JPH05509091A - 新規なストレプトグラミン誘導体およびそれらの製造 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規なストレプトグラミン誘導体およびそれらの製造ストレプトグラミン類は、 と（にＪ、ブレウド′ホンメ（Ｐｒｅｕｄ’ｈｏｍｍｅ）ら、ブレチン・デ・う ・ソシエテ・キムク・デ・フランス（Ｂｕｔ　１．Ｓｏｃ、Ｃｈｉｍ、Ｆｒ、） 　、２．５８５−９１　（１９６８）またはＣ，コシト（Ｃｏｃ　ｉ　ｔｏ）　 、抗生物質（Ａｎｔｉｂｉｏｔｉ　ｃｓ）　、２９６　（１９８３）により述べ られている既知の生成物である。

米国特許第４．６１８，５９９号および米−特許第４．　７９８．　８２７号に おいて、プリスチナマイシン■よおよびビルギニアマイシンＳの可溶性誘導体が 記載されている。

本発明は、一般式： のストレプトグラミン誘導体の製造およびそれらの塩類、およびそれらの調製［ ｓｉｃ］およびそれらの使用に関する。

一般式（■）＋Ｅ’にいて、記号Ｒはメチルまたはエチル基でありそして記号Ｙ は水素原子またはメチルアミノまたはジメチルアミノ基または構造式： の基であり、Ｒ′はアミノ保護基である。

１例として、Ｒ′　は有利にはトリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニ ル、２−プロペニルカルボニル、ニトロベンジルオキシカルボニル、９−フルオ ロメチルオキシカルボニルまたは０−ニトロベンジルオキシアセチルであること ができる。

本発明によれば、一般式（Ｉ）のストレプトグラミン誘導体は、一般式・ 式中、ＹおよびＲは上に定義した通りである、のストレプトグラミンの還元的切 り放しくｒｅｄｕｃｔｉｖｅ　ａｌｅＨｖａｇｅ）により得ることができる。

還元的切り故、シは酸性媒質中で還元性金属の存在下に実施する。

この反応は強酸性媒質中で、ｐＨ２以下において、レドックス電位が−０，９４ Ｖ　（ｓ、ｃ、ｅ、　）より低い還元性金属の存在下に実施する。

この手順は水性媒質中で、あるいは水性アルコール性媒質（例えば、水／メタノ ールまたは水／エタノール混合物中で）、−１０〜６０℃の温度において実施す る。この酸は硫酸、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸またはメタンスルホン 酸から選択することができる。

１例として、還元性金属は有利には亜鉛、マグネシウム、アルミニウムまたはナ トリウムのアマルガムから選択することができる。窒素雰囲気下に実施すること は好ましい。

本発明によれば、一般式（１）のストレプトグラミン誘導体は、また、一般式（ Ｉ　Ｉ）のストレプトグラミン誘導体の酸性媒質中の電気化学的還元により製造 することができる。

コントロールされた電位の電解は、水溶液または５０％までのアルコール（例え ば、メタノールまたはエタノール）を含有する水性アルコール溶液、０〜６０℃ の温度において、一定に撹拌しながら窒素雰囲気下に、カソードが水銀のベッド から成る電解槽中で実施する。使用電極の電位は−Ｑ、９＞Ｅ＞−１，ＩＶ　（ ｓ、ｃ、ｅ、　）であるようなものである。

この酸は有利には塩酸、臭化水素酸または硫酸から選択される。

本発明による方法により得られる生成物は、生物学的に活性なストレプトグラミ ン誘導体の製造のための中間体として、ことに有利である。

さらに詳しくは、それらは、一般式： 式中、ＹおよびＲは上に定義した通りであり、そしてＲ，は２〜６個の炭素原子 を含有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基で、あるいはトリフルオロメチ ル基で１置換されたフェニルまたはピリジル基を表すか、あるいは１〜６個の炭 素原子を含有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基で、あるいはニトロ基で ２置換されたフェニル基を表すか、あるいはナフチル基またはハロゲン原子で置 換されたキノリル基を表す、 の新規なストレプトグラミン誘導体の製造のための中間体として働き、これらの ストレプトグラミン誘導体は抗癌性物質に対する腫瘍の抵抗を排除し、そして癌 の処１に関連する物質としてことに有利である。

一般式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の生成物は、一般式：Ｒ１−Ｃ０ＯＨ（ＩＶ） 式中、Ｒ１は上に定義した通りである、の酸またはこの酸の反応性誘導体を、一 般式（１）の生成物の作用させることによって得ることができる。

反応性誘導体を反応させるとき、後者は無水物、混合無水物、酸ハライドまたは 反応性エステルから選択することができる。

反応は有機媒質、必要に応じて酸受容体、例えば、窒素有機塩基（例えば、トリ アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１．８−ジアザビシクロ［ ５，４，０］　ウンデク−７−エン、１．５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノ ン−５−エン）の存在下に有機溶媒、例えば、塩素化溶媒（例えば、塩化メチレ ン、ジクロロメタン、クロロポルム）、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド ）、ケトン（例えば、アセトン）またはエーテル（例えば、テトラヒドロフラン ）中で一２０〜６０℃の温度において実施する。また、この反応は、縮合剤、例 えば、カーポジイミド（例えば、ジシクロへキシルカーポジイミド、１−エチル −３−（３−ジメチルアミノプロピル）カーポジイミド塩酸塩）の存在下にそし て、必要に応じて、触媒、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下に、 アルカリ金属の炭酸塩または重炭酸塩またはアルカリ土類金属の炭酸塩または重 炭酸塩の存在下に、前述の温度において実施することができる。

一般式（Ｉ）の生成物または一般式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の生成物は、既知の方法、例 えば、結晶化またはクロマトグラフィーにより精製することができる。

本発明に従い得られる生成物は、通常の方法に従い、酸で付加塩に転化すること ができる。１例として、塩類は無機酸、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩 、硝酸塩またはリン酸塩との付加塩であるか、あるいは有機酸、例えば、酢酸塩 、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、酒 石酸塩、ショウノウスルホン酸塩またはこれらの置換誘導体であることができる 。

本発明による生成物から製造された一般式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の生成物は、腫瘍の化 学的感受性を維持することができるか、あるいは抵抗性となった腫瘍の化学的感 受性を回復させることができる。

それらの活性は、ドキソルビンン抵抗性Ｐ３８８細胞系（Ｐ　３８８／ＤＯＸ） について証明された［Ｒ，Ｋ、ジョンソン（ＪＯＨＮＳＯＮ）ら、キャンサー・ トリートメント・リポート（Ｃａｎｃ、Ｔｒｅａｔ。

Ｒｅｐ、）６２．１５３５−１５４７　（１９７８）］。

第０日に、管を３．６ｃｍ’のＰ３８８／ＤＯＸの懸濁液（１０％の胎児仔ウシ 血清を含有するＲＰＭＩ　１６４０培地の中の２Ｘ１０５細胞／ｃｍ３）で接種 する。管を被験生成物と異なる濃度および３７℃において（３管／ａ度）インキ ュベーションした。生成物を完全な培地の中で可溶化し、モしてＱ、４ｃｍ’の 最終体積で添加する。他の系列の管を、また、被験生成物で異なる濃度であるが 、１μｇ／ｃｍ３のドキソルビシンの存在下に接種する。

第４日に、細胞をカウントする。結果をＩＣ５゜（μＭ）として表す。

ＩＣ５ａは、ドキソルビシンの５０％の細胞障害性を得ることを可能とする生成 物の濃度、すなわち、生成物がそれ自体細胞障害性でない濃度である。

この技術において、一般式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の生成物は０．　２〜２μＭの濃度に おいて活性であることが示された。

さらに、ストレプトグラミン誘導体は低い毒性である：それらは、一般に、マウ スにおいて２００ｍｇ／ｋｇの皮下投与量で無毒であることが示された。

２５０ＭＨｚにおけるデユーテロクロロホルム中で記録した：化学シフトはｐｐ ｍで表す。フラッシュクロマトグラフィーは５０ｋＰａの平均圧力下に、４０〜 ５３μｍの粒子サイズのシリカを使用して、Ｗ、Ｃ。

スチル（ＳＴＩＬＬ）ら、ジャーナル・オン・オーガニック・ケミストリー（Ｊ 、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）、旦、２９２３　（１９７８）に従い実施する。

実施例１ ２００ｇのプリスチナマイシンＩＡを５リツトルのＩＮの水性塩酸溶液で窒素雰 囲気下に撹拌しながら添加する。くもった溶液が得られ、そのｐＨは０．　５の 範囲であり、そしてその温度は２７℃である。次いで１５０ｇの亜鉛粉末を５分 かけて添加する；反応混合物の温度は３２℃に上昇する。反応混合物を３０℃の 範囲の温度において１時間撹拌する：その時のこの混合物のｐＨは１の範囲であ る。２リツトルのジクロロメタンの添加後、反応混合物のｐＨを１１０ｃｍ３の ＩＯＮの水性水酸化ナトリウム溶液のゆっくりした添加により４の範囲に調節す る。有機相を沈降が起こった後分離し、水性相をｃｍ３のジクロロメタンで抽出 し、次いで一緒にした有機相をスーパーセル（Ｓｕｐｅｒｃｅｌ）のベッドを通 して濾過する。濾液を３Ｘ１００ｃｍ３の蒸留水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾 熾し、濾過し、次いで減圧（２，７ｋＰａ）下に３０℃の範囲の温度において５ ００ｃｍ３の体積に濃縮する。得られた溶液を７ｋｇのシリカゲルのカラム（直 径：１５ｃｍ、高さ：９２ｃｍ）上に置（。このカラムをジクロロメタン／メタ ノール（９７：３容量）のれた残留物を４００ｃｍ’のペンタン中で２時間粉砕 し、濾過し、次いで２０℃の温度において減圧（２，７ｋＰａ）下に乾燥する。

これにより６６ｇのデ（３−ヒドロキシビコリノイル）プリスチナマイシンＩＡ が白色粉末の形態で得られる、融点約２０６℃。

ＮＭＲスペクトル： ５（ｐｐ！１１）　型　帰属 Ｏｊ５　ｄｄ　５β２ ０．９１　ｔ２丁 １．１−１．３　ｍ　３７２および３β２１・３８　ｄ　ＩＹ ｌ、５２　ｍ　３　β１ １．６５および１．８　２ｍ　２β１および２β２２・０２　ｍ　３β１ ２．１〜２．３５　ｍ　５６２．５β１および５５１２＋７４　ｄｔ　５　β２ ２．８７　ｓ　Ｎ（ＣＨ，）よ ２．９８　ｄｄ　、　４β２ ３・３　５　開− ３，２〜　３．４　ｍ　３　Ｅ２．４β１および１α３・５２ｍ３５１ ４°６〜４°９　ｍ　３・、５・１および２゜４．９７　ｄ　５　ａ ５−７５　ｑ（広い　）　１β ６．６３　ｄ　４　β ７．１〜７．３５　ｍ　４６　および芳香族８　ｄ　２ＮＨ ＋１．６３　ｄ　６　ＮＭ 実施例２ ５ｇの亜鉛粉末を、２００ｃｍ’のメタノールおよび５０ｃｍ３の５Ｎの塩酸溶 液の混合物中の１０ｇのビルギニアマイシンＳ１の、窒素雰囲気下に維持した、 溶液に添加する。得られた灰色の懸濁液を２０℃の範囲の温度において１時間撹 拌する。この時の反応混合物のｐＨは１．２である：その後それを１００ｃｍ３ の水性水酸化ナトリウム溶液の添加により５に調節する。この混合物を３Ｎｃｍ ３のジクロロメタンで抽出するニー緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過し、次いで減圧（２，７ｋＰａ）下に３０℃の範囲の温度において濃縮乾固 する。これにより８．１ｇの残留物が得られ、この残留物をフラッシュクロマト グラフィー（溶離液ニジクロロメタン／メタノール、９８：２容量）により精製 し、８０ｃｍ３の分画集める。分画１０〜３０を３０℃の温度において減圧（２ ，７ｋＰａ）下に濃縮乾固する。これにより３．９ｇのデ（３−ヒドロキシピコ リノイル）ビルギニアマイシンＳ１が白色粉末の形態で得られる、融点約１７５ ℃ＯＮＭＲスペクトル： ５　（Ｐｐ！ａ）　型　帰属 ０．１１　ｄｄ　５β２ ０・９　ｔ　２７ １−１３　ｍ　３７２および３β２ １．６４および１．８　２ｒｎ　２βｌおよび２β２１９９　ｍ　３β１および ５６２ ８．６１　ｄ　５□ 実施例３ 電気泳動を３電極の構成で実施する。

電気泳動セルは、すり合わせの首をもつガラス器、アノードおよびカソードの隔 室のアセンブリーから成り、これらの隔室は同心的であり、そして多孔度７の焼 結ガラス壁により分離されている。タフセル（Ｔａｃｕｓｓｅｌ）ＰＪＴ１２０ Ｖ−ＩＡポテンシオスタット−ガルバノスタットおよびタフセル（Ｔａｃｕｓｓ ｅｌ）ＩＧ５Ｎ積分装置はこの回路を完成する。

使用電極は水銀のベッドであり、その面積は６０ｃｍ”に等しい。補助電極は白 金のストリップである。参照電極は飽和炭酸カリウム溶液を含有するカロメル電 極である（ｓ、ｃ、ｅ、　）。２００ｃｍ３のＩＮの硫酸中の０．３５ｇのプリ スチナマイシンＩＡの溶液の電解は窒素雰囲気下に２５℃において水銀のベッド の上で実施し、そのベッドの電位を−１，ＱＶｓ、ｃ、ｅ、に設定する。電解の 終わりにおいて、電流強度が初期の電流強度（１２０ｍＡ）と比較して無視可能 （２ｍＡ）となったとき、電解溶液のｐＨを５Ｍの炭酸カリウム溶液により約６ ．０にする。次いで生ずる溶液を２００ｃｍ３のジクロロメタンで抽出する。有 機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして３０℃の範囲の温度において減圧（２， ７に、Ｐａ）下に濃縮乾固する。残留物を１ｃｍ３のジクロロメタンで取り、そ して得られた溶液を１５ｇのシリカゲルのカラム（直径：１．５ｃｍ、高さ：６ ０ｃｍ）上に置（。このカラムをジクロロメタン／メタノール（９８２容量）混 合物で溶離し、５ｃｍ３の分画を集プリスチナマイシンＩＡが得られる、その特 性は実施例１において得られた生成物の特性と同一である。

実施例４ 実施例３において前述した手順を使用するが、１０℃の温度において、０．３５ ｇのプリスチナマイシンＩＡの電解を実施する。０．１０５ｇのｇのデ（３−ヒ ドロキシピコリノイル）プリスチナマイシンＩＡが得られる、その特性は実施例 １において得られた生成物の特性と同一である。

実施例５ 実施例３において前述した手順を使用するが、４０’Ｃの温度において、０．３ ５ｇのプリスチナマイシン■、の電解を実施する。０．０９ｇのｇのデ（３−ヒ ドロキシピコリノイル）プリスチナマイシンＩＡが得られる、その特性は実施例 １において得られた生成物の特性と同一である。

実施例６ 実施例３において前述した手順を使用するが、１０℃の温度において、その電位 を−Ｑ、９Ｖｓ、ｃ、ｅ、に設定した水銀のベッドの上で、０゜３５ｇのプリス チナマイシンエ、の電解を２００ｃｍ’のＩＮ塩酸中で実施する。０．０９ｇの ｇのデ（３−ヒドロキシピコリノイル）プリスチナマイシンＩＡが得られる、そ の特性は実施例１において得られた生成物の特性と同一である。

実施例７ 実施例１に記載するようにして、１ｇのプリスチナマイシンＩＣ，２ができる。

これにより０８ｇの残留物が得られ、その残留物をフラッシュクロマトグラフィ ー（溶離液、塩化メチレン／メタノール、９８：２容量）により精製し、１０ｃ ｍ３の分画を集める。分画１９〜４０を一緒にし、次いで３０℃において減圧（ ２，７ｋＰａ）下に濃縮乾固する。これにより０．３ｇのデ（３−ヒドロキシビ コリノイル）プリスチナマイシン！、が白色粉末の形態で得られる。

ＮＭＲスペクトル １．３４　ｄ　２β ７．１〜７．３　ｍｔ　芳香族および４δ８．１　ｄ　位！２における＞ＮＨ ８，６５ｄ　位置６における＞ＮＨ 実施例８ 実施例１に記載するようにして、１ｇのプリスチナマイシンＬ、２５ｃｍ３のＩ Ｎの水性塩酸溶液および０．５ｇの亜鉛粉末を使用して、デ（３−ヒドロキシビ コリノイル）プリスチナマイシンＩ、を得ることができる。これにより０．８ｇ の残留物が得られ、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：塩化 メチレン／メタノール、９８：２容量）により精製し、１０ｃｍ３の分画を集め る。分画１８〜３６を一緒にし、次いで３０℃において減圧（２，７ｋＰａ）下 に濃縮乾固する。これにより０．２ｇのデ（３−ヒドロキシピコリノイル）プリ スチナマイシンＩｓが白色粉末の形態で得られる。

ＮＭＲスペクトル １９〜２．３　ｍｔ　５β１．５γ１．５γ２．３β１およびＮＨ。

２．７４　ｄ　ＡｒＮＨＣＨ，および５ε２実施例９ 実施例２に記載するようにして、０．６８ｇのＮ４−トリフルオロアセチルプリ スチナマイシンＩｎ、１４ｃｍ３のメタノール中の２．８ｃｍ３の５Ｎの水性塩 酸溶液および１４ｃｍ３のメタノール中の０．３４ｇの亜鉛粉末を使用して、デ （３−ヒドロキシピコリノイル）−Ｎ４−トリフルオロアセチルプリスチナマイ シン■、を得ることができる。

０．５２ｇの残留物が得られ、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶 離液：塩化メチレン／メタノール、９７：３容量）により精製し、５ｃｍ３の分 画を集める。分画６〜１６を一緒にし、次いで３０℃において減圧（２，７ｋＰ ａ）下に濃縮乾固する。これにより領　１９ｇのデ（３−ヒドロキシビコリノイ ル）−Ｎ４−トリフルオロアセチルプリスチナマイシン！、が白色粉末の形態で 得られる。ＶＧオートスベク（Ａｕｔｏｓｐｅｃ）装置およびＦＡＢによりＣｓ ガンを使用してＮＢＡマトリックス中で、買置スペクトルを生成した：（Ｍ＋Ｈ ）”＝８２８ （Ｍ−Ｈ２０＋Ｈ）”＝８１Ｏ ＮＭＲスペクトル １．５５〜１．８５　ｍｔ　３γ１．２β１および２βＨ３）ＣＯＣＦ、十−Ｃ Ｏ− Ｎ　（ＣＨ３）−１ 〜４−トリフルオロアセチルプリスチナマイシン１．は、次の方法で得られる； ６ｇのトリフルオロ酢酸無水物を、１ｃｍ３の無水ジクロロメタン中に溶解した ２５ｍｇのプリスチナマイシン１．に添加する。この混合物を１２時間撹拌した ままにする。６ｍｇのトリフルオロ酢酸無水物を還流下に４時間撹拌し、次いで 冷却し、そして水性重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ７〜８に調節する。有機相を沈 降が起こるまで分離し、そして水性相を２ｘ２ｃｍ３の水で洗浄する。有機相を 一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで３０℃において減圧（２， ７ｋＰａ）下に濃縮乾固する。これにより〜４−トリフルオロアセチルプリスチ ナマイシンＩ、が白色粉末の形態で得られる。

本発明による生成物は次の方法で使用することができる。

応用実施例１ ５ｃｍ３の塩化メチレンおよび０．３４ｃｍ”のトリエチルアミン中に溶解した ０、４３ｃｍ’の４−ｔ−ブチルベンゾイルクロライドを、２５ｃｍ３の塩化メ チレン中の１．５ｇのデ（３−ヒドロキシピコリノイル）プリスチナマイシンＩ Ａの、５℃に維持した、溶液に同時に滴々添加する。次いで反応混合物を２０℃ の範囲の温度において２時間撹拌し、その後２０ｃｍ３の蒸留水を添加する。有 機相を沈降が起こった後分離し、水性相を２Ｘ２５ｃｍ’の塩化メチレンで抽出 し、そして−緒にした有機相を２０ｃｍ３の蒸留水で洗浄し、次いで硫酸マグネ シウムで乾燥する。濾過−しそして有機相を３０℃において減圧（２，７ｋＰａ ）下に濃縮乾固した後、２．２ｇの残留物が得られ、この残留物をフラッシュク ロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）により精製し、１０ｃｍ３の分画を集 める。分画８〜１１を一緒にし、そして３０℃において減圧（２，７ｋ　Ｐ　ａ ）下に濃縮乾固する。１．６５ｇの１−（４−ｔ−ブチルベンゾイル）デ（３− ヒドロキシビコリノイル）プリスチナマイシンＩＡが白色粉末の形態で得られる 、融点約２０６℃。

ＮＭＲスペクトル ０．２４　（ｄｄ、５β２） １．３４　（ｓ、Ｃ（ＣＪ）） ２〜２．　３　（ｍ、　５δ２．５β１および５δ１）位置１におけるベンゼン 環ニ ア、５７　（ｄ、Ｈ３およびＨ５） ７．８８　（ｄ、Ｈ２およびＨ６） ４−ｔ−ブチルベンゾイルクロライドは、Ｆ、ベル（Ｂｅｌｌ）およびＲ，Ｄ、 ウィルソン（Ｗｉｌｓｏｎ）、ジャーナル・オン・ケミカル・ソサイアティー（ Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）２３４０　（１９５６）。

応用実施例２ ２５Ｃｍ３の塩化メチレン中に溶解した０、４２ｇの１−エチル−３−（３−ジ メチルアミノプロピル）カーポジイミド塩酸塩を、３５ｃｍ３の塩化メチレン中 の１．５ｇのデ（３−ヒドロキシビコリノイル）プリスチナマイシンＩＡ、０． ４２ｇの３．４−ジニトロ安息香酸および０．０２７ｇの１−ヒドロキシベンゾ トリアゾールの、５℃に維持した、溶液に滴々添加する。次いで反応混合物を５ ℃の範囲の温度において２時間撹拌し、その後２０ｃｍ３の蒸留水を添加する： 有機相を沈降が起こった後分離し、水性相を２Ｘ２５ｃｍ３の塩化メチレンで抽 出し、そして−緒にした有機相を２０ｃｍ”の蒸留水で洗浄し、次いで硫酸マグ ネシウムで乾燥する。濾過しそして有機相を３０℃において減圧（２，７ｋＰａ ）下に濃縮乾固した後、２．２ｇの残留物が得られ、この残留物をフラッシュク ロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）により精製し、ｌＱｃｍ３の分画を集 める。分画６１〜１３１を一緒にし、そして３０℃において減圧（２，７ｋＰａ ）下に濃縮乾固する。１．２５ｇの１−（３，４−ジニトロベンゾイル）デ（３ −ヒドロキシピコリノイル）プリスチナマイシンＩＡが白色粉末の形態で得られ る、融点約２１２℃。

ＮＭＲスペクトル ０．２５　（ｄｄ、５β２） ２〜２．　３　（ｍ、　５δ２．５β１および５δ１）位置１におけるベンゼン 環： ８．０５　（ｄ、Ｈ５） ８．３８　（ｄｄ、Ｈ６） ８．６５　（ｄ、Ｈ２） ４−ｔ−ブチルベンゾイルクロライドは、Ｆ、ベル（Ｂｅｌｌ）およびＲ，Ｄ、 ウィルソン（Ｗｉ　Ｉ　ｓ　ｏｎ）　、ジャーナル・オン・ケミカル・ソサイア ティ−（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）２３４０　（１９５６）。

応用実施例３ ０．２８５ｃｍ３のイソブチルクロロホルメートを、２０　ｃ　ｍ”のジクロロ メタン中の０．３９４ｇの５−ブチルピコリン酸および０．　２２ｇのＮ−メチ ルモルホリンの、−１０℃に維持した、溶液に添加し、次いで反応混合物−１０ ℃において１時間撹拌する。次いで１５０ｍ３のジクロロメタン中の１．５ｇの デ（３−ヒドロキシビコリノイル）プリスチナマイシンＩＡの溶液を一５℃にお いて添加する。得られた混合物を２０℃の範囲の温度において１６時間撹拌し、 次いで５０ｃｍ３の蒸留水を添加する。有機相を沈降が起こった後分離し、そし て５０ｃｍ３の飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾 燥し、濾過し、次いで３０℃の範囲の温度において減圧（２，７ｋＰａ）下に濃 縮乾固した後、１．８ｇの残留物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィ ー（溶離液：１．２−ジクロロエタン／メタノール、９７：３容量）により精製 し、６０ｃｍ３の分画を集める。３０℃の範囲の温度において減圧（２，７ｋＰ ａ）下に分画１２〜１６を濃縮乾固した後得られた残留物を、５０ｃｍ’のエチ ルエーテルおよび１００ｃｍ’のペンタンの混合物中で粉砕する。固体を濾過し 、そして２０℃の範囲の温度において乾燥する；これにより０．７５ｇの−（５ −ブチルビコリノイル）デ（３−ヒドロキシビコリノイル）プリスチナマイシン ＩＡが白。

色粉末の形態で得られる、融点１６５℃。

ＮＭＲスペクトル（４００Ｈｚ）： ０．７　（ｄｄ、５β２） １．０４　（ｔ１ブチル鎖のＣＨ３） １、　４７　（ｍ、ブチル鎖のＣＨｓ　ＣＨ２）１．７４（ｍ、ブチル鎖のＣＨ ｓ　ＣＨｔ　ＣＨｔおよび２β１）２、　４　（ｄ、　５β１） ２、　７５〜２．　９　（ｍ、ブチル鎖のＣＨｓ　ＣＨ！　ＣＨｚ　ＣＨｔおよ び５ε２）位置１におけるピリジン環： ７．８　（ｄｄ、Ｈ４） ８．２３　（ｄ、Ｈ３） 応用実施例４ 実施例１に記載する手順に類似する手順を使用するが、１．５ｇの［１ａｃｕｎ ａｌデ（３−ヒドロキシビコリノイル）プリスチナマイシン■Ａおよび１３７ｇ の２３４−ジメチルベンゾイルクロライドを使用して出発し、そしてフラッシュ クロマトグラフィー（溶離液：１，２−ジクロロエタン／メタノール、９７．５ ：２．５容量）により精製した後、３Ｑｃｍ’の分画を集め、そして分画１５〜 １９を３０℃の範囲の温度において減圧（２，７ｋＰａ）下に濃縮乾固した後、 ０．９９ｇの１−（２，４−ジメチルベンゾイル）デ（３−ヒドロキシビコリノ イル）プリスチナマイシンＩＡが白色粉末の形態で得られる、融点約１７０℃。

ＮＭＲスペクトル： ０．２１　（ｄｄ、５β２） ２．１（ｄ、５β１） ２．４および２．５６　（２ｓ、位置１におけるベンゼン環上のＣＨ，基）位置 １におけるベンゼン環・ ７．１１（ｄ（広い）、Ｈ５） ７、　２０　（ｓ　（広い）、Ｈ３） ７．４８　（ｄ、Ｈ６） 応用実施例５ 実施例１に記載する手順に類似する手順を使用するが、１．５ｇの［１ａｅｕｎ ａ］デ（３−ヒドロキシピコリノイル）プリスチナマイシンニドを使用して出発 し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（溶離液ニジクロロメタン／エタノー ル、９８：２容量）により精製した後、２０ｃｍ”の分画を集め、そして分画１ ０〜１５を３０℃の範囲の温度において減圧（２，７ｋＰａ）下に濃縮乾固した 後、０．６９ｇの１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）デ（３−ヒドロキ シビコリノイル）プリスチナマイシンＩＡが白色粉末の形態で得られる、融点約 １７８℃。

ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）： ０．２５　（ｄｄ、５β２） ２．０５〜２．３　（ｍ、５δ２．５β１および５δ１）位置１におけるベンゼ ン環上 ア、７９　（ｄ、Ｈ３およびＨ５） ８．０３　（ｄ、Ｈ２およびＨ６） 応用実施例６ 実施例１に記載する手順に類似する手順を使用するが、１．５ｇの［１ａｃｕｎ ａ］デ（３−ヒドロキシビコリノイル）プリスチナマイシン■Ａ、０．６３ｃｍ ３のトリエチルアミンおよび０．９１ｇの２−クロロ−４−キノリンカルボニル クロライドを使用して出発し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（溶離液ニ ジクロロメタン／メタノール、９８：２容量）により精製した後、３０ｃｍ”の 分画を集め、そして分画１０〜１５を３０℃の範囲の温度において減圧（２，７ ｋ　Ｐ　ａ）下に濃縮乾固した後、１．０２ｇの１−（２−クロロ−４−キノリ ルカルボニル）デ（３−ヒドロキシピコリノイル）プリスチナマイシンＩＡが白 色粉末の形態で得られる、融点約２６０℃以上の温度。

２−クロロ−４−キノリ十ルポニルクロライドは、Ｂ、ムラート（Ｍ−ｉプ ｕｌｅｒｔ）、ヘミツノ工・ベリヒテ（Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、Ｌ　３９．１９０１ 　（１９０６）に記載されている方法に従い調製することができる。

ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）ニ ー０．１　（ｄｄ、５β２） １．９７　（ｄ、５β１） キノリン環−系。

７．９１　（ｓ、Ｈ３） ７．７８．７．９５．８．１８．８．３０　（２ｔ、２ｄ、Ｈ３、Ｈ８、Ｈ７お よびＨ８） 応用実施例７ 実施例１に記載する手順に類似する手順を使用するが、１．５ｇの［１ａｃｕｎ ａ］デ（３−ヒドロキシピコリノイル）プリスチナマイシンＩＡおよび０．４２ ｇの１−ナフチルクロライドを使用して出発し、そしてフラッシュクロマトグラ フィー（溶離液：酢酸エチル／メタノール、９６：４容量）により精製した後、 ２５ｃｍ”の分画を集め、そして分画１２〜２０を３０℃の範囲の温度において 減圧（２，７ｋ　Ｐ　ａ）下に濃縮乾固した後、１０６ｇの１−（１−ナフチル ）デ（３−ヒドロキシピコリノイル）プリスチナマイシンＩＡが白色粉末の形態 で得られる、融点約１７０℃。

ＮＭＲスペクトル・ Ｑ（ｄｄ、５β２） １．９〜２．２５　（ｍ、３β１．５β１．５δ２および５δ１）ナフチル環− 系 ７．５〜７．８　（ｍ、Ｈ３、Ｈ６、Ｈ７）７．８５〜８．１　（ｍ、Ｈ４、Ｈ ５、Ｈ８）８、　４６　（ｄ　（広い）　、Ｈ２）応用実施例８ ２５ｃｍ３の塩化メチレン中に溶解した０、２１ｇの１−エチル−３−（３−ジ メチルアミノプロピル）カーボンイミド塩酸塩を、２０ｃｍ３の塩化メチレン中 の０．７ｇのデ（３−ヒドロキシピコリノイル）ビルギニアマイシンＳ１．０． ２１ｇの３．４−ジニトロ安息香酸および０．０１４ｇの１−ヒドロキシベンゾ トリアゾールの、５℃に維持した、溶液に滴々添加する。次いで反応混合物を５ ℃の範囲の温度において２時間撹拌し、その後２０ｃｍ３の蒸留水を添加する： 有機相を沈降が起こった後分離し、水性相を２Ｘ２５ｃｍ’の塩化メチレンで抽 出し、そして−緒にした有機相を２０ｃｍ’の蒸留水で洗浄し、次いで硫酸マグ ネシウムで乾燥する。濾過しそして有機相を３０℃において減圧（２゜７ｋＰａ ）下に濃縮乾固した後、２，２ｇの残留物が得られ、この残留物をフラッシュク ロマトグラフィー（溶離液ニジクロロメタン／メタノール、９７．５：２．５容 量）により精製し、８ｃｍ’の分画を集める。

分画３６〜６０を一緒にし、そして３０℃において減圧（２，７ｋＰａ）下に濃 縮乾固する。０．５ｇの１−（３，４−ジニトロベンゾイル）デ（３−ヒドロキ シピコリノイル）ビルギニアマイシンＳ１が白色粉末の形態で得られる、融点約 １９０℃。

ＮＭＲスペクトル ０．０５　（ｄｄ、５β２） 位置１におけるベンゼン環： ８．０３　（ｄ、Ｈ５） ８．４１　（ｄｄ、Ｈ６） ８．６６　（ｄ、Ｈ２） 応用実施例９ 実施例１に記載する手順に類似する手順を使用するが、１ｇの［１ａｃｕｎａ］ デ（３−ヒドロキシビコリノイル）ビルギニアマイシンＳ１．０．３１ｃｍ３の トリエチルアミンおよび０．６４ｇの２−クロロ−４−キノリンカルボニルクロ ライドを使用して出発し、モしてフラ・ンシュクロマトグラフイ−（溶離液ニジ クロロメタン／メタノール、９８：２容量）により精製した後、１０ｃｍ’の分 画を集め、そして分画１５〜３５を３０℃の範囲の温度において減圧（２，７ｋ Ｐａ）下に濃縮乾固シタ後、０．８５ｇの１−（２−クロロ−４−キノリルカル ボニル）デ（３−ヒドロキシビコリノイル）ビルギニアマイシンＳ１が白色粉末 の形態で得られる、融点約２６０℃以上の温度。

ＮＭＲスペクトル・ 一領４　（ｄｄ、　５β２） ２〜２．２（ｍ、５δ２．５δ１．５β１）キノリン環−系。

７．８　（ｓ、Ｈ３） ７．７１．７．９３．８．１８．８．３０　（２ｄｔおよびｄ、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ ７およびＨ８） （３−ヒドロキシピコリノイル）プリスチナマイシンＩ６．０．　０９ｇの３． ４−ジニトロ安息香酸、０．００６ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよ び０．０９ｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カーポジイミ ド塩酸塩を使用して出発し、０．３ｇの残留物が得られ、この残留物をフラッシ ュクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン／メタノール、９７．３容量）に より精製した後、５ｃｍ’の分画を集める。分画３１〜４５を３０℃の範囲の温 度において減圧（２゜７ｋＰａ）下に濃縮乾固する。これにより０．２４ｇの１ −　（３，４−ジニトロベンゾイル）デ（３−ヒドロキシビコリノイル）プリス チナマイシンＩｃが白色粉末の形態で得られる、融点的２００−２１０℃。

ＮＭＲスペクトル： １．２６および１．３２　（２ｄ、１γおよび２β）７．１０〜７．　４　（ｍ ｔ、芳香族）８、　０６　（ｄ、１’Ｈｓ） ８．４５　（ｄｄ、１’　Ｈａ） ８、　６３　（ｄ、位置１における＞ＮＨ）８．６６　（ｄ、１’　Ｈ２） ８．８５　（ｄ、位置６における＞ＮＨ）要　約　書 一般式（■）； 式中、記号Ｙ水素原子またはメチルアミノまたはジメチルアミノ基または保護さ れたメチルアミノ基であり、Ｒはメチルまたはエチル基である、 のストレプトグラミン誘導体の製造方法。

補正書の写しく翻訳文）提出書　（特許法第１８４条の８）平成５年１月１８日 −

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中、Ｙは水素原子またはメチルアミ ノまたはジメチルアミノ基または構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり、ここで、Ｒ′はアミノ保護基であり、そしてＲはメチルまたはエチ ル基である、 のストレプトグラミン誘導体を製造する方法であって、一般式：▲数式、化学式 、表等があります▼ 式中、ＹおよびＲは上に定義した通りである、のストレプトグラミン誘導体の還 元的切り放しを実施し、次いで得られる生成物を必要に応じて酸で付加塩に転化 することを特徴とする方法。 ２、還元的切り放しを酸性媒質中で還元性金属の存在下に実施することを特徴と する請求の範囲第１項に記載の方法。 ３、反応をレドックス電位が−０．９４Ｖ（ｓ．ｃ．ｅ．）より低い還元性金属 の存在下に実施することを特徴とする、請求の範囲第１項および第２項に記載の 方法。 ４、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、ＹおよびＲは請求の範囲第１項に定義した通りである、のストレプトグラ ミン誘導体のアミドの電気化学的切り放しを酸性媒質中で実施し、次いで得られ る生成物を必要に応じて酸で付加塩に転化することを特徴とする請求の範囲第１ 項に記載のストレプトグラミン誘導体の製造方法。 ５、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒは請求の範囲第１項に定義した通りであり、Ｙは水素原子またはメチル アミノまたはジメチルアミノ基であり、そしてＲ１は２〜６個の炭素原子を含有 する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基で、あるいはトリフルオロメチル基で １置換されたフェニルまたはピリジル基を表すか、あるいは１〜６個の炭素原子 を含有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基で、あるいはニトロ基で２置換 されたフェニル基を表すか、あるいはナフチル基またはハロゲン原子で置換され たキノリル基を表す、 のストレプトグラミン誘導体の製造のための、請求の範囲第１項または第４項に 記載のストレプトグラミン誘導体の使用。