JPH0229080B2 - - Google Patents

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JPH0229080B2
JPH0229080B2 JP61000483A JP48386A JPH0229080B2 JP H0229080 B2 JPH0229080 B2 JP H0229080B2 JP 61000483 A JP61000483 A JP 61000483A JP 48386 A JP48386 A JP 48386A JP H0229080 B2 JPH0229080 B2 JP H0229080B2
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arg
lys
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alkyl group
carbon atoms
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Binsen Misheru
Rumon Joruju
Kudonutsuku Kuroodo
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ADIR SARL
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、新規のテトラペプチド、その製造お
よびそれらを含有する調剤組成物に関する。 多数の天然および合成テトラペプチド、特に生
物学的応答を変化させるタフトシン（tuftsine）
（Thr―Lys―Pro―Arg）は公知である。タフト
シンのある種の同族体は特に米国特許第4353823
号および西ドイツ国特許第2343034号に記載され
ており、これらの同族体は、一般にタフトシンの
活性に匹適する食作用（phagocytosis）を促進さ
せる活性を有する。 本出願人等は、免疫調節特性がタフトシンより
すぐれている新規のテトラペプチドを発見した。 さらに特別には、本発明は一般式、 ｛式中、Ｒは： ―水素原子、 ―１個の炭素原子を含むアルキル基、 ―３個の炭素原子を含む直鎖状のアルキル基、 ―４個の炭素原子を含む分枝鎖状のアルキル基、 ―スレオニン、リジン、システイン、メチオニ
ン、メチオニンのスルホキサイド、グルタミン
酸またはアルギニンの側鎖、または、 ―ベンジルまたはインドール―３―イルメチル基
を表し、 R1は水素原子または１〜４個の炭素原子を有
するアルキル基を表わし、 LysおよびArgは、それぞれ、ペプチツド結合
を介して結合しているリシルおよびアルギニル残
基を表わし、
【式】は、 ―式 （式中、 ＊ ｍは１または０を表わし、 ＊ ｎおよびｐの各々は０，１または２を表わ
し、 ＊ RaおよびRbの各々は水素原子を表わすか、
ｐ＝０のときは互に直接結合を形成することが
でき、 ＊ Ｂはアルキレン鎖（CH2）q（式中ｑは２，
３，または４を表わし、またはｐ＝０および
RaおよびRbが結合を形成しているときは、不
飽和構造（―CH＝CH―）を表わし、但し、
ｍ，ｎ，ｐおよびｑ の合計が３〜６の整数であることを条件とする） の二環式構造を表わし、または、 ―１，２，３，４―テトラヒドロ―β―カルボリ
ンを表わす｝のテトラペプチド化合物、 その鏡像体、エピマー、ジアステレオ異性体並
びにその調剤上許容される酸または塩基付加塩に
関する。 好ましい前記の式の化合物は、前記の環式構
造
【式】が、インドリン、イソインドリ ン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキ
ノリン、パーヒドロインドール、パーヒドロイソ
インドール、パーヒドロイソキノリン、パーヒド
ロキノリン、パーヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロ
ール、２―アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン、２
―アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタンおよび１，２，
３，４―テトラヒドロ―β―カルボリンである化
合物である。 式の化合物に添加されて付加塩を形成する酸
は、例として、塩酸、硫酸、燐酸、酒石酸、リン
ゴ酸、マレイン酸、フマル酸、蓚酸、メタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、樟脳酸およびクエン
酸などが挙げられる。 式の化合物と塩を形成できる塩基としては、
ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはアルミ
ニウム水酸化物、アルカリ金属またはアルカリ土
類金属炭酸塩またはトリエチルアミン、ベンジル
アミン、ジエタノールアミン、ｔ―ブチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミンおよびアルギニンな
どのような有機塩基が使用できる。 本発明は、また、式 （式中、Ａはそれが結合している炭素および窒
素原子と共に式におけるのと同じ意味を有す
る）の誘導体のアミン機能をジ―ｔ―ブチルカル
ボネートの作用によるｔ―ブトキシカルボニル基
（tBoc）によつて保護して式、 （式中、Ａはそれに結合している炭素および窒
素原子と共に式におけるのと同じ意味を有す
る）の誘導体にし、これをメチルN〓―ニトロア
ルギネート（Arg（NO2）OCH3）と縮合させて
式、 （式中、Ａはそれに結合している炭素および窒
素原子と共に式におけると同じ意味を有する）
の誘導体を形成し、これから次いでトリフルオロ
酢酸によつて前記の保護基を除去して式： （式中、Ａはそれと結合している炭素および窒
素原子と共に式におけるのと同じ意味を有す
る）の誘導体を形成し、これを、次にＮ―ｔ―ブ
トキシカルボニル―N〓―ベンジルオキシカルボ
ニルリジン、すなわち、（tBoc）Lys（Ｚ）と縮合
させて式、 （式中、Ａはこれと結合している炭素および窒
素原子と共に式におけるのと同じ意味を有す
る）の化合物を形成し、これをトリフルオロ酢酸
の作用に処して式、 （式中、Ａはこれと結合している炭素および窒
素原子と共に式におけるのと同じ意味を有す
る）の誘導体に転化し、これを式、 （式中、Ｚは、アミン機能の保護基、特にベン
ジルオキシカルボニル基を表わし、 R1は、式におけるのと同じ意味を表わし、 R′は、水素原子、所望によつてヒドロキシ基
によつて置換されているベンジルもしくはインド
ール―３―イルメチル基または所望によつてヒド
ロキシ、メルカプト、メチルチオ、またはＮ―ニ
トロ―もしくはＮ，Ｎ―ビスベンジルオキシカル
ボニルグアニジノ基またはベンジルカルボキシレ
ート基によつて置換されている１〜５個の炭素原
子を有する直鎖または分枝アルキル基を表わす）
の誘導体と縮合させて式、 （式中、Ａはこれと結合している炭素および窒
素原子と共に式におけるのと同じ意味を有し、
そして、R1は式におけるのと同じ意味を有し、
R′は式におけるのと同じ意味を有する）の誘
導体を生成させ、これを加水分解して式、 （式中、Ａはこれと結合している炭素および窒
素原子と共に式におけるのと同じ意味を有し、
R1は式におけるのと同じ意味を有し、そして、
R′は式におけるのと同じ意味を有する）の誘
導体を形成し、これを水素化触媒の存在下極性酸
性溶剤中における水素化分解によつてその保護基
を除去し、式の誘導体を形成し、所望ならば、
これを： ―調剤上許容される酸または塩基によつて塩に転
化させる、 ―その異性体に分離し、次いで、必要ならば調剤
上許容される酸または塩基によつて塩に転化さ
せる、 こともできることを特徴とする式の化合物の製
造方法にも関する。 式および式の誘導体は新規であり、本発明
はこれら誘導体並びに式の誘導体に関し、これ
らが合成における中間体となる。 式の化合物は、興味ある薬理学的性質を有す
る。 これらは、特に、大食細胞の食細胞活性を促進
させ、そして、「自発性キラー（Killer）」天然キ
ラーNK）細胞の活性を増加させる。黒色腫を有
する二十日ねずみに投与すると、これらは黒色腫
の生長を大部分抑制する。これらは、病源性菌株
に感染した動物体内に免疫性防御を促進させる。 これらの活性は本発明の化合物の免疫調節特性
に関連しており、これらの化合物は、癌、ウイル
ス、細菌、カビに由来する疾患、紅斑性狼瘡また
は変形関節炎のような自己免疫疾患およびさらに
一般的にヒトおよび動物の天然免疫応答の疾患ま
たは障害に由来する病気に罹つている動物および
ヒトの治療に治療学的に使用される。 本発明はまた、少なくとも１種の一般式の化
合物またはその調剤上許容される塩基または酸付
加塩を単独または１種またはそれ以上の調剤上許
容される無毒性不活性賦形剤と組合されて含有す
る調剤組成物にも関する。 本発明による調剤組成物のうちさらに詳細に
は、非経口、経皮による、鼻、眼または呼吸投与
および特に注射製剤、エロゾール、眼または鼻点
滴剤、クリーム、軟膏および皮膚用ゲルなどに好
適な調剤を挙げることができる。 使用される投与量は、患者の年令および体重、
投与経路、治療学的前兆の性質および任意の関連
治療によつて変化するが、１回の投与量または１
回の適用当り1μ〜１ｇの範囲である。 次の実施例で本発明を説明するが、これは本発
明を何等拘束するものではない。 出発物質は文献によつて公知である。 示した融点は、マイクロ―コフラー（micro―
kofler）法によつて測定する。13C―NMRスペク
トルは、溶剤としてのD2Oを、そして、内部標準
としてTMSを使用して記録し、1H―NMRは、一
般に溶剤としてCDCl3を使用して記録した。質量
スペクトルは、化学的イオン化（反応器ガス
NH3）および四重極による検出後に記録する。 実施例 １： 便宜上、原子団（２Ｓ，3aＳ，7aＳ）―２―
カルボニルパーヒドロインドールを（Ｓ）PHIと
称する。 段階 Ａ： tBoc（Ｓ）PHI―OHまたは〔（１―ｔ―ブトキ
シカルボニル）―（２Ｓ，3aＳ，7aＳ）―パー
ビドロインドール―２―イル〕カルボン酸。 テトラヘドロンレタース（Tetrahedron
Letters）23、（16）1677〜1680（1982年）に基づ
いて、ジオキサン60cm3および水30cm3の混合物中に
0.03モルの（Ｓ）PHI―OHを溶解させ、０℃に
冷却し、Ｎ―水酸化ナトリウム溶液70cm3を添加
し、次いで、滴下により100cm3のジオキサン中の
0.03モルのジ―ｔ―ブチルカルボネート溶液を添
加する。０℃〜５℃の温度で30分間、次いで、室
温で２時間かく拌する。 減圧下で溶剤を蒸発させる。残留物をクエン酸
でPH４に酸性にした水で取上げ、水性相を酢酸エ
チルで抽出する。 有機相を10％水性塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、無水硫酸カルシウム上で乾燥させ、減圧下で
濃縮する。 残留物をｎ―ペンタン中で結晶化させ、吸引濾
過し、そして乾燥させる。 tBoc（Ｓ）PHI―OHが得られる； m.p.＝134℃；収率：82.5％ IRスペクトルデータ： νOH：2400〜3200cm-1； νCO（酸）：1750cm-1； νCO
【式】：1630cm-1。 段階 Ｂ： tBoc（Ｓ）PHI―（Ｓ）Arg（NO2）OCH3 ダブリユー．コーニツヒ（W.Konig）および
アール．ガイガー（R.Geiger）による方法
（Ber.103 788（1970））による方法を使用して、
前段で得られたtBoc（Ｓ）PHI―OH0.004モルと
0.004モルのメチル（Ｓ）―N〓―ニトロアルギネ
ートとを、溶剤として無水ジメチルホルムアミド
を使用して結合させる。 tBoc（Ｓ）PHI―（Ｓ）Arg（NO2）OCH3が、
油の形態で92.5％の収率で得られ、これを次の段
階のように使用する： IRスペクトルデータ： νNH：3100〜3500cm-1； νCO（エステル）：1740cm-1； νCO（アミドおよび
【式】）：1530 および1670cm-1。 段階 Ｃ： （Ｓ）PHI（Ｓ）Arg（NO2）OCH3 ビー．グツテ（B.Gutte）およびアール．ビ
ー．メリーフイールド（R.B.Merryfield）（J.
Am.Chem.Soc.91 501（1969））によつて記載さ
れているような無水塩化メチレン中のトリフルオ
ロ酢酸による保護基除去の方法を使用して、前記
の段階で製造した0.00352モルのtBoc（Ｓ）PHI―
（Ｓ）Arg（NO2）OCH3から定量的にトリフルオ
ロ酢酸塩の形態の（Ｓ）PHI―（Ｓ）Arg（NO2）
OCH3が得られ、その純度を薄層クロマトグラフ
イーによつて確認した。（溶剤：CH2Cl2／MeOH
＝９：１；Rf＝0.1）。 段階 Ｄ： tBoc（Ｓ）Lys（Ｚ）―（Ｓ）PHI―（Ｓ）Arg
（NO2）OCH3 前記の段階ＢのtBoc（Ｓ）PHI―OHを、Ｎ―
ｔ―ブトキシカルボニル―NW―ベンジルオキシ
カルボニルリジン（すなわち、tBoc（Ｓ）Lys
（Ｚ））（0.0032モル）に代え、および（Ｓ）Arg
（NO2）OCH3を前記の段階で製造した（Ｓ）
PHI―（Ｓ）Arg（NO2）OCH3（0.0032モル）に
代えることによつて同様な方法でtBoc（Ｓ）Lys
（Ｚ）―（Ｓ）PHI―（Ｓ）Arg（NO2）OCH3が
収率64％で得られる。 1H NMRの主要データ： 3.7ppm：3H（OCH3） 5.1ppm：2H（ベンジル） 7.35ppm：5H（芳香族） 7.8ppm：6H（交換性） 段階 Ｅ： （Ｓ）Lys（Ｚ）―（Ｓ）PHI―（Ｓ）Arg
（NO2）OCH3 前記の段階Ｃに示したと同様な方法でトリフル
オロ酢酸によつてtBoc（Ｓ）Lys―（Ｓ）PHI―
（Ｓ）Arg（NO2）OCH3から保護基を除去するこ
とによつて、定量的に（Ｓ）Lys（Ｚ）―（Ｓ）
PHI―（Ｓ）Arg（NO2）OCH3がそのトリフルオ
ロ酢酸塩として得られ、薄層クロマトグラフイー
によつてその純度が確認される（溶剤＝
CH2Cl2／MeOH＝９：１）。 段階 Ｆ： （Ｓ）（Ｚ）Thr―（Ｓ）Lys（Ｚ）―（Ｓ）
PHI―（Ｓ）Arg（NO2）OCH3 前記の段階Ｂに示した方法によつて（Ｓ）Lys
（Ｚ）―（Ｓ）PHI―（Ｓ）Arg（NO2）OCH3と
（Ｓ）―Ｎ―ベンジルオキシカルボニルスレオニ
ン（すなわち、（Ｓ）（Ｚ）Thr―OH）とを縮合
させることによつて同じように（Ｓ）（Ｚ）Thr
―（Ｓ）Lys（Ｚ）―（Ｓ）PHI―（Ｓ）Arg―
（NO2）OCH3が得られ、CH2Cl2とMeOHの混合
物（95：５）が溶離剤と使用し、シリカ上（60〜
230メツシユ）のクロマトグラフイーによつて精
製される。 収率：67％。 分析％： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ 計算値 57.20 6.74 14.29 分析値 57.09 6.69 14.16 スペクトルデータ： IR：νNH，OH：2700〜3600cm-1 νCO（アミド）：1630〜1720cm-1 1H NMR：2.9〜5.6ppm：10H（CHおよび
CH2） 3.75ppm：3H（OCH3） 5.1ppm：4H（ベンジル性） 7.35ppm：10H（芳香族） 段階 Ｇ： （Ｓ）（Ｚ）Thr―（Ｓ）Lys(2)―（Ｓ）PHI―
（Ｓ）Arg（NO2）OH 0.6cm3の1N NaOH、６cm3の水および20cm3のエ
タノールの混合物中に0.0006モルの（Ｓ）（Ｚ）
Thr―（Ｓ）Lys（Ｚ）―（Ｓ）PHI―（Ｓ）Arg
（NO2）OCH3を導入し、室温に５時間保持する。
減圧下でこの溶液を濃縮し、水で取上げ、塩酸で
PH２に酸性にする。酢酸エチルで抽出する。分離
した有機相を無水硫酸カルシウム上で乾燥させ、
濾過し、そして、濃縮乾固させる。 得られた生成物をシリカF254上のクロマトグ
ラフイーにより精製する（溶剤＝CH2Cl2／
MeOH＝８：２（収率：27％）。 段階 Ｈ： （Ｓ）Thr―（Ｓ）Lys―（Ｓ）PHI―（Ｓ）
Arg―OH 前記の段階で得られた （Ｓ）（Ｚ）Thr―（Ｓ）Lys（Ｚ）―（Ｓ）
PHI―（Ｓ）Arg（NO2）OH0.0004モルを、25cm3
の酢酸中で300mgの10％炭素上のパラジウムの存
在下、３Kg／cm2の水素圧下で接触水素化に処す
る。減圧下で溶剤を蒸発後に、非晶質残留物を５
cm3の蒸留水に取上げ、マイクロ濾過によつて分離
する。 （Ｓ）Thr―（Ｓ）Lys―（Ｓ）PHI―（Ｓ）
ArgOHのジアセテートが得られ（収率90％）、必
要ならば高性能分取クロマトグラフイーで精製し
（相：SiO2―C8リコプレプ（Lichoprep）―RP8
メルク（Merk）No.9324；溶離剤H2O／メタノー
ル＝８：２＋0.02酢酸、（収率60％））そして、親
油性にする。 スペクトルデータ： IR：νNHおよびOH：2300〜3600cm-1 νC＝Ｏ：1570〜1760cm-1 NMR（1H）：溶剤CDCl3 0.8〜2.3ppm：22H（CH2およびCH） ＋6H（CH3COOHのCH3） 2.5〜4.5ppm：12H（CH2およびCHα
CO、Ｎ、―Ｏ―に対する） 5.5ppm：14H（交換性）。 実施例 ２： Gly―（Ｓ）Lys―（Ｓ）PHI―（Ｓ）Arg―
OH 実施例１の段階Ｆにおける（Ｓ）―Ｎ―ベンジ
ルオキシカルボニルスレオニンを、Ｎ―ベンジル
オキシカルボニルグリシン、すなわち（Ｚ）Gly
に代えることによつて同様にして逐次に： ―（Ｚ）Gly―（Ｓ）Lys（Ｚ）―（Ｓ）PHI―
（Ｓ）Arg（NO2）OCH3 （収率70％）； ―（Ｚ）Gly―（Ｓ）Lys（Ｚ）―（Ｓ）PHI―
（Ｓ）Arg（NO2）OH； ―Gly―（Ｓ）Lys―（Ｓ）PHI―（Ｓ）Arg―
OH （収率98％）が得られ、これらはそのジアセ
テートの形態では親油性になる。13 C NMRスペクトルデータ： 43.3ppm：CH2（Gly） 54.1ppm：CH〓（Lys） 57.3ppm：CH〓（Arg） 63.7ppm：CH〓（PHI） 実施例 ３： （Ｓ）NVa―（Ｓ）Lys―（Ｓ）PHI―（Ｓ）
Arg―OH 実施例１の段階Ｆにおける（Ｓ）―Ｎ―ベンジ
ルオキシカルボニルオキシスレオニンを、（Ｓ）
―Ｎ―ベンジルオキシカルボニルノルバリン、す
なわち、（Ｓ）（Ｚ）NVaに代えることによつて
同様にして逐次： ―（Ｓ）（Ｚ）NVa―（Ｓ）Lys（Ｚ）―（Ｓ）
PHI―（Ｓ）Arg（NO2）OCH3 （収率61％）； ―（Ｓ）（Ｚ）NVa―（Ｓ）Lys（Ｚ）―（Ｓ）
PHI―（Ｓ）Arg（NO2）―OH； ―（Ｓ）NVa―（Ｓ）Lys―（Ｓ）PHI―（Ｓ）
Arg―OH （収率95％）、 が得られ、これらはそのジアセテートの形態では
親油性になる。13 C NMRのスペクトルデータ： 53.8ppm：CH〓（Lys） 55.3ppm：CH〓（NVa） 57.2ppm：CH〓（Arg） 63.4ppm：CH〓（PHI） 実施例 ４〜７： 同様にして、実施例１の段階Ｆにおける（Ｓ）
―Ｎ―ベンジルオキシカルボニルスレオニンを、
（Ｓ）―Ｎ―ベンジルオキシカルボニルシステイ
ン、ベンジル、（Ｓ）―Ｎ―ベンジルオキシカル
ボニルグルタメート、（Ｓ）―Ｎ―ベンジルオキ
シカルボニルフエニルアラニンおよび（Ｒ）―Ｎ
―ベンジルオキシアラニンに代えることによつ
て、それぞれ次の化合物が得られる： 実施例 ４： （Ｓ）Cys―（Ｓ）PHI―（Ｓ）Arg―OH そのジアセテートの形態で親油性になる（収率
78％）。13 C NMRスペクトルのデータ： 53.7ppm：CHα（Lys） 57.2ppm：CHα（Arg） 63.5ppm：CHα（PHI） 実施例 ５： （Ｓ）Glu―（Ｓ）Lys―（Ｓ）PHI―（Ｓ）
Arg―OH 収率92％そのモノアセテートの形態で親油性に
なる。 質量分析法における主要な特徴フラグメント： ｍ／Ｚ：583（見えない）、565，547，523，505，
391，115。 実施例 ６： （Ｓ）Phe―（Ｓ）Lys―（Ｓ）PHI―（Ｓ）
Arg―OH 収率94％そのジアセテートの形態で親油性であ
る。13 C NMRスペクトルのデータ： 56.6ppm：CH〓（Phe） 53.2ppm：CH〓（Lys） 63.4ppm：CH〓（PHI） 57.3ppm：CH〓（Arg） 実施例 ７： （Ｒ）Ala―（Ｓ）Lys―（Ｓ）PHI―（Ｓ）
Arg―OH そのジアセテートの形態で親油性である。（収
率91％）。13 C NMRスペクトルのデータ： 51.5ppm：CH〓（Ala） 54.0ppm：CH〓（Lys） 57.3ppm：CH〓（Arg） 63.5ppm：CH〓（PHI） 実施例 ８： 基（Ｓ）―３―カルボニル―２―アザビシクロ
〔２，２，２〕―オクタンを以後（Ｓ）ABOとい
う。 実施例１の段階Ａにおける（Ｓ）PHI―OH
を、欧州特許第51020号に記載の方法によつて製
造した（Ｓ）ABO―OHに代えることによつて同
様にして次の化合物が得られる： 段階 Ａ：tBoc（Ｓ）ABO―OH 収率75％；m.p.：200℃． 分析値％： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ 計算値 61.16 8.29 4.44 分析値 60.85 8.35 5.13 段階Ｂ：tBoc（Ｓ）ABO―（Ｓ）Arg（NO2）
OCH3； 段階Ｃ：（Ｓ）ABO―（Ｓ）Arg（NO2）OCH3； 段階Ｄ：（Ｓ）tBocLys（Ｚ）―（Ｓ）ABO―
（Ｓ）Arg（NO2）OCH3， 収率70％； 段階Ｅ：（Ｓ）Lys（Ｚ）―（Ｓ）Arg（NO2）
OCH3， 段階Ｆ：（Ｓ）（Ｚ）Thr―（Ｓ）Lys（Ｚ）―
（Ｓ）ABO―（Ｓ）Arg（NO2）OCH3， 収率39％； スペクトルデータ： IR：ν（NH，OH）：3000〜3600cm-1； ν（Ｃ＝０）：1600〜1710cm-1；
【式】：1530cm-1. NMR（1H） 2.9〜3.5ppm：4H（Ｎ―CH2） 3.7ppm：3H（OCH3） 3.8〜6ppm：5H（CO，Ｎに対してα） 5.1ppm：4H（ベンジル性） 2.5；４；6.2；7.5ppm：交換性プロトン（OHお
よびNH）． 段階Ｇ：（Ｓ）（Ｚ）Thr―（Ｓ）Lys（Ｚ）―
（Ｓ）ABO―（Ｓ）Arg（NO2）OH 段階Ｈ：（Ｓ）Thr―（Ｓ）Lys―（Ｓ）ABO―
（Ｓ）Arg―OH ジアセテートの形態で、 収率50％；1 H NMRスペクトルのデータ（溶剤＝D2O） １〜2.5ppm：28H； 2.7〜3.5ppm：4H（Ｎ―CH2）および
【式】 3.5〜5ppm：5H（CHα〜０，CO，―Ｎ） 実施例 ９： Gly―（Ｓ）Lys―（Ｓ）ABO―（Ｓ）Arg―
OH 実施例８の段階Ｆにおける（Ｓ）（Ｚ）Thr―
OHを（Ｚ）Gly―OHに代えることによつて同様
にして次の化合物が逐次得られる： ―（Ｚ）Gly―（Ｓ）Lys（Ｚ）―（Ｓ）ABO―
（Ｓ）Arg（NO2）OCH3 収率51％； ―（Ｚ）Gly―（Ｓ）Lys（Ｚ）―（Ｓ）ABO―
（Ｓ）Arg（NO2）OH 収率91％； ――Gly―（Ｓ）―Lys（Ｓ）ABO―（Ｓ）Arg―
OH 収率92％（ジアセテート）．13 C NMRスペクトルのデータ： 43.4ppm：CH2（Gly） 53.0ppm：CH〓（Lys） 57.3ppm：CH〓（Arg） 64.2ppm：CH〓（ABO） 実施例 10： （Ｓ）NVa―（Ｓ）Lys―（Ｓ）ABO―（Ｓ）
Arg―OH 実施例８の段階Ｆにおける（Ｓ）（Ｚ）Thr―
OHを、（Ｓ）（Ｚ）Nva―OHに代えることによ
つて同様な方法で次の化合物が得られる： ―（Ｓ）（Ｚ）NVa―（Ｓ）Lys（Ｚ）―（Ｓ）
ABO―（Ｓ）Arg（NO2）OCH3 収率51％； ―（Ｓ）（Ｚ）NVa―（Ｓ）Lys（Ｚ）―（Ｓ）
ABO―（Ｓ）Arg（NO2）OH 収率88％； ―（Ｓ）NVa―（Ｓ）Lys―（Ｓ）ABO―（Ｓ）
Arg―OH 収率92％（ジアセテート）13 C NMRスペクトルのデータ： 52.7ppm：CH〓（Lys） 55.5ppm：CH〓（NVa） 57.2ppm：CH〓（Arg） 64.0ppm：CH〓（ABO） 実施例 11〜14： 実施例８段階Ｆに示したような方法によつて
（Ｓ）―Ｎ―ベンジルオキシカルボニルスレオニ
ンを（Ｓ）―Ｎ―ベンジルオキシカルボニルトリ
プトフアン、（Ｓ）―Ｎ，Ｎ―ビス―ベンジルオ
キシカルボニルアルギニン、Ｎ，N′―ビス―ベ
ンジルオキシカルボニルリジンおよびＮ―ベンジ
ルオキシカルボニルザルコシンに代えることによ
つて同様にして次の化合物が得られる： 実施例 11： （Ｓ）Trp―（Ｓ）Lys―（Ｓ）ABO―（Ｓ）
Arg―OH そのジアセテートの形態で親油性になる、収率
89％。13 C NMRスペクトルのデータ： 52.1ppm：CH〓（Lys） 56.1ppm：CH〓（Trp） 57.2ppm：CH〓（Arg） 63.8ppm：CH〓（ABO）． 実施例 12： （Ｓ）Arg―（Ｓ）Lys―（Ｓ）ABO―（Ｓ）
Arg―OH そのテトラアセテートの形態で親油性になる、
収率94％。13 C NMRスペクトルのデータ： 53.2ppm：CH〓（Lys） 55.2ppm：CH〓（Arg） 57.2ppm：CH〓（Arg） 63.7ppm：CH〓（ABO）． 実施例 13： （Ｓ）Lys―（Ｓ）Lys―（Ｓ）ABO―（Ｓ）
Arg―OH そのトリアセテートの形態で親油性になる、収
率92％。13 C NMRスペクトルのデータ： 53.1ppm：CH〓（Lys） 55.4ppm：CH〓（Lys） 57.3ppm：CH〓（Arg） 64.1ppm：CH〓（ABO） 実施例 14： Sar―（Ｓ）Lys―（Ｓ）ABO―（Ｓ）Arg―
OH そのジアセテートの形態で親油性になる、収率
97％。 質量分析法による主な特徴フラグメント： ｍ／Ｚ：511，493，451，115，110。 実施例 15： Gly―（Ｓ）Lys―（Ｓ）IND―（Ｓ）Arg―
OH 実施例２の方法によるが、段階Ａの（Ｓ）PHI
―OHを、（Ｓ）―２―カルボキシインドリン、
すなわち（Ｓ）IND―OHに代えることによつ
て、 Gly―（Ｓ）Lys―（Ｓ）IND―（Ｓ）Arg―
OHがそのジアセテートの形態で得られる。 質量分析法の主要な特徴的フラグメント： ｍ／Ｚ：487，445，302，274，260，242，186，
168，118，115。 実施例 16〜19： 同様な方法で、（Ｓ）―１―カルボキシイソイ
ンドリン、すなわち（Ｓ）ISI、３―カルボキシ
―２―アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン、す
なわち、ABH―OH、（Ｓ）―３―カルボキシ―
１，２，３，４―テトラヒドロ―β―カルボリ
ン、すなわち、（Ｓ）THC―OH、および１―カ
ルボキシパーヒドロイソインドール、すなわち、
PHII―OHを使用して次の化合物を得る： 実施例 16： Gly―（Ｓ）Lys―（Ｓ）ISI―Arg―OH そのジアセテートの形態で親油性になる、 収率91％。 質量分析における主な特徴的フラグメント：
ｍ／Ｚ＝487，445，302，274，260，186，168，
118，115. 実施例 17： Gly―（Ｓ）Lys―ABH―（Ｓ）Arg―OH そのジアセテートの形態で親油性になる、 収率94％。 質量分析における主な特徴的フラグメント：
ｍ／Ｚ＝483，465，441，423. 実施例 18： Gly―（Ｓ）Lys―（Ｓ）THC―（Ｓ）Arg―
OH そのジアセテートの形態で得られる、 収率90％。 質量分析における主な特徴的フラグメント：
ｍ／Ｚ＝498，313，186，115. 実施例 19： Gly―（Ｓ）Lys―PHII―（Ｓ）Arg―OH そのジアセテートの形態で親油性になる、 収率95％。 質量分析における主な特徴的フラグメント：
ｍ／Ｚ＝493，451，280，266，186，129，115 実施例20および21： 実施例３に示した方法により、（Ｓ）PHI―
OHを、３―カルボキシパーヒドロイソキノリン
（すなわち、PHIQ―OH）および２―カルボキシ
パーヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール（すなわ
ちPCP―OH）に代えることによつて次の化合物
を得る： 実施例 20： （Ｓ）NVa―（Ｓ）Lys―PHIQ―（Ｓ）Arg
―OH そのジアセテートの形態で親油性になる、 収率96％。 質量分析における主な特徴的フラグメント：
ｍ／Ｚ＝550，549，508，507，393，375，228，
138，115，100. 実施例 21： （Ｓ）NVa―（Ｓ）Lys―PCP―Arg―OH そのジアセテートの形態で親油性になる、 収率94％。13 C NMRスペクトルのデータ： 53.8ppm：CHα（Lys） 55.5ppm：CHα（NVa） 57.2ppm：CHα（Arg） 63.7ppm：CHα（PCP） 実施例 22： （Ｓ）Thr―（Ｓ）Lys―（Ｓ）PCP―（Ｓ）
Arg―OH 実施例１の段階Ａの（Ｓ）PHI―OHを（Ｓ）
PCH―OHに代えることによつて同様にして
（Ｓ）Thr―（Ｓ）―Lys―（Ｓ）PCP―（Ｓ）
Arg―OHが、そのジアセテートの形態で得られ
る。 質量分析における主な特徴的フラグメント：
ｍ／Ｚ＝481，463，455，437，149。 実施例 23： （Ｓ）（Leu）―（Ｓ）Lys―THQ―（Ｓ）
Arg―OH 実施例１に示した方法によるが、段階Ａの
（Ｓ）PHI―OHの代りに２―カルボキシ―１，
２，３，４―テトラヒドロキノリン、すなわち、
THQ―OHを、そして、段階Ｆの（Ｓ）（Ｚ）
Thr―OHの代りに（Ｓ）―Ｎ―ベンジルオキシ
カルボニルロイシンを使用して（Ｓ）Leu―
（Ｓ）Lys―THQ―Arg―OHが得られる。 実施例 24：Ｓ （Lys）―（Ｓ）Lys―PHQ―（Ｓ）Arg―
OH 前記と同じ方法であるが、段階Ａで２―カルボ
キシパーヒドロキノリン（PHQ―OH）を、そし
て、段階ＦにおいてＮ，N〓―ビス―ベンジルオ
キシカルボニルリジンを使用して（Ｓ）Lys―
（Ｓ）Lys―PHQ―（Ｓ）Arg―OHが得られる。13 C NMRスペクトルのデータ： 53.8ppm：CHα（PHQに近いLys） 57.5ppm：CHα（Arg） 63.7ppm：CHα（PHQ） 実施例 25： Gly―（Ｓ）Lys―PHQ―（Ｓ）Arg―OH 実施例２の段階Ａにおける（Ｓ）PHI―OHを
PHQ―OHに代えることによつてGly―（Ｓ）
Lys―PHQ―（Ｓ）Arg―OHがそのジアセテー
トの形態で得られる。 質量分析における主な特徴的フラグメント： ｍ／Ｚ＝525，507，483，465，138，115。 実施例 26：Ｓ （Met）―（Ｓ）Lys―（Ｓ）THIQ―（Ｓ）
Arg―OH 前記の方法のように行い段階Ａにおいて（Ｓ）
―３―カルボキシ―１，２，３，４―テトラヒド
ロイソキノリン、すなわち、（Ｓ）THIQ―OH、
および段階Ｆにおいて（Ｓ）―Ｎ―ベンジルオキ
シカルボニルメチオニンを使用して Ｓ（Met）―（Ｓ）Lys―（Ｓ）THIQ―（Ｓ）
Arg―OHが得られ、そのジアセテートの形態で
親油性になる。 質量分析における主な特徴的フラグメント、： ｍ／Ｚ＝533，288，260，274。 実施例 27： （Ｓ）Met―（Ｓ）Lys―（Ｓ）THIQ―（Ｓ）
Arg―OHのＳ―オキサイド 前記の実施例における（Ｓ）―Ｎ―ベンジルオ
キシカルボニルメチオニンをそのＳ―オキサイド
に代えることによつて（Ｓ）Met―（Ｓ）Lys―
（Ｓ）THIQ―（Ｓ）Arg―OHのＳ―オキサイド
がそのジアセテートの形態で得られる。 質量分析における主な特徴的フラグメント： ｍ／ｚ＝549，288，276，274。 本発明の化合物の薬物学的研究 免疫適格細胞の活性を刺戟する本発明の化合物
の能力を試験管内および生体内で確めた。 実施例 28： 試験管内における食作用の刺戟 試験管内では、デスキヤンプス ビー
（DESCAMPS Ｂ）（Ann.Immunol.Inst.
Past.131C、No.２、頁10）によつて記述されてい
る方法を使用し、本発明の化合物による大食細胞
の食作用能力の刺戟を測定する：皿当り104個の
細胞の量でペトリ皿に二十日ねずみの腹膜大食細
胞（系統B6D2F1）を接種する。培養基を入れた
後、本発明の実施例８の段階Ｈで示した化合物を
１皿当り25マイクロモルの濃度で水性溶液で添加
し、特定の免疫グロブリンによつてオプソニン作
用のある羊の赤血球を導入する。１時間の接触の
後に培養物を洗い、２個以上の赤血球を摂取した
大食細胞を算える。 本発明の化合物は、対照培養に比較して大食細
胞の食作用を23％増加させる。同一条件下でタフ
トシンの活性化能力は15％である。 実施例 29： N.K.活性の促進 本発明による化合物の「自発性キラー」（「天然
キラー」）活性を促進する能力も試験した。この
能力を有する細胞は、生体が敗血病性、ウイルス
性または腫瘍性侵入に対抗する防御の第一線を形
成する。 それらの促進能力を評価するために、本発明に
よる化合物をレイノルヅ（REYNOLDS）等の方
法、1981年（J.Immunol.127，282）によつて試
験した。 前記の化合物を系統B6D2F1の二十日ねずみに
20〜50μｇ／Kgの投与量で静脈注射する。注射の
３日後にその動物を犠性にし、脾臓を取出してそ
の構成細胞に解離し、予め放射性クロムで標識を
付した腫瘍細胞YAC―１の存在下での培養基の
接種に使用する。培養の終了時に、本発明の化合
物の破壊能力を遊離されたクロムの量によつて測
定する。 例として、対照との比較した25μｇ／Kgの投与
量での実施例８の化合物は、クロムの遊離は15％
の増加を示したがタフトシンでは40μ／Kgの投与
量でわずか10％の遊離を生じたにすぎない。 実施例 30： 黒色腫B16の生長の抑制 黒色腫は患者の免疫系の反応に対して敏感な癌
性腫瘍である。従つて、これらは制癌性防禦に対
する任意の刺戟を証明するための理想的なモデル
である。 例えば、実施例１による化合物は、１週間に３
回の割合で20μｇ／Kgの量を腹腔内に投与したと
き二十日ねずみの黒色腫B16の生長を40％低下さ
せうることが証明された。同じ条件下で、タフト
シンは移植された黒色腫の生長を低下させる何等
の促進能力がないことが証明された。 実施例 31： 感染に対する動物の抵抗性の増加 ある種の病原菌株は、それが接種された健康な
宿主を殺す能力がある。例えば肺炎の動因となる
肺炎桿菌（Klebseilla pneumoniae）がこれに該
当する〔ペアラント．エム（Parant.M）等、
Proc.Natl.Acad.Sci.USA.1978，75，No.７，
3395〕。 実施例８の化合物を、肺炎桿菌種7823を腹腔内
に接種した体重20〜25ｇの雌のスイス二十日ねず
みに感染48時間前に、60μｇ／動物の投与量で投
与したとき、全動物を感染による死亡から守れる
ことが観察された。同じ条件下でタフトシンはわ
ずか20％の動物を救えたにすぎなかつた。 実施例 32： ミトゲンに対するリンパ球応答の増加 植物のレクチン抽出物は、通常特定の抗原によ
つて誘発されるリンパ球の増殖を刺戟するための
試験管内の同効薬として役立てることができる。
これらの薬剤は、リンパ球ミトゲンである。 リトゲン球をかようなミトゲンと接触させた
後、その増殖の強さを測定することができ、従つ
て、ある化合物で処理した動物の免疫保護反応度
を測定することができる〔ダグイラード エフ
（Daguillard F.）Med.Clin.North.Am.56293〕。
例えば、0.5mg／mlの濃度でコンカナバリン
（Concanavaline）Ａに曝した。実施例14の化合
物0.5mg／Kgで処理した二十日ねずみの脾臓リン
パ球は、処理しなかつた動物のリンパ球の1.78倍
に等しい増殖応答を示した。 実施例 33： 調剤組成物 注射用溶液 Gly―（Ｓ）Lys―（Ｓ）PHI―（Ｓ）Arg―
OH： 0.050ｇ 注射用調剤用の水： ２cm3 皮膚クリーム （Ｓ）Thr―（Ｓ）Lys―（Ｓ）ABO―（Ｓ）
Arg―OH ５ｇ プロピレングリコール 25ｇ 白色石油ジエリー 10ｇ 95％アルコール 10ｇ 純水 合計100ｇになる量 実施例 34： 毒性試験 本発明の化合物による薬剤は非常に高い投与量
（500mg／Kg）においても毒性が認められなかつ
た。 これらの化合物が高い投与量であつても毒性が
ないものであることは、そのペプチド構造に鑑み
れば、非常に蓋然性が高いものである。 結局本発明の化合物は、全く毒性がないことが
あきらかになつた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ｛式中、Ｒは： ―水素原子、 ―１個の炭素原子を含むアルキル基、 ―３個の炭素原子を含む直鎖状のアルキル基、 ―４個の炭素原子を含む分枝鎖状のアルキル基、 ―スレオニン、リジン、システイン、メチオニ
    ン、メチオニンのスルホキサイド、グルタミン
    酸またはアルギニンの側鎖、または、 ―ベンジルまたはインドール―３―イルメチル基
    を表し、 R1は、水素原子または１〜４個の炭素原子を
    有するアルキル基を表わし、 LysおよびArgは、それぞれペプチド結合を介
    して結合しているリジルおよびアルギニル残基を
    表わし、 【式】は、 ―式、 〔式中、 ＊ ｍは１または０を表わし、 ＊ ｎおよびｐの各々は０，１または２を表わ
    し、 ＊ RaおよびRbの各々は水素原子を表わすか、
    ｐ＝０のときは互に直接結合を形成することが
    でき、 ＊ Ｂはアルキレン鎖（CH2）q（式中ｑは２、
    ３、４を表わすか、またはｐ＝０そして、Ra
    およびRbが結合を形成するときは不飽和構造
    （―CH＝CH―）2を表わす、但し、ｍ、ｎ、ｐ
    およびｑの合計は３〜６の整数を条件とする）〕
    の二環式構造、 または、 ―１、２、３、４―テトラヒドロ―β―カルボリ
    ンを表わす｝の化合物、その鏡像体、 エピマーおよびジアステレオ異性体並びにその
    調剤上許容される酸または塩基付加塩。 ２ 前記の環式構造【式】が、インドリ ン、イソインドリン、テトラヒドロキノリン、テ
    トラヒドロイソキノリン、パーヒドロインドー
    ル、パーヒドロイソインドール、パーヒドロイソ
    キノリン、パーヒドロキノリン、パーヒドロシク
    ロペンタ〔ｂ〕ピロール、２―アザビシクロ
    〔2.2.2〕オクタン、２―アザビシクロ〔2.2.1〕ヘ
    プタンおよび１，２，３，４―テトラヒドロ―β
    ―カルボリンを表わす特許請求の範囲第１項に記
    載の化合物。 ３ Ｒが、水素原子または、１個の炭素原子を含
    むアルキル基、３個の炭素原子を含む直鎖状のア
    ルキル基、４個の炭素原子を含む分枝鎖状のアル
    キル基、スレオニンまたはグルタミン酸の側鎖、
    またはベンジルまたはインドール―３―イルメチ
    ル基である特許請求の範囲第１項または第２項に
    記載の化合物。 ４ （Ｓ）Thr―（Ｓ）Lys―（Ｓ）PHI―（Ｓ）
    Arg―OHである特許請求の範囲第１項に記載の
    化合物。 ５ （Ｓ）Thr―（Ｓ）Lys―（Ｓ）ABO―
    （Ｓ）Arg―OHである特許請求の範囲第１項に記
    載の化合物。 ６ Gly―（Ｓ）Lys―（Ｓ）PHI―（Ｓ）Arg
    ―OHである特許請求の範囲第１項に記載の化合
    物。 ７ Gly―（Ｓ）Lys―（Ｓ）ABO―（Ｓ）Arg
    ―OHである特許請求の範囲第１項に記載の化合
    物。 ８ （Ｓ）NVa―（Ｓ）Lys―（Ｓ）PHI―
    （Ｓ）Arg―OHである特許請求の範囲第１項に記
    載の化合物。 ９ （Ｓ）NVa―（Ｓ）Lys―（Ｓ）ABO―
    （Ｓ）Arg―OHである特許請求の範囲第１項に記
    載の化合物。 １０ Sar―（Ｓ）Lys―（Ｓ）ABO―（Ｓ）
    Arg―OHである特許請求の範囲第１項に記載の
    化合物。 １１ 好適な調剤用キヤリアーと共に、下記の一
    般式の化合物、その鏡像体、エピマー及びジア
    ステレオマー並びにその調剤上許容される酸又は
    塩基付加塩の少なくとも１種を活性物質として含
    有する免疫促進剤。 一般式 式中、Ｒは： ―水素原子、 ―１個の炭素原子を含むアルキル基、 ―３個の炭素原子を含む直鎖状のアルキル基、 ―４個の炭素原子を含む分枝鎖状のアルキル基、 ―スレオニン、リジン、システイン、メチオニ
    ン、メチオニンのスルホキサイド、グルタミン
    酸またはアルギニンの側鎖、または、 ―ベンジルまたはインドール―３―イルメチル基
    を表し、 R1は、水素原子または１〜４個の炭素原子を
    有するアルキル基を表わし、 LysおよびArgは、それぞれペプチド結合を介
    して結合しているリジルおよびアルギニル残基を
    表わし、【式】は、 ―式、 〔式中、 ＊ ｍは１または０を表わし、 ＊ ｎおよびｐの各々は０、１または２を表わ
    し、 ＊ RaおよびRbの各々は水素原子を表わすか、
    ｐ＝０のときは互に直接結合を形成することが
    でき、 ＊ Ｂはアルキレン鎖（CH2）q（式中ｑは２、
    ３、４を表わすか、またはｐ＝０そして、Ra
    およびRbが結合を形成するときは不飽和構造
    （―CH＝CH―）2を表わす、但し、ｍ、ｎ、ｐ
    およびｑの合計は３〜６の整数を条件とする）〕
    の二環式構造、 または、 ―１，２，３，４―テトラヒドロ―β―カルボリ
    ンを表わす。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2610934B1 (fr) * 1987-02-13 1989-05-05 Adir Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2616663B1 (fr) * 1987-06-16 1989-08-18 Adir Nouveaux tripeptides a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
IE63490B1 (en) * 1988-11-24 1995-05-03 Hoechst Ag Peptides having bradykinin antagonist action
US5648333A (en) * 1988-11-24 1997-07-15 Hoechst Aktiengesellschaft Peptides having bradykinin antagonist action
FR2649110B1 (fr) * 1989-06-29 1994-10-21 Adir Nouveaux derives peptidiques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5028593A (en) * 1989-08-15 1991-07-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Tuftsin analogs
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
EP0454302A3 (en) * 1990-03-30 1992-10-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Tuftsin derivatives
FR2663336B1 (fr) * 1990-06-18 1992-09-04 Adir Nouveaux derives peptidiques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5391705A (en) * 1991-03-15 1995-02-21 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Polyfluorinated tripeptide thrombin inhibitors
US6177405B1 (en) * 1992-07-22 2001-01-23 Kenji Nishioka Cyclic analogs of tuftsin
US5662885A (en) * 1994-07-22 1997-09-02 Resolution Pharmaceuticals Inc. Peptide derived radionuclide chelators
EP0837875A4 (en) * 1995-03-29 1998-10-07 Merck & Co Inc INHIBITORS OF FARNESYL PROTEIN TRANSFERASE
US6069232A (en) * 1995-10-02 2000-05-30 Hoechst Marion Roussel, Inc. Polyfluoroalkyl tryptophan tripeptide thrombin inhibitors
US5739354A (en) * 1996-03-26 1998-04-14 Hoechst Marion Roussel, Inc. Process for the preparation of N-methyl-D-phenylalanyl-N- 1- 3- (aminoiminomethyl)amino!propyl!-3,3-difluoro-2-oxohexyl!-L-prolinamide
KR100509388B1 (ko) 1996-10-18 2005-08-23 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 세린 프로테아제, 특히 간염 ｃ 바이러스 ｎｓ３ 프로테아제의 저해제
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
CA2449504A1 (en) * 2001-07-11 2003-01-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bridged bicyclic serine protease inhibitors
BR0308118A (pt) * 2002-03-01 2005-01-11 Warner Lambert Co Método para o tratamento de osteoartrite
TWI359147B (en) 2003-09-05 2012-03-01 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hcv n
US7767689B2 (en) * 2004-03-15 2010-08-03 Ptc Therapeutics, Inc. Carboline derivatives useful in the treatment of cancer
US8076352B2 (en) * 2004-03-15 2011-12-13 Ptc Therapeutics, Inc. Administration of carboline derivatives useful in the treatment of cancer and other diseases
UA92317C2 (ru) * 2004-03-15 2010-10-25 Пи-Ти-Си ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Производные карболина, пригодные для ингибирования развития кровеносных сосудов
US8076353B2 (en) * 2004-03-15 2011-12-13 Ptc Therapeutics, Inc. Inhibition of VEGF translation
AU2005228950B2 (en) 2004-03-23 2012-02-02 Genentech, Inc. Azabicyclo-octane inhibitors of IAP
DK2253614T3 (da) 2004-04-07 2013-01-07 Novartis Ag IAP-inhibitorer
KR100984459B1 (ko) * 2004-07-02 2010-09-29 제넨테크, 인크. Ｉａｐ의 억제제
DK1836201T4 (da) * 2004-12-20 2013-11-11 Genentech Inc Pyrrolidininhibitorer af IAP.
KR20080033481A (ko) * 2005-08-02 2008-04-16 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 세린 프로테아제의 억제제
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
US7964624B1 (en) 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
CN101374829A (zh) * 2005-12-19 2009-02-25 健泰科生物技术公司 Iap的抑制剂
EP1991229A2 (en) 2006-02-27 2008-11-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
EP1993994A2 (en) * 2006-03-16 2008-11-26 Vertex Pharmceuticals Incorporated Deuterated hepatitis c protease inhibitors
PE20110220A1 (es) 2006-08-02 2011-04-11 Novartis Ag DERIVADOS DE 2-OXO-ETIL-AMINO-PROPIONAMIDA-PIRROLIDIN-2-IL-SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DEL ENLACE DE LA PROTEINA Smac AL INHIBIDOR DE LA PROTEINA DE APOPTOSIS
EP2063905B1 (en) 2006-09-18 2014-07-30 Raptor Pharmaceutical Inc Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates
NZ577150A (en) * 2006-12-19 2012-04-27 Genentech Inc Imidazopyridine inhibitors of iap
JP2010519329A (ja) * 2007-02-27 2010-06-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド セリンプロテアーゼ阻害剤
DK2114924T3 (da) * 2007-02-27 2012-04-10 Vertex Pharma Co-krystaller og farmaceutiske sammensætninger omfattende disse
WO2008134679A1 (en) * 2007-04-30 2008-11-06 Genentech, Inc. Inhibitors of iap
CN101835774B (zh) * 2007-08-30 2014-09-17 弗特克斯药品有限公司 共晶体和包含该共晶体的药物组合物
AU2009203971A1 (en) * 2008-01-11 2009-07-16 Genentech, Inc. Inhibitors of IAP
JP2011529962A (ja) 2008-08-02 2011-12-15 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｉａｐのインヒビター
US20110218211A1 (en) * 2008-08-16 2011-09-08 Genentech, Inc. Azaindole inhibitors of iap
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
MX346043B (es) 2012-01-06 2017-03-03 Novus Int Inc Tensioactivos basados en sulfoxido.
US9284294B2 (en) 2012-02-09 2016-03-15 Novus International, Inc. Functionalized polymer compositions
PL2871973T3 (pl) 2012-07-12 2019-02-28 Novus International Inc. Kompozycje matrycy i warstwy do ochrony środków bioaktywnych
HK1255204A1 (zh) 2015-11-12 2019-08-09 Novus International Inc. 含硫化合物溶剂
US10584306B2 (en) 2017-08-11 2020-03-10 Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Surfactant microemulsions

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5647895B2 (ja) * 1973-06-08 1981-11-12
US4353823A (en) * 1981-09-01 1982-10-12 Chipens Gunar I Synthetic analog of tuftisin

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NZ214722A (en) 1988-09-29
ES8707552A1 (es) 1987-08-01
PT81793B (pt) 1988-05-27
PT81793A (fr) 1986-02-01
OA08182A (fr) 1987-10-30

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