JPH05509100A

JPH05509100A - ボンベシン拮抗薬

Info

Publication number: JPH05509100A
Application number: JP3513218A
Authority: JP
Inventors: クル，フレデリック，チャールズ; レバン，ヨハン，ヤコブ
Original assignee: ザ　ウエルカム　ファウンデーション　リミテッド
Priority date: 1990-07-31
Filing date: 1991-07-30
Publication date: 1993-12-16
Also published as: EP0541654A1; MC2312A1; ZA915978B; AU8311191A; MY107031A; WO1992002545A1; PL167322B1; HU9300239D0; NZ239183A; PT98498A; GB9016810D0; IE912671A1; IL99009A0; FI930411A0; NO930262L; PL297652A1; CA2088166A1; TW234130B; SK3893A3; AU653544B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

ホンへノン拮抗薬本発明は、ボンベシンまたはボンベシン様ペプチドに対する拮抗性を有し、疾患、特にヒト小細胞肺ガン、ゾーリンガーーエリソン症候群または膵臓ガンの治療に有効なポリペプチド化合物に関する。従って、本発明は、ポリペプチド、その製造方法、それを含む薬学的組成物及び医薬におけるその用途を提供する。ボンベシンは、最初にカエルの皮膚から単離されたテトラデカペプチドである。それは式、Ｃ１ｐ−にｉｎ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｇｉｎ−τ卯−＾１ａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＨＬｓ−Ｌａｕ−Ｍｅｔ−ＮＯ３を有する。ガストリン放出ペプチドは、ブタの腸管から単離された２７のアミノ酸のペプチドである。ガストリン放出ペプチドのＣ末端における最後のｌＯのアミノ酸は、 ■のアミノ酸の変更（３）を有し、ボンベシンの最後の１０のアミノ酸、即ち：Ｈ−Ｃ１ｙ−Ａｉｎ−Ｈｉｓ−τｒｐ−ＡＬａ−Ｖａｎ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌａｕ−Ｍｅｅ−Ｎ’Ｈ２に一致する。ボンベシン及びガストリン放出ペプチドのようなボンベシン様ペプチドは、ヒト小細胞肺ガン（Ｓ　ＣＬ　Ｃ）細胞から分泌されることか報告されている（　Ｊ、　Ｈ，ウオルシュ及びＪ、　Ｒ，リーブ、”　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”、６、（３）、６３〜６８、（１９８５））。ガストリン放出因子拮抗薬は、動物におけるボンベシン受容体に拮抗的に結合し、従って、５ＣＬＣの治療において及び／またはこの疾患に関連し及びこのペプチドホルモンの分泌過多による臨床学的症状の管理において有用であるとする仮説が立てられている（Ｐｌ、ウオール及びＥ、ローゼングルト、ＰＮＡＳ、８５．１８５９〜１８６３、（１９８８））。ボンベシンの類似物質は、ガストリン放出ペプチドの５ＣＬＣセルラインへの結合を阻害し、生体外及び生体内での５ＣＬＣ細胞の生長を阻害することが示されている（Ｓ、マーモールドら、”　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　”　、５１　、］　７９８〜１８０２　（１９９１））。いくつかのボンベシン拮抗薬、例えば［Ｌｅｕ１３−曹（ＣＨ２−ＮＨ）−Ｌｅｕ１４］ホンベシン及び［ＡＬａ９−　Ｗ（ＣＨ２−ＮＨ）−ＶａｌｌＯＬｅｕ１４］ホンベソン（コイら、”　Ｊ、Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ、”、＋９８８．２６３．５０５６）並びに４−ビリツルーＣ０−Ｈｌｉ−τｒｐ−ＡＬａ−Ｖａｌ−Ｑ−ＡＬｉ−Ｈｌｓ− Ｌａｕ−ＯＭｍ。４−ビリジル−Ｃ０−ＨＬｓ−Ｔ１−＾ＩＪＩ−ＶＪＩＬ−Ｅ）−＾Ｌａ−ＨＬｓ−Ｌａｕ−ＮＨＨａ。４−ビリジルーＣ０−ＨＬｓ−Ｔｒｐ−＾１ａ−Ｖａｌ−Ｑ−ＡＬａ−ＨＬｓ− ＨａＬａｕ−ＯＭｍ　。３−ビリジルーＣ０−ＨＬｓ−τ印−＾１ａ−Ｖａｌ−Ｑ−ＡＬａ−Ｈｌｓ−Ｍ＊ＬＪｕ−０％　。４−ビリジルー　Ｃｏ−ＨＬｓ　−Ｔｒｐ　−ＡＬａ−Ｖａｔ　−１１−ＡＬａ −Ｌｙｓ　（Ｚ　）　−Ｍ＠ＬＪｕ−１）Ｈｅ　。３−ビリジルーＣｏ−ｋｉＬｓ−τクー＾１墨−ＶａＬ−Ｑ−Ａｌａ−Ｍｉｘ− Ｌａｕ−０に―。４−ビリジルーＣＯ−Ｈ１ｇ−τｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｑ−＾１ａ−Ｈ１ｊ− に＠Ｌａｕ−ＮＨＭ＊。４−ビリツルーＧＯ−Ｈ１ｓ−τｒｐ−Ａｌａ−ＶａＬ−Ｑ−＾Ｌａ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＬＪｕ−Ｎ１４）４ｅ。４−ビリジルーＣＯ−Ｈ１ｇ−τｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｑ−＾Ｌａ−Ｌｙｓ（ＣＯＣＨ２Ｐｈ）−１Ｊｕ−Ｎ１ｍｍ及び４−ビリジ４−Ｇｏ−Ｈｌｓ　−Ｔｒｐ−ＡＬａ−ＶａＬ　−Ｑ−ＡＬａ−Ｌｙｓ　（Ｃ０Ｑ４２ＣＨ２Ｐｈ）−Ｌａｕ−）ｎ（ｌ（ｅ。（欧州特許出願番号第３４５９９０Ａ号）が文献に記載されている。下記式（１）において及びこの明細書の全体を通して、アミノ酸残基は、その標準略語により示したじＰｕｒｅ　ａｎｄ　Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ”、１９７４．４０．３１７〜３３１；Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”　、１９８４．１３８．９〜３７）。疑義を避けるために、記号の前に及びハイフンにより記号から分離して表わすＤまたはＤＬにより示さない限り、アミノ酸はＬ一体を示すことを記しておく。（Ｒ）及び（Ｓ）は、分子配置のための標準的な記号である。下記の略語を使用する：Ｗａｘ　−メトキノニンＴｈ１ＡＬａ　−３−（２−チェニル）−アラニンＱ−ｃ！１ｕＧｌｙ　−Ｑ− ｔ−ブチル−グリシン（ｔ−ｐ−ロイシン）Ａｄａ　、　ＣＰｅｎｃ　、　Ｍｏｘ　、脱ＮＨ２Ｐｒｏ、脱ＮＨ２Ｔｙｒ基がポリペプチド鎖中にある場合は、それらはカルボニル形態である。ポリペプチドのその他の群は、有効なボンベシン拮抗活性を育することを発見した。本発明の化合物は、哺乳動物細胞においてガストリン放出ペプチドの生成を阻害し、それ故に分泌過多のガストリン放出ペプチド（例えば５ＣＬＣ）の分泌をもたらす疾患の臨床学的症状の管理に有効である。従って、本発明は、下記式（Ｉ）：ＸＸＩＴｒｐＸ２　Ｘ３　Ｘ４　Ｘ５　Ｘ６　Ｘ７　ＮＨ２（１）（式中、Ｘは、基Ｘ８Ａｒｇ（またはＤ−Ａｒｇ　）　Ｘ９　ＸＩＯを示し、Ｘ８は、脱ＮＨ２Ｐｒｏ、ＴｙｒＰｒｏ、脱ＮＨ２ＴｙｒＰｒｏ　、Ａｄａ　。Ｐｒｏ　、　Ｄ−Ｐｒｏを示すかまたは脱離され：Ｘ９は、Ｇｌｙ　、　Ａｌａ　、　Ｄ−Ａｌａを示すかまたは脱離され。ｘｉｏは、Ａｓｎ　、　Ｐｈｅ　５Ｄ−Ｐｈｅまたは１もしくはそれ以上のハロゲン原子により置換されたＰｈｅ若しくはＤ−Ｐｈｅを示す：またはＸは、基Ａ−（ＣＨ２）ｎ　−Ｃｏ−を示し、上記式中Ａは、少なくともｌの環が芳香族であり各環系か任意に置換される１〜３の環を含む基を示し：アルキレン基は、アミノ、ヒドロキシ、Ｃｌ−４アルコキシ及び任意にハロゲンにより置換されるｃｌ−４アルキルからなる群から選択される１〜４の基により任意に置換され、ｎは０〜４を示す；またはＸは、上記定義の基Ｘ８Ａｒｇ（またはＤ−Ａｒｇ　）　Ｘ９ＸＩＯにより置換されるシクロペンチルカルボニルを示す：ＸＩは、Ｈｉｓ　１ＴｈｉＡｌａを示すかまたは脱離され：Ｘ２は、Ａｌａ　、　Ｄ−Ａｌａ　、　ＣＰｅｎｃ　、　Ｄ−ｔＢｕＧｌｙまたはＰｒ。を示し：Ｘ３１は、Ｖａｌまたはｌ若しくはそれ以上のハロゲン原子により置換されたＶａｌを示し：Ｘ４は、Ｇｌｙ　、　Ａｌａ　、　Ｄ−Ａｌａ　、サルコシン、Ｐｒｏ　、　Ｄ −ＰｒｏまたはＤ−Ｐｈｅを示し；Ｘ５は、ＨｉｓまたはＴｈ１Ａｌａを示し；Ｘ６は、Ｄ−Ｐｒｏ　Ｖ、　Ｐｒｏ　ＩＦ、　２−ピロリジニル−３−ヒドロキシプロピオニルまたはＤ−Ｐｒｏを示し：Ｘ７は、Ｎｌｅ　、　Ｌｅｕ　、　Ｐｈｅ　５Ｖａｌ　、　Ｍｏｘ　５Ｄ −Ｐｈｅ　、１若しくはそれ以上のハロゲン原子により置換されたＰｈｅ若しくはＤ−Ｐｈｅ　、ナフチルＡｌａ　、ナフチルＤ−Ａｌａまたは疎水性の置換された芳香族アミノ酸またはアルキルアミンを示すかまたは脱離されている）で示されるポリペプチドを提供する。Ａは、フェニル、ナフチル、フェノチアジニルまたはインドリルを示すことか適当である。Ａは、フェニルまたはナフチルを示すことが好ましい。芳香族環Ａｒの適当な置換基は、ヒドロキシ、フェニル、ハロゲン、Ｃ１４アルキルまたは任意にハロゲンにより置換されたＣ１−４アルコキシを包含する。ｎは２を示すことか好ましい。Ｘは、脱Ｎ８２部分に終結することが適当である。Ｎ８は、脱Ｎ　Ｈ２Ｔｙｒまたは脱Ｎ　Ｈ２Ｐｒｏを示すことか適当である。Ｎ９は、ＧＩｙまたはＤ−Ａｌａを示すことか適当である。ＸＩＯはＤ−Ｐｈｅを示すことか適当である。Ｘは、脱Ｎ　Ｈ２Ｐｈｅ、脱Ｎ　Ｈ２Ｔｙｒ、脱Ｎ　Ｈ２ＴｙｒＰｒｏ　（またはＤ−Ｐｒｏ　）　Ａｒｇ（またはＤ−Ａｒｇ）を示すことか好ましい。Ｘｌは、ＨｉｓまたはＴｈ１Ａｌａを示すことか好ましい：Ｘ２は、ＡｌａまたはＰｒｏを示すことか好ましい。Ｎ３は、Ｖａｔ　またはヘキサフルオロバリンを示すことか好ましい：Ｎ４は、Ｄ−ＡｌａまたはＤ−Ｐｈｅを示すことか好ましい：Ｘ５は、ＨｉｓまたはＴｈ１Ａｌａを示すことか好ましい。Ｎ６は、Ｄ−Ｐｒｏ曹、Ｐｒｏ　′ｖ、　Ｐｒｏ　、　Ｄ−Ｐｒｏを示すことか好ましい。Ｎ７は、Ｎｌｅ　、　Ｐｈｅ　、　Ｌｅｕ　、メトキシニンまたは２−ナフチル −２−アラニンを示すことが好ましい。本発明の好適なポリペプチドは、下記のものを包含する：Ｎ−（（Ｒ）−２−（６−メドキノー２−ナフチＪし）プロピオニル）　！（ｉｓＴｒｐＡｌａＶａｌｌ；１−ＡｌａＨｉｓＱ−Ｎ−（＜Ｒ）Ｊ−フェニルブチリルｒ　−ＨＬｓτｒｐ＾ＩＪＩＶＪ１１！；！−＾１ａＨ１ｘｒ２−Ｐｒｏψ Ｎ１１Ｎ）Ｈ２Ｎ−（（３−７ｚ二４）プロビオニールｌ　−ＨｌｓＴｒｐＡＬａＶａｌＱ−ＡＬａ（３−（２−Ｔｈ１　）　−ＡＬａ）　Ｑ−Ｎ−（（３−フェニル）プロピ１＝ルンーＨｉｘＴｒｐＡＬｍＶａｌｌｌ−ＰｒｏψＰ　ｈ　ｅ　−聞２に−（（３−フェニルンプロピオニルノーτ印＾ＬａＶａＬΩ−ＡＬ紐ＬｓΩ−Ｐｒｏ豐シＵ−洲２、　Ｎ−（（３−フェニンリブロピオニル）　−ＨｌｉＴｒｐＰｒｑＶａｌＱ−ＰｒｏＨｌｓＱ−Ｐτｏ會Ｌｅ　ｕ　−ＮＨ２Ｎ− ３−（（（］−）リフルオロメチル）フェニル）ピロピオニル）　−ＨｌｓＴｒｐＡＬａＶａｌＱ−ＡｌａＨｌｓＱ−Ｎ−（（脱アミノ−Ｐｒｏ　）　−ｐ　− ＡｒｙＪＪ　−Ａｎａｌ；ｊ　−ＰｈｅＨＬｓＴｒｐＡｌｍＶａｌｌｌ−ＡＬａｌ（Ｌｓｆｌ　−ＴｙｒＰｒｏＱ−＾ｒｇＧｌｙＱ−Ｆｈ＠Ｈ１ｓＴｒｐＡｌａＶａｌＧＬｙＨＬｓＱ−Ｐ’ｒｏ會Ｎｌｅ　−聞２Ｑ−ＡｒｇＧ１ｙＱ−ＰｈｅＨ１ｓＴｒｐ＾ＬａＶａＬに１ｙ［（ｉｓＱ−ＰｒｏψＮＬ＠−聞２Ｎ−（（３ −フェニル）プロピオニル）−ＨｌｓＴｒｐＡＬａＶａｌＱ−Ａ１　ａ）Ｉ　ｉ　ｓΩ−Ｐ　ｒ”ｈｅ　−聞２Ｎ−（（コーフｘニル）プロピオニル）−阻Ｓ丁ｒｐＡＬａＶａＬＱ−＾１ａＨ１ｓＱ−Ｐｒｏψ（３−（２，ナフチル　）−Ｑ −Ａｌａ　）　−Ｎ１（２、Ｎ−（（３−］ｘ−ル）プロビオニール）　−ＨｌｓＴｒｐＡｌｍＶａｌＱ−ＰｈｅＨｉｓＱ−ＰｒｏψＰｈ　ト冊２Ｑ−Ｐｈ＠Ｈ１ｓＴｒｐＡＬａＶａＬＱ− Ａｌａ）ｌｉｍＩｌ−Ｐｒｏ＊Ｐｈ＠−ＮＨ２Ｎ・（（３−フェニル）プロピオニル）−Ｑ−ＰｒｏＡｒｇＣｌｙＱ−ＰｈｅＨ１ｓτ印＾１ｍＶａｌｌ−ＡｌａＨｌｘＱ−Ｎ−３−（（（４’−ｔニトロキシ）７ｚニル１プロピオ＝ル＞−ｍム：ＴｒｐＡｌａＶａｌｒ２−＾１ａＨ１ｘＱ−ＰｒｏｔＰｈｅ−ＮＨQ Ｎ−（（（２’　、　６’　−シクロｏ　）−ｚ−７ｘ二ｋ　）　７ｔ’ｆ　ル）　−ＨＬｉＴｒｐＡｌａＶａｌＱ−ＡｌａＨＬｓＱ−Ｎ−（（３，７−ジヒドロキシ）−２−ナフトイルシ）４ｙｍＴｒｐＡ１ｍＶａＩＱ−ＡＬａ）ＩＬｓＱ −Ｐｒｏ輯１ｅ−ＮＨ２Ｎ−（（（１，４−ジヒドロキシ＞−２−７ｚ＝ル）７セｆＬ）−ＭｉｓＴｒｐＡＬａＶａｌＩ２−＾１ａＨ１ｓＱ−Ｐｒｏ曾Ｎ　ｌ　ａ　|聞２Ｎ−（２−（３−ビリノル）アセチノい−Ｈ１ｓＴｒｐ、＾コ、ａＶａｌＱ−Ａｌａｊ（Ｌｓｐ−Ｐｒｏ會Ｎ１　ｅ　−１ｆＨ２Ｎ−（２−（２−チェ＝Ｌ　）７セチルＪ−）１１ｎＴｒ＋＞ＡｌｍＶａｌに１−ＡＬａＨＬｓにｌ−１ｒｏ會Ｎ１ｕｓ　−ｋｒｋｉ　ｚＮ−（（（３−フルオロト３−フェニルフプロビオニルｔ−Ｈ１１Ｔ１７＾１ａＶａｌＱ−＾１ａＨＬｓＱ−Ｔ’ｒｏ會Ｎ１・−聞２Ｎ−（（＜４−１＝ドａキシ−ゴーメトキン）−２−７ｘ−１ｋ）？ｔ’ｆｋ） −ＨＬＳＴｒ′Ｐ＾１ａＶａｌＩ２−ＡｌａＢｉｓｐ−Ｎ−（（（Ｓ）−（＋） −２−フェニル）プロピオニル）−ＨｉｓＴｒｐＱｌｍＶａＩＱ−ＡｌａＨｌｓＱ−Ｐｒｏ會Ｐｈ　ｅ　−聞ｚ’（（（トランｆｉ−２・１ｘ＝ル）シクロブｒｙバノイル　）−ＨｌｓＴｒｐＡＬｍＶａＬＱ−ＡｌａＨｌｓＱ−Ｎ−Ｃ＜３− 　ｆｉｆ）レー３−７４＝ル）　ブｆ　リｋ）−Ｎ５−１ｒｐＡｌａＶａｌＱ− Ａｌ＆）ＩＬｓＱ−Ｐｒｏ會Ｐｈｅ−Ｎ′）！Q Ｎ−（（（２’−トリフルオロメチルト２−７　ｘ：、、ｈ）　７４：ｆル）　 −ＨｌｓＴｒｐＡｌａＶａｌＱ−Ａｌａｌ（ＬｓＱ−Ｐｒｏ會ＰｈＣ″Ｍ（２Ｎ−（（（２’、３’−’）−）ｈｔ口）−２−−）Ｘニル＞　アセチル）−ＨＬｇＴｒｐＡｌｍＶａｌＱ−ＡｌａＨｌｉＱ−Ｐｒｏ軒ｈｅ−ＮＯ３Ｎ−（（（２’　、６’−ジフルオロ）−２−７，＝ル）アセチル）　−ＨＬｇＴｒｐＡｌｍＶａｌＱ−人１ａＨＬｓＱ−Ｐｒｏ會Ｐｈ＠　−）ｆ）１２Ｐｒｏ・Ｐｈ訃洲２Ｎ−（（６’−１トキ７Ｊ−２−（２−ナチトイル）プロピオニル）　−１（１ｓＴｒｐ＾ＬａＶａｌＱ−ＡＬａＨｌｓＱ−Ｐｒｏ會Ｐｈ＠−Ｎ）＋２Ｎ−（（（３’−トリフルオロメチル）−３−フェニル）プロピオニル）−ＨＬｇＴｒｐＡｌｍＶａｌＱ−＾１ａ）ｌｉｓＱ−Ｐｒｏ會ｈ−Ｎ）＋２Ｎ−（（３−，７，＝ル）プロピオニル）−ＨＬｇＴｒｐＡｌｍＶａｌＱ−ＡｌａＨｌｓ（３−（２−ピロリジニル　一式（１）のポリペプチドの薬学的に許容され得る塩またはプロトラッグもまた、本発明の範囲に包含される。適当な薬学的に許容され得る塩は、ポリペプチドか十分な塩基性である場合、即ち、ヒスチジンのように１またはそれ以上の塩基性残基を含む場合は、酸付加塩である。本発明の適当な薬学的に許容され得る酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸若しくはリン酸のような無機酸、または酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸若しくはトリフルオロ酢酸のような有機酸を用いて形成されることができる。本発明は、その他の特徴として、上記の好適な化合物の１またはそれ以上を、それらの薬学的に許容され得る酸付加塩とともに提供する。本発明のポリペプチドは、類似化合物の合成に適用可能なペプチド化学の分野において良く知られたいずれの方法によっても製造することができる。従って、例えば、本発明のポリペプチドは、スチュワード及びヤングによる”　５ｏｌｉｄ　Ｐｈａｓｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ”　（イリノイ州のピエースケミカルカンパニーにより発行、１９８４）、”Ｐｒ１ｎｃｉｐｌｅｓ　ｏｆ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ”　（ベルリンのスプリンガーーベルラーグにより発行、１９８４）　、”　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ”　（ベルリンのスブリンガーーベルラーグにより発行、１９８４）及び”ＴｈｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ａ　Ｔｅｔｒａｐｅｐｔｉｄｅ”じＪ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　”、８３　２１４９　（１９６３））に記載された方法の類似方法により得ることかできる。本発明のポリペプチドの製造のための好適な方法は、例えば、（ａ）保護されたポリペプチドから１またはそれ以上の慣用のペプチド保護基を除去して、式Ｉの本発明のポリペプチドを得る：（ｂ）１はカルボン酸基またはその反応性誘導体を含み、他方は、アミノ基を含む２のペプチド単位を結合することによりアミノ結合を生成し、それによって、式Ｉ中（こ示された配列を有する保護されたまたは保護されてしＸないポリペプチドを生成し、その後、所望により、保護基を上記方法（ａ）を使用して除去する、の方法を包含する。方法（ａ）において、保護を要求し得る基、例えば、遊離ヒドロキシ基または塩基性アミノ基（第一アミノ基または第二アミノ基であることを問わず）として生成物中に存在するこれらの基のいくつかまたは全てと同様（こ、出発物質中には多くの保護基が存在し得る。（１また：よ複数の）保護基は、上記ペプチド化学に関する標準テキストに記載されたものから選択されることができる。（ｌまたは複数の）保護基を除去するための種々の方法もこれらのテキスト中に開示されている。方法（ａ）において、塩基性アミノ基の適当な保護基（Ｎ−末端におけるかまたはアミノ酸側鎖中）は、例えば、アリールメトキシカルボニル基であり、これ１よ例えばパラジウム／炭素の触媒上における水素添加により除去することかでき、またはそれは、例えば無水フッ化水素または臭化水素のような無機酸による処理により除去することができる。方法（ａ）において、塩基性アミノ基にとって特に適当な保護基は、例えば、アルコキシカルボニル基、例えば、Ｂｏｃ−基であり、それは、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸による処理により除去することができ、または、それは例えば無水塩化水素若しくは臭化水素のような無機酸による処理により除去することができる：または例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル基であり、それは例えばピペリジンのような有機塩基による処理により除去することができる。　方法（ａ）において、ヒスチジンの側鎖中の塩基性アミノ基にとって特に適当な基は、例えば、アリールスルホニル基、例えばトシル基であり、それはヒドロキシルアミンによる処理により除去することができ、例えば、Ｎ−ヒドロキシトリアゾール、特にｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ベンジルオキシメチル若しくはｔ−ブチルオキシメチルである。方法（ａ）において、ヒドロキシ基にとって適当な保護基は、例えば、アリールメチル基、例えば、ベンジル基であり、それは、無水フッ化水素のような無機酸による処理により除去することができ、またはそれは、例えばパラジウム／炭素のような触媒上の水素添加により除去することかでき；またはそれは、例えば、エステル化基、例えばアセチルまたはベンゾイル基であり、それは、塩基、例えば水酸化ナトリウムによる加水分解により除去することかできる。方法（ａ）において、カルボキシ基にとって適当な保護基は、例えば、エステル化基、例えばアリールメチル基、例えばベンジル基であり、それは、例えば無水フッ化水素のような無機酸による処理により除去することかでき、またはそれは例えばパラジウム／炭素のような触媒上での水素添加により除去することができる：または、アルキル基、Ｃ１−６アルキル、例えばｔｅｒｔ−ブチル基てあり、それは例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸による処理により除去することかできる。方法（ａ）において、Ｃ末端におけるカルボキシ基にとって特に適当な保護は、例えばエステル、例えば、Ｃ末端アミノ酸及び樹脂例えばヒドロキシメチル化されたスチレン−ジビニルベンセン交差結合された樹脂の結合により生成されたエステルの生成により：または、例えばアミｌ’、例えば、Ｃ末端アミノ酸及び樹脂例えばメチルベンズヒドリルアミンスチレン−ジビニルベンセン交差結合された樹脂の結合により生成されるアミドの生成により行うことかできる。方法（ｂ）において、標準ペプチド結合反応のいずれか１つ、例えば、上記のペプチド化学の標準テキスト中に開示された反応を使用することができる。方法（ｂ）において、ペプチド単位は、ちょうと１の保護されたまたは保護されていないアミノ酸を含むことかできると理解されるへきである。方法（ｂ）において、適当な結合反応は、例えば溶液相結合反応、例えば活性エステル結合、アジド結合またはＮ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド、１− ヒドロキシベンゾトリアゾール及びＢＯＰ　（ベンゾトリアゾール−１−イル− オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフエート）を含む結合である。方法（ｂ）において、カルボン酸を含むペプチド単位の適当な反応性誘導体は、例えばハロゲン化アシル、例えば、酸と無機酸塩化物例えば塩化チオニルとの反応により生成される塩化アシル：混合された無水物、例えば、酸とハロゲンギ酸塩例えばイソブチルクロロホルメートとの反応により生成される無水物；またはアジ化アシル例えば、酸とジフェニルホスホリルアジドのようなアジドとの反応により生成されるアジドである。方法（ｂ）において、カルボン酸基を含むペプチド単位の特に適当な反応性誘導体は、例えば、酸とカルボジイミド例えばＮ、ＮジシクロへキシルカルボジイミドまたはＮ、Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミドとの反応生成物であり、または、それは酸、Ｎ−ヒドロキシトリアゾール、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びカルボジイミド例えばＮ、Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミドまたはＮ、Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミドの反応生成物である。方法（ｂ）において、好適な方法は、例えば、本発明のポリペプチドのＣ末端アミノ酸になるへきアミノ酸か、αアミノ基において及び所望により側鎖において保護され、固体支持体例えば樹脂、例えばそれぞれエステルまたはアミド結合を介してヒドロキシメチル化されたまたはメチルベンズヒドリルアミンスチレン− ジビニルベンジン交差結合された樹脂に結合され、次いでαアミノ基上の保護基か除去される固体粗合成方法を使用する゛ことにある。Ｃ末端アミノ酸に結合されるへきアミノ酸は、αアミノ基において及び、所望により側鎖中で保護され、固体支持体に付着したままのＣ末端アミノ酸に結合される。保護されたまたは保護されていないポリペプチドは、ヒドロキシメチル化された樹脂固体支持体から、例えば加水分解、例えば有機酸、例えばトリフルオロ酢酸または例えば無機酸、例えば無水フッ化水素若しくは臭化水素による酸加水分解により解離されることができ：またはこのポリペプチドは、例えば、アルコール分解、例えば塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基の存在下におけるメタノール分解により解離され、その後、所望により、その保護基は、上記方法（ａ）を使用して除去される。メチルベンズヒドリルアミン樹脂を使用する場合は、保護されたまたは保護されていないポリペプチドは、固体支持体から、例えば、無機酸例えばフッ化水素による処理によって解離されることかでき、その後所望によりその保護基は、上記方法（ａ）を使用して除去される。方法（ｂ）において、その他の好適な方法は、例えば、本発明のポリペプチドを構成するアミノ酸の鎖中で環になるへきアミノ酸が、αアミノ基及び所望により側鎖中で保護され、固体支持体例えば上記の樹脂に結合され、その後αアミノ基上の保護基か除去される固体粗合成方法を使用することにある。固体支持体に結合されていたアミノ酸に結合されるべきアミノ酸は、αアミノ基及び所望により側鎖において保護され、固体支持体に結合されたままのアミノ酸に結合される。 αアミノ基の脱保護及び次のアミノ酸への結合の段階的方法は繰り返されて、固体支持体に付着された保護されたまたは保護されていないポリペプチドを生成する。保護されたまたは保護されていないポリペプチドは、例えば、上記の方法のＩを使用して固体泪から解離されることができ、その後その他のペプチド単位を、上記方法（ｂ）に記載されたように溶液相結合反応を使用して結合することができ、次いで所望により、保護基は、上記方法（ａ）を使用して除去される。本発明のポリペプチドは、ボンベシン拮抗効果を有し、それは、［３Ｈ］−千ミシンの取込みにより測定されたマウススイス３Ｔ３線維芽細胞のボンベシンＣ刺激された細胞分裂促進を阻害する能力によって示されることかできる。本発明のその他の特徴によれば、薬学的に許容され得る希釈剤または担体と組み合わせた、式Ｉのポリペプチドまたはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物か提供される。この組成物は、例えば、錠剤、カプセル、水性または油状溶液、懸濁液または乳濁液のような経口投与１例えば、咬剤、鼻スプレーまたは鼻滴のような経鼻投与：例えば坐剤のような経膣または大腸投与２例えば微粉末または液体エーロゾルのような吸入投与１例えば錠剤またはカプセルのような舌下または頬投与、または例えば滅菌水性または油状溶液または懸濁液のような非経口投与（静脈、皮下、筋向、血管内または点滴を含む）に適した形態とすることかできる。一般的に、上記の組成物は、慣用の賦形剤を使用して慣用方法により製造することかできる。しかしなから、経口投与のための組成物の場合は、その組成物は胃内の酵素作用からポリペプチド活性成分を保護するためにコーティングを含むことか好都合である。本発明の組成物はまた、本発明のポリペプチドに加えて、例えば、例えばビンブラスチンのような育糸分裂阻害剤：シスーブラチン、カルポプラチン及びノクロホスファミンのようなアルキル化剤；５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシト及びヒドロキシウレアのような代謝拮抗物質、アドリアマイシン及びプレオマイシンのような介在抗生物質、アスパラギナーゼのような酵素：エトポシドのようなトポイソメラーゼ阻害剤及びインターフェロンのような生物学的反応修正物質から選択されるｌまたはそれ以上の公知の抗ガン物質を含むことができる。本発明の好適な組成物は、例えば、各単位においてポリペプチドを２．　５〜５００ｍｇ、好適には１０〜１００ｍｇ含む単位投与形態（例えば錠剤またはカプセル）の経口投与に適した組成物、または溶液１ｍｌ当り０．５〜１００ｍｇ、好適には１〜１０ｍｇのポリペプチドを含む非経口投与に適した組成物である。非経口投与組成物は、必要であればｐＨ５〜９に緩衝化された等張食塩水または等張デキストロース中の溶液である。代替的には、非経口組成物は、ゆっくりと放出されるように設計された組成物であることができるが、その場合には、１単位投与物当りのポリペプチドの量は一般的には、慣用の注射可能な処方物を使用した場合に要求される量よりもはるかに多い。好適な徐放性の処方物は、例えば、米国特許第４７６７６２８号及び同第５００４６０２号に記載されているような型の処方物のような連続的放出処方物である。好適な徐放性非経口処方物は、単位投与物当り１０〜１００ｍｇのポリペプチドを含む。その他の好適な徐放性処方物は、生分解可能な生物学的適合生のコポリマーを使用するマイクロカプセル化されたポリペプチドである。これらの製剤は、皮下、筋向または真皮下注射（こよっても効果か得られるか、静脈内投与することが好ましし＼。ポリペプチドは、患者か効果的で安全て便利な使用をするために、専門化した薬学的処方を必要とする治療剤である。チロトロフィン放出ホルモン（ＴＲＨ）のような小さいオリゴペプチドさえも、非常（こ低い経口活性を存し、より大きな分子は消化管内のエンドペプチダーゼにより不活性化されるので、長期間の治療では、小さな携帯注入ポンプから毎日注入または投与すること力（必要である。一方、自己投与方法（例えば、経鼻投与、坐剤）または注入可能なマイクロカプセル懸濁液及び移植片のような調節された放出処方物への多数の潜在的解決方法がある。真皮下投与に適した医薬は、式（Ｉ）の化合物の任意に緩衝化された水性溶液の形態であってもよく、受動拡散によりまたは、イオン電気導入のような電気的作用を利用する移動により輸送されることができる（例え（ｆ、”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ”、３（６）、３１８、（１９８６））　。本発明の組成物は通常は、１日当りの経口投与量か０゜１　ｍｇ／ｋｇ　〜５０　ｍｇ／ｋｇ　、最も好ましくはｏ　、１　ｍｇ／ｋｇ　〜２５　ｍｇ／ｋｇてあり、−日当りの非経口投与量力（２０マイクロｇ／ｋｇ−１０ｍｇ／ｋｇ　、より好ましくは１．００　フィクロｇ〜ｌｏ　ｍｇ／ｋｇとなるように投与される。本発明のその他の特徴によれば、有効量の式Ｉのポリペプチドまたはその薬学的に許容され得る塩を動物へ投与することを含む治療を必要として、ヒトのような温血動物においてボンベシン拮抗効果を生成する方法が提供される。　本発明はまた、ボンベシンまたはボンベシン様ペプチドが介在する疾患または医学的状態の治療において使用される新規な医薬の製造における、前記式■のポリペプチドまたはその薬学的に許容され得る塩の用途を提供する。本発明の化合物は、細胞におけるガストリン放出ペプチドの結合を阻害するために有用である。本発明の化合物はまた、ガン細胞の成長を阻害する。本発明のポリペプチドは、例えば小細胞肺ガンのような肺中の悪性疾患、例えば下垂体膣、副腎腺、膵臓または皮膚内の悪性疾患のような悪性疾患の治療に有用である。特に、本発明のポリペプチドは、症侯性免荷及び／または外分泌膵臓腺ガンの治療に有用である。本発明のポリペプチドは、ボンベシンまたはボンベシン様ペプチド（例えばガストリン放出因子）の過剰生産、例えば腸管中のガストリンの過剰生産に関連する症状の治療に有用である。動物におけるガストリンの生産は、成長ホルモン及びプロラクチンの放出の抑制に関連する。従って、本発明のポリペプチドはそのような治療を必要とするヒトまたは動物における成長ホルモンの利用可能性を促進するために使用されることかできる。本発明のポリペプチドは、胃酸分泌の調節の通常の生理学的調節か不十分であることに関連する症状の治療において使用されることかできる。本発明のその他の特徴によれば、下記のものか提供される・（ａ）治療において使用される本発明のポリペプチド：（ｂ）本発明のポリペプチド、少なくともｌの薬学的に許容され得る担体または賦形剤及び場合により、ｌまたはそれ以上のその他の治療学的成分を含む薬学的処方物：（Ｃ）ガンの治療のための医薬の製造における本発明のポリペプチドの用途；（ｄ）（１）腸皮フィステル（１１）タイプＩＩ疾患、タイプＩ糖尿病（ｉｉｉ）ゾーリンガーーエリソン症候群（ｉｖ）膵臓島ガン（Ｖ）末端肥大症（ｖｉ）乾廁、例えば慢性斑状乾癖（Ｖ目）術後小腸フィステル（ｖｉｉｉ）ダンピング症候群（ｉｘ）悪性インスリノーマ（Ｘ）下垂体成長ホルモン細胞腺腫（ｘｉ）甲状腺刺激ホルモン分泌下垂体腺腫（ｘｉｉ）小細胞肺ガンの治療のための医薬の製造における本発明のポリペプチドの用途。（ｅ）＠乳動物に成長阻害量の本発明のポリペプチドを投与することを含む治療を必要とする、哺乳動物（例えばヒト）において、ガストリン放出ペプチドの成長促進活性に感受性を有する細胞の成長を阻害する方法。下記の実施例は、本発明のポリペプチドの製造及びその生物学的性質を説明するためのものである：実験の説明材料：下記の略語を全体に使用した。Ｂ　ＯＣｔｅｒ、ブチルオキシカルボニルＴＬＣ厚相クロマトグラフィーＮＭＲ核磁気共鳴ＭＳ　質量分析下記の物質は、米国ケンタラキー州４０２０１ルイスビルＰ、０．ボックス１４０３のアドパンストケムテックインコーポレイテッドから入手した：ｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂、ＨＣＩ（置換範囲０．５６〜０゜９４　ｍｅｑ／ｇ　）、トリフルオロ酢酸、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−アラニン、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−トシル−アルギニン、Ｎ−Ｂｏｃ−グリシン、Ｎ−Ｂ。ｃ−Ｌ−ロイシン、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシノール、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ノルロイシン、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルアラニン、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−プロリン、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−プロリノール、Ｎ−Ｂｏｃ−サルコシン、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−トリプトファン及びＮ −Ｂｏｃ−Ｌ−バリン。Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ｉｍ−ＣＢＺ−Ｌ−ヒスチジン、Ｎ−Ｂｏｃ−β−チェニル− Ｌ−アラニン及び３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニンは、米国カリフォルニア州９０５０５トランスカシワストリート３１３２のベイケムインコーポレイテッドから購入した。Ｌ−メトキシニン（０−メチル−Ｌ−ホモセリン）は、ギリシャ国アテネＰ、フジチコ１５４　５２パー二トスストリート１０のバイオへラスソシエテアンニムから入手した。ロイシンメチルエステル塩酸塩、（＋）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸及び（Ｓ）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸は、米国ミズーリ州６３１７８セントルイスＰ、０．ボックス１４５０８のシグマケミカルカンパニーから提供された。ジーｔｅｒｔ−プチルジカルポネート、４−フルオロフェニルアラニン、３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル並びに（Ｒ）及び（Ｓ）−３−フェニル酪酸は、米国ニューヨーク州１１７７９０ンコンコマサウスストリート９８０のフル力ケミカルコーポレイションから入手した。下記のものは、米国ライスコンシン州５３２３３ミルウオ−キー、ウェストセントポールアベニュー１００１のアルドリッチケミカルカンパニーインコーホレイチットから購入した・３−フェニルプロピオン酸（ヒドロ桂皮酸）、（Ｒ）及び（Ｓ）−３，３，３−１−リフルオロ−２−メトキシ−２−フェニル−プロピオン酸、ジシクロヘキシルアミン、ｌ−シクロペンタンカルボン酸、４−メチルモルホリン、ｌ−メチルイミダゾール、シアノ水素化ホウ素ナトリウム及びジイソプロピルエチルアミン。ジクロロメタン（ＣＨ２ＣＩ２）　、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及びＮ−メチルピロリドンを固体相ペプチド合成の溶剤として利用したが、それは米国ミズーリ州４９４４２ムスケゴンのバクスターへルスケアコーポレーション、バーディックアンドジャクソンデイビジョンから入手した。ＢＯＰ結合試薬、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートは、カナダ国ＱＣＪ、２Ｓ３Ｖ８セントヒアシンスローリエーブールバード５７２６のりチェリューバイオテクノロジーズインコーポレイテッドから入手した。フッ化水素酸は、米国ニューシャーシー州０７０７３イーストラザフォードビーダーリンブランクロード９３２Ｐ、Ｏ，ボックス８５のマゼソンガスブロダクツから購入した。本発明のベブチ）・の製造工程Ｉ　Ｂｏｃ−アミノ酸の製造アミノ基上のｔ−ブチルオキシカルボニル保護部分なしに得られたアミノ酸（Ｌ −メトキシニン、４−フルオロフェニルアラニン）を下記のようにして保護した。１当量のアミノ酸を５％水性Ｎａ２ＣＯ３／　ｌ　、４−ジオキサン中に溶解し、０°Ｃに冷却した。１，４−ジオキサン中の２当量のジーｔ−プチルジカルボネートを、前記冷アミノ酸混合物中に漉布した。添加が完全に終了した時に、この混合物を２５°Ｃに加温して、１２時間撹拌した。ＴＬＣによるモニターにより反応か終了した後、ジオキサンか蒸発した。この水性混合物をｐＨ２になるまで、ＩＮのＨＣＩにより酸性化したところ、はとんどの場合、６０％の収率で結晶が生成した。固形物を濾過し、ＴＬＣｌＮＭＲ及びＭＳにより、さらに精製化することなく実験を継続するために十分純粋であると特性化した。Ｌ−メトキシニンのように、酸性で水性の溶液から排出される生成物か液体であるような極端な場合において、生成物は、酢酸エチルとともにその水性溶液から除去された。この有機物は、次いて、無水硫酸ナトリウムにより乾燥され、酢酸エチルか蒸発した。液体残存物を酢酸エチルの小部分中に溶解した。１当量のジシクロヘキシルアミンをこの混合物に添加し、それをその後大過剰量のジエチルエーテルにより希釈した。冷却したところ、Ｂｏｃ−アミノ酸−シシクロヘキシルアミン塩か晶出した。この固形物を濾過しく収率２０〜３０％）、特性化しくＴＬＣｌＮＭＲ，ＭＳ）　、その他の精製を施すことなく使用された。工程Ｉ　Ｉ　Ｂｏｃ−Ｄ−プロリナールの製造下記の方法は、マンキュソ（Ｍａｎｃｕｓｏ）ら、”’Ｊ、　Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、”　、４３．２４８１　（１９７８）により実施された反応の変形例である。５００ｍ１容の三首フラスコ中に、メチレンクロライド（５０ｍｍｏｌアルドリッチから得られた溶液）中の塩化オキザリルの２．０Ｍ溶液２５ｍ１を、−６０ ”Ｃにおいて、Ｎ２下で、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２６０　ｍｌ中に溶解した。　ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ　ｌ　４０ｍｍｏｌ、アルドリッチ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２２５　ｍｌ中に溶解し、添加漏斗により、前記＝６０°Ｃの溶液に漉布した。添加が終了した後に、この混合物を１５分間撹拌した。Ｂｏｃ−Ｄ−プロリノール（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ、アドパンストケムテック）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２６０ｍｌ中１ｍ　溶解シ、Ｎ２下で、５００ｍ１容の丸底フラスコ中で一６０℃に冷却した。再冷フラスコの内容物の混合を促進するために、Ｎ２ラインを連続して設けて、両フラスコを適合させた。塩化オキザリル／ＤＭＳＯ混合物を、二重先端針を経るＮ２加圧移動により、アルコール溶液に徐々に添加した。Ｎ２の流速を手動で調節することにより、内容物を１のフラスコがらその他のフラスコへ、漉布てはないが非常にゆっくりと移した。添加を終了したときに、この混合物を２０分間撹拌した。最後に、トリエチルアミン２０ｍｌ　（１４０ｍｍｏｌ、コダノク社）を−６０°Ｃにおいてゆっくりと添加した。次いてこの混合物を室温に加温させた。この混合物を水５０ｍ１により洗浄した。得られた水性相をＣＨ２Ｃｌ２７０　ｍｌにより３回抽出した。有機物を５％ＮａＨＣＯ３、ｌＮＨＣｌ及び水それぞれ５０ｎ＋１により連続して洗浄した。水性洗浄液をＣＨ２Ｃｌ２５０　ｍｌにより抽出し、次いてその他の有機物と合わせた。この有機物を水性硫酸ナトリウムにより乾燥させた後、溶剤を回転蒸発により除去した。残存物を真空ポンプにより３時間乾燥させノこ。Ｎ〜ＩＲによれば、Ｂｏｃ−Ｄ−プロリノールの特性−〇Ｈビーク（６４，５ｐｐｍ）は、もはや見えなかった。６９．４ｐｐｍにおける鋭い一重項は、Ｂｏｃ −Ｄ−プロリナールのアルデヒドプロトンの存在を示した。ＴＬＣは、実質的に副生成物を含まない生成混合物を示し、従って、さらに精製を行うことなくこれを使用した。工程ＩＩＩ　Ｂｏｃ−ＤＰｒｏＷ（ＣＨ２ＮＨ）Ｘ−ＭＢＨＡ樹脂の製造ｉ）アドパンストケムテックのｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂、ＨＣ］　（ｐ− ＭＢＨＡ）を利用した。樹脂の置換範囲は、０．９０〜０．　９７ｍｅｑ／ｇであった。ｐ−ＭＢＨＡ樹脂１０　ｇ　（９，０〜９．７ｍｍｏｌ　）を７−１−　ユアルベブチド撹拌器（ミリゲン）中に入れた。撹拌しながら、この樹脂を、ＣＩ（２ＣＩ２中の１０％Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、アルドリッチ）により２回洗浄した（３及び５分間）。この樹脂を次いてＣＨ２Ｃｌ２により２回すすいだ。樹脂上のＨＣＩの中和は、非常に深い青色として観察されたカイザーのニンヒドリン試験により示された。次にこの樹脂を、各２当量のＢｏｃ−ｎｏｒ−ロイシン（ベイケム、カリフォルニア州トランス）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢｏＰ、リチェリューバイオテクノロジーズオブヵナダ）及び４−メチルモルホリン（アルドリッチ）（全てＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０ｍｌ中に溶解した）により処理した。この混合物を１時間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２により２度すすいだ。先のカイザーの結果（青）と比較して、カイザーの結果（無色）により結合が証明された。ノルロイシン上のＢｏｃ−基の脱保護は、ＣＩ（２ＣＩ２中の５０％トリフルオロ酢酸（Ｔ　Ｆ　Ａ、アドパンストケムテック）の存在下で、樹脂を５及び２０分間の２回撹拌することにより行った。ＣＨ２Ｃｌ２により樹脂を−回すすいだ後、撹拌しながら、過剰のＴＦＡを３及び５分間１ｏ％ＤＩＥＡ／ＣＨ２ｆｊ２溶液ニより中和した。２回ノＣ）１２ＣＩ２＋＝よるすすぎの後、この樹脂を再びニンヒドリンにより定性試験した（非常に深い青色）。次いて、この樹脂をＤＭＦ中の２％氷酢酸５０ｍ１中の２当量のＢｏｃ−Ｄ−プロリナールにより２時間撹拌した。全２時間にわたって、３当量のシアン水素化ホウ素ナトリラム（アルドリッチ）をゆっくりと徐々に添加した。ＣＨ２Ｃｌ２による２度のすすぎの後、結合をニンヒドリンにより調べた（無色）。これで、この樹脂は、標準固体相ペプチド合成に使用することかできる。Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｒｏ　Ｗ（ＣＨ３ＳＨ）　Ｘ−ＭＢＨＡ樹脂のその他の製造１１）下記の方法を使用して、いずれかのＤ−Ｐｒｏ　Ｗ（ＣＨ３ＳＨ）Ｘ−ＭＢＨＡ樹脂（式中、Ｘ−第一アミノ基を有するいずれかのアミノ酸）を製造することかできる。Ａ、　Ｂｏｅ−Ｄ−Ｐｒｏ　Ｗ（ＣＨ３ＳＨ）　Ｘ−ＯＨは、マーチングら、“ Ｊ。Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、”　、２８．１８７４　（１９８５）またはり、トルウニら、”　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”、１９８８　：　”　Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆｔｈｅ　２０ｔｈ　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ″、ユング、ノくイニル編集：ウオルタートグライター、ｐ５６２−４の方法により合成することができる。Ｂ、この樹脂は、Ｎ−メチル−ピロリドン中てＢＯＰ及び４−メチルモルホリン（または１−メチルイミダゾール）とともに２時間撹拌することによって、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｒ。曹（ＣＨ３ＳＨ）　Ｘ−ＯＨをＭＢＨＡ樹脂に結合することにより製造することができる。中間体の製造エチル３−　（１−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２＝ピロリジニル）− ３−ヒドロキシプロピオネートの製造：活性化されてすぐの亜鉛末（０，７９ｇ、１２ｍｍｏｌ、アルドリッチ）及びベンゼン（５０ｍｌ）をＮ２の下で、２５０ｍ１容の２首丸底フラスコ中に入れた。このフラスコをディーンスタークの装置に取り付け、ベンゼン２５ｍ１をトラップ中に留出させた。還流下で、Ｂｏｃ−Ｄ−プロリナール（１，９０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）及びエチルブロモアセテ−ｔ−（２，０ｇ、１２ｍｍｏｌ、アルドリッチ）の溶液を滴加した。ヨー素の結晶を添加して、上記の滴加される溶液の半分か添加された後に、反応を開始させた。添加か完結した後、この混合物を３時間還流加熱し、冷却し、０．５ＮＨＣ］により注意深く洗浄した。水性溶液をエーテル（２５ｍｌ）により抽出し、合わせた有機溶液を水（３０ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍｌ）により連続的に洗浄し、次いで無水Ｎａ２　ＳＯ４により乾燥させ、真空下で濃縮した。黄色の油状物をシリカ上のクロマトグラフィーにかけ（ヘキサン／酢酸エチルを使用）、無色の油状物を単離した（１．１２ｇ、４１％）。質量分析結果：２８８　（ｍ＋１．２０％）、２３２（ｍ−ｔＢｕ＋１．４０％）、及び１８８　（ｍ−Ｃｏ２Ｂｕ＋１，１００％）、’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：６４．１５　（ｂｒ　ｍ、３Ｈ）＋　３．９２　（ｍ、ＩＨ）；３．４８　（ｍ、ＩＨ）；　３．２６　（ｍ、ＩＨ）：１．４０　（ｍ、２Ｈ）；　１．６５−２．００　（ｂｒ　ｍ。４Ｈ）；　１．４５　（ｓ、９Ｈ）；１．２５　（ｔ。３Ｈ）３（１−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニル）−３−ヒドロキシプロピオン酸の製造：Ｎ２０：ＴＦＨ：メタノール（３：　３　：　１．３５ｍ１）中エチル３−　（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニル）−３−ヒドロキシプロピオネート（３゜０６ｇ、１０．　６ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（０，８０ｇ、２０　ｍｍｏｌ）の混合物を２５°Ｃにおいて２時間撹拌した。この混合物を真空下で穏やかに（３０°Ｃ）濃縮した。この水性溶液を１．ＯＮＭＣＩによりｐＨ５に酸性化し、酢酸エチルにより抽出した。この有機洗浄液をＭｇＳＯ４により乾燥し、濾過し、真空濃縮した。この残存物をヘキサン／酢酸エチルから再結晶したところ、無色の固形物１．１９ｇ（４７％）が得られた（Ａ、融点１２２〜４℃）。この母液を濃縮して、粘稠性の淡黄色の油状物（Ｂ）を得た。質量分析結果：　２６０　（ｍ＋１．６０％）；２０４（ｍ−ｔＢｕ＋１．　１００％）、１６０　（ｍ−１００＋１．７０％）。’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ ４．０９　（ｍ、ＩＨ）：　３．５７　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）；　３．３１　（ｍ、ｌｈ）；３．１５　（ｍ、ＩＨ）：２．１０−２．４０　（ｍ、２Ｈ）；　１．６０−２．００　（ｍ、４Ｈ）：　１．３８　（ｓ、９Ｈ）。元素分析：　理論値、５５．５８％　Ｃ，８，１６％Ｈ，５，４０％　Ｎ：　実測値、５５．３９％　Ｃ２８、２３９６Ｈ，５，３７％Ｎ、　ＨＰＬＣ：　５０％メタノール／Ｈ２Ｏ１０，１％　ＴＦＡｌｏ、１％　トリエチルアミン（延長したＨＰＬＣ上に観察されたＡ＝９３・７比、Ｂ＝１　：　２比）　によりＭＯＶＡ　ＰＡＫＣＩＩ上に１の大きなピークが見られる。この２つの生成物は、ヒドロキシ位置における、異なる立体異性体であることが決定された。両立体異性体を個々のペプチドにおいて使用した：２つのうち活性が高いのは、Ｎ−（（３−７ｚ、ニル）プロピ才二ルンー）１ｉｓＴｒｐ＾１ａＶａｌＱ−ＡｌａＨｌｉ（３−（２−ビロリジ、ル　−３−ヒドロキシ）プロピオニ駒−Ｐｈ＠−Ｎ′ｌ（２゜である。工程ＩＶ　ペプチド合成及び精製ペプチドを、アプライドバイオシステムダモデル４３０Ａペプチド合成装置を使用して、Ｒ，Ｂ、メリフィールドによる”５ｏｌｉｄ　Ｐｈａｓｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　１Ｔｈｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ａ　Ｔｅｔｒａｐｅｐｔｉｄｅ　”　、”　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、”、８３．２１４９（１９６３）に記載の固体相方法の改良方法により合成した。「疑似ペプチド」の合成のために、適当な樹脂、例えばＢｏｃ−Ｄ−Ｐｒｏ　ｖ（ＣＨ３ＳＨ）Ｐｈｅ−ＭＢＨを、前記合成装置中に充填し、アプライドバイオシステムズ（米国カリフォルニア州、９４４０４、フォスター市、リンカーンセンタードライブ、８５０）により提供された標準脱保護（Ｔ　Ｆ　Ａ　／ＣＨ２Ｃｌ２）−中和（ジイソプロピルエチルアミン／ＣＨ２Ｃｌ２）プログラムを使用した。Ｂｏａ−保護されたアミノ酸を、ダングレーヌグエン、アニーヘイク及びパートランドカスドロにより”Ｊ、　Ｃｈｅｍ。Ｓｏｅ、″バーキンストランス。１，１９１５　（１９８７）に記載されたＢＯＣ結合方法に適合する修正プログラムを使用して、前記樹脂に結合させた。この結合プロトコールは、ｌ　ｍｍｏｌＢｏｃ−保護されたアミノ酸、１　ｍｍｏｌＢ　ＯＰ及びＩＭＩ−メチルイミダゾール１ｍｌをＤＭＦ７ｍｌ中に溶解することを含む。この混合物を０．５ｍｍｏｌの樹脂に添加し、１時間混合し、濾過した。その後、一連のＤＭＦ及びＣＨ２Ｃｌ２の洗浄を行った。ペプチドを樹脂上に組入れた後、Ｓ、サカキバラらにより”　Ｂｕｌｌ、　Ｃｈｅｍ　Ｓｏｃ、　Ｊａｐ、”　、４０．２１６４　（１９６７）に記載された方法の変形方法により、１０％アニソールを含む液体ＨＦを用いて、樹脂からそれを脱ブロックし分解した。ペプチド及び樹脂を次に酢酸エチルにより洗浄し、水性１９６酢酸溶液を使用して、ペプチドを樹脂から抽出した。このペプチド溶液をその後凍結乾燥し、乾燥固形ペプチドを得た。次いてギルフンモデル＋１６紫外線検出器を備えたウォーターズデルタブレップ３０００システム上のバイダック２＋８ＴＰ１０２２カラムを使用する逆相液体クロマトグラフィーによりこのペプチドを精製した。精製は、カラムを水中０．１％ＴＦＡにより平衡化させ、２０ｍ１Ｚ分の流速で２０分間、線状勾配の１〜４０％のアセトニトリルにより展開して行った。試料を手動で集め、バイダック２１８７Ｐ５４カラムを使用するスペクトラーフィジクス分析ＨＰＬＣシステム（ＳＰ８７００．５Ｐ８４４０．５Ｐ８７８０及び５Ｐ４２００を含む）により純度を調べた。ｌＯ〜６０％ＡＣＮの０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル勾配を使用して１０９Ｍ１．５ｒｎｌ／分Ｎ−（（３−フェニル）プロピオニル）Ｈｌ、５ＴｒｐＡユａＶａｌＱＡｌａＨ１ｓＱｉ’ｒｏ−ｐｓＬ（口１．Ｎｕ）Ｆｈ＋ａ−Ｎｌ２の合成メチルベンズヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）樹脂（５，０ｇ、４　、　７　ｍｍｏｌ、アドパンストケムテック）を、ミリゲンのペプチド撹拌器を使用して、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中の１０％ジイソプロピルエチルアミン（Ｄ　Ｉ　ＥＡ、アルドリッチ）により２回洗浄した（３及び５分間）。次いてこの樹脂をＤＣＭ及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）により洗浄した。Ｂｏｃ−Ｐｈｅ２、　５ｇ　（９，４ｍｍｏｌ、ケムテック）、ＢＯＰ試薬４、　３ｇ　（９，４ｍｍｏｌ、リチリュウーバイオテクノロジーズ）及び４−メチルモルホリン（８，６ｍｍｏｌ、アルドリッチ）０．９５ｍ１を含む溶液を樹脂上で１時間撹拌した。次いてこの樹脂を、メタノール及びＤ　ＣＭにより連続的に洗浄し、結合かカイザーのニンヒドリン定性試験により証明された。Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＭＢＨＡの一部（３，０６ｇ、２　、　８　ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中の５０％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、ケムテ・ツク）により５及び２０分間処理することにより脱保護した。この樹脂をＤＣＭにより２回洗浄した。次いてこの酸をｌＯ％ＤＩＥＡ溶液により３及び５分間撹拌することにより中和し、ＤＣＭ及びＤＦＭにより洗浄した。Ｂｏｃ−Ｄプロリナール１．　２ｇ　（６，０ｍｍｏｌ、上記の合成品）を含む１％酢酸／Ｎ−メチルピロリドン溶液中において、Ｈ２Ｎ−Ｐｈｅ−ＭＢＨＡを２時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０，５４ｇ、８．６２ｍｍｏＬアルドリッチ）を２時間かけて、４部分に分けて添加した（各々約２０分間）。この樹脂をメタノール及びＤＣＭにより洗浄し、ニンヒドリンにより試験した。代替的に、同一の樹脂を上記の代替製造方法により製造することができる。次のアミノ酸（Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（Ｚ）、Ｂｏａ−Ｐ−Ａｌａ　、　Ｂｏｃ−Ｖａｔ　。Ｂａｃ−Ａｌａ　、　Ｂｏｃ−Ｔｒｐ　、　Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（ｚ）及び３−フェニルプロピオン酸）を、Ｂｏａ−Ｐｈｅを伴う結合、脱保護及び中和について記載された方法（樹脂０　、　５　ｍｍｏｌ並びにアミノ酸、ＢＯＰ及び４−メチルモルホリン各１ｍｍｏｌを利用）と同じ方法により、アブライドバイオシステムズ自動ペプチド合成装置（モデル４３０Ａ）を使用して、その配列に添加した。４３０Ａにより実施された全てのアミノ酸結合を、各結合が収量した後に、その装置により提供される樹脂試料上の定性カイザー試験により調へた。ペプチド（約１．０ｇ）を、ペプチド−樹脂をフッ化水素（約１０ｍ１）により０℃において１時間処理することにより、ＭＢＨＡから解離した。このペプチドを沈殿させ、酢酸エチルによりＭＢＨＡ樹脂とともに濾過した。次いてこのペプチドを１％の水性酢酸を使用して樹脂から抽出し、得られた抽出物を凍結乾燥して単離した。ペプチドの一部（１００ｍｇ）を、０．１％ＴＦＡ／Ｈ２０：０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル勾配を利用して、バイダックＣ−１８１１製カラム（ケムテック）上で精製した。集められた画分を分析バイダックｃ−ｉｓカラム（ケムテック）により確認し、純粋なペプチドをもたらすこれらの試料を合わせ、凍結乾燥した。約１５ｍｇのペプチドを単離した。ＦＡＢ−質量スペクトル（ＭＨ＋−１０８１，７）及びアミノ酸分析［Ａｌａ（２，１９）、Ｈｉｓ（１，６８）　、Ｖａｌ（１，１２））による特性化の後、１２．２ｍｇが残存した（ＨＰＬＣに基づき１２９６の収率）。分析方法５Ｐ８７００．５Ｐ８４４０．５Ｐ８７８０及び５Ｐ４３００を含むスペクトラ −フィジックス分析ＨＰＬＣシステムを使用して、純度を分析用ＨＰＬＣによりモニターした。１０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル勾配の１．５＋ｎｌ／分の流速により、バイダック２１８７Ｐ５４カラムを使用した。各ペプチドの正しい組成をアミノ酸分析及び（ＦＡＢ）質量スペクトルにより評価した。アミノ酸分析は、下記の方法により実施した。ペプチド約１−１゜ナノモルを酸洗浄したパイレックスの試験管に入れた。１％フェノールとともに６ＮＨＣ１を使用して、ペプチドを、減圧Ｎ２の下で１時間１５０℃において、加水分解した。次いてそのペプチドをエタノール、水ニトリニル：水ニトリエチルアミン・フェニルイソチオシアネートの７：ｌ：１：Ｉ溶液を用いて誘導化した。次いでこの誘導化されたアミノ酸を逆相クロマトグラフィーにより分析した。高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量スペクトルを、データ取得のためのＶＧＩＩ−２５０Ｊデータシステムを使用するＥＢＱＱジオメトリ−のＶＧ７０ＳＱ質量マススペクトロメーターにより得た。この質量スペクトロメーターは、７キロボルト加速電位及び１０００の解像度（１０９６バレ一定義）において操作した。この実験において使用されたＦＡＢガンは、７キロボルト電位及び１ミリアンペア電流において操作するＩｏｎ　Ｔｅｃｈ　ＦＡＢＩＩＮてあった。ｌＸｌ０−５ミリバールの電源圧力における衝撃気体としてキセノンを使用した。目的の試料をＦＡＢ−ＭＳによる分析の前にグリセロール中に溶解した。生物学的結果このペプチドを、ＧＲＰのスイス３Ｔ３細胞への結合を阻害する活性について評価した。拮抗活性を、静止３Ｔ３ＲＯＺ細胞のマイトジェン刺激の阻害により測定した。３Ｔ３ＲＯＺ細胞は、英国ロンドンＷＣ２Ａ　３ＰＸリンカーンズインフイールド、Ｐ、Ｏ，ポクス１２３のインペリアルキャンサーリサーチファンド、エンリックローゼングルトから入手した。細胞を、ＢＮ１０ｎｇ／ｍｌとともに１８時間、単独でまたは拮抗物質の存在下でインキュベートした。次いて細胞を３Ｈ−チミジンにより２時間パルス標識し、洗浄した。次いで導入された３Ｈを計測した。ボンベシン暴露により、対象媒体上のＣＰＭか最大応答まで増加した。拮抗能力を、この最大応答の基底レベルまでの阻害により測定した。ＩＣ５０値を滴定曲線から測定した。類似物質及び得られたＩＣ５０値を表Ｉに示す。」Ｌ−二１ＯＮ−（（Ｒ）−２−（６−メドキンー２−ナフチル　ン　３ｘｌＯ１１２１１Ａｌｍ（１，８５）。プロピオニル）−Ｈ１ｓＴｒｐ＾１ａＶａｌＱ−Ａｌａ　Ｈｉｓ（１，７９）。ＨｌＪ−Ｐｒｏ會Ｎ１ｍ−１１ｋｉ２　Ｖａｌ（１−００）Ｎ−（（Ｓ）−２− （６−メドキンー２−ナフチル　）　１．７７ｘｌｏ　１１２８　ＡＬａ（１，９７）。プロピオニル）−）ＩＬｓＴｒｐ＾１ａＶａ１トＡｌａ　、　Ｈｉｓ（Ｌ、ＳＬ）。）１１ｓＱ−Ｐｒｏ會ＮＬ＠−ＮＯ３ｖａｌ（１−００）Ｎ−（（Ｓ）−３−フェニルブチリル）−ＨｌｓＴｒｐ　＆、７１ｘＬＯ１０６１，６ＡＬａ（１，９２）。Ｎ−（（Ｒ）−３−フェニルブチリル）−ＨｌｓＴｒｐ　７．５４ｘＬＯＬＯ６１，６ＡＬａ（１，７７）。Ｎ−（（３−フェニル）プロピオニル）−ＨＬｓＴｒｐ　２．３５ｘＬＯ１０６３，５Ｎ／＾＾１ａＶａｌＱ−Ａｌｍ（３−（２−チェニル）−Ａｌｍ）ＱＪｒｏ豐Ｎ１＠−ＮＯ３Ｎ−（（Ｓ）−３，３，３−トリフＪＬオ０−２Ｊ）！シー　未試験１１３２　ＡＬｍ（２ｊ−０）。２−フェニル−プロピオニル）−ＨｉｓＴｒｐＡｌａ　Ｈｉｓ（Ｌ、Ｌ５）。ＶａｌＱ−ＡｌａＨｌｓｌ；１−ＰｒｏψＮ１ｅ−？ＪＨ２ＶＪＬＩ（１，００）’−（（Ｒ）−３，３，］−ｈ’Ｊフルｔｏ’−２−１）４シー　未試験　１１３１コ　Ａｌａ（１，９０）。２−７ｚニル−プロピオニル）　−ＨｉｓＴｒｐＡｌａ　Ｈｌｓ（１，１９）　。ＶａｌＱ−ＡｌａＨｌｓＱ−Ｐｒｏ會Ｎｌ＠−ＮＯ３Ｖａｌ（１，００）Ｎ−（（（４’−ヒドロキシノー３−フェニル）　１．９９ｘｌｏ°’　Ａｌａ（Ｌ、ＯＯ）。プロピすニル）−ＰｒｏＱ−ＡｒｇＧｌｙＱ−Ｐｈ＊Ｈ１ｓ　Ａｒｇ（１，０５）。ＴｒｐＡｌａＶａｌｌＪｙＨｌｓＱ−Ｐｒｏ＊Ｎ１−Ｎ１４２Ｇｌｙ（２，１５）。Ｈｌｓ（１，７３）。Ｐｈｅ（１，０２）。Ｐｒｏ（１，１０）　。Ｖａｌ（０，９５）Ｎ−（（（４’ｌニドＩ：牛シ）−３−７ｚニル）　７．９６ｘｌＯ１５０８，２Ａｌａ（０，９６）。プロピオニル）−ＰｒｏＱ−ＡｒｇＧｌｙＱ−Ｐｈ＠Ｈ１ｓ　Ａｒｇ（１，０７）。ＴｒｐＡＬｍＶｍｌに１ｙＨ１ｓＰｒｏ會Ｎ１ａ−ＮＯ３（’　１ｙ（２，”）　。Ｈｌｉ（１，７８）。Ｐｈ・（１，０３）。Ｐｒｏ（１，１７）。ＶＪＬｌ（０，９１）Ｎ−（（３−フェニル）プロピオニル）−ＨｌｓＴｒｐ　３．４３ｘｌＯ１０４９，４Ａｌｍ（２，０９）。ＡｌａＶａｌ！２−ＡｌａＨｌＪ−Ｐｒｏ會メトキシニン−Ｈｌｇ（１，８４）。Ｎ１（２ｖＪ１１（１，０７）Ｎ−（（３−７ｚ：Ａ）フ０ヒｔニアＬ）−ＨｌｓＴｒｐ　８．３０ＸＬＯ−１２ＬＯ８１，７Ａｌｍ（２，１９）。＾１ａＶａｌＤ−Ａｌａ）ＩｉｉＤ−Ｐｒｏ會ｎｅ−Ｎ′Ｈ２Ｈｌｍ（１−６８）　。Ｖａｌ（１，１２）Ｎ−（（３−７ｚ二Ａ）プロピオニル）−ＨｌｓＴｒｐ　２．７２ｘｌＯ９２２，ＯＡＩＪＩ（２，０２）。ＡＬａＶａｌＤ−ＡＬａＨｌｉＤ−ＰｒｏψＬａｕ−１ｆ）Ｉ２Ｈ１ｇ（０，７５）　。ＶＪＬＩ（１，００）Ｎ　−（（３−−ｙ　エニル）プロピオニル）−ＨＬｓＴｒｐ　６．９２ｘｌＯ１０９９，９Ｈｌｇ（１，７３）。ＰｒａＶａＬＱ−ｆ’ｒｏＨ１ｓｐ−ＰｒｏｌＩＪｕ−１０１２Ｐｒｏ（２，０６）。Ｖａｌ（１，００）％Ｊ（（３’−）リフルオロメチル）−３−フェニル）　２．７０に１０　Ｌｌ１６．ＯＡｌａ（Ｌ、９２）。プロピオニル）　−ＨＬｓＴｔｐ＾ＬａＶａｌＤ−Ａｌ蔚はｓＤ−ＨＬｓ（Ｌ、５７）。Ｐｒｏ會Ｌｓｕ−ＮＨｚ　Ｖａｌ（Ｌ、ＯＯ）Ｎ−（（３−フェニル）プロピオニル）−（３−（２−４，７０ｘｌＯ１０６４，ＯＡＬｍ（１，９６）。チェニルＪ−Ａ１ｍ−τｒｐＡｌａＶａｌＱ−ＡＬａＨｌｉＱ−Ｈｌｇ（０，７５）　。Ｐｒｏ會Ｌａｕ−１”！（２Ｖａ　１（１、ＯＯ）Ｎ−（（Ｌ−９クロペンチル）カルボキン）Ｌｌ−Ｑ−１，７５ｘｌＯＬ３７Ｌ、６　Ａｌｍ（１，９３）。＾ｒｇＤ−＾１ａＤ−Ｐｈ＠Ｈ１ｉＴｒｐＡｌａＶａｌにｌｙ　Ａｒｇ（１，０４）　。ＨｌｇＤ−Ｐｒｏ會ＮＬｅ　−Ｎ１４２　Ｇｌｙ（Ｌ−０３）　。Ｐｈｅ（１，０４）。ＶａＬ（１，０４）Ｎ−（（３−フェニル）プロピオニルノー＋（ｉｓ？ｒｐ　２．０ＯｘｌＯ１０３４，Ｌ　Ａｌａ（０，９９）。＾１ａＶａＩＣ１ｙ）＋１ｓＱ−Ｐｒｏ會Ｎ１ｅ−ＮＨｚ　Ｃ１ｙ（１・１１）・ＨＬｉ（１，９４）　。Ｖａｌ（０，９６）Ｎ−（（１−ンクロベンチル坊ルポキシル）−Ｑ−１，７３ｘＬＯ１３１！６．７　八Ｌａ（２，９０）。ＡｒｇＤ−ＡｌａＤ−ＰｈｅＨｌｉＴｒｐＡＬａＶａｌＤ−Ａｒｇ（１，０７）。 τｙｒＰｒｏＤ−ＡｒｇＧＬｙＱ−ＰｈｅＨ１ｓＴｒｐ＾ｌａ　８．５４ｘｌＯＬ５２２．２　ＡＬａ（１，０３）。ＶａｌＧｌｙＨｉｉＱ−ＰｒｏψＮ１ｅ−Ｎ）＋２　Ａｒｇ（０，９７）。にＬｙ（２，０７）。ｋｕｓ（２，０１）　。Ｐｈ＠（１，００）。Ｐｒｏ（０，９３）　。１戸（０，８７）　。Ｖａｌ（Ｌ、ＬＬ）Ｑ−ＡｒｇＧｌｙＱ−Ｅ’ｈｓＨ１ｊτｒｐＡｌａＶａＬｃ；ｌｙ　２．０ＯｘＬＯ１２６２，５ＡＬｍ（０，９７）。ＨＬｓＱ−Ｐｒｏ會阻ｅ−ＮＨｚ　Ａｒｇ（１，０５）。Ｇｌｙ（１，９６）　。Ｐｈｅ（１，０４）。Ｖａｌ（Ｌ、Ｏ＆）Ｎ−ＣＣ３−フェニル）ブローピオニル）−ＨＬｓＴｒｐ　７，８７ｘｌＯ１０１７−ＯＡｌａ（Ｌ、１１７）。ＡｌｍＶａｌＱ−ＡＬａＨｌｓ（＆−フルオロＰ’ｈｓ）−ＮＨｚ　Ｈｌｇ（０，８６）。Ｖａｌ（１，００）Ｈ−ＣＣ３−フェニル）プロピオニル）−ＨＬｓＴｒｐ　３．６５）ＣＬＯ１０９６ＡＬＪＬ（２，１３）。ＡｌａＶａｌＱ−ＡＬｄｉｓＱ−ＰｒｏＦｈｅ−ＮＨ２Ｈ１ｓ（２，３１）　。ｔｈｅ（１，１１）。Ｎ−（（３−フェニル）プロピオニル）−ＨＬｓＴｒｐ　２．６５ｘｌＯＩＬ３２．４　ＡＩＪＩ（１，９６）。ＡｌａＶａｌＱ−ＡｌａＨｉｓＱ−Ｐｒｏ會（３−（２−Ｈｌｓ（１，４２）。ナフチＬＪ４−Ａ１ｍ）−ＮＨｚ　、　Ｖａｌ（１，００）Ｎ−（（３−７ｚ二／Ｌ’）プロピオニル）−ＨＬｓＴｒｐ　４．３２ｘｌＯ１１５７，４Ａｌａ（Ｌ、Ｉ５）。＾ＬａＶｉ１１２−ＰｈｅＨ１ｇＱ−Ｐｒｏ會Ｐｈｅ−Ｎ）１２　Ｈｌｇ　（１ −７６）　。Ｆｈｅ（０，９９）。Ｑ−ＰｈａＨｉｓＴｒｐＡｌａＶａＬＱ−Ａｌｍ）４ｉｓＱ−＜５　４７ｘ１０ −１０　１０９３．２　ＡＬａ（１，９８）。Ｎ−（（：１−７ｘ：ＪＬ）プロピオニル）−Ｑ−Ｐｒｏ　＜３．９０ｘｌＯ− １０１５４０＾１ａ＋（Ｌ、ａ３）。＾ｒｇＧ１ｙＱ−！’ｈ＠ＨＬｓＴｒｐ＾１ａＶａｌＱ−ＡＬａ　Ａｒｇ（１，０２）。Ｐｈｅ（Ｏ４０）。Ｐｒｏ（０，９４）　。Ｎ−（（３−〕Ｌニル）プロピオニル）　’−（２−３，６５ｘ１０°８　ＡＬａ（１，９２）。チェニル）−＾１＆）−丁ｒｐＡ１ａＶａｌＱ−＾ＩＪＩ　）Ｉｔｓ（０，５９）。）ｔＬｓＱ４’ｒａ軒ｈａ−Ｎｔ（２ＶａＬ（Ｌ、０Ｏ）Ｎ−（（（４’−ヒＦ（ｆｆキシ）−３−７４：ＪＬ）　＜５．４７ｘｌＯ−”　１０９８　Ａｉｍ（２，０４）。プロピオニル）−１（１ｓＴｒｐＡＬａＶａｌＱ−Ｈｌｓ（１，９６）。Ａｌ＆１４ＬｓＱ−１ｒｏ會Ｐｈｅ−Ｎ）Ｉ２　ＶａＬ（Ｘ−００）Ｎ−（（（２’　、６’−ジクロロ）−２−フェニル）　９．０７ｘｌＯ１１０３Ａｌａ（１，８５）。アセ天ル）−ＨＬｓＴｒｐＡｌａＶａｌＱ−ＡｌａＨｌｓＱ−Ｈｉｓ（１，８３）。Ｐｒｏ會Ｎ１ｅ−Ｎ′）ｌｚ　ｖＪｌｌ（１′００）Ｎ（（（３’、４’−ジクロｏ　）−２−フェニル）　＜５．４４ＸＬＯ−１０１１０３，５Ａｌｍ（２，０６＞。アセチルノーＨ１ｓＴｒｐＡＬａＶａｌＤ−ＡｌａＨｌｓＤ−Ｈｌｇ（１，７９）　。Ｐｒｏ會Ｎ１＠−ＮＨ２ＶａＬ（Ｌ、０Ｏ）Ｎ−（（（４’−ヒドロキシ）−２ −フｘ−ル）　１．９１ｘＬＯ−９ＬＯ５０，Ｉ　Ｎ／Ａアセチル）−）！ＬｓＴｒｐＡＬａＶａＬＱ−ＡＬｉＨ１ｓＱ−Ｐｒｏ會阻トＮ′）Ｉ２・１ＯＮ−（Ｌ−ナフトイル）−ＨｌｓＴｒｐＡｌａＶａｌＱ−９，３５ｘｌＯ１０６９，９Ｎ／＾＾ＬａＨＬｓＱ−Ｐｒｏ會Ｎ１＠−Ｎ１（２Ｎ−（（３，７，ジヒドロキシ）−２−ナフトイル）−２，３６ｘＬＯ−８１１０１，６ＡＬａ（１，３４）。Ｈｌｇ丁

【ｐ＾１ｍＶａｌｌ；１−ＡＬａＨｌｓＱ−ＰｒｏｌＮＬｅ−Ｈｌｓ（２，０５）。ＮＨｚ　Ｖａｌ（Ｌｏｏｏ）Ｎ−（（（２，’３−ジヒドロ七バー２−フェニル）　Ｌ、２２ｘＬＯ１０６５，５Ａｉｍ（２，２３）。アセチル）−ＨｌｓＴｒｐＡＬａＶａｌＱ−ＡｌａＪ（ｉｓＱ−Ｈｌｇ（１，９０）　。ＰｒｏψＮＬ＊−Ｎ）Ｉ２　ｖＪｌｌ（Ｌ−００）Ｎ−（２−（３−ピリジル）アセチル）−）＋１ｓＴｒｐ　３．８７ｘＬＯ−’　１０３４．６　Ａｌａ（２，２６）。ＡｌｍＶａｌＱ−ＡＬａ）ＩｉｓＱ−Ｐｒｏ會Ｎ１ｅ−ＮＨｚ　Ｈｌｇ（２，００）。Ｖａｌ（１，００）Ｎ−（２−（２−チェニル）、アセチルシン−ＨｉｓＴｒｐ　２．９１１ｘｌＯ１０４０Ａｌａ（２，１５）。ＡＬａＶａｌＱ−ＡｌａＨｉｓＩ２−Ｐｒｏ會ＮＬｅ−ＮＨｚ　Ｈｌｓ（１，６３）。ＶａＬ（１，００）Ｎ−（（（３−フルオロ）・３−フェニル）ブｒｙヒ３．０ＯｘｌＯ１０６６ＡＩＪＬ（２，１４）。オニル）−ＨｌｓＴｒｐＡｌａＶａｌＱ−＾１ａｌｌｉｓＱ−Ｈｌｇ（１，６６）　。Ｐｒｏ會Ｎ１＊−Ｎ′Ｍ２　Ｖａｌ（Ｌ、０Ｏ）Ｐｒｏ會Ｎ１ａ−ＮＨｚ　Ｖａｌ（１，００）１ＯＮ−（（（Ｒ）−（−）−２−フェニル）プロピオニル＞−９，２５ｘｌＯ１０ｇ１．２　Ａｌａ（２，０７）。ＨｌｓＴｒｐＡｌａＶａｌＱ−＾ＬａＨｉｘＱ−Ｐｒｏ會Ｐｈｅ−Ｈｌｇ（１，５１）。ＮＨ２ＶＪＩＩ（Ｌ、ＯＯ）Ｎ−（（（Ｓ）−（＋）−２−フェニル）プロピオニル）　−２，７７ｘｌＯＬＯｌｎ、Ｉ　ＡＬａ（２，０５）　。ＨｌｓＴｒｐＡｌａＶａｌＱ−＾１ａｊ４ｉｓｐ−Ｐｒｏ會Ｐｈ−’　Ｈｌｓ（ｌｊす。Ｎ′Ｈ２ＶａＬ（’　−００）Ｎ−（（（）ランス）−２−フェニル）−ノクロブロ・　Ｌ、４６ｘｌＯ１０９１１Ａｌａ（１，９９）。バノイル）−ＨＬｓＴｒｐＡｌａＶａｌＱ−＾１ａＨ１ｓＱ−Ｈｉｓ（１，４４）。ＰｒｏｌＰｈ＠−ＮＨ２Ｖａｌ（Ｌ、ＯＯ）Ｎ−（］−（１０−フエノチアジニル　Ｊプロピ　２　、６６ｘｌＯ１２０２、ｌ　ＡＬａ（２，２５）。オニル−ＨＬｉＴｒｐＡＬａＶａｌＱ−ＡｌａＨｉｓＱ−）ＩＬｓ（１，５１１）。ＰｒｏＩＰ）＋＠−Ｎ）Ｉ２ＶａＬ（１，００）Ｎ−（（３−メチル−３−フェニル）ブチリル）−１晶ｘｌｏ　ＬｉＯ２，５ＡＬａ（２，０７）。）ＩＩｓτ印＾１ａＶａｌＱ−ＡｌａＨｉｓＱ−ＰｒｏｌＦｈａ−Ｈｌｇ（１，６３）　。Ｎ）Ｉ２ｖＪＬ１（１，ＯＯ）Ｎ−（（（２’−トＩＪフルず口メチル　）−２−１５０ｘｌｏ　１１：１５Ｊ　Ａｌａ（２，１０）。フェニル２アセチルλ−）！１ｇＴｒｐＡｌａＶａｌＱ−Ｈｉｓ（１，６３）　。ＡｌａＨｌｓＱ−Ｐｒｏ會Ｐｈｅ−ＮＯ２Ｖａｌ（１，００）Ｎ−（（（］’− ）リフルオロメチル）−２−８，８１ｘｌＯＬ１３５．４　ＡＬａ（２，１０）。フェニル）アセチル）−ＨＬｉＴｒｐＡｌａＶａｌＱ−Ｈｌｇ（１，６０）。ＡｌａＨｌｓＱ−Ｐｒｏ會Ｐｈ＠−Ｎ）１２Ｖａｌ（１，００）Ｎ−＜（（４’ −）リフルオロメチル）−２−１，４１ｘｌＯ１１３５，５ＡＬａ（２，２４）。フエニルノアセチルノーＨｉｓＴｒｐ＾１ａＶａｌＱ−Ｈｌｓ（１，６８）　。＾ＬａＨＬｓＱ４ｒｏ會Ｐｈｅ−ＮＨ２Ｖａｌ（１，００）Ｎ（（（２’、３’ −シフ／Ｌ才ｏ）−２−７，ニル）　３．６１ｘ１０　１１０１４Ａｌａ（２，１６）。アセチル）　−ＨｌｓＴｒｐＡｌａＶａｌＱ−ＡＬａ）ｌｉｓＱ−Ｈｌｓ（１，６３）。ＩｒｏψＰｈ＠−？’）＋２　ｖａ　１（１−００）Ｎ−（（（２’、４’−］７／Ｌオｏ）−２−７ｚ＝ル）　１．８０ｘｌＯ１１０３，２Ａｌｍ（２，１６）。アセチル）−ＨｌｉＴｒｐＡｌａＶａｌＱ−＾１ａＨ１ｓＱ−Ｈｌｓ（１，６２）　。Ｐｒｏ豐Ｐｈｃ−聞２ＶａＬ（Ｌ、ＯＯ）Ｎ−（（（２’　、６’−リフルオロ）−２−フェニル）　５．７１ｘＬＯＬｉＯ２，２ＡＬａ（２，１１）　。アセチル）−ＨｉｓＴｒｐ＾１ａＶａ１１１２−ＡＬａ）ｌｉｓＱ−Ｈｌｓ（１，６９）。ＰｒｏｌＦｈａ−ＮＨ２ＶａＬ（Ｌ、０Ｏ）Ｎ−（（（２７Ｅ／　）−２−７ｚニル）７ｔ’チＡ）−７ｊＯｘｌＯ１０Ｂ２．２　Ｎ／ＡＩ（ｉｓＴｒｐＡｌａＶａｌＱ−Ａ１社［５Ｑ−ＰｒｏｌＰｈｅ−冊２Ｎ−（１−す７トイ／Ｌ）　−ＨｌｉＴｒｐＡｌａＶａｌＱ−１，８１ｘｌＯ− １２Ｌ１０３．９　Ａｌａ（２，０６）。ＡｌａＨｌｉＱ−Ｐｒｏ會Ｐｈ　トＮＨ２Ｈｉｓ（２，１２）−Ｖａｌ（１，００）Ｎ−（（（］’、４’、５’−トリメトキシ）−３−Ｌ、１１ｘｌＯＬＬ７１．８　Ａｌａ（１，８６）。フェニルλプロピオニル７−Ｈ１ｓＴｒｐＡｌａ　ＨＬｓ（Ｌ、７Ｌ）。ＶａＬＱ−ＡｌａＨｌｓ、Ｑ−ｉ’ｒｏｌＰｈｓｔ−ＮＨ２Ｖａｔ（１，００）Ｎ−（（６’−メトキンノー２−（２−ナフトイル）　３ｊ４ｘｌＯ”１１１６１Ｊ　ＡＬａ（１，８７）。プロピオニル）−ＨｌｓＴｒｐＡｌａＶａｌＱ−ＡｌａＨｌｓＱ−Ｈｌｇ（１，８７）。ＰｒｏｌＰｈ＠−Ｎ′Ｈ２Ｖａｌ（１，００）Ｎ−（（（３−）リフルオロメチル）−３−１４７ｘＬｏ　１１４９．８　ＡＬａ（２，１７）　。フェニルノブロビオニル）−ＨｌｉＴｒｐＡｌａＶａｌＱ−Ｈｌｇ（１，５０）　。ＡｌａＨｉｓＱ−Ｐｒｏ會Ｐｈｅ−Ｎ１（２”Ｊｌｌ（１，’０）Ｎ−（（（Ｓ）−３−フェニルンブチリル）−ＨＬｓ　５Ｊ７ｘ１０−１１　１０９５．９　Ａｌａ（１，８３）。 τｒｐＡｌａＶａｌＱ−ＡｌａＨ１ｓＱ−Ｐｒｏ會Ｐｈト聞２　Ｈ１ｓ　（１。８２　）　−Ｎ−（（（４’−メトキシ＞−３−フエ＝ｔい　５．４０ｘｌＯ１Ｌ１１．９　ＡＬａ（１，８４）。プロ１オニル）　−ＨｌｓＴｒｐＡＬａＶａｌＱ−Ａｌａ　Ｈｉｓ（１，７６）　。ＨＬｓＱ−Ｆ’ｒｏ會Ｐｈ１−ＮＯ２Ｖａｌ（１，００）Ｎ−（（（（５）−２ −とドロキン）−２−フェニンい　５．５３ｘＬＯ−９１０８３，８Ａｌａ（１，９２）。アセチ）Ｌ）　−ＨｌｓＴｒｐＡｌａＶａｌＱ−ＡＬａＨＬｓＱ−Ｈｌｓ　（１，６４）　。ＰｒｏｌＰｈａ−ＮＨ２Ｖａｌ（１，００）Ｎ−（（３−フェニル］プロピオニル）−１４ＬｓＴｒｐ　９．２５ｘｌＯ１０８１，５Ａｌｇ（１，８０）。ＡｌａＶａｌＱ−Ａ１ａＨＬｓＰｒｏ會Ｐｈｅ−Ｎ）１２　Ｈｌｓ（Ｌ、７５）Ｖａｌ（１，０Ｏ）Ｎ−（（２−メチル−２−７，ニル）プロピオニル）−１４６ｘＬｏ　１０９５　ＡＬａ（２，００）。ＨｌｉＴｒｐＡｌａＶａｌＱ−＾ＬａＨ１ｓＱ−Ｐｒｏ◆Ｐｈ＠−）１ｔｓ（１，５５）。１’ｒ１４２　ｖａｌ　（１００）Ｎ−（］−（１−ナフチル　）プロピオニル）−Ｈｉｓ　１．７７ｘｌＯ１１３１ＡＬａ（２，２２）。Ｎ−（（（Ｒ）−３−、フェニル）ブチリル）−ＨＬｉＴｒｐ　９．Ｌ２ｘ１０　１０９５　ＡＬａ（２，６８）　。Ｎ−（（９−フルオ。エノイル）１．カルボニル）　１１．６６ＸＬｏ°９　１１５８　Ａｌｍ（２，７１）。ＨｌｉＴｒｐＡｌａＶａｌＱ−ＡＬａＨｌｓｌｌ−１’ｒｏ會Ｐｈｅ−Ｈｌｓ（１，０８）。ＮＨ２ＶａＬ（１，００１Ｎ−（（（２’−メトキン）−３−フ・ニル）　９．０ＯｘｌＯ−９１１１１Ａｌｍ（２，０７）。プロ１オニルン−Ｈ１ｍＴｒｐＡ１ｍＶａｌｌｌ−Ａｌｍ　Ｈｌｇ（１，３５）。ＨＬｓＱＪｒｏ悟＊−Ｗ２ＶＪＩＬ（１，００）Ｎ−（（（２’、５’−ジメトキシ　）−３−、フェニル）　８．７６ｘｌＯ１１４Ｌ、７　Ａｌｍ（２，２３）。プロピオニル）−ＨＬｓＴ印＾１ａＶａＬＱ−＾ＬａＨ１ｓＱ−Ｈｌｇ（１，６７）。Ｐｒｏ會Ｆｈｅ−Ｍｌ（２Ｖａｌ（１，００）Ｎ−（（３−フェニル）　ブフビオニルフーＨ１ｓＴｒｐ＾１ｍ　１．８２ｘｌｏ　１０９７．７　Ｎ／ＡＶａｌＱ−＾１ａＨＬｉＱ−ＰｒｏｔＴｙｒ−ＮＨ２ド・（（（２’、３’−ジメトキシ）−３−フェニル）　３．５０ｘｌＯ−９Ｌ１４Ｌ、７　Ａｌｍ（２，２５）　。ブａビｔ＝ｋ）−ＨｌｓＴｒｐＡｌａＶａｌｉｌ−ＡｌａＪ（ｉｓＱ−１４１ｓ（１，６６）。Ｐｒｏ曹ｈ−Ｎ）Ｉ２　ｖａｌ（１，ＯＯ）Ｎ−（（３−フェニル）プロピオニル）−ＨｌｇＴｒｐＡｌａ　Ｌ、７６ｘｌＯ１１３９，６Ｎ／ＡＶ畠ＩＱ−ＡｌａＨｌｓ（３−（２−、ビに７１１シニル３ヒドロキシ）プロピオニル）−Ｐｈ＠−ＮＨ２（（、イノキノリル　−力ルポニルノ−Ｈ１ｓτ【Ｐ　コＪ４ｘ１０　１１０ム５　ＡＬａ（１，８２）ＡｌａＶａｌＱ−ＡｌａＪ（ｉｓＱ−ＰｒｏｌＦｈａ−ＮＯ２Ｈｌｓ（Ｌ、３２）　。Ｖａｔ（１，００）Ｎ−（（］−フェニルコプロビオニル）−ＨＬｓＴｒｐ　７．５０ｘｌＯＬＯ６７、ｌ　Ａｌａ（１，００゜要　約　書本発明は、式（Ｉ）　：　ＸＸＩＴｒｐＸ２　Ｘ３　Ｘ４　Ｘ５　Ｘ６Ｘ７ＮＨ２（式中、Ｘは、基Ｘ８Ａｒｇ（またはＤ−Ａｒｇ　）　Ｘ９　ＸＩＯを示し、Ｘ８は、脱Ｎ　Ｈ２Ｐｒｏ、ＴｙｒＰｒｏ、脱ＮＨ２ＴｙｒＰｒｏ　、Ａｄａ　５Ｐｒｏ　、Ｄ−Ｐｒｏを示すかまたは脱離され；Ｘ９は、Ｇｌｙ　、　Ａｌａ　、　Ｄ−Ａｌａを示すかまたは脱離され、Ｘ１０は、Ａｓｎ　、　Ｐｈｅ　５Ｄ−Ｐｈｅまたはｌもしくはそれ以上のハロゲン原子により置換されたＰｈｅ若しくはＤ−Ｐｈｅを示す；または、Ｘは、基Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−を示し、上記式中Ａは、少なくともｌの環が芳香族であり各環系か任意に置換される１〜３の環を含む基を示し；アルキレン基は、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルフキシ及び任意にハロゲンにより置換されるＣ　Ｉ−４アルキルからなる群から選択される１〜４の基により任意に置換され、ｎは０〜４を示す：またはＸは、上記定義の基Ｘ８Ａｒｇ（またはＤ　−Ａｒｇ　）　Ｘ９　Ｘ】Ｏにより置換されるンクロペンチル力ルポニルを示す、Ｘｌは、ＨＩＳ、Ｔｈ１Ａｌａを示すかまたは脱離され；Ｘ２は、Ａｌａ　、　Ｄ−Ａｌａ、ＣＰｅｎｃ　５Ｄ−ｔＢｕＧＩｙまたはＰｒｏを示し、Ｘ３１は、Ｖａｌ　またはｌ若しくはそれ以上のハロゲン原子により置換されたＶａｌを示し、Ｘ４は、Ｇｌｙ　、　Ａｌａ　、　Ｄ −Ａｌａ　、サルコシン、Ｐｒｏ　、　Ｄ−ＰｒｏまたはＤ−Ｐｈｅを示し：Ｘ５は、ＨｉｓまたはＴｈ１Ａｌａを示し、Ｘ６は、Ｄ−Ｐｒｏ　Ｖ、　Ｐｒｏ曹、２−ピロリジニル−３−ヒドロキシプロピオニルまたはＤ−Ｐｒｏを示し：Ｘ７は、Ｎｌｅ　５Ｌｅｕ　、　Ｐｈｅ　、　Ｖａｌ　、　Ｍｏｘ　５Ｄ−Ｐｈｅ　。ｌ若しくはそれ以上のハロゲン原子により置換されたＰｈｅ若しくはＤ−Ｐｈｅ　、ナフチルＡｌａ、ナフチルＤ−Ａｌａまたは疎水性の置換された芳香族アミノ酸またはアルキルアミンを示すかまたは脱離されている）で示されるポリペプチド及びその薬学的に許容され得る塩を提供する。このポリペプチドは、ボンベシン様ペプチドに対する拮抗性を有し、悪性疾患の治療に有用である。国際調査報告ｐｅｔｌｌＩＰＣ’ｔ／ｌすｎＩｏ　ｌ飢９−−１道側ＩＭ　＋２１１−Ｐｕｎ＠　憾中

Claims

【特許請求の範囲】

１．下記式（Ｉ）：ＸＸ１ＴｒｐＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７ＮＨ２（Ｉ）（式中、Ｘは、基Ｘ８Ａｒｇ（またはＤ−Ａｒｇ）Ｘ９Ｘ１０を示し、Ｘ８は、脱ＮＨ２Ｐｒｏ、ＴｙｒＰｒｏ、脱ＮＨ２ＴｙｒＰｒｏ、Ａｄａ、Ｐｒｏ、Ｄ−Ｐｒｏを示すかまたは脱離され：Ｘ９は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａを示すかまたは脱離され：Ｘ１０は、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅまたは１もしくはそれ以上のハロゲン原子により置換されたＰｈｅ若しくはＤ−Ｐｈｅを示す；またはＸは、基Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−を示し、上記式中Ａは、少なくとも１の環が芳香族であり各環系が任意に置換される１〜３の環を含む基を示し；アルキレン基は、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ及び任意にハロゲンにより置換されるＣ１−４アルキルからなる群から選択される１〜４の基により任意に置換され、ｎは０〜４を示す；またはＸは、上記定義の基Ｘ８Ａｒｇ（またはＤ−Ａｒｇ）Ｘ９Ｘ１０により置換されるシクロペンチルカルボニルを示す；Ｘ１は、Ｈｉｓ、ＴｈｉＡｌａを示すかまたは脱離され；Ｘ２は、Ａｌａ、Ｄ− Ａｌａ、ＣＰｅｎｃ、Ｄ−ｔＢｕＧｌｙまたはＰｒｏを示し；Ｘ３１は、Ｖａｌまたは１若しくはそれ以上のハロゲン原子により置換されたＶａｌを示し；Ｘ４は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、サルコシン、Ｐｒｏ、Ｄ−ＰｒｏまたはＤ−Ｐｈｅを示し；Ｘ５は、ＨｉｓまたはＴｈｉＡｌａを示し；Ｘ６は、Ｄ−ＰｒｏΨ、ＰｒｏΨ、２−ピロリジニル−３−ヒドロキシプロピオニルまたはＤ−Ｐｒｏを示し；Ｘ７　は、Ｎｌｅ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｖａｌ、Ｍｏｘ、Ｄ−Ｐｈｅ、１若しくはそれ以上のハロゲン原子により置換されたＰｈｅ若しくはＤ−Ｐｈｅ、ナフチルＡｌａ、ナフチルＤ−Ａ１ａまたは疎水性の置換された芳香族アミノ酸またはアルキルアミンを示すかまたは脱離されている）で示されるポリペプチドまたはその薬学的に許容され得る塩。
２．式中、Ｘが、基Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−（Ａは、ヒドロキシ、フェニル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたは任意にハロゲンにより置換されたＣ１−４アルコキシから選択される置換基によって任意に置換されたフェニル、ナフチル、フェノチアジニルまたはインドリルを示し；ｎが２を示し；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７は請求の範囲第１項の定義の通りである請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）のポリペプチドまたはその薬学的に許容され得る塩。
３．式中、Ｘが、脱ＮＨ２Ｐｈｅ、脱ＮＨ２Ｔｙｒ、脱ＮＨ２ＴｙｒＰｒｏ（またはＤ−Ｐｒｏ）Ａｒｇ（またはＤ−Ａｒｇ）を示し、Ｘ１が、ＨｉｓまたはＴｈｉＡｌａを示し：Ｘ２が、ＡｌａまたはＰｒｏを示し；Ｘ３が、Ｖａｌまたはヘキサフルオロバリンを示し；Ｘ４が、Ｄ−ＡｌａまたはＤ−Ｐｈｅを示し；Ｘ５が、ＨｉｓまたはＴｈｉＡｌａを示し；Ｘ６が、Ｄ−ＰｒｏΨ、ＰｒｏΨ、ＰｒｏまたはＤ−Ｐｒｏを示し；Ｘ７が、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、メトキシエンまたは２−ナフチル−２−アラニンを示す請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）のポリペプチドまたはその薬学的に許容され得る塩。
４．化合物が、Ｎ（（３−フェニル）プロピオニル）【配列があります】Ｎ−（（（４′−ヒドロキシ）−３−フェニル）プロピオニル）【配列があります】Ｎ−（１−ナフトイル）【配列があります】Ｎ−（（（４−メエトキシ）−３−フェニル）プロピオニル）【配列があります】Ｎ−（（２−メチル−２−フェニル）プロピオニル）【配列があります】である請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）のポリペプチドまたはその薬学的に許容され得る塩。
５．治療薬として使用される請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の式（Ｉ）のポリペプチドまたはその薬学的に許容され得る塩。
６．ＧＲＰの成長促進活性に感受性を有する細胞の成長を阻害するために有効な医薬の製造における請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の式（Ｉ）のポリペプチドまたはその薬学的に許容され得る塩の用途。
７．ガンの治療のための医薬の製造における請求の範囲第１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）のポリペプチドまたはその薬学的に許容され得る塩の用途。
８．治療学的有効量の、請求の範囲第１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）のポリペプチドまたはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるＧＲＰの成長促進活性に感受性を有する細胞の成長を阻害する方法。
９．ガンの予防及び治療のための請求の範囲第８項に記載の方法。
１０．哺乳動物が、ヒトである請求の範囲第８または９項に記載の方法。
１１．請求の範囲第１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）のポリペプチドまたはその薬学的に許容され得る塩、薬学的に許容され得る担体及び、場合により、１またはそれ以上のその他の薬学的に活性な薬剤を含有する医薬。
１２．錠剤またはカプセルの形態である請求の範囲第１１項に記載の医薬。
１３．アミノ酸及び／または所望の配列のアミノ酸誘導体及び／またはそれらのアミノ酸もしくは所望の配列のそれらの誘導体を含むペプチド断片を縮合して所望のペプチドを得て、末端カルボン酸基または末端アミノ基のいずれか一方がペプチド結合のために活性化され、もう一方の基が保護され、次いで、場合により、得られたペプチドを脱保護し、及び／または得られたペプチドをその薬学的に許容され得る塩に転化することを含む請求の範囲第１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）のポリペプチドの製造方法。
１４．細胞を阻害量の請求の範囲第１、２、３または４に記載の化合物に暴露することを含む、結合の能力を有する細胞中のガストリン放出ペプチドの結合を阻害する方法。