JPH05509095A - カルミン酸および主要中間体の合成 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 カルミン酸および主要中間体の合成 本発明はカルミン酸（７−β−叶グルコビラノンルー１−メチル−３，５，６， ８−テトラヒドロキノアントラ−９，ＩＯ−キノン−２−カルボン酸）および主 要中間体、アルキル６−デオキシケルメセート類（アルキル３，５．８−　トリ ヒドロキン−１−メチル−９，１０−アントラキノン−２−カルボキシレート類 ）および６−ジオキシカルミン酸の合成に関する。

ヒドロキシアントラキノン構造はカルミノマイシンの如き多くの抗生物質や天然 色素：カルミン酸。

すなわち、ケルメス酸の７−β−（Ｄ）グルコシル誘導体に共通のものである。

メスからｉ尋られる。

本発明はケルメス酸およびカルミン酸の合成のための中間体を提供するものであ る。

本発明は一観点では、２−ハロゲノナフタザリン（２−ハロゲノ−５，８−ジヒ ドロキ／ナフトキノン）とビス−トリメチルンリルーンエン（ビス−７ＭＳ−ツ エン）との反応によるアルキルデオキシケルメセートの合成を含む、　２−ハロ ゲノナフタザリンジメチルエーテルあるいはジアセテートを用いてもよい。

２−ハロゲノナフタザリンは２−クロロナフタザリンでよい。

本発明は、他の観点ではフリーデルクラフッ反応によるメチル化コチニール酸無 水物と１．４−ンメトキシベンゼンとの反応生成物のジメチル化によって得られ る６−デオキ／ケルメス酸（３，５，８−トリヒドロキン−１−メチル−９，ｌ Ｏ−アントラキノン−２−カルボン酸）の合成を含む。

このフリーデルクラフッ反応はＢＥ３エーテレート、または塩化アルミニウム・ 塩化ナトリウムによって触媒的に進行させ得る。

このアルキルメチル化コチニール酸無水物は最初にビス−７ＭＳ−ジエンとハロ ゲン化無水マレイン酸（クロロ−またはブロモ−）とのディールス−アルダ−付 加反応を行い１次にその水酸基のメチル化を行うことにより得られる。ビス−７ ＭＳ−ジエン類のメチル、エチル、ベンジル化物を用いてもよい１反応はトルエ ン溶液の還流下に行われる。

このビス−７ＭＳ−ジエン（アルキルｌ−メチル−１，３−ビス（トリメチルシ リル）−１，３−ブタンエン−２−カルボキシレート）は乾燥溶剤中トリメチル アミンの共存下にアルキルジアセチルアセテート類と塩化トリメチルシリルとの 反応によって作られる。しかし、０．Ｎビス−トリメチルノリルアセトアミドや ヘキサメチフリーデルクラフッ反応はクロロナフタザリンから　２−クロロナフ タザリンまたは塩素をナフタザリンに付加してアダクト、２，３−ジクロロナフ タザリンを生成するときに用いられ、ついでこれは脱塩酸される。

フリーデルークラフツアンル化反応は２−クロロ無水マレイン酸とハイドロキノ ンとの、または２−クロロハイドロキノンと無水マレイン酸および塩化アルミニ ウム／食塩溶融物との反応などで有効である。

ナフタザリンの２．３−ジクロロアダクトはそれがトルエン反溶媒中の加熱によ り塩酸を放出するので２−クロロナフタザリンの代わりに用いられる。また２− クロロナフタザリンのジメチルエーテルまたはジアセテートはディールス−アル ダ−反応で有効に用いられる。

これら誘導体は種々の方法によって、メチル化またはアセチル化反応によって合 成される。

一方、２−クロロナフタザリンジメチルエーテルは１，１．４−　トリメトキノ ブタ１゜３−ジエンと２．６−シクロロベンゾー１．４−キノンとのディールス −アルダ−反応によって合成される。

ナフタザリンそのものは反応に用いることも出来るがその反応はかなり遅く。

精製は多くの分離不能の不純物のため複雑である。

本発明はその他の観点ではＫｔＣＯｓＯおよびメチル化剤を含むアセトン中アル キル６−ゾオキシケルメセートのメチル化によるアルキル６−ゾオキシケルメセ ートトリメチルエーテルの合成を含む。

当生成物からＫｒａｕｓ　ａｎｄ　Ｏｎｍａｎ、　５ｙｎｔｈ、　Ｃｏｍｍｕｎ 、　１９８６，１６．１０３７に記された如くアルキル３．５．８．９．１０７ ベンタメトキンーｌ−メチルアントラセン−２−カルボキシレートが還元的過メ チル化反応（ＮａｔＳＯｔ／Ｎａ０）Ｉ／ＭｅｚＳＯ＊／Ｔ）ＩＰ）により合成 されるさらにまた本発明は上記ペンタメトキノ化合物のグルコース誘導体による Ｃ−グルコース化反応をも含む。

該グルコース誘導体のベースは２．３．４．６．−テトラ−０−ベンジル−Ｄ− グルコピラノーセである。

該グルコース誘導体ははじめ　そのままｌ）リフロロアセテートに転化させ。

次いでＣ−グルコース化反応がＢＦ３　Ｅｉ、０を触媒として用いて行われ、ア ルキル７−（２，３，４，６−テトラ−０−ヘンシルーＤ−グルコピラノ／ル） −３，５，８，９，ｌ叶ベンタメトキ／−１−メチルアントラセン−２−カルボ キンレートを１昇る。

さらにまた本発明は上記Ｃ−グルコース誘導体から下記の手法によるデオキシカ ルミン酸の製造を含む。

（１）０℃でのノヨーンズ試藁の利用、またはピリンニウムクロロクロメートに よるアントラキノン発色団の再生 （２）　脱ベンノル化反応（Ｈｔ／’Ｐｄ−Ｃ／ＭｅＯＨ−ＨＣＩ　）（３）　 メチルおよびエーテルエステルに対するけん化反応（２−５Ｎメタノール性Ｎａ ＯＨ，還流６時間）、ベンジル化合物に対してはベンジル基はそのグルコース基 のベンジル基とともに同時に水添分解されるのでこの反応は省かれる。

（４）　アセチル化反応（Ａｃ、０　、／ピリジン）（５）　フェノール基の再 生（ＢＢｒ＋／　ＣＨｔＣｌｘ　／−４０℃〜０℃）製造された化合物は精製す る事なく用いられ、アセチル化によりヘプタアセテ−！・とするところに特徴が ある。さらに酸性媒体中（０，５ＮメタノールＨＣＩ／還流）で加水分解されて デオキシカルミン酸となる。

本発明はＤｉｍｒｏｊｈ　ａｎｄ　Ｋａｍｏ＋ｅｒｅｒ、　Ｃｈｅｗ５．　Ｂｐ ｒ、　１９２０．５３１３．４７１に記載された方法を適用して６−デオ午ノカ ルミン酸から上記（５）に記載したステップにより合成される化合物にいたるカ ルミン酸の合成法を含む、四酢酸鉛による酸化とＴｈ１ｅｌｅアセチル化により そのオクタアセテート化合物が得られ、そのアセテート基の加水分解（塩酸／エ タノール５／還流１時間）によってカルミン酸が合成された。

合成カルミン酸の物理化学的同定はスペクトルと元素分析を天然物サンプルのそ れらと直接比較することで行われ確認された。

本発明による合成を以下に図と反応を示しながら説明する。

第１図　反応Ｉから■に記載した化合物の構造（１）ないしく７）反応■　メチ ルノアセチルアセテートのビス−トリメチルノリルエーテルの合成 ナトリウムで乾燥したベンセン５０ｍ１に溶解したトリメチルアミン（３６，８ ｇ：０、３５９モル）とトリメチルクロロ７ラン（３４，２ｇ　：　０．３１５ モル）の攪拌混合物中に乾燥ベンゼンに溶解したメチルジアセチルアセテ−）　 （１０，０ｇ：　０．０６３２モル）を１時間かけて滴下する。

反応混合物を２４時間攪拌したのちガスクロマトグラフィーモニタリングによっ てビストリメチルノリル化の完了を確認した。

溶液をＮｏ、　ｌ多孔板を備えた短いシリカゲルカラムを通して濾過した。その 濾物から過剰の試薬と溶媒を蒸発してオレンジ色の残渣を得た。減圧蒸留によっ て淡黄色液体の１留分（ＴＯ〜？］℃１０．３５ｍｍＨｇ）　１８．０４ｇ　９ ４％を得た。これはＮＭＲ分析によって、メチルｌ−メチル−１，３−ビス−ト リメチルシリル−ブタ−１，３−ツエン−２−カルボキンレート（第１図　化合 物（５））のＥおよびＺ異性体からなるエチルおよびベンノルエステルは同様に して合成された。

ＦｅＥＺｌｌ：２−クロロナフタザリン２−クロロ−５，８−ジヒドロキシ−１ ，４−ナフトキノンの合成 氷酢酸（１５ｍｌ）　中に加えた市販のナフタザリン（１，００ｇ）の分散液を マグネチソクスクーラーで攪拌しながら小過剰の塩素ガスを５時間接触させる。

この時。

ワインレッドのｗ！Ａ濁物は鮮やかな黄赤色に変わる。この液体を氷（約１００ 　ｇＪ上に注ぐと氷が溶けたあとに分散液が得られる。これを濾過し乾燥後に黄 色の沈澱；ジクロロアダクトを得た。

このもの（１，３６ｇ）を乾燥アルコール（５０ａ＋Ｉ）　中で３０分還流する と脱塩酸が起こる。

この濃緑色（ピリンアン）の溶液から２−クロロナフタザリン（第１図　化合物 （４））が再結晶してｉ尋られた。すなわち、この分散液を０℃に冷却し緑色の 金属光沢のある暗赤色の針状結晶（１，００４ｇ　；　８５％ＬＩＤ、＋１８２ ℃）として純品が得られた。

反応ｍ　ビス−７ＭＳ−ジエンと２−クロロナフタザリンとの反応によるメチル ３、５．８−　トリヒドロキシ−１−メチル−９，ＩＯ−アントラキノン−２− カルボキンレートの合成 ナトリウムで乾燥したベンゼン２０　ｍｌ中の２−クロロナフタザリン（１，０ ０ｇ；４５ミリモル）の攪拌混合物中へトルエン（２０ａｔ）に加えたメチルｌ −メチル−１，３−ビス−（トリメチルノリルンーブタ−１，３−ジエン−２− カルボキンレート（２，００ｇ；　６．６３　ミリモル）を２時間かけて滴下し 、混合物を更に６時間還流した１反応物を室温に冷却、水分を含むメタノール（ ５０１ｎｌ）を加え１夜放置、溶媒を蒸発し、暗褐色の固体残渣をクロロフォル ム（５０ｍｌ）中で３０分還流、混合物を６０℃まで冷却し橙褐色の固体を集め 乾燥した（　０．８５２　ｇ）。

この読物をフラノツユクロマトグラフィー（溶出液　クロロフォルム）によりさ らに製品４０．２８８　ｇ）を得、全粗製品（１，１３ｇ、　７８％）を得た。

これをニトロベンゼンから再結晶し橙赤色針状結晶９ｍ、ｐ、　２６３−２６４ ℃を得た。　ＮＭＲ分析からこの生成物はメチル６−デオキシケルメセートであ った。エチル６−デオキシケルメセート（第１図　２ｄ　：　Ｒ，・Ｅｔ　化合 物）、（収率７６％、２３０−２３１　’Ｃ）　。

ベンジル６−デオキシケルメセート（第１図　２ｄ　；Ｒ１＝Ｂｎ化合物）、（ 収率７２に）も同様にして合成された。

ｆｆ１ｌ’ｌ　メチルコチニール酸無水物、メチル３−メチル−５−ヒドロキシ フタル酸繁水物４−カボキ７レートの合成 市販の２−ブロモマレイン酸無水物（０，２００ｇ：　１．１３　ミリモル）と ビスーＴ用−ジエンメチルエステル（０，５１２ｇ　；　１．７０ミリモル）の 乾燥トルエン（５ｍｌ）の攪拌混合物を２４時間還流した８反応混合物を室温ま で冷却後、水分を含んだメタノールを加えてトリメチルノリルエーテルを加水分 解した。２４時間後１反応物をノリ力ゲル（３，０ｇ）に吸着させた。シリカゲ ルの添加はフラッジユンリカの塔の頂部に行い、クロロフォルムによる溶出によ り低部をとり、これを濃縮。

蒸発させて白色針状、　ｆｆｉ、９．１４６℃のメチルコチニール酸無水物（０ ，１２３ｇ、　４．６に）を得た。

エチル（ｍ、ｐ、　９５−９６℃）およびベンジル誘導体も同様にして得られる 。

このメチルエステルと１．４−デメトキシベンゼンとからのメチル化物の塩化ア ルミニウム／塩化ナトリウム溶融物による縮合によって６−デオキシケルメンン 酸が得られる。

上記の方法によって得られたアルキル６−ゾオキシケルメセートは多数の各種生 成物に転化可能である。チーレ反応を適用するとケルメス酸とイソケルメス酸の 等微温合物が得られる。

区兜ｙ・メチル６−デオキシケルメセートトリメチルエーテル（メチル３，５゜ ８−トリメトキンｌ−メチルアントラキノン−２−カルボキンレート　（化合物 ；第１図　２ｅ；　Ｒｓ　＝＝Ｍｅ　）の合成乾燥アセトン（２５ｍｌ）中、炭 酸カリウム（１，００ｇ）、メチル３．５．８−　トリヒドロオキツメチルアン トラキノン−２−カルボキンレート、（化合物２ｃ　）　（０，３００ｇ。

０．９１４　Ｅリモル）、ジメチル硫酸（０，５ｍ１）の懸濁物を２４時間還流 した。懸濁物を室温まで冷却しセライトの充填層を通して濾過し、固形物を塩化 メチレンで充分に洗い、読物を減圧で蒸発、含まれるジメチル硫酸を高真空で除 く、得られたくすんだ黄色の固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶 出液ＣＨＣｌ３１にかけて、黄色の固体（０，２８８ｇ、　８２％）　Ｒ１０， ２９（シリカゲル／溶出液Ｃ）ＩＣｈ）として対応するトリメチルエーテルが得 られ、多量の酢酸エチルを用いて再結晶して微細な黄色針状結晶＋１１．ｐ、　 ２４９−２５０℃を得た。

ベンノル６−デオキシケルメセートトリメチルエーテル（ベンジル３．５．８− １−リフトキノ１−メチルアントラ−９，ｌＯ−キノン−２−カルボキンレート 　（化合物、第り図　２ｅ；　Ｒｓ　−Ｂｎ　）の合成乾燥アセトン＋　１（１ ０ｌｌｌ１ｊ中、無水炭酸カリウム（３Ｄ、Ｏｇ、　０．２２モル）、ベンノル ３、　：ｉ、　８−　）リヒドロオキシー１−メチルアントラ−９，１０−キノ ン−２−カルボキンレート。（化合物２ｃ　）　（８，００ｇ、　０．０２モル ）ツメチル硫酸（１５ｍｌ、　２０．０　ｇ、　０．１３モル）の懸濁物を２４ 時間　湿気を遮断して還流した。溶剤を減圧で除き、冷水（２００）を加え、０ ．５時間後この懸濁物をジクロロメタンで徹底的に抽出した。抽出液を合わせて 乾燥ｔｍ水ＮａｔＳＯｔ　ｌ、濾過し、読物を減圧で蒸発、褐色の粘稠な油（８ ，１２ｇ、　９２に）が得られ、乾燥エタノールを用いて再結晶して橙色針状結 晶ｍ、ｐ、　２１１−２１２℃を得た 反応■　メチル３．５．８．９．１０−ペンタメトキン−１−メチルアントラセ ン−２−カルボキンレート（化合物　第１図（３）；　Ｒ＄・１Ｉｌｅ）の合成 参考文献　Ｇ、Ａ、　Ｋｒａｕｓ　ａｎｄ　Ｔ、Ｉ）、　Ｍａｎ、　５ｙＩｈ、 　Ｃｏ＃ｏｎ、　１９８６．１５　（９）　１０３７゜メチル３，５．８−）リ フトキン−ｌ−メチルアントラキノン−２−カルボキンレート（０，２７１ｇ、 　０．７３２ミリモル）をテトラブチルアンモニウムブロマイド（０，０３０ｇ ＋０、７３２　ミリモル）を含むＴＨＦ　（２ｍ１ｓ）中に懸濁させ、窒素気流 下激しく攪拌しながら、水分を含んだナトリウムンチオナイト（０，９ｇ）を　 最小限の蒸留水に溶解させたもの）を加えた。　１５分後、常温で水性の水酸化 カリウム（０，９４ｇ。

１６．８Ｅリモルを最小限の水に溶解させたもの）を加えた。さらに１０分後、 デメチル硫酸（１，５０ｍｉｓ、　１５．８ミリモル）を加え１反応系を激しく 攪拌し１夜（１５時間）続けた。生成物を水とＣＨ，Ｃ１，て振って単離した。

この油相を採り、乾燥。

（Ｎａ、ｓＯｔ　）、濾過し、ａ物を減圧で蒸発、ノリ力ゲルクロマトグラフイ ーで精製。

ＣＨＣｌ　ｚでカラムか使えるうちに急速溶出し、直接光で留分を集めた。これ から黄色の粘稠な油（０，２２ｇ、　７５％）　Ｒｔ　０．４５　（ｃＫ１２　 ）が得られたが　結晶は得られなかった。

ベンジル３．５．８．９．１０−ペンタメトキン−メタアントラセン−２−カル ボキンレート（化合物　第１図（３１Ｒｓ　＝Ｂｎ　）の合成。

ベンノル３，５．８−トリメトキノ−１−メチルアントラ−９，１０キノン−２ −カルボキンレート（２，００ｇ、　４．４８モル）をテトラ　ブチルアンモニ ウムブロマイド（０，１６８ｇ＋　）を含むＴＨＦ　（Ｚ　ｍ１ｓｌ中に微細に 分散させ、ナトリウムンチオナイト（５，５０ｇを最小限の蒸留水に溶解させた もの）を加えた。系を攪拌し１５分後。

常温で水性の水酸化カリウム（５，７８ｇを最小限の水に、容解させたもの）を 加えた。

さらに攪拌をｌＯ分続（九後０℃に冷却しデメチル硫酸（９，０ｍ１ｓ）を徐々 にを加えた１反応系を０℃に保ち、のち放置して室温に上げ、１夜攪拌を続けた 、ジクロロメタン（１００ｍｌ　）を加えその油相を採り、水（１回１００　ｍ ｌ　）で二度洗い。

乾燥（無水Ｎａ＋５ｏ４）、濾過し、読物を減圧で蒸発、褐色の粘稠な油（２， ０１ｇ＋　９４％）が得られた。これをエーテル／ベトロールから再結晶し明る い緑−黄色に発光する固体ＬＩＤ、　＋３５−１３７℃を得た。

さらにペンタメトキノ中間体（化合物３）の保護基はメチル基のほかに他のＯＡ ｃやＯ５ｉＭｅａ　（化合物３ａ）を含む一般的な保護基（Ｒ）も用いられる反 応■　メチル３．５．８．９．１０−ペンタメトキン−１−メチルアントラセン −２−カルボキンレートの１−トリフロロアセチル−２，３，４，６−チトラー Ｏ−ベンツルーＤ−グルコビラノースによる　グルコース化（化合物　第１図（ ６）；　Ｒ２＝ｖｅ　）　および 反応■　アントラキノン発色団　メチル７−β−Ｄ−２．３．４．６−テトラ− ０−ペンノルグルコビラノンルーｌ−メチル３，５．８−　トリメトキンアント ラ−９゜ｌトキノン−２−カルボキシレートの再生（化合物　第１図７ａ）乾燥 塩化メチレン（４ｍｌ）中２．３．４．６−テトラ−０−ベンジルーＤ−グルコ ビラノース（０，１００ｇ、　０．１８５ミリモル）とメチル３．５．８．９． １０−ペンタメトキシ−１−メチル−アントラセン−２−カルボキンレート（０ ，２２０ｇ、　０．５５ミリモル）の溶液を室温で光を遮蔽し窒素気流下に攪拌 、無水トリフロロ酢酸（０，２００ｍｌ、　０．２９７　ｇ。

１．４１ミリモル）を加えた。３時間後、三フッ化はう素エーテレート（０，０ ５０ｍｌ。

０．０５８　ｇ、　０．４０７　ミリモル）を添加した。混合物を室温で２．５ 時間攪拌し、１０％塩酸水溶液（２０ｍｌ）を加えたのち、混合物を塩化メチレ ンで１回抽出、その有機層を減圧で蒸発し組成物を得、これをアセトンに溶解、 ０℃に冷却、　Ｊｏｎｅｓ試薬の微小滴を用いてｔ、　１．　Ｃ，（シリカゲル ／’ｃＨｃ）Ｉｓ）がペンタメトキシアントラセン誘導体の不存在を示すように なるまで注意して処理する。　ｉＪ！られた混合物を蒸留水（５０ｍｌ　）に溶 解し、塩化メチレンで１回抽出、その有機層を採り、乾燥（無水Ｎａ１ＳＯｔ　 ）、濾過し、読物を減圧で蒸発、組成物をノリ力ゲル上のｔ、　１．　Ｃ，から エーテル／ヘキサン（７３）を溶出液として２種の生成物メチル３，５．８−ト リメトキシ−１−メチルアントラキノン−２−カルボキンレート（０，１２２， ６０％）および対応するキノンＣ−グルコキシドを黄色ノロノブとして４０．０ ３６　ｇ、　２１％）、Ｒ，・０゜３２（シリカゲルエーテル／′ヘキサン（７ ３）を得た。

ベンノル３．５．８．９．１０−ペンタメトキノ−１−メチルアントラセン−２ −カルボキンレートの１−トリフロロアセチル−２，３，４，６−チトラー橿ベ ンジルーＤ−グルコビラノースによるグルコース化（化合物　第１図（６）；　 Ｒｓ　＝Ｂｎ　）およびアントラキノン発色団　ベンジル７−β−（２，３，４ ，６−テトラ−０−ベンツルーＤ−グルコピラノシルー３．５．８−　トリメト キノ−１−メチルアントラ−９，ｌＯ−キノン−２−カルボキンレートの再生（ 化合物第１図？ｇ）２、３．４．６−テトラ−０−ベンツルーＤ−グルコビラノ ース（１，００ｇ＋　１．８５　ミリモル）を乾燥ジクロロエタン（ＩＱ　ｍｌ ）中に分散、窒素気流下に攪拌し、これに新鮮な無水トリフロロ酢酸（１，ｍｌ 　）を加えた。得られた溶液を室温で４時間攪拌した。溶媒を室温で減圧でとば したのち、透明粘稠なノロノブを得、これにベンノル３．５．８．９．１０−ペ ンタメトキン−１−メチルアントラセン−２−カルボキンレートと乾燥ジクロロ メタンを加え、これを乾燥窒素下に放置する。この溶液を遮光下に攪拌、−４０ ℃に冷却、−４０℃に冷やした三フッ化はう素エーテレート（０，２５ｍ１）を 滴下、添加した。混合物を一４０°Ｃに１時間　放置したのち、室温にもちきた し、１晩攪拌した。１．０Ｍ塩酸水溶液（７，５ｍ１）を添加、混合物を水とジ クロロメタンとでわけた。有機層を乾燥（無水ＮａｔＳＯ＋）、濾過し、読物を 減圧で蒸発。

残渣を乾燥ジクロロメタンに溶解し、ピリジニウム　りロロクロメート４０．８ ｇ）を加え、この分散液を１５分間攪拌した。乾燥エーテル（２００ｍｌ）を加 え攪拌をさらに１５分おこなった０分散液を濾過し、読物を減圧で蒸発、これを をンリヵゲル上、エーテル／ベトロールを用いて傾斜、容出してフラソノニクロ マトグラフィーにより精製した。褐色の粘稠な不純ノロノブ（１，７８ｇ）が得 られ、　Ｒ，０，３８（シリカゲル／エーテル　ベトロール（５０：　５０）） 、これを直接脱ベンジル化した。

１１ｉＥ座ＩＸ：６−デオキシカルミン酸の製造ベンジル保護基の水素添加分解 によるメチル７−β−Ｄ−グルコピラノシルー１−メチル−３，５，８−トリメ トキンアントラ−９，１０−キノン−２−力ルポキル−トの製造（化合物　第１ 図７ｂ　）室温で攪拌しているパーー〇−ベンジルグリコンド（０，０２０ｇ、 　０．０２２ミリモル）のテトラハイドロフラン（５ｍｌ）　溶液にｌＯ％Ｐｄ ／Ｃ（５ｍｇ）と濃塩酸の微小滴を加えた１反応器を標準吸引器で減圧にし、水 素ガスを導入して常圧にする。

この減圧／水素フラッシュの操作を４回繰り返し、ａ合物を２４時間、室温で激 しく攪拌した。緑黄色の分散液をセライトの充填物をとおして濾過し、読物を減 圧で蒸発、残渣を無水エタノール（１０ｍｌ　）に溶解し、２４時間空気に曝し 放置した。

このようにして還元されたキノン中心部は保存された。生成物は　シリカゲル上 のｔ、１．ｃ、にクロロフォム　エタノール（２＋１）を溶出液とし精製し黄色 の固体（５，Ｏｍｇ、　４１％）　、Ｒ，０，４５（ノリ力ゲル／クロロフォム ：エタノール（２，１）を得た ベンノル保護基の水素添加分解による７−β−Ｄ−グルコピラノ／ルー３．５． ８−　トリメトキン−１−メチルアントラ−９，１０−キノン−２−カルボン酸 の製造（化合物　第１図７ｂ、　Ｒ，＝Ｈ）室温で攪拌しているバー一種ベンジ ルＣ−グリコノド（０，０１モル）の溶媒１０ｍ１当たり濃塩酸の一滴を含むテ トラハイドロフラン溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０，１当量）を加えた１反応器を標 準吸引器で減圧にし、水素ガスを導入して常圧にする。

この減圧　水素フラノツユの操作を４回操り返し、ａ合物を室温で２４時間激し く攪拌した。緑黄色の分数液をセライトの充填物をとおして濾過し、読物を減圧 で蒸発、残渣をテトラハイドロフランに溶解し、暗中で２４時間空気に曝し放置 した。

このようにして還元されたキノン中心部は保存された。生成物はノリ力ゲルクロ マトグフィーでクロロフすム　エタノールで傾斜１容出しＩ製した。このように してグリコキノル化とキノン系の再生によって得た粗製のヘンノル７−β−（２ ，３，４゜６　テトラ−０ベンツルーローグルコビラノンルー３．：ｉ、８トリ メトキン−１−メチルアントラ−９，ＩＯ−キノン−２−カルボキンレート（１ ，７８）４上記のように処理しついでフラッシュクロマドグフィーにより精製、 明るい黄色のガラス様物（０，６２７ｇ。

６５％＋、Ｒ，０，６４（シリカゲル　クロロフすム　エタノール（ｌ　１）を 得た。これは直接アセチル化された。

この系統のメチルおよびメチル化合物には鹸化が必要であったが、ベンジル化合 物では上述のようにグルコース基土にあるベシノル基の水素添加分解時に同時に カルボン酸が得られた。この系列の次のステップ、アセチル化、脱メチル化。

製品の特性っけを以下に述へる。すなわち７反応Ｘ、ＸＩおよびＸＩの生成物か ら６−デオキシカルミン酸へブタアセテートをつくるアセチル化である。

反応Ｘ７−β−Ｄ−グルコピラノツルー３．５．８−　トリメトキン１−メチル −アントラ−９，ｌＯ−キノン−２−カルボン酸（化合物第１図７ｂ：Ｒｓ＝Ｈ ）から化合物（第１図７ｄ　）　を得るアセチル化７−β−Ｄ−グルコビラノン ルー３．５．８−　トリメトキシ１−メチル−アントラ−９，１０−キノン−２ −カルボン酸（０，６２７ｇ、　１．２１ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（６ ０ｍｌ　）申分散液を攪拌し、ピリジン（３，８５ｍｌ、　４８．３ミリモル） 、　無水酢酸（２，０ｍｌ、　０．０２１　ミリモル）およびジメチルアミノピ リジン（０，０１４ｇ）を添加した。混合物を７２時間攪拌し、０．１！Ｊ塩酸 水溶液（６００ｍｌ）で洗い、乾燥（無水ｙｉａｔｓＯ＋　）、　ｉ１！過し、 減圧で蒸発、ノリ力ゲル上、クロロフォルム　ベトロールを用い傾斜溶出したフ ラノツユクロマドグフィーにより以下の如き生成物を単離した。

７−β−（２，３，４，６−チトラーＯ−アセチル−叶グルコビラノンル）−３ ，５，８−トリメトキノ１−メチルアントラ−９，１０−キノン−２−カルボン 酸（化合物７ｄ　ｌ、０．３４　ｇ　（４１９６）、　Ｒ＋　０．４５　（ンリ カケル７′クロロフォルム　メタノール（４：　１　）、部分的アセチル化物０ ．１９５　ｇ、不純物（０，２３６ｇ）、　（３０％）　Ｒ，０，６１（ノリ力 ゲル／クロロフォルム　酢酸エチル（１：　１　））−（２，３，４，６−チト ラー０−アセチルーＤ−グルコピラノシル）−３，５，８−トリヒドロオキソｌ −メチルアントラ−９，１０−キノン−２−カルボン酸（化合物７ｅ　）の生成 ７−β−（２，３，４，６−テトラ−０−アセチルーＤ−グルコピラノシル）− ３，５，８−１−リフトキン１−メチルアントラ−９，１０−キノン−２−カル ボン酸（２５０＋ｎｇ、　０．３６ミリモル）の乾燥ジクロロメタン溶液を一４ ０℃で攪拌しながら、冷やしたＯ、１Ｍ三臭化はう素のジクロロメタン溶液を滴 下した。溶液の温度をゆっくりと０℃まで上げ、この温度に２４時間維持した。

希塩酸水溶液（０，１Ｍ　）　（３０ｍｌ）をこの混合物に加えて１０分間激し く攪拌した。この水溶液をジクロロメタンで充分に抽出した。抽出液を合わせて 乾燥（無水ＮａｔＳＯｔ　）、濾過し、読物を減圧で蒸発、暗橙色のガラス様物 （０，１５７ｇ、　６７％）　Ｒ，０，３５（シリカゲル／クロロフォルム　メ タノール（５１））を得た。このもののアセチル化によりヘプタアセテート（化 合物（ｌｄ）；　Ｒ＋　＝Ｈ，Ｒｔ　：Ａｃ　ｌが得られ、天然のカルミン酸か ら得たデオキシカルミン酸へブタアセテート（化合物（ｌ　ｄ）、　Ｒ，＝Ｈ， Ｒ１＝、Ａｃ　）と同一であることが示された。

反応Ｘ１１　カルミン酸オクタアセテート、（７−β−（２，３，４，６−テト ラ−０−アセチルーＤ−グルコピラノシル）−３，５，６，８−テトラヒドロオ キシ１−メチルアントラ−９，１０−キノン−２−カルボン酸）（第１図、化合 物ｌｃ）の生成 ７−β−（２，３，４，６−テトラ−０−アセチルーＤ−グルコピラノシル）− ３，５，８−トリヒドロオキシｌ−メチルアントラ−９，ＩＯ−キノン−２−カ ルボン酸（第１図、化合物７ｅ）　（５４ｍｇ、　０．０８４　ミリモル）の無 水酢酸（３ｍｌ）溶液を攪拌し、四酢酸鉛（１００ｍｌ）を加え１分散液を９時 間攪拌した。赤色溶液が緑橙色に変わった後５滴の濃硫酸を含む無水酢酸（ｌｉ ｔ）を加えた。白色の鉛塩がすぐ生成するが溶液は橙色に変わる。攪拌を一晩続 はジクロロメタンを加え、その溶液をセライトの充填物をとおして濾過し、読物 を５食塩水で洗った。有機層を乾燥（無水Ｎａ２５Ｏ＋　）、濾過し、減圧で蒸 発、　０．０１４　ｇ）を添加した。混合物を７２時間攪拌し。

０．１Ｍ塩酸水溶液（６００ｍｌ）で洗い、乾燥（無水　ＮａｔＳＯ４）、濾過 し、減圧で蒸発、橙色の残渣、５７　ｍｇ　（８２％）を得、これを無水メタノ ールから結晶化させた。

カルミン酸の合成（化合物（第１図　１ａ）カルミン酸のオクタアセテートのア セテート基のエタノール塩酸による公知方法での加水分解でカルミン酸が得られ た。これは天然のカルミン酸と同一であった。

Ｒ３＝Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｎ 要　約　書 ２−ハロゲノナフタザリンとビスートリメチルンリル−ジエンとの反応を含むア ルキル６−デオキシケルメセート類、６−デオキシカルミン酸およびカルミン酸 の合成 補正音の写しく翻訳文）提出書（特許法１８４条の８）Ｊ０国際出願番号　ＰＣ Ｔ／ＧＢ９１１０　ｌ　ｌ　７０２　発明の名称　カルミン酸および主要中間体 の合成３、特許出願人 住　所　イギリス国　チェシャー　エステ−５７ビービーストツクボート　バン クフィールド　ストリート（番地なし） 名　称　ヨーロピアン　カラー　ビーエルシー４、代理人 住　所　東京都港区芝３丁目４番１１号１９９２年５月１２日 ６、添付書類の目録 ｔｘｔ補正書の写しく翻訳文）　・・・１通２−ハロゲノナフタザリンは２−ク ロロナフタザリンでよい。

フリーデルクラフッ反応は２−クロロナフタザリンの合成または塩素をナフタザ リンに付加してアダクト；２，３−′）クロロナフタザリンを生成するときに用 いられ、ついで脱塩酸化反応が行われる。

フリーデルークラフツアンル化反応は２−クロロ無水マレイン酸とハイドロキノ ンとの、または２−クロロハイドロキノンと無水マレイン酸および塩化アルミニ ウム／食塩溶融物との反応に有効である。

ナフタザリンの２．３−ジクロロアダクトはそれがトルエン反溶媒中の加熱によ り塩酸を放出するので２−クロロナフタザリンの代わりに用いられる。また２− クロロナフタザリンのジメチルエーテルまたはジアセテートはその反応に有利に 用いられる。これら誘導体は種々の方法によって、メチル化またはアセチル化反 応によって合成される。

一方、２−クロロナフタザリンジメチルエーテルは１，１．４−　トリメトキシ ブタ−１゜３−ジエンと２，６−シクロロベンゾー１．４−キノンとのディール ス−アルダ−反応によって合成される。

ナフタザリンそのものは反応に用いることも出来るがその反応はかなり遅く。

精製は多くの分離不能の不純物のため複雑である。

本発明は、他の観点ではフリーデル−クラフッ反応によるメチル化コチニール酸 無水物と１．４−ノメトキシベンゼンとの反応生成物の脱メチル化によって得ら れるデオキシケルメス酸（３，５，８−トリヒドロキシ−１−メチル−９，１Ｏ −アントラキノン−２−カルボン酸）の合成方法を含む５このフリーデルクラフ ッ反応はＢＥｓエーテレート、または塩化アルミニウム／塩化ナトリウムによっ て触媒的に進行する。

このメチル化コチニール酸無水物は最期にディールス−アルダ−反応による“ビ ス−７ＭＳ−ジエン”とハロゲン化無水マレイン酸（クロロ−またはブロモ−） とを行い１次にその５−水酸基のメチル化をおこなうことにより得られる。ビス −７ＭＳ−ツエン類のメチル、エチル、ベンジル化物が用いられる１反応はトル エン溶液の還流下に行われる。

このビス−７ＭＳ−ジエン（アルキルｌ−メチル−１，３−ビス（トリメチルシ リル１、３−ブタジェン−２−カルボキンレート）は乾燥溶剤中トリメチルアミ ンの共存下にアルキルジアセチルアセテートと塩化トリメチルシリルとの反応に よって作られる．しかし、０，Ｎビス−　トリメチルンリルアセトアミドやヘキ サメチルジシラザンなどのそのほかのシリル化剤があるが，前者はシス・トラン ス型の混合を。

後者はトランス型のみを生成する。

本発明は，他の観点ではＫｚＣＯｊとメチル化剤を含むアセトン中アルキル６− ゾオキシケルメセートのメチル化によるアルキル６−ゾオキシケルメセートトリ メチルエーテルの合成を含む。

この生成物から，アルキル３，　５．　８，　９．　１０−ペンタメトキン十メ チルアントラセン−２−カルボキシレートがＫｒａｕｓ　ａｎｄ　Ｏｎｍａｎ． 　Ｓｙｎｔｈ．　Ｃｏｍｍｕｎ．　１９８６４６．　１０３７の方法論に記され た如く，還元的過メチル化反応（　ＮａｔＳＯｔ／ＮａＯＨ／ＭｅｔＳＯｎ／Ｔ ＨＦ）により合成される さらにまた本発明は上記ペンタメトキン化合物のグルコース誘導体によるＣ−グ ルコース化反応をも含む。

このグルコース誘導体の塩基は２，　３，　４，　６，−テトラ−０−ベンジル −Ｄ−グルコビラノースである。

該グルコース誘導体ははじめそのままｌ−トリフロロアセテートに転化され。

次いでＣ−グルコース化反応がＢＰ＋　ＥｔｔＯを触媒として用いて行われ，ア ルキル７−（　２，３，４．６−テトラ−０−ベンジル＋グルコピラノシル）− ３．　５，　８，　９，　ｌ叶ペンタメトキシ−１−メチルアントラセン−２− カルボキシレートを？尋る。

さらにまた本発明は上記Ｃ−グルコース誘導体から下記の手法による６−デオ上 ンカルミン酸の製造を含む。

（１）０℃でのジコーンズ試薬の利用，またはピリジニウムクロロクロメートに よるアントラキノン　発色団の再生（２）　脱ベンジル化反応（ｌ（ｚ　／Ｐｄ −Ｃ／ＭｅＯＨ−ＨＣＩ）（３）　メチルおよびエーテルエステルに対するけん 化反応（２−５　Ｎメタノール性ＮａＯＨ，還流６時間）、ベンジル化合物に対 してはベンジル基はそのグルコース基のベンノル基とともに同時に水添分解され るのでこの反応は省かれる。

（４）　アセチル化反応（　ＡｃｔＯ　／ピリジン）（５）　フェノール基の再 生（ＢＢｒｘ／　ＣＨＩＣＩ！　／−４０℃〜０℃）反応■−メチルコチニール 酸無水物、メチル−３−メチル−５−ヒドロキシフタル酸無水物４−カポキシレ ートの合成 市販の２−ブロモマレイン酸無水物（０，２００ｇ　；　１．１３ミリモル）と ビス−７ＭＳ−ジエンメチルエステル（０，５１２ｇ　；　１．７０　ミリモル ）の乾燥トルエン（５ｍｌ）の攪拌混合物を２４時間還流した０反応混合物を室 温まで冷却後、水分を含んだメタノールを加えてトリメチルシリル　エーテルを 加水分解した。２４時間後１反応物をシリカゲル（３，０ｇ）に吸着させた。シ リカゲルの添加は“フラッシュシリカ”の塔の頂部に行い、クロロフォルムによ る溶出により低帯域をとり、これを濃縮、蒸発させて白色針状、　ｍ、ｐ、　１ ４６℃のメチルコチニール酸無水物（０，１２３ｇ：４．６％）を得た。

エチル（ｍ、ｐ、　９５−９６℃）および　ベンジル誘導体も同様にして得られ る。

このメチルエステルのメチル化物と１．４−デメトキシベンゼンとの塩化アルミ ニウム／塩化ナトリウム溶融物中の縮合によって６−ゾオキシケルメシン酸が得 られる。

上記の方法によって得られたアルキル６−ゾオキシケルメセートは多数のいろい ろな生成物に転化可能である。チーレ反応を適用するとケルメス酸とイソケルメ ス酸誘導体の等微温合物が得られる。

反応Ｖ：メチル６−デオキシケルメセートトリメチルエーテル（メチル３．５． ８−トリメトキンｌ−メチルアントラキノン−２−カルボキンレート：（化合物 ：　第１図　２ｅ；　Ｒｓ　：Ｍｅ　）の合成乾燥アセトン（２５ｍｌｌ中に加 えた　炭酸カリウム（１，００ｇ）　、　メチル３，５゜８−　トリヒドロオキ シメチルアントラキノン−２−カルボキンレート：（化合物２ｃ　）　（０，３ ００ｇ、　０．９１４　ミリモル）、　ジメチル硫酸（０，５ｍ１）　の分散物 を２４時間還流した１分散物を室温まで冷却し、セライトの充填層を通して濾過 し、固形物を塩化メチレンで充分に洗い、読物を減圧で蒸発、過剰のジメチル硫 酸を高真空で除く、得られたくすんだ黄色の固体をカラムクロマトグラフィー（ シリカゲル、溶出液ＣＨＣ！ｓ）　ｌ：かけて、黄色の固体（０，２８８ｇ、　 ８２　Ｘ）　Ｒ，０，２９（シリカゲル／　溶出液ＣＨＣｌ３）として対応する トリメチル　エーテル　が得られ、酢酸エチルを用いて再結晶して多量の微細な 黄色針状結晶１１１．ｐ、　２４９−２５０″″Ｃを得た。

セライトの充填物をとおして濾過し、読物を減圧で蒸発、残渣をテトラハイドロ フランに溶解し、暗中で２癖間空気に曝し放置した。このようにして還元された キノン中心部は保存された。生成物はシリカゲルクロマドグフィーでクロロフす ム　エタノールで傾斜溶出し精製した。このようにしてグリコキシル化とキノン 系の再生によって得た粗製のベンジル７−β−（２，３，４，６−テトラ−０− ベンジルートグルコビラノンルー３．５．８−　トリメトキシ−！−メチルアン トラー９．ＩＯ−キノン−２−カルボキシレート（１，７８ｇ）を上記のように 処理しついでフラッシュクロマドグフィーにより精製、明るい黄色のガラス様物 （０，６２７ｇ、　６５％）、Ｒ１Ｏ，６４（シリカゲル／クロロワすム：エタ ノール（１：１）　を得た。これは直接アセチル化された。

この系統のメチルおよびメチル化合物には鹸化が必要であったが、ベンジル化合 物では上述のようにグルコース成分上にある０−ベンジル基の水素添加分解時に 同時にカルボン酸が得られた。この系列の次のステップ、アセチル化、脱メチル 化、製品の特性づけを以下に述べる。すなわち１反応Ｘ、ＸＩおよびＸＩの生成 物から６〜デオキシカルミン酸へブタアセテートを与えるアセチル化である。

反応ＸＩ＋化合物（７ｄ）の脱メチル化によるフェノール基の再生による７−β −（２，３，４，６−テトラ−０−アセチル−叶グルコピラノシル）−３，５， ８−トリヒドロオキシｌ−メチルアントラ−９，ｌＯ−キノン−２−カルボン酸 （化合物７ｅ　）の生成 ７−β−（２，３，４，６−テトラ−０−アセチルーＤ−グルコピラノシル）− ３，５，８−）リフトキンｌ−メチルアントラ−９，１０−キノン−２−カルボ ン酸（２５０ｍｇ、　０．３６ミリモル）の乾燥ジクロロメタン溶液を一４０℃ で攪拌しながら、冷やした０、　１Ｍ三臭化はう素のジクロロメタン（３，７＋ ＋＋Ｉ）溶液を滴下した。溶液の温度をゆっくりと０℃まで上げ、この温度に２ ４時間維持した。希塩酸水溶液（０，１Ｍ　）　（３ｋｌ）をこの混合物に加え て１０分間激しく攪拌した。この水溶液をジクロロメタンで充分に抽出した。抽 出液を合わせて乾燥（無水Ｎａ、Ｓｏｎ　）、濾過し、読物を減圧で蒸発、暗橙 色のガラス様物０．１５７　ｇ　（６７％＞、　Ｒ＋　０．３５　（シリカゲル ／クロロフォルム：メタノール（５・１））を得た。このもののアセチル化によ りヘプタアセテート（化合物（ｌ　ｄ）；　Ｒ＋　”　Ｈ，Ｒ１”　Ａｃ　）が 得られ、天然のカルミン酸から得たデオキシカルミン酸へブタアセテート（化合 物（１ｄ）、　Ｒ１＝　Ｉ（、Ｒ１・Ａｃ　）と同一であることが示された。

カルミン酸の合成（化合物（第１図（ｌａ）　）合成カルミン酸のオクタアセテ ートのアセテート基のエタノール塩酸による公知方法での加水分解でカルミン酸 が得られた。これは天然のカルミン酸と同一であった。

特許庁長官　麻生　渡　殿　ｉ′ １、国際出願番号　ＰＣＴ／ＧＢ９１１０　］、ｌ　７０２、発明の名称　カル ミン酸および主要中間体の合成３、特許出願人 住　所　イギリス国　チェシャー　エステ−５７ビービーストツクポート　バン クフィールド　ストリートｃ番地なし） 名　称　ヨーロピアン　カラー　ビーエルシー４、代理人 住　所　東京都港区芝３丁目４番１１号１９９２年７月３０日 ６、添付書類の目録 （１）補正書の写しく翻訳文）　・・・１通請求の範囲 １、　２−ハロゲノナフタザリン（２−ハロゲノ−５，８−ジヒドロキシ−１， ４−ナフトキノン）とビス−トリメチルシリル−ジエン（アルキル士メチル用、 ３−ビス（トリメチルシリル）−Ｉ、３−ブタジェン−２−カルポキ／レートン との反応によるアルキル６−デオキシケルメセートの合成方法。

２．２−ハロゲノナフタザリンが２−ノ１０ゲノナフタザリンジメチルエーテル である請求１によるアルキル６−ゾオキシケルメセートの合成方法。

３．２−ハロゲノナフタザリンが２−７１０ゲノナフタザリンジアセテートであ る請求１によるアルキル６−ゾオキシケルメセートの合成方法。

４．２−ハロゲノナフタザリンが２−クロロナフタザリンである請求１ないし３ のいずれかによるアルキル６−ゾオキシケルメセートの合成方法。

５．２−ハロゲノナフタザリンが２−ブロモナフタザリンである請求ｌないし３ のいずれかによる６−デオキシケルメセートの合成。

６、　塩素をナフタザリンに付加し、アダクト２．３ジクロロナフタザリンを得 。

次いで、脱塩酸によって２−クロロナフタザリンを得る請求４による６−デオキ シケルメセートの合成方法。

７、　フリーブルーフフッ反応が２−クロロ無水マレイン酸とノ１イドロキノン とから２−クロロナフタザリンルの合成に用いられる請求４による６−デオキシ ケルメス酸の合成方法、 ８、　フリーブルーフフッ反応が２−クロロハイドロキノンと無水マレイン酸お よび塩化アルミニウム／塩化ナトリウム溶融物とから２−クロロナフタザリンル の合成に用いられる請求４による６−デオキシケルメス酸の合成方法。

９．２−クロロナフタザリンが１．１．４１−リフトキンブタ−１，３−ジエン と２．６−シクロロベンゾー１．４−キノンとのディールス−アルダ−反応によ り合成される請求２ないし４による６−デオキシケルメス酸の合成方法。

１０、ハロゲノナフタザリンの代わりにナフタザリンそのものをもちいる請求ｌ ないし９による６〜デオキシケルメス酸の合成方法。

１１、　メチル化コチニール酸無水物と１，４−ジメトキシベンゼンとのフリー デル−クラフッ反応による反応生成物の脱メチル化によって得られる６−デオキ シケルメス酸（３，５，８−トリヒドロキン−１−メチル−９，ＩＯ−アントラ キノン−２−カルボン酸）の合成方法。

１２、　フリーデル−クラフッ反応がＢＦｚ　エーテレートを特徴とする請求１ １による６−デオキシケルメス酸の合成方法。

＋３．フリーデル−クラフッ反応が塩化アルミニウム／　塩化ナトリウムを特徴 とする請求１１による６−デオキシケルメス酸の合成方法。

１４、　フリーデル−クラフッ反応によるメチル化コチニール酸無水物と１．４ −ジメトキシベンゼンとの反応生成物のジメチル化によって得られるデオキシケ ルメス酸（３，５，８−１−ジヒドロキシ−１−メチル−９，１０−アントラキ ノン−２−カルボン酸）の合成 １５、最初に１−メチル−１，３−ビス（トリメチルシリル）−１，３−ブタジ ェン−２−カルボキンレートとハロゲン化無水マレイン酸（クロロ−またはブロ モ−）とのディールス−アルダ−反応を行い１次いでその５−水酸基のメチル化 をおこなうことによってメチル化コチニール酸無水物を得る請求１１による６− ジオキシケルメス酸の合成方法。

１６、反応がトルエン溶液の還流下に行われる請求１４または１５による６−ジ オキシケルメス酸の合成方法。

１７、ビスーＴＭＳ−ジエン（アルキル１−メチル−１，３−ビス（トリメチル シリル）＝１゜３−ブタジェン−２−カルボキシレート）を乾燥溶剤中トリメチ ルアミンの共存下にアルキルジアセチルアセテートとシリル化剤との反応によっ て得る請求１４ないし１６のいずれかによる６−ジオキシケルメス酸の合成方法 。

＋８．　シリル化剤が塩化トリメチルシリルである請求１７による６−ジオキシ ケルメス酸の合成方法。

＋９．０．Ｎビス−トリメチルシリルアセトアミドをシリル化剤として用いる請 求１７の６−ジオキシケルメス酸の合成方法。

２０、ヘキサメチルジンラザンをシリル化剤として用いる請求１７の６−ジオキ シケルメス酸の合成方法。

２１、　Ｋ、ＣＤ、Ｏおよびメチル化剤を含むアセトン中アルキル６−ゾオキシ ケルメセートのメチル化によるアルキル６−デオキシケルメセートトリメチルエ ーテルの合成方法 ２２、請求２１の生成物の還元的過メチル化反応（ＮａｔＳＯ＜／ＮａＯＨ／Ｊ ｅｔＳＯ４／Ｔ）ＩＦ）によることを特徴とするアルキル３．５．８．９．１０ −ペンタメトキシ−１−メチルアントラセン−２−カルボキンレートの合成方法 。

２３、請求２２のペンタメトキシ化合物のグルコース誘導体によるＣ−グルコー ス化反応によってアルキル３．５．８．９．１０−ペンタメトキシ−１−メチル アントラセン−２−カルボキシレートの７−グルコシル誘導体を得るＣ−グルコ ース化反応。

２４゜該グルコース誘導体が２．３．４．６．−テトラ−０−ベンジル−〇−グ ルコピラノーゼである請求２３のＣ−グルコース化反応。

２５、該グルコース誘導体ははじめそのままｌ−トリフロロアセテートに転化し 。

次いでＣ−グルコース化反応をＢＦｓ　ＥｂＯを触媒として用いて行い、アルキ ル７−（２，３，４，６−テトラ−０−ベンジルートグルコピラノシル）−３， ５，８，９，１０−ペンタメトキン−Ｉ−メチルアントラセン−２−カルボキシ レートを得る請求２３ないし２４のいずれかによるＣ−グルコース化反応。

２６、アルキル基がベンジルであり、以下の反応による請求２５のＣ−グルコー ス誘導体からの６−ジオキシカルミン酸の製造方法（１）０℃でのジョーンズ試 薬、クロム酸ＨｘＣｒ（ｌａを用いる。またはピリジニウムクロロクロメートに よるアントラキノン発色団の再生（２）　脱ベンジル化反応　（Ｈ！　／Ｐｄ− Ｃ／ＭｅＯＨ−ＨＣＩ）（３）　けん化反応（２−５Ｎメタノール性ＮａＯＨ， 還流６時間）（４）　アセチル化反応（ＡｃｔＯ／ピリジン）（５）　フェノー ル基の再生（ＢＢｒ、／　ＣＨｔＣＩｔ　／−４０℃〜０℃）（５）　アセチル 化によりヘプタアセテートとしこれを酸性媒体中で加水分解して６−ジオキシカ ルミン酸とする特徴ずけの方法２７、アルキル基がメチル、またはエチルであり 、以下の反応による請求２５のＣ−グルコース誘導体から６−ジオキシカルミン 酸の製造方法（１）０℃でのジョーンズ試薬、クロム酸ＨＩＣｒＯ＊を用いる。

またはピリジニウムクロロクロメートによるアントラキノン発色団の再生（２） 　脱ベンジル化反応（Ｈｚ　／Ｐｄ−Ｃ／ＭｅＯＨ−ＨＣＩＩ（３）　けん化反 応（２−５Ｎメタノール性塩酸　還流６時間）（４）　アセチル化反応（Ａｃ５ Ｏ／ピリジン）（５）　フェノール基の再生（Ｂａｒｓ／　ＣＨｔＣｂ　／　４ ０℃〜０℃）による７−β−（２，３，４，６−チトラーＯ−アセチルー〇−グ ルコピラノシル）−３，５，Ｂ、−トリヒドロキン−１−メチルアントラ９．１ ０セン−２−カルボン酸の製造（６）　アセチル化によりヘプタ−アセテート　 としこれを酸性媒体（２−５Ｎメタノール性ＮａＯＨ，還流６時間）中で加水分 解して６−ジオキシカルミン酸とする特徴づけの方法 ２８、０ｉｍｒｏｊｈ　ａｎｄ　Ｋａｎｏｎｅｒｅｒ、　Ｃｈｅｍ、、　Ｂｅｒ 、　１９２０．　５３１３．４７１　に記載された６−ジオキシカルミン酸から の方法を７−β−（２，３，４，６−テトラ−０−アセチルーＤ−グルコピラノ シル）−３，５，８，−１−ジヒドロキシ−１−メチルアントラ−９，１Ｏ−セ ン−２−カルボン酸に適用しついで、四酢酸鉛による酸化とＡＣ！０　、／Ｈｘ ＳＯ＋を用いたＴｈ１ｅｌｅアセチル化によりそのオクタアセテート化合物を得 ２次いで　そのアセテート基の加水分解（塩酸／エタノール／還流１時間）によ って行うカルミン酸の合成方法。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．２−ハロゲノナフタザリン（２−ハロゲノ−５，８−ジヒドロキシ−１，４ −ナフトキノン）と　ビス−トリメチルシリル−ジエン（ビス−ＴＭＳ−ジエン ）との反応によるアルキル６−デオキシケルメセートの合成。 ２．２−ハロゲノナフタザリンが２−ハロゲノナフタザリンジメチルエーテルで ある請求１によるルキル６−デオキシケルメセートの合成。 ３．２−ハロゲノナフタザリンが２−ハロゲノナフタザリンジアセテートである 請求１によるアルキル６−デオキシケルメセートの合成。 ４．２−ハロゲノナフタザリンが２−クロロナフタザリンである請求１によるア ルキル６−デオキシケルメセートの合成。 ５．メチル化コチニール酸無水物と１，４−ジメトキシベンゼンとのフリーデル ークラフツ反応による反応生成物の脱メチル化によって得られるデオキシケルメ ス酸（３，５，８−トリヒドロキシ−１−メチル−９，１０−アントラキノン− ２−カルボン酸）の合成方法。 ６．フリーデル−クラフツ反応がＢＦ３エーテレートを触媒とする請求５による ６−デオキシケルメス酸の合成方法。 ７．フリーデルクラフツ反応が塩化アルミニウム／塩化ナトリウムを触媒とする 請求５による６−デオキシケルメス酸の合成方法。 ８．アルキルメチル化コチニール酸無水物が量初にビス−ＴＨＳ−ジエンとハロ ゲン化無水マレイン酸（クロロ−またはプロモー）とのデイールスーアルダー反 応を行い，次にその５−水酸基のメチル化をおこなうことによる請求５による６ −デオキシケルメス酸の合成方法。 ９．ビス−ＴＭＳ−ジエン類のメチル，エチル，６−デオキシケルメス酸の合成 方法。ベンジル化物が用いられる請求５の１０．反応がトルエン溶液の還流下に 行われる請求８または９による６−デオキシケルメス酸の合成方法。 １１．ビス−ＴＭＳ−ジエン（アルキル１−メチル−１，３−ビス（トリメチル シリル）−１，３−ブタジエン−２−カルボキシレート）は乾燥溶剤中トリメチ ルアミンの共存下にアルキルジアセチルアセテートと塩化トリメチルシリルとの 反応によって作られる請求８ないし１０のいずれかによる６−デオキシケルメス 酸の合成方法。 １２．Ｏ，Ｎビス−トリメチルシリルアセトアミドをシリル化剤として用いる請 求１１による６−デオキシケルメス酸の合成方法。 １３．ヘキサメチルジシラザンをシリル化剤として用いる請求１１による６−デ オキシケルメス酸の合成方法。 １４．フリーデル−クラフツ反応をクロロナフタザリンから２−クロロナフタザ リンを合成するために用いる請求８ないし１３のいずれかによる６−デオキシケ ルメス酸の合成方法。 １５．塩素をナフタザリンに付加してアダクト，２，３−ジクロロナフタザリン とし，ついで脱塩酸化反応が行う請求８ないし１３のいずれかによる６−デオキ シケルメス酸の合成方法。 １６．フリーデル−クラフツアシル化反応が２−クロロ無水マレイン酸とハイド ロキノンとの反応に用いられる請求８ないし１５のいずれかによる６−デオキシ ケルメス酸の合成方法。 １７．フリーデル−クラフツアシル化反応が２−クロロハイドロキノンと無水マ レイン酸および塩化アルミニウム／食塩溶融物との反応に用いられる請求８ない し１５のいずれかによる６−デオキシケルメス酸の合成方法。 １８．デイールスーアルダー反応において２−クロロナフタザリン　または２− ブロモナフタザリンのヂメチルエーテルまたはジアセテートが用いられる上記請 求のいずれかによる６−デオキシケルメス酸の合成方法。 １９．２−クロロナフタザリンジメチルエーテルが１，１，４−トリメトキシブ タ−１，３−ジエンと，２，６−ジクロロベンゾ−１，４−キノンとのデイール スーアルダー反応によって合成される請求１５による６−デオキシケルメス酸の 合成方法。 ２０．ナフタザリンそのものを反応に用いる請求１９による６−デオキシケルメ ス酸の合成方法。 ２１．Ｋ２ＣＯ３およびメチル化剤を含むアセトン中アルキル６−デオキシケル メセートのメチル化によるアルキル６−デオキシケルメセートトリメチルエーテ ルの合成方法。 ２２．請求２１による生成物を還元的過メチル化反応（Ｎａ２ＳＯ４／Ｎｅ２Ｓ Ｏ４／ＴＨＦ）することによる　アルキル３，５，８，９．１０−ペンタメトキ シ−１−メチルアントラセン−２−カルボキシレートの合成方法。 ２３．請求２２のペンタメトキシ化合物のグルコース誘導体によるＣ−グルコー ス化反応。 ２４．グルコース誘導体の塩基が２，３，４，６，−テトラーＯ−ベンジル−Ｄ −グルコピラノースである請求２３によるＣ−グルコース化反応。 ２５．該グルコース誘導体をはじめ，そのまま１−トリフロロアセテートに転化 し，次いでＣ−グルコース化反応をＢＦ２　Ｅｔ２Ｏを触媒として用いて行い， アルキル７−（２，３，４，６−テトラーＯ−ベンジル−Ｄ−　グルコピラノシ ル）−３，５，８，９，１０−べンタメトキシ−１−メチルアントラセン−２− カルボキシレートを得る請求２３ないし２４のいずれかによるＣ−グルコース化 反応。 ２６．請求２５のＣ−グルコース化化合物から下記の手法による６−デオキシカ ルミン酸の製造。 （１）０℃でのジョーンズ試薬の利用，またはピリジニウムクロロクロメートに よるアントラキノン発色団の再生 （２）脱ベンジル化反応（Ｈ２／Ｐｄ−Ｃ／ＭｅＯＨ−ＨＣｌ）（３）アセチル 化反応（Ａｃ２Ｏ／ピリジン）（４）フェノール基の再生（ＢＢｒ３／ＣＨＣｌ ２／−４０℃−Ｏ℃）（５）アセチル化によりへブタアセテートとしこれを酸性 媒体中（０．５ＮメタノールＨＣｌ／還流）で加水分解して６−デオキシカルミ ン酸とする特徴ずけの方法。 ２７．請求２５のＣ−グルコース化 ミン酸の製造。 化合物から下記の手法による６−デオキシカル（１）０℃でのジョーンズ試薬の 利用，またはピリジニウムクロロクロメートによるアントラキノン発色団の再生 （２）　脱ベンジル化反応（Ｈ２／Ｐｄ−Ｃ／ＭｅＯＨ−ＨＣｌ）（３）　メチ ルおよびエーテルエステルに対するけん化反応（２−５Ｎメタノール性ＮａＯＨ ，還流６時間）， （４）　アセチル化反応（ＡＣ２Ｏ／ピリジン）（５）　フェノール基の再生（ ＢＢｒ３／ＣＨ２Ｃｌ２／−４０℃〜０℃）（６）　アセチル化によりへブタア セテートとしこれを酸性媒体中（０．５ＮメタノールＨＣｌ／還流）で加水分解 して６−デオキシカルミン酸とする特徴ずけの方法。 ２８．ＤｉｍｒｏｔｈａｎｄＫａｍｍｅｒｅｒ，Ｃｈｅｍ，Ｂｅｒ，１９２０， ５３１３．４７１に記載された６−デオキシカルミン酸からの方法を上記（５） によって得られた化合物に適用しついで，四酢酸鉛による酸化とＴｈｉｅｌｅア セチル化によりそのオクタアセテート化合物を得，次いでそのアセテート基の加 水分解（塩酸／エタノール／還流１時間）によって行うカルミン酸の合成方法。