JPH05508841A - 心臓血管活性を有する安息香酸置換誘導体 - Google Patents

心臓血管活性を有する安息香酸置換誘導体

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JPH05508841A JP91511861A JP51186191A JPH05508841A JP H05508841 A JPH05508841 A JP H05508841A JP 91511861 A JP91511861 A JP 91511861A JP 51186191 A JP51186191 A JP 51186191A JP H05508841 A JPH05508841 A JP H05508841A
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イタルファルマコ・ソシエタ・ペル・アチオニ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 翫　゛　る　、 本発明は、一般式（Ｉ） Ｘは、酸素原子またはＮＨ基であり； Ｙは、エチレン基またはＣｓ−Ｃ−の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレン基、 あるいはシクロベンチレン基、シクロヘキシレン基またはシクロへブチレン基で あり； Ｒ１は、０ＣＯＲ，基（式中、Ｒ３は、メチル、エチルまたはＣ，−ｃ、の直鎖 状もしくは分枝鎖状のアルキル、あるいは独立して０、ＮおよびＳから選択され た１個またはそれ以上のへテロ原子を含有する芳香族のまたは部分的にもしくは 全体的に水素添加されていてもよい５員または６員の単環式の複素環からの残基 である）であり； Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ，、）アルキル、（Ｃ，、）アルコ キシル、トリフルオロメチル、スルホ、ニトロ、アミノまたはモノ−もしくはジ ー（ＣＩ−４）アルキノげミノであり；あるいは Ｒ５およびＲ８は、−緒になって、メチレンジオキシ基であり； 但し、ＸがＮＨであり、Ｙがエチレン基であり、モしてＲ２が水素である場合は 、Ｒ１は、２−位における０ＣＯＲ，基（式中、Ｒ１はメチルである）であるこ とはできないＪの新規な安息香酸置換誘導体およびその医薬的に許容し得る酸塩 に関するものである。
０＊ＮＯ−アルキレン鎖をもつ置換アミド基を有する化合物は、特許文献を包含 する文献において既知である。例えば、この基が複素環式芳香族環に結合してい る物質が、ヨーロッパ特許出願（ＥＰ−Ａ）第３００，４００号および米国特許 （ＵＳ−Ｐ）第４．２００，６４０号に記載されている。他方、上記の基がベン ゼン環に結合している化合物が、ＥＰ−Ａ２Ｂ、２５６および日本の公告された 特許出願第５４−８１２２２号に記載されている。
式（１）の化合物において、好ましくはＹは、エチレンまたはＣ８−６の直鎖状 のアルキレンであり、Ｒ３ば、メチル、エチルまたはＣ，−Ｃ，のアルキル基、 あるいは２−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チェニル、２−ピリジル、 ３−ピリジル、４−チアゾリジニル、２−フリルから選択された複素環式基であ り、Ｒ２は、水素、ハロゲン、ニトロ、メトキシまたはスルホである。
式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｘが酸素またはＮＨであり、Ｒ８がアセトキシ（ Ｒ１＝メチル）または４−チアゾリジニルカルボニルオキシであり、ＹおよびＲ ２が上述した意義を有する化合物である。
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｘが酸素またはＮＨであり、Ｒ，がアセトキ シであり、Ｙがエチレンであり、Ｒ２が水素またはハロゲンである化合物である 。Ｒ１は、好ましくは４−位または３−位である。
式（Ｉ）の化合物は、以下に記載する技術を使用して得ることができる。
すなわち、例えばＸがＮＨ基である化合物が望まれる場合は、式 （式中、Ｒ１およびＲｔは、上述した通りである）の安息香酸またはその官能反 応性誘導体、例えばハライドあるいは式（ＩＩ）の同−酸または混合酸の無水物 の１モル量を、式％式％） （式中、Ｙは上述した通りである）のアミノ−アルカノール硝酸エステルまたは その塩、例えばハライドまたは硝酸塩の実質的な等分子量と反応させる。
反応は、水中またはハロゲン化脂肪族炭化水素のような有機溶剤中または水／有 機溶剤混合物中で、０℃〜室温の範囲の温度で実施し、約１〜約３時間の時間内 で完了する０式（ｍ）の化合物をその塩の形態で使用する場合は、反応は、好ま しくは、さらに有機または無機塩基の存在下において実施する。一般に、式（Ｉ Ｉ）の化合物に対して計算してモル過剰のアルカリまたはアルカリ土類金属の炭 酸塩または重炭酸塩、あるいはトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン などのような窒素有機塩基を使用する。
しばしば１式 （式中、Ｒｉ、ＲｚおよびＹは、上述した意義を有する）のすでに形成されたア ミドにＮ　Ｏ＊基を導入することがより好都合である。
この操作は、ＹがＣ８−６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン、あるいはシク ロペンチレン、シクロヘキシレンまたはシクロへブチレン基である式（Ｉ）の範 囲のアミドが望まれる場合に、上述した方法の代りに有利に使用することができ る。
事実、相当する式（ｎ）の化合物またはその官能誘導体と縮合されるアミノアル カノールの硝酸エステルは、使用される反応条件下で僅かに不安定であり、その 結果、最終生成物は、低収量で得られるかまたは望ましくない不純物により汚染 される。
この方法によれば、式（ＩＩ）の出発安息香酸を、例えばそれをへロギ酸アルキ ルと反応させることにより、その官能誘導体に変換して混合酸無水物を得る０次 いで、−５℃〜約１０℃の範囲の温度において（Ｃ，４）ハロゲン化脂肪族炭化 水素のような不活性有機溶剤中で、この無水物の１モル量を、式 ％式％（） （式中、Ｙは上述した通りである）のアミノアルカノールの実質的な等モル量で 処理する０式（ＩＶ）のアミドが得られる。このアミドは、回収して特徴づける かまたはそれ自体で次の工程に使用することができる。すなわち、例えば、この 物質１モル量を、−６０℃〜約−４０℃の出発温度において、モル過剰のトリフ ルオロメタンスルホン酸無水物および硝酸テトラアルキルアンモニウムと反応さ せることができる。トリフルオロメタンスルホン酸無水物および硝酸テトラアル キルアンモニウムの量は、反応の進行に対して重要ではないけれども、出発無水 物の１モル当りこれらの試薬約２モル当量またはそれ以上の量を使用することが 好ましい、また、Ｙがシクロペンチレン、シクロヘキシレンまたはシクロへブチ レンである場合は、ＯＮ　Ｏ＊基によるヒドロキシ基の置換は、立体配置におけ る反転を伴うことも注目された。
この反応は、多数の橿性または無極性有機溶剤中で実施することができる。例え ば、ＣＩ−４ハロゲン化脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン 、ジオキサン、テトラヒドロフラン、低級脂肪族酸の低級アルキルエステル、ジ ー（Ｃ，−４）アルキルエステル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチル ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルおよびこれらの混合物を 、有利に使用することができる。
約２時間後に、反応温度を約２５〜５０℃に上昇させて約１〜約４時間の間保持 し、その後、反応混合物を通常の技術により処理する。
上述した操作は、例えば式（ｎ）の化合物またはその官能誘導体を、式 ％式％） のα−ω−ビス−アルカノールの好適なモノ硝酸エステルと反応させることによ るかまたは１′、ω−ビス−アルカノールそれ自体と反応させそしてそれからＯ ＮＯ，基をすでに記載した技術により導入することによって、Ｙ、Ｒ，およびＲ ２が上述した通りであり、Ｘが酸素原子である式（Ｉ）の化合物を調製するため にも有利に使用することができる。
このようにする代りに、式（旧の出発化合物またはその官能誘導体を、式 ％式％（） （式中、ＸおよびＹは上述した意義を有し、ｈａｌｏはハロゲン原子である）の ハロアルキルアミンまたはへロアルコールと反応させて、式 （式中、トおよびＲ２は上述した意義を有す）の化合物を得、次いでこの化合物 をＡ　ｇ　Ｎ　Ｏｓと反応させることができる。
これらの反応は、出発安息香酸（ｎ）またはその官能誘導体に関して僅かにモル 過剰の化合物（■）を使用して、ハロゲン化脂肪族炭化水素のような不活性有機 溶剤中で、室温で行われる。硝酸銀は、化合物（■）の等分子量の約２倍の等分 子量で使用する。化合物（■）は、回収して特徴づけるかまたは直接法の工程に 使用することができる。
ＸがＮＨであり、Ｙ右よびＲ８が上述した通りであり、そしてＲ３がＯＣＯＲ＊ 基（式中、Ｒ，は上述した通りである）であって、Ｒ８が水素であり、Ｙがエチ レンであり、モしてＲ，がメチルである場合に、Ｒｉが２−位にあることのでき る式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｉ）に含まれる本発明の他の化合物を調製する ための好適な出発物質である。
すなわち、０ＣＯＲ，基を加水分解して式（式中、ＹおよびＲ２は上述した意義 を宵す）の化合物を得、そして得られた化合物の遊離ヒドロキシルを、式％式％ （） （式中、Ｒ８は上述した通りである）の酸で、あるいはハライドまたは対称もし くは混合酸無水物のような該酸の官能誘導体でアシル化して、式（Ｘ）の酸また はその官能誘導体から誘導されるＲｚ基が出発物質のＲ８基とは異なっている式 （Ｉ）の他の物質を調製することができる。
式（ＩＸ）の化合物ならびにその医薬的に許容し得る塩は、心臓血管活性を有し 、そしてそれ故に、本発明の目的物である。
上述した操作は、Ｒ８が複素環からの残基である式（１）の化合物が望まれる場 合には有利に、しかしそれ以外の場合にも使用される。
よってはビスー第３ブチル−ジカーボネート、第３プチルジメチルシリル−クロ ライドなどのような従来の保護剤により予め保護された化合物（Ｘ）が、好まし くは混合酸無水物のようなその官能誘導体の形態で使用される。
式（Ｉ）の化合物を同じ一般式の他の化合物に変換することを可能にする他の自 明な反応は、本発明の範囲に含まれるものであるとみなされるべきである。
上述したように、本発明の化合物は、心臓血管活性を有する。特に、本発明の化 合物は、試験管内で著しい血管緊張低下活性を示し、試験動物において著しい抗 アンギナ活性を示す、このような有利な生物学的性質は、無視できる血圧低下作 用を伴っている。これに反して、治療において使用されている既知のニトロ−誘 導体のもつとも激しい副作用の一つは、著しい体位性低血圧の開始であって、こ れは、ある場合においては、特に患者が直立した体位にとどまるときは、意識の 喪失を起し得るということがよく知られている［ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉ１ｍ ａｎ％Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｂａ５ｅｓ　ｏｆＴｈｅｒａ ｐｅｕｔｉｃｓ、第７版、８１３頁］、それ故、本発明の化合物は、特異的に抗 アンギナ活性を有する有望な薬剤であるとみなすことができる。これらの化合物 は、抗不整脈活性をも有することが証明された。アンギナ発作は、しばしば多少 著しい不整脈を伴うので５この活性は他の価値ある特徴である。
本発明の化合物の試験管内での血管緊張低下活性は、ノルアドレナリンで収縮さ せたラット大動脈ストリップの試験において評価した。この試験は、Ｋ、　Ｍｕ ｒａｋａｍｉ等［Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒ＋＋＋ａｃｏ１．１４１．１９５゜ １９８７３により記載されている操作により実施した一ＩＣｓ。値、すなわち、 大動脈ストリップ収縮を５０％阻害する、モル／βで表わした活性物質の濃度を 評価した。
本発明の若干の代表的化合物について得られた結果は、以下の表１に示す通りで ある。
表１ ２　１　２．３Ｘ１０−’ ３Ｂ　１　１．２　Ｘ　１０”’ ４Ｂ　＋　１．Ｉ　Ｘ　１０”” ８Ｂ　＋　１．３　Ｘ　ｔｏ−” ９Ａ　ｌ　１．６　Ｘ　１０−’ ９　ｌ　５．４Ｘ１０−’ 生体内抗アンギナ活性は、Ｍ、　Ｌｅｉｔｏｌｄ等［Ａｒｚｎｅｉｍ、　Ｆｏｒ ｓｃｈ、　３Ｂ。
１４５４、１９８６１４：　Ｊ：６操作ニヨッテ、平均体重３５０〜４ｏＯｇの 麻酔したスブラグダウレー（Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ）ラットにおいて評 価した。この試験は、再現することができそしてＴ波の増加により心電図記録法 的に証明できる冠状動脈性けいれん（ｃｈｏｒｏｎａｒｉｃ　ｓｐａｓｍ）を誘 発するＡｒｇ−パップレキシンＩ　Ｉ　、　Ｕ、／ｋｇ　（３ｍｇ／ｋｇに相当 する）を動物に静脈内投与することにより実施した。本発明の化合物は％Ａｒｇ −バンブレキシン投与の１時間前に３　ｍｇ／　ｋｇの投与量で画情息子を経て 投与した。抗アンギナ作用は、対照に対するＴ波の増加の阻害％として表わした 。
本発明の若干の代表的化合物について得られた結果は、表２に示す通りである。
表２ 化合物の例　１　対照に対するＴ波の増加の阻害％血圧低下作用は、麻酔したラ ットにおいて評価した。ウレタン（１，２５ｇ／ｋｇ、腹腔内投与）により麻酔 した体重３５０〜４００ｇの雄のスブラグダウレーラットを使用した。圧力変換 器に連結して左頚動脈に挿入したカテーテルにより、動脈圧を監視した０本発明 の化合物を、次第に増加する投与量で大腿静脈中に塊（ｂｏｌｕｓ）で投与し、 低血圧作用を、基礎値と比較した平均動脈圧の減少％として評価した。その後、 本発明の化合物の相対的力価をＥＤａ。、すなわち圧を２０％減少する量として 測定した。
本発明の代表的化合物について行った試験は、ＥＤｔ。が体重１ｋｇ当り０．５ Ｂｇより高いことを証明した。
さらに、このような有利な生物学的性質は、低毒性と関係がある。事実、Ｌｉｃ ｈｔｆｉｅｌｄおよびＷｉＬｃｏｘｏｎ　［Ｊ、　Ｐｈａｒａ＋、　Ｅｘｐｔ、 　Ｔｈｅｒ。
９６、９９．１９４９］による方法により測定したＬＤ、、値は、５００ｍｇ／ ｋｇ（腹腔内投与）より高い。
本発明は、また、本発明の新規の化合物を抗アンギナ剤として使用すること、な らびに、医薬組成物に該化合物を包含することを含めて、該使用に対して産業的 に適用できるすべての行為および見地に関するものである。この医薬組成物の例 は、錠剤、糖剤、シロップ、ならびに経口投与および筋肉内または静脈内投与の 両方に好適なバイアルである。該医薬組成物は、単独の、または通常の医薬的に 許容し得る賦形剤および担体と混合した活性成分を含有する。
アンギナ発作の治療に対する活性成分の投与量は、使用する化合物の性質によっ て広範囲な限界内にあることができる。一般に、好ましい投与形態は、活性成分 約１〜約１０＋＊ｇを含有し、これらは、１日当り１回またはそれ以上投与する のに適している。
以下の例において出発物質として使用した化合物は、市販の製品であるか、また は、これらの化合物は、文献にしたがって調製することができる。この場合に関 して、関係する参照文献を以下に記載する。
ａ）２−二トロオキシエチルアミン硝酸塩−Ｂｕｌｌ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｅａ＋ 。
Ｆｒ、、　１１．４７０．１９４４　。
ｂ）３−アセトキシおよび４−アセトキシ−安息香酸および３−アセトキシ一安 息香酸クロライド−Ａｒｚｎｅｉｍ、　Ｆｏｒｓｃｈ、　１４　（４）　３２４ ゜１９６４　。
ｃ）２−アセトキシ−４−クロロ−安息香酸−ＪＡＣＳ、　８９．４８５３゜１ ９６７゜ ｄ）２−プロピオニルオキシ−安息香酸−Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｗ、。
２５５、２８１６．１９８０　。
ｅ）　３−（第３ブトキシカルボニル）−４−チアゾリジニルーカルボン酸−Ｊ ＡＣ３，鼾、　６２０．１９６５　。
’Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ＶＡＲＩＡＮ　ＧＥＭＩＮＩ　２００分光計ヲ使用 してジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で実施した＄”Ｈ−ＮＭＲスペクトル は、基準（レファレンス）として３９．　５ｐ、ｐ−ｍのジメチルスルホキシド ビークをとって、ＶＡＲＩＡＮ　ＧＥＭＩＮＩ　２００分光計を使用して遂行し た。
本発明を以下の例によりさらに説明する。
例１ ３−アセトキシ−Ｎ−（２−ニトロキシエチル　−ベンズアミ上 ２−ニトロオキシ−エチルアミン硝酸塩１８．６ｇ　（０，１１０モル）を、０ ℃で、水１４０ＷＩＩおよびクロロホルム１２０−中の重炭酸ナトリウム４０． ７ｇ　（０，４５８モル）の溶液に加えた。
１０分撹拌した後、３−アセトキシ安息香酸クロライド２２．５ｇ（０，１１３ モル）を、その中に滴下し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した０反応混合 物を室温まで加温し、２つの相を分離して、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウ ム上で乾燥した。粗製の標記生成物を得、これをエチルエーテルから再結晶した 。融点８９〜９１℃、収量２６．５ｇ。
例２ ４−アセトキシ−Ｎ−２−二トロキシエチル　−ベンズアミ上 ４−アセトキシ安息香酸クロライド０．１１３モルおよび２−ニトロオキシ−エ チルアミン硝酸塩０．１１０モルから出発し、実質的に前記例に記載したように 操作して、標記化合物２２ｇを得た。
融点９５−９７℃（エチルエーテル）。
例３ ３−アセトキシ−Ｎ−５−二トロキシベンチル）−ベンズアミクロロギ酸エチル １０．５ｄ　（０，１１１モル）を、撹拌下０℃で、クロロホルム５００Ｊおよ びトリエチルアミン１５．３−中の３−アセトキシ安息香酸２０ｇ　（０，１１ １モル）の溶液に加えた。０℃で１時間後に、５−アミノ−１−ペンタノール１ １．４ｇ（０，１］、１モル）の溶液を加え、得られた反応混合物を４時間撹拌 し、次いでそれを水で洗浄して、分離した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した 。粗製生成物３１．８ｇを得、これを９１／９（Ｖ／Ｖ）の酢酸エチル／ｎ−ヘ キサンで溶離して、シリカゲルカラム上で精製した。標記生成物７．５ｇを、油 の形態で回収した。
トリフルオロメタンスルホン酸無水物１０．６ｇ　（０，０３７７モル）を、− ５０℃に冷却した塩化メチレン５００ｄ、ピリジン３．０８−およびＮ、Ｎ−ジ メチルホルムアミド３７．５−中のＡ）で調製した化合物５ｇ　（０，０１８８ モル）および硝酸テトラブチルアンモニウム１１．５ｇ（０，０３７７モル）の 溶液に滴下した。反応混合物を４０℃に加熱してこの温度に３時間保持し、次い でそれを水、０．５％水性塩酸、５％水性重炭酸ナトリウム、それから再び水で 洗浄し、最後に硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を蒸発させた後、粗製生成物 を得、これをシリカゲルカラム上で精製した。収量：次の特性を有する油の形態 の標記化合物４ｇ。
１）元素分析：　０％　６％　Ｎ％ 計算値　５４．１９　５．８５　９．０３実測値　５４．０１　５．９２　８． ９８ｉ）　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）：特有の共鳴ピークが次のδ（ｐ、ｐ、 ａ＋、）において認められた。　８．５４（ｔ、　ＩＨ）、　７．７４（ｄｄ、 　ｌＨ）ニア、５９（ｔ、　ｌＨ）；７．５１（ｔ、　ＬＨ）；　７．２９（ｄ ｄ、　ＬＨ）；　４．５２（ｔ、　２Ｈ）；　３．２６（ｑ。
２Ｈ）；　１．７７÷１．２９（ｍ、　６）１）。
ｉ）ｌ″Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）：特有の共鳴ピークが次のδ（ｐ、ｐ、ｍ、 ）において認められた。　１６９．５５．１６５．４４．１５０．６９゜１５６ ．３６；　１２９．６７；　１２４．８１；　１２４．７２；　１２０Ｊ９；　 ７３．８７．３ｇ、９１．２８．４７゜２５．７０．２２．５２．２０．７２゜ 例４ ２−アセトキシ−Ｎ−５−二トロキシベンチル　−ベンズアミこの化合物は、ア セチルサリチル酸１０ｇ　（０，０５５５モル）から出発して、例３Ａに記載し たようにして調製した。生成物５．７ｇを油の形態で得、これを次の工程に直接 使用した。
Ｂ、２−アセトキシ−Ｎ−５−二トロキシエチル　−ベンズア標記化合物は、実 質的に例３Ｂに記載したようにして得た。
収量二次の特性を有する純粋な生成物３．２ｇ。
１）元素分析二　０％　６％　Ｎ％ 計算値　５４．１９　５．８５ 実測値　５４，３５　５．８８　９．０４ｉ）　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）： 特有の共鳴ピークが次のδ（ｐ、ｐ、ｍ、）において認められた。８．２９（ｔ 、　ＩＨ）；　７．５８−４−７．４６（ｍ、　２Ｈ）；　７．３３（ｔ、　Ｉ Ｈ）；　７．１ｇ（ｄ、　ＩＨ）；　４．５３（ｔ、　２Ｈ）；　３．２０（ｑ 、　２Ｈ）；２．２Ｈｇ、　３Ｈ）；　１．７７÷１．２９（ｍ、　６Ｈ）。
ｉ）”Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）：特有の共鳴ピークが次のδ（ｐ、ｐ、ａ＋、 ）において認められた。１６９．１５；　１６５．５６；　１４ｇ、１９゜１３ １．２５；　１２９．８９：　１２９．０５．１２５．９６．１２３．４０．７ ３．８８．３８．５３．２８．４４゜２５．６６、２２．４１；　２０．６６゜ 例５ ２−アセトキシ−Ｎ−シス−２−ニ　ロキシシクロへキシルキシル　−ベンズア ミ゛ トランス−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミン塩酸塩５ｇ（０，０３３モル ）およびアセチルサリチル酸５．９ｇ　（０，３３モル）から出発して、実質的 に例３Ａに記載した操作により調製した。生成物２．６ｇを得、これを直接衣の 工程に使用した。
Ｂ、２−　セトキシーＮ−シス−２−ニトロキシシクロへキシル　−ベンズアミ ド 例３Ｂに記載した操作により調製した。標記化合物１ｇを得た。
融点１４３〜１４５℃（クロロホルム／アセトン＝９／１）。
例６ ２−アセトキシ−４−クロロ−Ｎ−２−二トロキシエチル　−ベンズアミド ５’Ｃに冷却したクロロホルム２５０ｍ／中の２−アセトキシ−４−安息香酸Ｌ ｏｇ　（０，０４６６モル）およびトリエチルアミン６．５ｍｌ’　（０，０４ ６６モル）の溶液に、はじめにクロロギ酸エチル４．４１１ｄ（０，０４６６モ ル）を、次いで１時間後に、クロロホルム５〇−中の２−ニトロキシ−エチルア ミン硝酸塩７．９ｇ　（０，０４６６モル）およびトリエチルアミン６．５−（ ０，０４６６モル）の溶液を滴下した０反応混合物を、撹拌下で０℃に保持し、 次いで水３００ＴＲ１、続いて５％水性重炭酸ナトリウム３００ＴＲ１で洗浄し 、硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮した。得られた残留物を、９２／８　（ｖ／ ｖ）の塩化メチレン／アセトンで溶離してシリカゲルカラム上でクロマトグラフ ィー処理した。標記化合物６，５ｇを得た。融点７５〜７７℃（ｎ−ヘキサン） 。
例７ Ｎ−２−ニトロキシエチル　−２−プロピオニルオキシ−ベンズアミド 標記化合物は、２−プロピオニルオキシ−安息香酸５ｇ（０，０２５８モル）お よび２−ニトロオキシエチルアミン硝酸塩４．４ｇ　（０，０２５８モル）から 出発して、前記例に記載した操作によって調製した。反応混合物の処理から得ら れた残留物を、９５１５　（ｖ／ｖ）の塩化メチレン／アセトンで溶離してシリ カゲルカラム上でクロマトグラフィー処理した０次の特性を有する油の形態の生 成物４．５ｇを得た。
Ｉ）元素分析二　０％　８％　Ｎ％ 計算値　５１．０６　５．００　９．９２実測値　５１．１　４．９７　９．８ ９＠）　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）：特有の共鳴ピークが次のδ（ｐ、ｐ、＋ ａ、）において認められた。Ｌ５２（ｔ、　ＬＨ）；　７．５９÷７．４６（ｗ 、　２Ｈ）；　７．３３（ｔ、　ＬＨ）；　７．１ｇ（ｄ、　ＩＨ）；　４．５ ９（ｔ、　２Ｈ）：　３．５３（ｑ、　２Ｈに２．５５（ｑ、　２Ｈ）；　１． １０（ｔ、　３Ｈ）　。
ｊ）”Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）：特有の共鳴ピークが次のδ（ｐ、ｐ、ｍ、） において認められた。　１７２．２０；　１６６．１６．１４７．７０゜１３１ ．９７．１２９．４１；　１２７．８１．１２４．７２；　１２２．１５．７２ ．３３．３６．６０．２ｇ、５０゜９．３０゜ 例８ ２−アセトキシ−２−ニトロキシエチルベンゾニーＡ、２−アセトキシ−２−ブ ロモエチルベンゾエート２−ブロモエタノール５．６ｉｄ　（０，０７５５モル ）を、塩化メチレン２００−中の２−アセトキシ−ベンゾイルクロライドＬｏｇ 　（０，０５０４モル）およびトリエチルアミン１３．６ｍｔ’（０，１モル） の溶液に加えた０反応混合物を、室温に２．５時間保持し、次いでそれを水で洗 浄して有機相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した。生成物を、７５ ／２５　（ｖ／ｖ）のｎ−ヘキサン／酢酸エチルで溶離してシリカゲルカラム上 で精製し、油の形態で生成物３ｇを得、これを直接次の工程に使用した。
Ｂ、２−アセトキシ−２−ニトロキシエチルベンゾエート工程Ａで得た生成物（ ０，０１０５モル）を、アセトニトリル１５ＷＩｌに溶解し、これにアセトニト リル２８ＭＩ中の硝駿銀４．０８ｇ　（０，０２４モル）の溶液を加えた０反応 混合物を光を遮断して４時間還流し、次いで形成した塩を濾過し溶剤を蒸発除去 した。
得られた残留物を塩化メチレンにとり、水で洗浄し、有機相を回収し、硫酸ナト リウム上で乾燥して濃縮し、残留物を得た。この残留物を、５５／４５　（Ｖ／ Ｖ）のｎ−ヘキサン／酢酸エチルで溶離して、シリカゲルカラム上で精製した。
次の特性を有する標記化合物２ｇを得た。
１）元素分析＝　０％　８％　Ｎ％ 計算値　４９．０８　４．１２　５．２０実測値　４９．１８　４．１６　５． １６ｉ）　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）：特有の共鳴ピークが次のδ（ｐ、ｐ、 ｍ、）において認められた。７．９６（ｄｄ、　ＩＨ）；　７．７１（ｄｔ、　 ＬＨ）；７．４３（ｔ、　ＩＨ）；　７．２６（ｄ、　ＩＨ）；　４．８６（ｍ 、　ＺＨ）：　４．５６（ｍ、　２Ｈン　、　２．２９（ｓ、　３Ｈ）　ｅ ｉ）ＩＣ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）：特有の共鳴ピークが次のδ（ｐ、ｐ、ｍ、） において認められた。１６４．１４；　１５０．３６；　１３４Ｊ４；１３１． ５８．１２６．５７．１２４．３４．１２２．８７．７１．５５．６１．１３． ２０．５８　。
例９ Ｎ−２−二トロキシエチル　−２−４−チアゾ１ジニルカルポニルオキシ　−ベ ンズアミド ２−アセトキシ−Ｎ−２−にトロオキシエチル）−ベンズアミド（日本の公告さ れた特許出願第５４−８１２２２号に記載されているようにして調製した）１３ ｇ　（０，０４８５モル）およびイミダゾールＩｇ　（０，０１４７モル）を、 メタノール２２３−および水４４Ｗ１１に溶解し、得られた溶液を、室温で１２ 時間撹拌した。溶剤を蒸発除去し、得られた残留物を塩化メチレンにとって水で 洗浄した。有機相を分離して硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発乾固した 。得られた残留物を、９７７３　（ｖ／ｖ）のトルエン／メタノールで溶離して シリカゲルカラム上で精製した。生成物４．５ｇを得た。融点７６〜７８℃（ｎ −ヘキサン）。
Ｂ、２−　３−３ブトキシカルボニル　−４−チアゾリジニル　カルボニルオキ シ　−Ｎ−２−ニトロキシエチル　−ベンズアミド クロロホルム５ＯＮＩ中の３−（第３ブトキシカルボニル）−４−チアゾリジン カルボン酸６．２ｇ　（０，０２６５モル）およびトリエチルアミン３．６７ｍ １（０，０２６５モル）に、０℃で、クロロギ酸エチル２．５３ＭＩ（０，０２ ６５モル）を、１時間後に、工程Ａで調製した化合物６ｇ　（０，０２６５モル ）を加えた。その後、反応混合物を室温で１２時間撹拌し、有機相を水で洗浄し 、分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。この残留物を、９７ ／３　（ｖ／ｖ）のクロロホルム／メタノールで溶離してシリカゲル上で精製し た。生成物３．６ｇを得、これを直接次の工程に使用した。
Ｃ，Ｎ−２−二トロキシエチル　−２−４−チアゾリジニル　カルボニルオキシ 　−ベングア５ド工程Ｂで得た化合物（３，５ｇ、０．００８０２モル）を、酢 酸エチル２０−に溶解し、この溶液を酢酸エチル中の塩酸の２．７６Ｍ溶液３０ ＭＩに加えた。得られた混合物を、１時間放置して沈澱を得、これを濾過により 回収し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥した。収量：２．３ｇ、融点１６４〜１６６ ℃（酢酸エチル）。
例１０ ２−ニコチノイルオキシ−Ｎ−２−二トロキシエチル　−ベンズアミド ０℃に保持したクロロホルム２〇−中のニコチン酸２．７ｇ（０，０２２１１モ ル）およびトリエチルアミン３．　１ｍ１Ｆ（０，０２２１モル）の溶液に、ク ロロギ酸エチル２．１−（０，０２２１モル）を、そして１時間後に、例９Ａの 化合物５ｇ（０，０２２１モル）を加えた。この混合物を室温に２０時間保持し 、有機相を水で洗浄し、分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥して減圧下で濃縮した 。得られた残留物を、７０／３０　（ｖ／ｖ）の酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで溶 離してシリカゲルカラム上で精製した。
融点９４〜９６℃。
例１１ ２−アセトキシ−５−ニトロキシペンチルベンゾエートＡ、２−アセトキシ−５ −ブロモペンチルベンゾエート２−アセトキシベンゾイルクロライド４．７５ｇ 　（０，０２４モル）および５−ブロモエタノール６ｇ　（０，０３６モル）か ら出発して、例８Ａに記載した操作によって、２−アセトキシ−５−プロそペン チルベンゾエートを調製した。３．５ｇの生成物を得、これを直接次の工程に使 用した。
Ｂ、２−アセトキシ−５−ニトロキシペンチルベンゾエート標記化合物は、例８ Ｂの操作により調製した。次の特性を有する所望の生成物（３ｇ）を油の形態で 得た。
１）元素分析＝　０％　Ｈ％　Ｎ％ 計算値　５４．０２　５．５０　４．５０実測値　５４．０１　５．４７　４． ４６ｉ）　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）：特有の共鳴ピークが次のδ（ｐ、ｐ、 ｍ、）において認められた。　７．９６（ｄｄ、　ＬＨ）；　７．７０（ｄｔ、 　ＬＨ）；７．４３（ｔ、　ＩＨ）；　７．２６（ｔ、　ＩＨ）；　４．５５（ ｔ、　２Ｈ）７　４．２５（ｔ、　２Ｈン　、　２．２４（ｓ、　３Ｈ）；　Ｉ Ｊ２÷１．６５（＋ｗ、　４Ｈ）；　１．５５÷１．３７（ｍ、　２Ｈ）　−ｊ 　）　”　Ｃ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ中）：特有の共鳴ピークが次のδ（ ｐ、ｐ、＋ａ、）において認められた。１６９．３５．１６４．３３．１５０． ２４゜１３４．４７．１３１．４２．１２６．５３．１２４．２９．１２３．５ ２；　７３．９３．６４．８６．２７．８９゜２５．９４．２１．９４．２１． ０１゜式（ｎ）および式（ＩＸ）の適当な化合物から出発して、実質的に上記例 に記載した同じ操作にしたがって、以下の式（Ｉ）の化合物を調製することがで きる。
２−アセトキシ−３−ブロモ−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−ベンズアミド ２−アセトキシ−４−ジエチルアミノ−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−ベンズ アミド Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−ペンタノイルオキシ−ベンズアミド ２−ニコチノイルオキシ−２−二トロキシエチルベンゾエート３−ニコチノイル オキシ−２−二トロキシエチルベンゾエート３−ニコチノイルオキシ−Ｎ−（２ −ニトロキシエチル）−ベンズアミド ２−アセトキシ−３−ニトロ−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−ベンズアミド ３−ニトロ−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−プロピオニルオキシ−ベンズ アミド ３−ニトロ−Ｎ−（２−ニトロキシペンチル）−２−プロピオニルオキシ−ベン ズアミド ２−アセトキシ−３−ニトロ−２−二トロキシエチルベンゾエート ２−ニコチノイルオキシ−Ｎ−（５−ニトロキシペンチル）−ベンズアミド ３−ニコチノイルオキシ−Ｎ−（５−ニトロキシペンチル）−ベンズアミド ２−ニコチノイルオキシ−５−二トロキシペンチルベンゾエート ２−アセトキシ−５−クロロ−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−ベンズアミド ２−アセトキシ−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−４−トリフルオロメチル−ベ ンズアミド ２−アセトキシ−Ｎ−（５−ニトロキシペンチル）−４−トリフルオロメチル− ベンズアミド ２−アセトキシ−５−フルオロ−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−ベンズアミド ５−フルオロ−３−プロピオニルオキシ−２−ニトロキシエチルベンゾエート Ｎ−（２−ニトロキシプロピル）−４−プロピオニルオキシ−ベンズアミド ２−アセトキシ−４−メトキシ−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−ベンズアミド ２−アセトキシ−４−メトキシ−Ｎ−（２−ニトロキシヘキシル）−ベンズアミ ド ２−アセトキシ−５−メチル［（２，２−ジメチル−３−二トロキシ）プロピル 〕−ベンゾエート ２−アセトキシ−５−メトキシ−２−ニトロキシプロピルベンゾエート ３−アセトキシ−５−スルホ−２−二トロキシエチルベンゾエート Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−テノイルオキシ−ベンズアミド Ｎ−（２−ニトロキシプロピル）−２−（２−フロイルオキシ）−ベンズアミド Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−（２−ピペリジニルカルボニルオキシ）− ベンズアミド ３−ニトロ−（２−ニトロキシプロピル）−２−（２−ピペリジニルカルボニル オキシ）−ベンズアミド２−テノイルオキシ−２−二トロキシエチルベンゾエー ト２−テノイルオキシ−２−ニトロキシブチルベンゾエート２−（２−ピペリジ ニルカルボニルオキシ）−２−ニトロキシエチルベンゾエート Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−４−（４−ピペリジニルカルボニルオキシ）− ベンズアミド ３．４−メチレンジオキシ−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−ベンズアミド 要　約 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ，およびＲ，は、明細書に特定した意義を有す）の化合物は 、心臓血管活性を有する。
国際調査報告 Ｉｓｌ＠Ｉｗ−＾−−＋％噛ａｒｆｚｒｅａ＋７ｒｏｔうち国際調査報告 Ｅρ９１０１３２６ Ｓ＾　４９１５２ Ｓ＾　４９１５２

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 Ｘは、酸素原子またはＮＨ基であり、 Ｙは、エチレン基またはＣ３−Ｃ６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレン基、 あるいはシクロペンチレン基、シクロヘキシレン基またはシクロペンチレン基で あり； Ｒ１は、ＯＣＯＲ３基（式中、Ｒ３は、メチル、エチルまたはＣ３−Ｃ６の直鎖 状もしくは分枝鎖状のアルキル、あるいは独立してＯ、ＮおよびＳから選択され た１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する芳香族のまたは部分的にもしくは 全体的に水素添加されていてもよい５員または６員の単環式の複素環からの基で ある）であり； Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）ア ルコキシル、トリフルオロメチル、スルホ、ニトロ、アミノまたはモノ−もしく はジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノであり；あるいは Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、メチレンジオキシ基であり； 但し、ＸがＮＨであり、Ｙがエチレン基であり、そしてＲ２が水素である場合は 、Ｒ１は２−位におけるＯＣＯＲ３基（式中、Ｒ２はメチルである）であること はできない］の化合物およびその医薬的に許容し得る酸塩。
  2. ２．Ｙがエチレン基またはＣ３−６の直鎖状のアルキレンであり；Ｒ３がメチル 、エチルまたはＣ３−Ｃ６のアルキル基、あるいは２−ピペリジニル、４−ピペ リジニル、２−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−チアゾリジニル、 ２−フリルから選択された複素環式基であり；そしてＲ２が水素、ハロゲン、ニ トロ、メトキシまたはスルホである、請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. ３．Ｘが酸素またはＮＨであり、Ｒ１がアセトキシ（Ｒ３＝メチル）または４− チアゾリジニルカルボニルオキシであり、ＹおよびＲ２が上に定義した通りであ る、請求の範囲第１項記載の化合物。
  4. ４．Ｘが酸素またはＮＨであり、Ｒ１がアセトキシであり、Ｙがエチレンであり 、そしてＲ２が水素またはハロゲンである、請求の範囲第１項記載の化合物。
  5. ５．４−アセトキシ−Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−ベンズアミド ２−アセトキシ−Ｎ−（５−ニトロキシペンチル）−べンズアミド ２−アセトキシ−２−ニトロキシエチルペンゾエートＮ−（２−ニトロキシエチ ル）−２−［（４−チアゾリジニル）カルボニルオキシ］べンズアミド塩酸塩か ら選択された請求の範囲第１〜４項の何れか１項記載の化合物。
  6. ６．薬剤として使用される式（ＩＸ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）（式中、ＹおよびＲ１は、式Ｉの化 合物について定義した通りである）の化合物。
  7. ７．有効成分として、医薬的に許容し得る賦形剤と混合された請求の範囲第１〜 ６項の何れか１項記載の化合物を含有する医薬組成物。
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