなかつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 有効物質として少なくとも１個の式（） 【化】 （式中R₁は水素原子、炭素原子を１〜６個有す
   るアルキル基、シクロヘキシル基又はベンジル基
   を示し、Ｚは星印のボンドで環内のCO−基と結
   合する基の１つ 【式】又は【式】 を示し、R₂はR₃と一緒になつて更にボンドであ
   り、あるいはＺが(b)残基である場合、水素原子で
   あり、R₄及びR₅は水素原子又は炭素原子を１〜
   ３個有するアルキル基を示し、R₅は更にフエニ
   ル基であつてもよく、R₆は水素原子又はメチル
   基を示す。）で表わされるジペプタイド誘導体又
   はこれと酸との薬学的に妥当な塩を含有する、外
   傷後の神経傷害を治療するための薬剤。 ２ 脊髄創傷による横断麻痺及び／又は脳創傷に
   よる、特に事故に起因する脊髄−及び／又は脳創
   傷による中枢神経欠損症状の予防又は治療のため
   の、特許請求の範囲第１項記載の薬剤。 ３ 事故に起因する脊髄創傷による横断麻痺の予
   防又は治療のための、特許請求の範囲第１項又は
   第２項記載の薬剤。 ４ 式（）なる有効物質として式 【化】 （式中R₂及びＺは上述の意味を有する。）なるジ
   ペプタイド誘導体又はこれと酸との薬学的に妥当
   な塩を含有する特許請求の範囲第１項から第３項
   までのうちのいずれか一つに記載の薬剤。 ５ 式（）なる有効物質として式 【化】 （式中R₁は上述の意味を有する。） なるジペプタイド誘導体又はこれと酸との薬学的
   に妥当な塩を含有する特許請求の範囲第１項から
   第４項までのうちいずれか一つに記載の薬剤。 ６ 式（）なる有効物質として式 【化】 （式中R₁及びR₅は上述の意味を有する。）なるジ
   ペプタイド誘導体又はこれと酸との薬学的に妥当
   な塩を含有する特許請求の範囲第１項から第４項
   までのうちいずれか一つに記載の薬剤。 ７ 式（）なる有効物質としてオロチル−Ｌ−
   ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド又はこれと酸と
   の薬学的に妥当な塩を含有する特許請求の範囲第
   １項から第５項までのうちいずれか一つに記載の
   薬剤。 ８ 式（）なる有効物質として５−オキソ−６
   −メチル−チオモルホリン−３−(L)−カルボニル
   −Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド又はこれ
   と酸との薬学的に妥当な塩を含有する特許請求の
   範囲第１項ないし第４項又は第６項記載の薬剤。 ９ 有効物質に対する溶剤又は希釈剤として食
   塩、グルコース、イノシツト又はマンニツトを含
   有する無菌等張溶液を使用する注入剤又は注射剤
   の形態である特許請求の範囲第１項から第８項ま
   でのうちのいずれか一つに記載の薬剤。 １０ 錠剤、糖衣丸、カプセル、顆粒、滴剤、シ
   ロツプの形で又はスプレー形で経口又は経皮的に
   有効物質を適用する特許請求の範囲第１項から第
   ８項までのうちのいずれか一つに記載の薬剤。