JPH0551320A

JPH0551320A - 肝機能改善剤

Info

Publication number: JPH0551320A
Application number: JP21199391A
Authority: JP
Inventors: Takuo Kosuge; 卓夫小菅; Yoshinori Kitagawa; 義徳北川; Takeshi Akamatsu; 剛赤松; Koichi Hirai; 孝一平井
Original assignee: Suntory Ltd
Current assignee: Suntory Ltd
Priority date: 1991-08-23
Filing date: 1991-08-23
Publication date: 1993-03-02

Abstract

(57)【要約】【構成】シムノールサルフェートを有効成分とする肝
機能改善剤。【効果】本発明の肝機能改善剤を服用すれば肝機能の
改善および肝障害を予防することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、シムノールサルフェー
ト、特にシムノールサルフェートを主成分とする鮫の肝
臓および／または胆嚢の水性抽出物を有効成分とする肝
機能改善および肝障害予防効果を有する新規な医薬品お
よび食品に関する。

【０００２】

【従来の技術】肝臓は、人体の化学工場に例えられるく
らい、様々な化学反応をつかさどり、その重篤な障害
は、生命の危機をもたらす。肝障害の原因のうち、ウィ
ルスによるものが大多数であるが、アルコールの過剰摂
取によるものは最も身近な存在として捉えられている。
我が国の慢性肝炎患者はアルコールによるものを含め約
１２０万人と見積られている。従来、非Ａ非Ｂ型と呼ば
れていた肝炎の大部分は、Ｃ型肝炎ウィルスに因るもの
であることがわかってきた。一方、年間１８万人の急性
肝炎患者が発生すると推定されているが、その内約１０
％前後が慢性肝炎に移行している。また、肝炎ウィルス
のキャリアは約６００万人で、その内Ｂ型肝炎ウィルス
のキャリアは、３１０万人と見積られている。慢性肝炎
は、肝硬変を経て肝癌に移行することが多く、確実な予
防および治療法の確立が望まれている。

【０００３】肝疾患のうち急性の場合の治療法として
は、安静にする他、糖液およびビタミン類の補給で十分
であるが、肝庇護剤として市販されている製剤の中で明
らかに有効であるものはない。慢性肝炎の内、肝機能の
程度も軽く自覚症状の乏しいものでは、三大栄養素、ビ
タミン類などのバランスの取れた食事療法で十分である
が、トランスアミラーゼの動きが激しい活動性慢性肝炎
では、急性肝炎時と同様に安静、食事療法等の基本的治
療の他、肝臓用剤、免疫抑制剤、抗ウィルス剤の投与を
十分考慮しながら行うことになる。

【０００４】一般的肝臓用剤としてこれまでに多くの薬
剤が市販されているが、その多くは漢方製剤、グルタチ
オンやＳＨ化合物である。これらは、二重盲検法で対照
と比べ肝機能検査値の有意な改善が見られるものの、実
際の臨床の場では、その効果が疑問視されているのが現
状である。また、１日の投与量も数百ミリグラム以上の
薬剤が多く、その効果特異性は低いと考えられる。従っ
て、新規の作用機序を有する肝機能改善剤の開発が強く
望まれている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明は、新
規な肝機能改善および肝障害予防剤を提供しようとする
ものである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の目
的を達成するために、エタノールまたは四塩化炭素を用
い、マウスに肝障害を生じせしめ、それによって変動す
る血清中の生化学マーカー値の改善を指標として肝機能
改善剤を探索した結果、シムノールサルフェートが微量
で優れた肝機能改善作用を有する上に安全性が高いこと
を見出し、本発明を完成した。

【０００７】すなわち、本発明は、シムノールサルフェ
ートを有効成分として含有する肝機能改善剤を提供する
ものである。

【０００８】本発明の肝機能改善剤の有効成分であるシ
ムノールサルフェートは鮫の胆汁の一成分であり、次式
の構造を有するものである。

【０００９】

【化１】

【００１０】このシムノールサルフェートは特表平２−
５０３５５４号公報に記載されていてすでに公知の化合
物であり、これは同公報に記載の方法に従って、鮫の肝
臓および／または胆嚢から抽出単離することにより製造
される。本発明においては、シムノールサルフェートは
純粋なものでも、またシムノールサルフェートを含有す
る粗製生成物でもよく、また種々の薬理学的に許容可能
な塩の形態でも使用することができる。シムノールサル
フェートを含有する粗製生成物としては、特に鮫の肝臓
および／または胆嚢の水性抽出物（ＭＤＦ）が挙げら
れ、これは例えば後記製造例の如くして調製される。

【００１１】シムノールサルフェートの毒性に関して
は、後記製造例で得た鮫の肝臓および胆嚢の水性抽出物
であるＭＤＦ（シムノサルフェート含量６４％）のＩＣ
Ｒ雄性マウス（ＳＰＦ）を用いた急性毒性試験（３週齢
を日本クレア社より購入し、４〜５週齢で試験に供し
た）の結果、ＬＤ₅₀値は、腹腔内投与で、５７０mg／k
g、経口投与で２００mg／kgであり、シムノールサルフ
ェートは低毒性である。

【００１２】本発明の肝機能改善剤は、シムノサルフェ
ート又はその鮫の肝臓及び／又は胆嚢の水性抽出物が水
及びエタノールに対する溶解性に富むことから、経口投
与の医薬品または食品形態はもとより、筋肉内注射、皮
下注射、静脈内注射等の非経口投与の医薬品形態とする
ことができる。

【００１３】経口投与の形態にはとくに制限はなく、固
形状または液状のいずれのものであってもよい。すなわ
ち、シムノールサルフェートを賦形剤、担体等の薬品お
よび食品の分野において慣用されている補助成分、例え
ば乳糖、ショ糖、液糖、蜂蜜、ステアリン酸マグネシウ
ム、オキシプロピルセルロース、各種ビタミン類、クエ
ン酸、リンゴ酸、香料、無機塩などと共に、液剤、散
剤、カプセル剤、錠剤、粉末剤、顆粒剤、ドリンク剤、
注射剤、点滴剤等に製剤化することができる。また、食
品分野において慣用されている任意の基剤を用いて清涼
飲料、ジュース、コーヒー、紅茶などの飲料類、飴、チ
ューインガム、キャンデー、チョコレート、グミなどの
菓子類とすることもできる。更に、アルコール飲料やミ
ネラルウォーターに用時添加する易溶性剤としてもよ
い。

【００１４】本発明の肝機能改善剤には、この発明の効
果を損なわない限りにおいて、従来から公知の機能性成
分、たとえば植物脂質、魚介類脂質、食物せんい、各種
ビタミン等、具体的には例えば、リノール酸、リノレン
酸、ジホモ−γ−リノレン酸、エイコサペンタエン酸、
リンゴファイバー、グリコマンナン、ビタミンＡなどを
含有せしめることができる。

【００１５】また、ドリンク剤の場合、必要に応じ、他
の生理活性成分、ミネラル、ビタミン、ホルモン、栄養
成分、香味等を混合することにより、嗜好飲料的性格を
持たせることもできる。ドリンク剤の変形例として、ミ
ネラルウォーターの形とすることも可能である。更に、
シームレスカプセル剤とした場合には、空気中の酸素に
よる酸化を可及的に防ぐことが可能となり、また適量摂
取することができる点でシームレスカプセル剤は好まし
い形態である。シームレスカプセルは、シムノールサル
フェートが食用油に不溶であるため製造が困難である
が、シムノールサルフェートを少量のエタノールに溶解
させたのち、食用油脂である中鎖脂肪酸トリグリセライ
ド（ＭＣＴ）に溶解させて用いることにより製造しう
る。本発明の肝機能改善剤の投与量は、投与対象者の年
齢、体重、状態等により異なるが、シムノールサルフェ
ートとして、経口投与の場合0.01〜１００mg／日、好ま
しくは 0.1〜５０mg／日、とくに好ましくは１〜１０mg
／日である。

【００１６】また、本発明の肝機能改善剤は、以下に述
べるように四塩化炭素による急性肝障害のみならず、エ
タノールの連日投与に対しても効果が認められたのでエ
タノール摂取による肝障害及び脂質代謝異常に対しても
改善的及び予防的な効果を有することが明らかである。

【００１７】

【実施例】次にＭＤＦの製造例および本発明の実施例を
挙げて説明する。

【００１８】製造例ＭＤＦの製造：ヒラガシラ（Ｒｈｉｚｏｐｒｉｏｎｏｄ
ｏｎａｃｕｔｕｓ，８kg）の５頭（４０kg）から取り
出した胆嚢（６５ｇ）をホモジナイズしたのち、凍結乾
燥し10.3ｇの凍結乾燥物を得た。これをｎ−ヘキサン１
００mlで３回脱脂を行い、可及的に脂質を除いた。つい
で、エタノール１００mlで３回抽出しロータリーエバポ
レーターにより、溶媒を除去し黄色あめ状物質3.7gを得
た。これを蒸留水８０mlに溶解し、アンバーライトＸＡ
Ｄ−２カラム（３×２９cm）にかけた。蒸留水４００ml
で洗浄した後、次いでエタノール４００mlで溶出した。
エタノール溶出画分をロータリーエバポレーターにより
濃縮した。ついでＳｅｐｈａｄｅｘＬＨ−２０カラム
（３×３２cm）にかけ、クロロホルム・エタノール
（１：１）混液（２００ml）で溶出した後、ついでエタ
ノール（５０ml）で溶出した。このエタノール溶出画分
をロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、あめ状物
質1.1gを得た。このものを逆相高速液体クロマトグラフ
ィー（溶出液：アセトニトリル−リン酸ナトリウム緩衝
液（１：１））で処理、分取し、常法により、シムノー
ルサルフェートのナトリウム塩（シムノールサルフェー
ト含量６４％）を含有する粗抽出物（ＭＤＦ）を淡黄色
の粉末として得た。

【００１９】実施例１７週齢のＣＤＦ１雄性マウスを１週間普通食（ＣＥ−２
固形飼料、日本クレア）で馴化飼育後、１群７匹とし、
６つのグループに分けた。コントロール群を除き、空気
中に11.5ppm のエタノールを含むように調整したチャン
バー中にて７日間飼育した。ＭＤＦ（吸湿性微粉末、純
度約７０％）は水に溶解し、６日間毎日経口で強制投与
した。用量は、0.05、0.1 、0.5 、1.0 mg／kgの４種を
設定した。餌と水は自由摂取させた。２日毎に体重を測
定した。１６時間、１２ppm のエタノール下で絶食後、
ネンブタール麻酔下、心臓より採血した（７日目）。血
液は、エッペンドルフ管に入れ、約３０分放置後、10,0
00rpm １０分間遠心し、血清を得た。血清中に総コレス
テロール（Ｔ−ＣＨＯ）、トリグリセライド（ＴＧ）量
は、生化学自動分析装置（日立７０５０）にて行った。
この結果を表１に示す。エタノールの連日吸入により、
血清中のＴ−ＣＨＯおよびＴＧ量は、コントロール群に
比べ、有意に上昇した。Ｔ−ＣＨＯ値は、ＭＤＦ0.05mg
／kg以上の全ての用量においてその価をコントロール値
近くまで有意に減少させた。ＴＧ値も、ＭＤＦの用量に
応じて減少し、 0.1mg／kg以上でその価を有意に減少さ
せた。また、ＭＤＦ投与による体重の減少等は見られな
かった。

【００２０】

【表１】

【００２１】実施例２４週齢のウィスター系雄性ラットを１週間普通食（ＣＥ
−２固形飼料、日本クレア）で馴化飼育後、１群６匹と
し、３つのグループに分けた。実施例１と同様にコント
ロール群を除き、空気中に１０ppm のエタノールを含む
ように調整したチャンバー中にて８日間飼育した。ＭＤ
Ｆは水に溶解し、 1.0mg／kgの割合で８日間毎日経口で
強制投与した。餌と水は自由摂取させた。２日毎に体重
を測定した。１６時間、１０ppm のエタノール下で絶食
後、実施例１と同様に血清分析を行った。分析項目は、
血清中の総ビリルビン（Ｔ−ＢＩＬ）およびトリグリセ
ライド（ＴＧ）である。この結果を表２に示す。エタノ
ールの連日吸入により、血清中のＴ−ＢＩＬおよびＴＧ
量は、コントロール群に比べ、有意に上昇した。ＭＤＦ
（1.0mg/kg）の投与により、エタノールの吸入によって
もたらされるこれらの値の上昇を有意に減少させること
ができた。

【００２２】

【表２】

【００２３】実施例３実施例１と同様に１週間普通食で飼育した後、マウスを
１群７匹とし、５つのグループに分けた。ＭＤＦは、１
mg／kgの割合で四塩化炭素投与の２４、３時間前、また
は同時に経口投与した。四塩化炭素投与群は、１ml／kg
の割合でオリーブオイルに溶解して腹腔内投与した。四
塩化炭素投与後１８時間絶食させた後、実施例１と同様
に血清分析を行った。測定項目は、グルタミン酸オキザ
ロ酢酸アミノ基転移酵素（ＧＯＴ）、総ビリルビン（Ｔ
−ＢＩＬ）、Ｔ−ＣＨＯ、およびＴＧである。この結果
を表３に示す。四塩化炭素によりＧＯＴおよびＴ−ＢＩ
Ｌ値はコントロール群に比べ有意に上昇したが、ＭＤＦ
投与により低下させることができた。また、四塩化炭素
によりＴＧおよびＴ−ＣＨＯ値はコントロール群に比べ
て有意に低下したが、ＭＤＦ投与によりコントロール値
近くまで回復させることができた。これらの効果は３時
間前投与で最も強く現われたが、ＧＯＴを除き、２４時
間前投与でも十分認められた。また、この効果は、病理
組織学的検査によっても確認された。即ち、四塩化炭素
投与により、肝小葉中間帯域に空胞の発達したいわゆる
風船様細胞が多数出現するが、これらの細胞の出現は、
ＭＤＦ投与群では完全に抑えられた。

【００２４】

【表３】

【００２５】実施例４６週齢雄性のＩＣＲマウスを１群１０匹として、普通食
群、高コレステロール食群とＭＤＦ投与群を設けた。普
通食群には試料ＣＥ−２（日本クレア社製）を、高コレ
ステロール食群には表４に示す組成の試料を、ＭＤＦ投
与群には高コレステロール食群に与えた試料に0.1 ％の
割合でＭＤＦ（シムノールサルフェート含量約６４％）
を混合して１３日間与えた。その間、飼料および水は自
由に摂取させた。第１４日に１７時間絶食させた後、心
臓採血にて血清を得た。血清分析は自動分析装置を用い
た。その結果を表５に示す。表示は平均値±標準偏差、
有意差検定にはStudent のｔ検定を用いた。

【００２６】

【表４】

【００２７】

【表５】

【００２８】表５の結果から明らかなように、ＭＤＦを
混餌したＭＤＦ投与群では、血清ＧＯＴおよびＧＰＴ値
が有意に低下しており、高コレステロール食負荷による
肝障害が改善されたことが示された。このように、本発
明の物質は、コレステロール高負荷に伴う肝障害を改善
することができる。

【００２９】製剤例１（ドリンク剤）クエン酸 120mg ビタミンＣ 100mg ＭＤＦ 3mg 香料 10ml タウリン 200mg バリン 10mg ロイシン 10mg イソロイシン 10mg 液糖 5g 水残量上記成分を配合し、１００mlとする。

【００３０】製剤例２（チューインガム）ガムベース 20.00g 香料 1.00g クエン酸 1.00g ＭＤＦ 0.003g砂糖残量全量 100.00g

【００３１】製剤例３（キャンディー）水飴 49.00g 香料 1.00g ＭＤＦ 0.003g砂糖残量全量 100.00g

【００３２】製剤例４（飴）ＭＤＦ 0.003g 香料 0.01g ソルビトールシード 0.05g 粉末ソルビトール５０％デキストリン配合残量全量 100.00g

【００３３】製剤例５（清涼飲料）濃縮レモン果汁 5.0g クエン酸ナトリウム 0.2g Ｌ−アスコルビン酸 0.02g 香料 0.01g クエン酸 0.2g ＭＤＦ 0.003g 炭酸水残量全量 100.00g

【００３４】製剤例６（ジュース）濃縮オレンジ果汁 5.0g 砂糖 7.0g クエン酸 0.2g Ｌ−アスコルビン酸 0.02g 香料 0.1g ＭＤＦ 0.003g 水残量全量 100.00g

【００３５】製剤例７（乳酸菌飲料）乳固形分２１％発酵乳 14.76g 果糖ブドウ糖液糖 10.31g ペクチン 0.5g クエン酸 0.08g 香料 0.15g ＭＤＦ 0.003g 水残量全量 100.00g

【００３６】製剤例８（チョコレート）カカオマス 18.00g カカオバター 18.00g 粉乳 15.00g レシチン 0.5g ＭＤＦ 0.003g 砂糖残量全量 100.00g

【００３７】製剤例９（カプセル剤）乳糖 48mg ステアリン酸マグネシウム 2mg ＭＤＦ 1mg デキストリン残量計 200mg 以上１カプセル当たりの量とする。上記の割合でＭＤＦ
と乳糖、デキストリンを混合し、打錠したのち粉砕し、
ステアリン酸マグネシウムを混ぜ、混合物をそれぞれ２
号カプセルに充填した。

【００３８】

【発明の効果】本発明の肝機能改善剤は、四塩化炭素に
よる急性肝障害並びにエタノール摂取による肝障害およ
び脂質代謝異常に対し効果を有するので、肝機能の改善
および肝障害の予防に対し有効である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者平井孝一大阪府三島郡島本町若山台１丁目１番１号サントリー株式会社基礎研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】シムノールサルフェートを有効成分とし
て含有する肝機能改善剤。
【請求項２】シムノールサルフェートを主成分とする
鮫の肝臓および／または胆嚢の水性抽出物を有効成分と
して含有する請求項１記載の肝機能改善剤。