JPH0551588B2 - - Google Patents
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- JPH0551588B2 JPH0551588B2 JP86169847A JP16984786A JPH0551588B2 JP H0551588 B2 JPH0551588 B2 JP H0551588B2 JP 86169847 A JP86169847 A JP 86169847A JP 16984786 A JP16984786 A JP 16984786A JP H0551588 B2 JPH0551588 B2 JP H0551588B2
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- JP
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- methyl
- dihydro
- oxo
- benzothiazine
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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- Obesity (AREA)
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- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
［産業上の利用分野］
本発明化合物は血小板凝集抑制作用、カルシウ
ム拮抗作用等を有し、循環器系疾患の治療剤とし
て有用である。 ［従来技術］ 医薬品として有用なベンゾチアジン誘導体に関
する研究はあまり多くなされておらず、特に本願
の目的である循環器系疾患に有用な化合物を開示
した本発明以前の公開文献は本願と同一の発明者
による日本特許公開59−148771等があるにすぎな
い。本発明者は前記技術の研究をさらに進め、有
用な新規化合物を見い出した。本願化合物の化学
構造の特徴はベンゾチアジン環の２位のフエニル
基が置換又は無置換フエニルオキシ基を含む側鎖
を有することにあり、特開昭59−148771には何ら
開示されていない。ベンゾチアジン環を有する化
合物に関する他の従来技術としては、J.Krapcho
（U.S.Pat.No.3166554）、Stearns等（U.S.Pat.
No.3555155）およびStanley O.等（Can.Pat.
No.717979）がある。しかし、これらの特許が開
示している化合物の構造は本願化合物とは異なつ
ており、又、発明の目的も異なつている。すなわ
ち、J.Krapchoの特許はパーキンソン病の治療を
目的としたものであり、Stearns等の特許は殺虫
剤を目的としたものであり、又、Stanley等の特
許は抗コリンおよび抗ヒスタミン作用を有する薬
剤を目的としたものである。 ［発明が解決しようとする問題点］ ベンゾチアジン環の２位のフエニル基が置換又
は無置換フエニルオキシ基を含む側鎖を有する化
合物の有用性は知られていなかつた。本発明は従
来の技術を基礎として、より有用な循環器官系疾
患治療剤を見い出す事を目的としたものである。 ［問題を解決する為の手段および効果］ 本発明は一般式［］ ［式中、R1は水素原子、低級アルキル基、ハ
ロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、低級アル
コキシ基、低級アルカノイルオキシ基、又は低級
アルコキシカルボニルオキシ基から選択される１
個又は複数の基を示す。 R2は水素原子、低級アルキル基、又は（C3〜
C6）シクロアルキル基を示す。 R3は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ
基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ
基、低級アルキレンジオキシ基、低級アルカノイ
ルオキシ基、低級アルカノイル基、又は低級アル
コキシカルボニルオキシ基から選択される１個又
は複数の基、又は
ム拮抗作用等を有し、循環器系疾患の治療剤とし
て有用である。 ［従来技術］ 医薬品として有用なベンゾチアジン誘導体に関
する研究はあまり多くなされておらず、特に本願
の目的である循環器系疾患に有用な化合物を開示
した本発明以前の公開文献は本願と同一の発明者
による日本特許公開59−148771等があるにすぎな
い。本発明者は前記技術の研究をさらに進め、有
用な新規化合物を見い出した。本願化合物の化学
構造の特徴はベンゾチアジン環の２位のフエニル
基が置換又は無置換フエニルオキシ基を含む側鎖
を有することにあり、特開昭59−148771には何ら
開示されていない。ベンゾチアジン環を有する化
合物に関する他の従来技術としては、J.Krapcho
（U.S.Pat.No.3166554）、Stearns等（U.S.Pat.
No.3555155）およびStanley O.等（Can.Pat.
No.717979）がある。しかし、これらの特許が開
示している化合物の構造は本願化合物とは異なつ
ており、又、発明の目的も異なつている。すなわ
ち、J.Krapchoの特許はパーキンソン病の治療を
目的としたものであり、Stearns等の特許は殺虫
剤を目的としたものであり、又、Stanley等の特
許は抗コリンおよび抗ヒスタミン作用を有する薬
剤を目的としたものである。 ［発明が解決しようとする問題点］ ベンゾチアジン環の２位のフエニル基が置換又
は無置換フエニルオキシ基を含む側鎖を有する化
合物の有用性は知られていなかつた。本発明は従
来の技術を基礎として、より有用な循環器官系疾
患治療剤を見い出す事を目的としたものである。 ［問題を解決する為の手段および効果］ 本発明は一般式［］ ［式中、R1は水素原子、低級アルキル基、ハ
ロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、低級アル
コキシ基、低級アルカノイルオキシ基、又は低級
アルコキシカルボニルオキシ基から選択される１
個又は複数の基を示す。 R2は水素原子、低級アルキル基、又は（C3〜
C6）シクロアルキル基を示す。 R3は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ
基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ
基、低級アルキレンジオキシ基、低級アルカノイ
ルオキシ基、低級アルカノイル基、又は低級アル
コキシカルボニルオキシ基から選択される１個又
は複数の基、又は
【式】を示す。
R4は水素原子又は低級アルキル基を示す。
ＡおよびＢは同一か又は異なつて１〜６個の炭
素原子を有する低級アルキレン基を示す。ｎは３
又は４を示す。以下同じ。］ で表わされる化合物およびその塩類、それらの製
造法ならびにそれらの化合物を有効成分とする循
環器官系疾患治療剤に関する。 上記で規定した基をさらにくわしく説明する
と、低級アルキル基とはメチル基、エチル基、プ
ロピル基、ヘキシル基等の１〜６個の炭素原子を
有するアルキル基を示し、ハロゲン原子とはフツ
素、塩素、臭素等を示し、低級アルコキシ基とは
メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ヘキシ
ルオキシ基等の１〜６個の炭素原子を有するアル
コシキ基を示し、低級アルカノイルオキシ基とは
アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ヘキ
サノイルオキシ基等の１〜６個の炭素原子を有す
るアルカノイルオキシ基を示し、（C3〜C6）シク
ロアルキル基とはシクロプロピル基、シクロヘキ
シル基等の３〜６個の炭素原子を有するシクロア
ルキル基を示し、低級アルキレンジオキシ基とは
メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基等の２
個の酸素原子の間に１〜６個の炭素原子を有する
アルキレン基が存在する基を示し、低級アルカノ
イル基とはアセチル基、プロピオニル基、ヘキサ
ノイル基等の１〜６個の炭素原子を有するアルカ
ノイル基を示す。 本発明化合物は例えば下記の方法によつて製造
する事ができる。 １ ［式中、Ｘはハロゲン原子又はメタンスルホニ
ルオキシ基を示す。以下同じ。］ すなわち、一般式［］で表わされる化合物を
塩基性条件下で一般式［］で表わされるアミン
誘導体と反応させる方法。 ２ すなわち、一般式［］で表わされる化合物と
一般式［］で表わされる化合物とを反応させる
方法。 ３ すなわち、一般式［］で表わされる化合物と
一般式［］で表わされる化合物とを反応させる
方法。 上記で示した反応は、通常塩基性条件下で行な
われる。好ましい塩基の例としては、水素化ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化
ナトリウム、ナトリウムアルコラート、トリエチ
ルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
等の無機又は有機塩基が挙げられる。又、上記反
応は特に塩基を用いなくても反応に関与するアミ
ン成分を過剰に用いる事によつても行うことがで
きる。 本発明化合物には立体異性体が存在するが、そ
れらはいずれも本発明に包含される。 本発明化合物［］の光学活性体はラセミ体を
用い公知の方法、例えばマンデル酸等の光学活性
有機酸を用いた光学分割、セルローストリアセテ
ートカラムを用いた分離等により得ることができ
る。また、前述の本発明化合物［］の製造法に
おいて、光学活性体の原料を用いると本発明化合
物［］を光学活性体として得ることができる。 光学活性原料の製造方法の一例を下記に示す。 ［式中、R5は１個以上の不斉炭素原子を有す
るカルボン酸残基を示す。］ まず不斉炭素原子を有するカルボン酸［］と
ラセミ体［］をDCC等の縮合剤を用いて反応
させ式［］で示されるジアステレオマー混合物
を得る。次いでこのジアステレオマー混合物を分
離した後、R5CO−基を加水分解、還元法等によ
り除去して式［］で示される化合物の光学活性
体を得る。この光学活性体を用い、本発明化合物
［］の光学活性体を得ることができる。 上記反応に用いられる溶媒、反応温度等の諸条
件には特に制限はなく、塩基の種類、反応成分の
溶解度等に応じて適宜選択することができる。 本発明化合物は医薬として許容される塩の形態
にすることができる。塩の例として、塩酸塩、硫
酸塩、リン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル
酸塩、シユウ酸塩、メタンスルホン酸塩、パラト
ルエンスルホン酸塩等がある。 本発明化合物は経口でも非経口でも投与するこ
とができる。剤型としては、錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、散剤、坐剤、注射剤、点眼剤等があげら
れる。投与量は症状、剤型等により決められる
が、通常、１日１〜5000mg好ましくは10〜1000mg
を１回又は数回に分け投与する。 本発明化合物は血小板凝集抑制作用、カルシウ
ム拮抗作用を有し、高血圧、血栓症、不整脈等の
循環器官系疾患に有用である。以下に本発明化合
物の効果を説明する薬理試験の１例として、カル
シウム拮抗作用についての試験例を示す。 本発明化合物の代表例として３，４−ジヒドロ
−２−［５−メトキシ−２−［４−［Ｎ−メチル−
Ｎ−［２−［（３，４−メチレンジオキシ）フエノ
キシ］エチル］アミノ］ブトキシ］フエニル］−
４−メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾ
チアジン シユウ酸塩（以下本発明化合物Ａと略
す。）、３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ−
２−［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４−メ
チレンジオキシ）フエノキシ］エチル］アミノ］
プロポキシ］フエニル］−４−メチル−３−オキ
ソ−2H−１，４−ベンゾチアジン フマル酸塩
（以下 本発明化合物Ｂと略す。）、３，４−ジヒ
ドロ−２−［２−［４−［Ｎ−［２−［（３，４−ジメ
トキシ）フエノキシ］エチル−Ｎ−メチル］アミ
ノ］ブトキシ］−５−メトキシフエニル］−４−メ
チル−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジ
ン シユウ酸塩（以下 本発明化合物Ｃと略す。）
を試験に用いた。 比較化合物として、本願化合物と類似した構造
を有するが、本願化合物の特徴であるフエニルオ
キシ基を側鎖に有しない化合物である３，４−ジ
ヒドロ−２−［５−メトキシ−２−［４−［Ｎ−メ
チル−（３，４−ジメトキシ）フエネチルアミノ］
ブトキシ］フエニル］−４−メチル−３−オキソ
−2H−１，４−ベンゾチアジン シユウ酸塩
（融点145〜147℃）を用いた。 ［薬理試験］ （カルシウム拮抗活性測定法） krebs液を満たした臓器浴に32℃で摘出したモ
ルモツト結腸紐を懸垂し、５％の炭酸ガスを含ん
だ酸素を吹き込む。平衡に達した後、筋をCa++
除去krebs液に懸垂する。筋をCaCl2添加前に５
分間被験化合物で前処理し、CaCl2（３×10-4Ｍ）
によつて引きおこされた収縮を等張性に記録し
た。 カルシウム拮抗活性は、Ca++により引きおこ
された収縮の50％抑制（IC50）を示す被験化合物
の濃度で表わした。
素原子を有する低級アルキレン基を示す。ｎは３
又は４を示す。以下同じ。］ で表わされる化合物およびその塩類、それらの製
造法ならびにそれらの化合物を有効成分とする循
環器官系疾患治療剤に関する。 上記で規定した基をさらにくわしく説明する
と、低級アルキル基とはメチル基、エチル基、プ
ロピル基、ヘキシル基等の１〜６個の炭素原子を
有するアルキル基を示し、ハロゲン原子とはフツ
素、塩素、臭素等を示し、低級アルコキシ基とは
メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ヘキシ
ルオキシ基等の１〜６個の炭素原子を有するアル
コシキ基を示し、低級アルカノイルオキシ基とは
アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ヘキ
サノイルオキシ基等の１〜６個の炭素原子を有す
るアルカノイルオキシ基を示し、（C3〜C6）シク
ロアルキル基とはシクロプロピル基、シクロヘキ
シル基等の３〜６個の炭素原子を有するシクロア
ルキル基を示し、低級アルキレンジオキシ基とは
メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基等の２
個の酸素原子の間に１〜６個の炭素原子を有する
アルキレン基が存在する基を示し、低級アルカノ
イル基とはアセチル基、プロピオニル基、ヘキサ
ノイル基等の１〜６個の炭素原子を有するアルカ
ノイル基を示す。 本発明化合物は例えば下記の方法によつて製造
する事ができる。 １ ［式中、Ｘはハロゲン原子又はメタンスルホニ
ルオキシ基を示す。以下同じ。］ すなわち、一般式［］で表わされる化合物を
塩基性条件下で一般式［］で表わされるアミン
誘導体と反応させる方法。 ２ すなわち、一般式［］で表わされる化合物と
一般式［］で表わされる化合物とを反応させる
方法。 ３ すなわち、一般式［］で表わされる化合物と
一般式［］で表わされる化合物とを反応させる
方法。 上記で示した反応は、通常塩基性条件下で行な
われる。好ましい塩基の例としては、水素化ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化
ナトリウム、ナトリウムアルコラート、トリエチ
ルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
等の無機又は有機塩基が挙げられる。又、上記反
応は特に塩基を用いなくても反応に関与するアミ
ン成分を過剰に用いる事によつても行うことがで
きる。 本発明化合物には立体異性体が存在するが、そ
れらはいずれも本発明に包含される。 本発明化合物［］の光学活性体はラセミ体を
用い公知の方法、例えばマンデル酸等の光学活性
有機酸を用いた光学分割、セルローストリアセテ
ートカラムを用いた分離等により得ることができ
る。また、前述の本発明化合物［］の製造法に
おいて、光学活性体の原料を用いると本発明化合
物［］を光学活性体として得ることができる。 光学活性原料の製造方法の一例を下記に示す。 ［式中、R5は１個以上の不斉炭素原子を有す
るカルボン酸残基を示す。］ まず不斉炭素原子を有するカルボン酸［］と
ラセミ体［］をDCC等の縮合剤を用いて反応
させ式［］で示されるジアステレオマー混合物
を得る。次いでこのジアステレオマー混合物を分
離した後、R5CO−基を加水分解、還元法等によ
り除去して式［］で示される化合物の光学活性
体を得る。この光学活性体を用い、本発明化合物
［］の光学活性体を得ることができる。 上記反応に用いられる溶媒、反応温度等の諸条
件には特に制限はなく、塩基の種類、反応成分の
溶解度等に応じて適宜選択することができる。 本発明化合物は医薬として許容される塩の形態
にすることができる。塩の例として、塩酸塩、硫
酸塩、リン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル
酸塩、シユウ酸塩、メタンスルホン酸塩、パラト
ルエンスルホン酸塩等がある。 本発明化合物は経口でも非経口でも投与するこ
とができる。剤型としては、錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、散剤、坐剤、注射剤、点眼剤等があげら
れる。投与量は症状、剤型等により決められる
が、通常、１日１〜5000mg好ましくは10〜1000mg
を１回又は数回に分け投与する。 本発明化合物は血小板凝集抑制作用、カルシウ
ム拮抗作用を有し、高血圧、血栓症、不整脈等の
循環器官系疾患に有用である。以下に本発明化合
物の効果を説明する薬理試験の１例として、カル
シウム拮抗作用についての試験例を示す。 本発明化合物の代表例として３，４−ジヒドロ
−２−［５−メトキシ−２−［４−［Ｎ−メチル−
Ｎ−［２−［（３，４−メチレンジオキシ）フエノ
キシ］エチル］アミノ］ブトキシ］フエニル］−
４−メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾ
チアジン シユウ酸塩（以下本発明化合物Ａと略
す。）、３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ−
２−［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４−メ
チレンジオキシ）フエノキシ］エチル］アミノ］
プロポキシ］フエニル］−４−メチル−３−オキ
ソ−2H−１，４−ベンゾチアジン フマル酸塩
（以下 本発明化合物Ｂと略す。）、３，４−ジヒ
ドロ−２−［２−［４−［Ｎ−［２−［（３，４−ジメ
トキシ）フエノキシ］エチル−Ｎ−メチル］アミ
ノ］ブトキシ］−５−メトキシフエニル］−４−メ
チル−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジ
ン シユウ酸塩（以下 本発明化合物Ｃと略す。）
を試験に用いた。 比較化合物として、本願化合物と類似した構造
を有するが、本願化合物の特徴であるフエニルオ
キシ基を側鎖に有しない化合物である３，４−ジ
ヒドロ−２−［５−メトキシ−２−［４−［Ｎ−メ
チル−（３，４−ジメトキシ）フエネチルアミノ］
ブトキシ］フエニル］−４−メチル−３−オキソ
−2H−１，４−ベンゾチアジン シユウ酸塩
（融点145〜147℃）を用いた。 ［薬理試験］ （カルシウム拮抗活性測定法） krebs液を満たした臓器浴に32℃で摘出したモ
ルモツト結腸紐を懸垂し、５％の炭酸ガスを含ん
だ酸素を吹き込む。平衡に達した後、筋をCa++
除去krebs液に懸垂する。筋をCaCl2添加前に５
分間被験化合物で前処理し、CaCl2（３×10-4Ｍ）
によつて引きおこされた収縮を等張性に記録し
た。 カルシウム拮抗活性は、Ca++により引きおこ
された収縮の50％抑制（IC50）を示す被験化合物
の濃度で表わした。
【表】
［実施例］
実施例 １
３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ−２−
［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４−メチ
レンジオキシ）フエノキシ］エチル］アミノ］
ブトキシ］フエニル］−４−メチル−３−オキ
ソ−2H−１，４−ベンゾチアジン シユウ酸
塩 50％水素化ナトリウム（0.15ｇ）の無水ジメチ
ルホルムアミド（５ml）、懸濁液に、３，４−ジ
ヒドロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフ
エニル）−３−オキソ−４−メチル−2H−１，４
−ベンゾチアジン（0.9ｇ）の無水ジメチルホル
ムアミド（10ml）溶液を攪拌しながら滴下し、滴
下終了後15分間攪拌する。この反応液に４−［Ｎ
−メチル−Ｎ−［２−［（３，４−メチレンジオキ
シ）フエノキシ］エチル］アミノ］ブチルブロミ
ド（1.2ｇ）の無水ジメチルホルムアミド（10ml）
溶液を攪拌しながら滴下し、滴下終了後50℃で２
時間攪拌する。反応液をクロロホルム（50ml）と
2N塩酸（50ml）との混液に入れ、有機層を分取
し減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液次いで飽和食塩水で洗浄
する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧
濃縮する。残渣をシリカゲルカラムで精製する。
得られる油状物を酢酸エチルに溶解し、シユウ酸
の酢酸エチル溶液を加え、析出する結晶をろ取し
て標記化合物1.4ｇ（73％）を得る。 融点 160〜162℃（エタノール−水） IR（KBr，cm-1、以下特記なき限り同じ）： 1655，1584，1499，1475， 1400，1356，1277，1238， 1205，1185，1132，1034 実施例１と同様の方法で以下の化合物を得るこ
とができる。 ３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ−２−
［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４−メチレ
ンジオキシ）フエノキシ］エチル］アミノ］プロ
ポキシ］フエニル］−４−メチル−３−オキソ−
2H−１，４−ベンゾチアジン フマル酸塩： 融点 130〜131℃（エタノール） IR：1654，1473，1239， 1209，1183，1033 塩酸塩： 融点 133〜134.5℃（エタノール） IR：2416，1654，1478， 1236，1182，1034 ３，４−ジヒドロ−２−［２−［４−［Ｎ−［２−
（４−メトキシフエノキシ）エチル］Ｎ−メチル
アミノ］ブトキシ］−５−ブトキシフエニル］−４
−メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチ
アジン シユウ酸塩 融点 149〜150℃（エタノール−水） IR：1674，1473，1238， 1218，1037 ３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ−２−
［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４，５−ト
リメトキシ）フエノキシ］エチル］アミノ］プロ
ポキシ］フエニル］−４−メチル−３−オキソ−
2H−１，４−ベンゾチアジン シユウ酸塩 融点 137〜139℃（エタノール−酢酸エチル） IR：1715，1653，1589， 1489，1457 ３，４−ジヒドロ−２−［４−［３−［Ｎ−メチ
ル−Ｎ−［２−［（３，４−メチレンジオキシ）フ
エノキシ］エチル］アミノ］プロポキシ］フエニ
ル］−４−メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベ
ンゾチアジン シユウ酸塩 融点 146〜148℃（エタノール） IR：1648，1582，1473， 1399，1356 ３，４−ジヒドロ−２−［４−［２−［Ｎ−メチ
ル−Ｎ−［２−［（３，４−メチレンジオキシ）フ
エノキシ］エチル］アミノ］エトキシ］フエニ
ル］−４−メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベ
ンゾチアジン シユウ酸塩 融点 97〜102℃（アセトン） IR：1647，1478，1398， 1237，1182 ３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ−２−
［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４−ジメト
キシ）フエノキシ］エチル］アミノ］エトキシ］
フエニル］−４−メチル−３−オキソ−2H−１，
４−ベンゾチアジン シユウ酸塩 融点 129〜131.5℃（酢酸エチル−メタノール） IR：1645，1474，1399， 1236，1183 ３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ−２−
［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４−ジメト
キシ）フエノキシ］エチル］アミノ］ブトキシ］
フエニル］−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチ
アジン 塩酸塩 IR：1653（Ｃ＝Ｏ） ２−［４−［４−［Ｎ−［２−（２−クロロフエノ
キシ）エチル］−Ｎ−エチルアミノ］ブトキシ］
フエニル］−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３
−オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン 塩酸
塩 IR：1655（Ｃ＝Ｏ） ３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ−２−
［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［（３，４−メチレンジオ
キシ）フエノキシ］メチルアミノ］ブトキシ］フ
エニル］−４−メチル−３−オキソ−2H−１，４
−ベンゾチアジン シユウ酸塩 IR：1654（Ｃ＝Ｏ） 実施例 ２ ３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ−２−
［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４−メチ
レンジオキシ）フエノキシ］エチル］アミノ］
プロポキシ］フエニル］−４−メチル−３−オ
キソ−2H−１，４−ベンゾチアジン フマル
酸塩 ２−［２−（３−ブロモプロポキシ）−５−メト
キシフエニル］−３，４−ジヒドロ−４−メチル
−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン
（1.2ｇ）および炭酸ナトリウム（0.4ｇ）のジメ
チルホルムアミド（５ml）溶液に、Ｎ−メチル−
２−［（３，４−メチレンジオキシ）フエノキシ］
エチルアミン（0.8ｇ）を加え80℃で２時間攪拌
する。反応液をクロロホルム（50ml）と2N塩酸
（50ml）との混液に入れ、以下実施例１と同様に
操作し標記化合物1.3ｇ（70％）を得る。 融点 130〜131℃（エタノール） IR：1654，1473，1239， 1209，1183，1033 実施例２と同様の方法で以下の化合物を得るこ
とができる。 ３，４−ジヒドロ−２−［２−［４−［Ｎ−［２−
［（２，６−ジメトキシ］フエノキシエチル−Ｎ−
メチル］アミノ］ブトキシ］−５−メトキシフエ
ニル］−４−メチル−３−オキソ−2H−１，４−
ベンゾチアジン 塩酸塩 IR：1652，1473，1238， 1207，1104 ３，４−ジヒドロ−２−［５−クロロ−２−［３
−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４−メチレンジ
オキシ）フエノキシ］エチル］アミノ］プロポキ
シ］フエニル］−４−メチル−３−オキソ−2H−
１，４−ベンゾチアジン フマル酸塩 融点 116〜118℃（エタノール） IR：1654，1474，1357， 1265，1240 ３，４−ジヒドロ−２−［２−［４−［Ｎ−［２−
（５−インダニルオキシ）エチル］−Ｎ−メチルア
ミノ］ブトキシ］−５−メトキシフエニル］−４−
メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチア
ジン シユウ酸塩 融点 145〜146℃（エタノール−水） IR：1673，1474，1239， 1217 ３，４−ジヒドロ−２−［４−［４−［Ｎ−メチ
ル−Ｎ−［２−［（３，４−メチレンジオキシ）フ
エノキシ］エチル］アミノ］ブトキシ］フエニ
ル］−４−メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベ
ンゾチアジン シユウ酸塩 融点 105〜108℃（エタノール） IR：1646，1582，1476， 1399，1357 ３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ−２−
［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（フエノキシ）エ
チル］アミノ］ブトキシ］フエニル］−４−メチ
ル−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン
シユウ酸塩 IR：1655（Ｃ＝Ｏ） ３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ−２−
［５−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４，５−ト
リメトキシ）フエノキシ］エチル］アミノ］ペン
チルオキシ］フエニル］−４−メチル−３−オキ
ソ−2H−１，４−ベンゾチアジン シユウ酸塩 IR：1655（Ｃ＝Ｏ） ３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ−２−
［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４−メチレ
ンジオキシ）フエノキシ］エチル］アミノ］ブト
キシ］フエニル］−３−オキソ−2H−１，４−ベ
ンゾチアジン 塩酸塩 IR：1655（Ｃ＝Ｏ） ３，４−ジヒドロ−２−［５−クロロ−２−［３
−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４−ジメトキ
シ）フエノキシ］エチル］アミノ］プロポキシ］
フエニル］−４−メチル−３−オキソ−2H−１，
４−ベンゾチアジン 塩酸塩 IR：1655（Ｃ＝Ｏ） ３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ−２−
［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（４−メトキシフ
エノキシ）エチル］アミノ］プロポキシ］フエニ
ル］−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン
フマル酸塩 IR：1656（Ｃ＝Ｏ） ３，４−ジヒドロ−２−［２−［３−［Ｎ−［２−
［（２−フルオロフエノキシ）エチル−Ｎ−メチ
ル］アミノ］プロポキシ］−５−メトキシフエニ
ル］−４−メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベ
ンゾチアジン 塩酸塩 IR：1656（Ｃ＝Ｏ） ２−［４−［４−［Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−
（４−ニトロフエノキシ）エチル］アミノ］ブト
キシ］フエニル］−３，４−ジヒドロ−４−メチ
ル−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン
シユウ酸塩 IR：1656（Ｃ＝Ｏ） ３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ−２−
［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４−ジメト
キシ）フエノキシ］エチル］アミノ］プロポキ
シ］−４−ニトロフエニル］−４−メチル−３−オ
キソ−2H−１，４−ベンゾチアジン シユウ酸
塩 IR：1654（Ｃ＝Ｏ） ３，４−ジヒドロ−２−［２−［４−［Ｎ−エチ
ル−Ｎ−［２−［（２，３，４−トリメトキシ）フ
エノキシ］エチル］アミノ］ブトキシ］−５−メ
トキシフエニル］−４−メチル−３−オキソ−2H
−１，４−ベンゾチアジン シユウ酸塩 IR：1653（Ｃ＝Ｏ） ３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ−Ｎ−
［２−［３−［２−［（３，４−メチレンジオキシ）
フエノキシ］エチル］アミノ］プロポキシ］フエ
ニル］−４−メチル−３−オキソ−2H−１，４−
ベンゾチアジン 塩酸塩 IR：1656（Ｃ＝Ｏ） ３，４−ジヒドロ−２−［２−［４−［Ｎ−［２−
（４−クロロフエノキシ）エチル］−Ｎ−シクロヘ
キシルアミノ］ブトキシ］−５−メトキシフエニ
ル］−４−メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベ
ンゾチアジン シユウ酸塩 IR：1655（Ｃ＝Ｏ） ３，４−ジヒドロ−４−メチル２−［４−［３−
［Ｎ−［２−［（３，４，５−トリメトキシ）フエノ
キシ］エチル］アミノ］プロポキシ］フエニル］
−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン
塩酸塩 IR：1657（Ｃ＝Ｏ） ３，４−ジヒドロ−２−［４−［５−［Ｎ−シク
ロエキシル−Ｎ−［２−（４−メチルフエノキシ）
エチル］アミノ］ペンチルオキシ］フエニル］−
４−メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾ
チアジン 塩酸塩 IR：1658（Ｃ＝Ｏ） ３，４−ジヒドロ−２−［４−［５−［Ｎ−メチ
ル−Ｎ−［（２，３，４−トリメトキシ）フエノキ
シ］メチルアミノ］ペンチルオキシ］フエニル］
−４−メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベン
ゾチアジン 塩酸塩 IR：1655（Ｃ＝Ｏ） 実施例 ３ ３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ−２−
［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４−メチ
レンジオキシ）フエノキシ］エチル］アミノ］
プロポキシ］フエニル］−４−メチル−３−オ
キソ−2H−１，４−ベンゾチアジン フマル
酸塩 ３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ−２−
［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フエニル］−
４−メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾ
チアジン（1.2ｇ）およびトリエチルアミン（0.4
ｇ）のエタノール（10ml）溶液に２−［（３，４−
メチレンジオキシ）フエノキシ］エチル メタン
スルホネート（1.0ｇ）を加え２時間加熱還流す
る。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム
（50ml）と2N塩酸（50ml）との混液に入れ、以下
実施例１と同様に操作し標記化合物1.3ｇ（65％）
を得る。融点、IRは実施例２の値と一致した。 実施例３と同様の方法で以下の化合物を得るこ
とができる。 ３，４−ジヒドロ−２−［２−［４−［Ｎ−［２−
［（３，４−ジメトキシ）フエノキシ］エチル−Ｎ
−メチル］アミノ］ブトキシ］−５−メトキシフ
エニル］−４−メチル−３−オキソ−2H−１，４
−ベンゾチアジン シユウ酸塩 融点 167〜168℃（エタノール−水） IR：1653，1500，1458， 1217，1198 ３，４−ジヒドロ−２−［５−メチル−２−［３
−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４−メチレンジ
オキシ）フエノキシ］エチル］アミノ］プロポキ
シ］フエニル］−４−メチル−３−オキソ−2H−
１，４−ベンゾチアジン フマル酸塩 融点 114〜116℃（エタノール） IR：1652，1582，1466， 1355，1304 ３，４−ジヒドロ−２−［４−［３−［Ｎ−［２−
［（５−インダニルオキシ）エチル−Ｎ−メチル］
アミノ］プロポキシ］−５−メトキシフエニル］−
４−メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾ
チアジン シユウ酸塩 融点 107〜109℃（酢酸エチル） IR：1661，1472，1240， 1214，1041 ３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ−２−
［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−［（３，４−メチレ
ンジオキシ）フエノキシ］プロピル］アミノ］エ
トキシ］フエニル］−４−メチル−３−オキソ−
2H−１，４−ベンゾチアジン シユウ酸塩 融点 121〜126℃（エタノール） IR：1627，1464，1354， 1276，1181 ３，４−ジヒドロ−４−メチル−２−［４−［４
−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４−メチレンジ
オキシ）フエノキシ］エチル］アミノ］ブトキ
シ］フエニル］−３−オキソ−2H−１，４−ベン
ゾチアジン シユウ酸塩 IR：1654（Ｃ＝Ｏ） ３，４−ジヒドロ−２−［４−［４−［Ｎ−［２−
（２−フルオロフエノキシ）エチル］アミノ］ブ
トキシ］フエニル］−４−メチル−３−オキソ−
2H−１，４−ベンゾチアジン 塩酸塩 IR：1660（Ｃ＝Ｏ） ３，４−ジヒドロ−２−［４−［４−［Ｎ−メチ
ル−Ｎ−［２−（２−クロロフエノキシ）エチル］
アミノ］ブトキシ］フエニル］−３−オキソ−2H
−１，４−ベンゾチアジン フマル酸塩 IR：1662（Ｃ＝Ｏ） ３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ−２−
［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［（３，４−ジメトキシ）
フエノキシ］メチルアミノ］プロポキシ］フエニ
ル］−４−メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベ
ンゾチアジン 塩酸塩 IR：1658（Ｃ＝Ｏ） 実施例 ４ ３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ−２−
［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４，５−
トリメトキシ）フエノキシ］エチル］アミノ］
ブトキシ］フエニル］−４−メチル−３−オキ
ソ−2H−１，４−ベンゾチアジン シユウ酸
塩 ２−［２−（４−ブロモブトキシ）−５−メトキ
シフエニル］−３，４−ジヒドロ−４−メチル−
３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン（1.3
ｇ）およびトリエチルアミン（0.4ｇ）のエタノ
ール（10ml）溶液にＮ−メチル−２−［（３，４，
５−トリメトキシ）フエノキシ］エチルアミン
（0.9ｇ）を加え２時間加熱還流する。反応液を減
圧濃縮し、残渣をクロロホルム（50ml）と2N塩
酸（50ml）との混液に入れ、以下実施例１と同様
に操作し標記化合物1.5ｇ（73％）を得る。 融点 149〜151℃（エタノール−水） IR：1653，1591，1499， 1458，1234，1217 実施例４と同様の方法で以下の化合物を得るこ
とができる。 ３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ−２−
［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（２，６−ジメト
キシ）フエノキシ］エチル］アミノ］プロポキ
シ］フエニル］−４−メチル−３−オキソ−2H−
１，４−ベンゾチアジン 塩酸塩 融点 185〜187℃（エタノール） IR：1654，1584，1475， 1351，1243 ３，４−ジヒドロ−２−［２−［３−［Ｎ−メチ
ル−Ｎ−［２−［（３，４−メチレンジオキシ）フ
エノキシ］エチル］アミノ］プロポキシ］−５−
ニトロフエニル］−４−メチル−３−オキソ−2H
−１，４−ベンゾチアジン フマル酸塩 融点 135〜137℃（エタノール） IR：1654，1584，1477， 1388，1260 ３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ−２−
［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−［（３，４−メチレ
ンジオキシ）フエノキシ］プロピル］アミノ］プ
ロポキシ］フエニル］−４−メチル−３−オキソ
−2H−１，４−ベンゾチアジン フマル酸塩 融点 146〜148℃（エタノール） IR：1659，1583，1472， 1355，1238 ３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ−２−
［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−［（３，４−メチレ
ンジオキシ）フエノキシ］プロピル］アミノ］ブ
トキシ］フエニル］−４−メチル−３−オキソ−
2H−１，４−ベンゾチアジン シユウ酸塩 融点 135〜138℃（エタノール） IR：1653，1467，1355， 1237 実施例 ５ ３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ−２−
［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４−メチ
レンジオキシ）フエノキシ］エチル］アミノ］
ブトキシ］フエニル］−４−メチル−３−オキ
ソ−2H−１，４−ベンゾチアジンのセルロー
ストリアセテートを用いるカラムクロマトによ
る光学分割 ラセミ体（4.0ｇ）のクロロホルム溶液を微結
晶セルローストリアセテート（Chromato−
graphia，６，277（1973）の方法に従い調製）
750ｇを充填したカラムに注入し、95％エタノー
ルで溶出して、遊離の（＋）−体及び（−）−体を
得る。常法によりフマル酸の塩とし、（＋）−体の
フマル酸塩1.62ｇ及び（−）−体のフマル酸塩
1.50ｇを得る。 （＋）−体のフマル酸塩： 融点 148.5〜149.5℃）酢酸エチル−エタノー
ル） ［α］25 D＋195.4°（ｃ＝1.0、ジメチルスルホキシ
ド） IR：3392，2912，1653， 1473，1353，1239， 1204，1184，1033 （−）−体のフマル酸塩： 融点 149〜150℃（酢酸エチル−エタノール） ［α］25 D−195.5°（ｃ＝1.0、ジメチルスルホキシ
ド） IR：3380，2910，1653， 1473，1353，1239， 1202，1184，1033 実施例５と同様の方法で以下の化合物を得るこ
とができる。 （＋）−３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ
−２−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４，
５−トリメトキシ）フエノキシ］エチル］アミ
ノ］ブトキシ］フエニル］−４−メチル−３−オ
キソ−2H−１，４−ベンゾチアジン フマル酸
塩 融点 133〜135℃（エタノール） ［α］25 D＋177.0°（ｃ＝1.0、ジメチルスルホキシ
ド） IR：3400，1664，1465， 1220，1125 （−）−３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ
−２−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４，
５−トリメトキシ）フエノキシ］エチル］アミ
ノ］ブトキシ］フエニル］−４−メチル−３−オ
キソ−2H−１，４−ベンゾチアジン フマル酸
塩 融点 133〜135℃（エタノール） ［α］25 D−180.8°（ｃ＝1.0、ジメチルスルホキシ
ド） IR：3400，1663，1465， 1219，1126 （＋）−３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ
−２−［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４−
メチレンジオキシ）フエノキシ］エチル］アミ
ノ］プロポキシ］フエニル］−４−メチル−３−
オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン フマル
酸塩 融点 133〜133.5℃（エタノール） ［α］25 D＋194.2°（ｃ＝1.0、ジメチルスルホキシ
ド） IR：1653，1470，1357， 1267，1239，1183， 1139，1106，1034，980 （−）−３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ
−２−［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４−
メチレンジオキシ）フエノキシ］エチル］アミ
ノ］プロポキシ］フエニル］−４−メチル−３−
オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン フマル
酸塩 融点 133〜133.5℃（エタノール） ［α］25 D−195.5°（ｃ＝1.0、ジメチルスルホキシ
ド） IR：1653，1466，1357， 1267，1239，1183， 1139，1106，1033，980 実施例 ６ ３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ−２−
［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４−メチ
レンジオキシ）フエノキシ］エチル］アミノ］
ブトキシ］フエニル］−４−メチル−３−オキ
ソ−2H−１，４−ベンゾチアジンのマンデル
酸を用いる光学分割 ラセミ体（5.0ｇ）のアセトン10ml溶液にＬ−
（＋）−マンデル酸（0.59ｇ）を加え溶解させる。
析出する結晶を取し、アセトンより再結晶して
（＋）−体のＬ−（＋）−マンデル酸塩1.45ｇを得
る。（＋）−体の塩を取した液を減圧濃縮し、
残渣を酢酸エチルに溶解する。酢酸エチル溶液を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。残渣をア
セトン10mlに溶解し、Ｄ−（−）−マンデル酸
（0.59ｇ）を加え均一溶液とする。析出する結晶
を取し、アセトンより再結晶して（−）−体の
Ｄ−（−）−マンデル酸塩1.52ｇを得る。 （＋）−体のＬ−（＋）−マンデル酸塩： 融点 101〜102.5℃ ［α］25 D＋209.9°（ｃ＝1.0、ジメチルスルホキシ
ド） IR：3396，1664，1584， 1500，1490，1478， 1356，1240，1219， 1190，1036，755 （−）−体のＤ−（−）−マンデル酸塩： 融点 98.5〜100℃ ［α］25 D−205.9°（ｃ＝1.0、ジメチルスルホキシ
ド） IR：3392，1663，1583， 1500，1487，1477， 1355，1239，1218， 1188，1035，754 上記のマンデル酸塩は常法により遊離の（＋）
−体及び（−）−体とすることができ、それらの
フマル酸塩は実施例５で得た塩の物性と一致し
た。 実施例６と同様の方法で以下の化合物を得るこ
とができる。 （＋）−３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ
−２−［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４−
メチレンジオキシ）フエノキシ］エチル］アミ
ノ］プロポキシ］フエニル］−４−メチル−３−
オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン・（＋）−
マンデル酸塩 融点 113.5〜114.5℃（アセトン） ［α］25 D＋205.9°（ｃ＝1.1、ジメチルスルホキシ
ド） IR：1666，1584，1489， 1280，1192，1036， （−）−３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ
−２−［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４−
メチレンジオキシ）フエノキシ］エチル］アミ
ノ］プロポキシ］フエニル］−４−メチル−３−
オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン・（−）−
マンデル酸塩 融点 114〜115℃（アセトン） ［α］25 D−214.1°（ｃ＝1.0、ジメチルスルホキシ
ド） IR：1664，1583，1488， 1280，1191，1035 さらに上記のマンデル酸塩は実施例６と同様に
常法により遊離の（＋）−体及び（−）−体とした
後フマル酸塩とすることができ、それらの物性は
実施例５で得た塩の物性と一致した。 実施例 ７ 光学活性３，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロ
キシ−５−メトキシフエニル）−４−メチル−
３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジンを
用いる光学活性体３，４−ジヒドロ−２−［５
−メトキシ−２−［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２
−［（３，４−メチレンジオキシ）フエノキシ］
エチル］アミノ］プロポキシ］フエニル］−４
−メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾ
チアジン フマル酸塩の製造 (i) ３，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシ−
５−メトキシフエニル）−４−メチル−３−オ
キソ−2H−１，４−ベンゾチアジン（24.1ｇ）
の無水ジメチルホルムアミド（100ml）溶液に
（2S，4S）−３−アセチル−５，５−ジメチル
−２−（２−メトキシフエニル）−４−チアゾリ
ンカルボン酸）（37.1ｇ）、４−ジメチルアミノ
ピリジン（1.95ｇ）、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（DCC）（24.8ｇ）の無水ジメチルホ
ルムアミド（100ml）溶液を順に加え、室温下
３時間攪拌する。不溶物を去後、水（500ml）
を加え、酢酸エチル（１）で抽出する。飽和
重曹水、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し
得られる残渣を、シリカゲルカラムクロマトに
より分離、精製し２種類のジアステレオマー、
２−［２−［（2S，4S）−３−アセチル−５，５
−ジメチル−２−（２−メトキシフエニル）チ
アゾリジン−４−イルカルボニルオキシ］−５
−メトキシフエニル］３，４−ジヒドロ−４−
メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチ
アジン−Ａ 23.7ｇ（収率50％）及び−Ｂ
22.7ｇ（収率48％）を得る。 ジアステレオマーＡ： ［α］25 D−108.6°（ｃ＝1.0、クロロホルム） IR：1755，1646，1457， 1376，1328，1279， 1242，1189，1136， 1105 ジアステレオマーＢ： 融点 165〜166℃（ベンゼン−ｎ−ヘキサン） ［α］25 D−108.3°（ｃ＝1.0、クロロホルム） IR：1756，1653，1457， 1373，1331，1280， 1244，1192，1139， 1106 (ii) 水素化ホウ素ナトリウム（3.5ｇ）の無水エ
タノール（80ml）懸濁液に、（）で得られた
２−［２−［（2S，4S）−３−アセチル−５，５
−ジメチル−２−（２−メトキシフエニル）チ
アゾリジン−４−イルカルボニルオキシ］−５
−メトキシフエニル］−３，４−ジヒドロ−４
−メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾ
チアジンＡ（12.0ｇ）の無水テトラヒドロフラ
ン（40ml）溶液を氷冷下加え、その温度で24時
間攪拌する。溶媒を減圧留去し、水（150ml）
を加え、酢酸エチル（250ml）で抽出、飽和食
塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を減圧留去し、得られるオイル状の残
渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、（−）
−３，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシ−
５−メトキシフエニル）−４−メチル−３−オ
キソ−2H−１，４−ベンゾチアジン3.0ｇ（収
率50％）を得る。 融点 160.5〜161.5℃（ベンゼン−ｎ−ヘキサ
ン） ［α］25 D−30.6°（ｃ＝0.51、クロロホルム） IR：3224，1625，1582， 1429，1366，1264， 1218，1201 同様に２−［２−［（2S，4S）−３−アセチル−
５，５−ジメチル−２−（２−メトキシフエニル）
チアゾリジン−４−イルカルボニルオキシ］−５
−メトキシフエニル］−３，４−ジヒドロ−４−
メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチア
ジン−Ｂから（＋）−３，４−ジヒドロ−２−（２
−ヒドロキシ−５−メトキシフエニル）−４−メ
チル−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジ
ンを得る。 融点 161.5〜162.5℃（ベンゼン−ｎ−ヘキサ
ン） ［α］25 D＋31.8°（ｃ＝0.52、クロロホルム） IR：3220，1625，1582， 1429，1366，1264， 1218，1201 (iii) （）で得られた（−）−３，４−ジヒドロ
−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフエニ
ル）−４−メチル−３−オキソ−2H−１，４−
ベンゾチアジン（6.3ｇ）の無水テトラヒドロ
フラン（70ml）溶液に３−ブロモ−１−プロパ
ノール（8.8ｇ）、トリフエニルホスフイン
（16.6ｇ）、アゾジカルボン酸ジエチル（10.0
ml）を順に加え、窒素気流下、２時間攪拌す
る。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロ
マトで精製し、（−）−３，４−ジヒドロ−２−
［２−（３−ブロモプロポキシ）−５−メトキシ
フエニル］−４−メチル−３−オキソ−2H−
１，４−ベンゾチアジン4.5ｇ（51％）を得る。 融点 77〜78℃（エタノール） ［α］25 D−195.9°（ｃ＝1.0、クロロホルム） IR：1643，1584，1491， 1464，1359，1271， 1239，1201 同様に（＋）−３，４−ジヒドロ−２−（２−ヒ
ドロキシ−５−メトキシフエニル）−４−メチル
−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジンか
ら（＋）−３，４−ジヒドロ−２−［２−（３−ブ
ロモプロポキシ）−５−メトキシフエニル］−４−
メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチア
ジンを得る。 融点 78〜79℃（エタノール） ［α］25 D＋197.7°（ｃ＝1.0、クロロホルム） IR：1647，1584，1492， 1465，1357，1271， 1240，1201 (iv) （）で得られた（−）−３，４−ジヒドロ
−２−［２−（３−ブロモプロポキシ）−５−メ
トキシフエニル］−４−メチル−３−オキソ−
2H−１，４−ベンゾチアジン（1.2ｇ）のアセ
トン（30ml）溶液にホウ化ナトリウム（4.3ｇ）
を加えて12時間加熱還流する。溶媒を減圧下留
去し得られる残渣に水（30ml）を加え、酢酸エ
チル（50ml）で抽出する。有機層を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を減圧留去し得られる残渣を無水ジメチル
ホルムアミド（20ml）に溶解し、Ｎ−メチル−
２−［（３，４−メチレンジオキシ）フエノキ
シ］エチルアミン（0.7ｇ）、トリエチルアミン
（0.3ｇ）を加え50℃で1.5時間攪拌する。放冷
後、水（50ml）を加え、酢酸エチル（80ml）で
抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去
し、得られる残渣にフマル酸（0.3ｇ）のエタ
ノール（９ml）溶液を加える。析出する結晶を
取し、（−）−３，４−ジヒドロ−２−［５−
メトキシ−２−［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−
［（３，４−メチレンジオキシ）フエノキシ］エ
チル］アミノ］プロポキシ］フエニル］−４−
メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチ
アジン フマル酸塩1.3ｇ（収率70％）を得る。 上記の化合物の物性は実施例５の方法で得た化
合物の物性と一致した。 同様に（＋）−３，４−ジヒドロ−２−［２−
（３−ブロモプロポキシ）−５−メトキシフエニ
ル］−４−メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベ
ンゾチアジンから（＋）−３，４−ジヒドロ−２
−［５−メトキシ−２−［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−
［２−［（３，４−メチレンジオキシ）フエノキシ］
エチル］アミノ］プロポキシ］フエニル］−４−
メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチア
ジン フマル酸塩を得る。 上記の化合物の物性は実施例５の方法で得た化
合物の物性と一致した。 実施例７と同様の方法で以下の化合物を得るこ
とができる。 （＋）−３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ
−２−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４，
５−トリメトキシ）フエノキシ］エチル］アミ
ノ］ブトキシ］フエニル］−４−メチル−３−オ
キソ−2H−１，４−ベンゾチアジンフマル酸塩 （−）−３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ
−２−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４，
５−トリメトキシ）フエノキシ］エチル］アミ
ノ］ブトキシ］フエニル］−４−メチル−３−オ
キソ−2H−１，４−ベンゾチアジンフマル酸塩 （＋）−３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ
−２−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４−
メチレンジオキシ）フエノキシ］エチル］アミ
ノ］ブトキシ］フエニル］−４−メチル−３−オ
キソ−2H−１，４−ベンゾチアジンフマル酸塩 （−）−３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ
−２−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４−
メチレンジオキシ）フエノキシ］エチル］アミ
ノ］ブトキシ］フエニル］−４−メチル−３−オ
キソ−2H−１，４−ベンゾチアジンフマル酸塩 上記の化合物の物性は実施例５の方法で得た化
合物の物性と一致した。 実施例８ （製剤例） 本発明化合物の代表例として３，４−ジヒドロ
−２−［５−メトキシ−２−［４−［Ｎ−メチル−
Ｎ−［２−［（３，４−メチレンジオキシ）フエノ
キシ］エチル］アミノ］ブトキシ］フエニル］−
４−メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾ
チアジン シユウ酸塩（本発明化合物Ａ）、３，
４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ−２−［３−
［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４−メチレンジオ
キシ）フエノキシ］エチル］アミノ］プロポキ
シ］フエニル］−４−メチル−３−オキソ−2H−
１，４−ベンゾチアジン フマル酸塩（本発明化
合物Ｂ）を用い各種製剤化を行つた。 (i) 錠剤 本発明化合物ＡもしくはＢと賦型剤を混合し、
直接圧縮成形して下記錠剤を調製した。 本発明化合物Ａ 10mg 結晶セルロース 48mg 乳糖 35mg ヒドロキシプロピルセルロース−Ｌ ４mg ステアリン酸マグネシウム ３mg 100mg 本発明化合物Ｂ 10mg 結晶セルロース 48mg 乳糖 35mg ヒドロキシプロピルセルロース−Ｌ ４mg ステアリン酸マグネシウム ３mg 100mg (ii) カプセル剤 本発明化合物ＡもしくはＢと乳糖を用い下記カ
プセル剤を調製した。 本発明化合物Ａ ５mg 乳糖 145mg 150mg 本発明化合物Ｂ ５mg 乳糖 145mg 150mg 本発明化合物ＡもしくはＢと乳糖の混合比を変
える事により、本発明化合物の成分量が10mg／カ
プセル、30mg／カプセル、50mg／カプセル、100
mg／カプセルのカプセル剤も調製した。 (iii) 顆粒剤 本発明化合物ＡもしくはＢ、乳糖およびバレイ
シヨデンプンを混合し、ヒドロキシプロピルセル
ロース−Ｌのメタノール溶液を結合剤として用
い、常法により下記顆粒剤を調製した。 本発明化合物Ａ 50mg 乳糖 55mg バレイシヨデンプン 20mg ヒドロキシプロピルセルロース−Ｌ ４mg タルク 微量 130mg 本発明化合物Ｂ 50mg 乳糖 55mg バレイシヨデンプン 20mg ヒドロキシプロピルセルロース−Ｌ ４mg タルク 微量 130mg 本発明化合物Ａとマンニトールを混合し、ポリ
ビニルピロリドンＫ−30の水溶液を結合剤として
常法により顆粒剤とし、これにコーテイング剤
（オイドラギツトRL：商品名、及び可塑剤として
トリアセチンを使用）を常法によりコーテイング
し、下記コーテイング顆粒を調製した。 本発明化合物Ａ 30mg マンニトール 46.5mg ポリビニルピロリドンＫ−30 ７mg オイドラギツトRL 15mg トリアセチン 1.5mg 100mg 化合物Ｂについても同様の操作で顆粒を調製し
た。 本発明化合物Ａ 30mg マンニトール 46.5mg ポリビニルピロリドンＫ−30 ７mg オイドラギツトRL 15mg トリアセチン 1.5mg 100mg 毒性試験 ddY系雄性マウス（体重22〜30ｇ）に、試験薬
物を0.5％トラガント溶液に懸濁させたものを体
重10ｇ当り0.05〜0.15ml経口投与し、投与７日目
までの死亡匹数よりLD50を求めた。 結 果 得られた結果を下記の表に示した。
［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４−メチ
レンジオキシ）フエノキシ］エチル］アミノ］
ブトキシ］フエニル］−４−メチル−３−オキ
ソ−2H−１，４−ベンゾチアジン シユウ酸
塩 50％水素化ナトリウム（0.15ｇ）の無水ジメチ
ルホルムアミド（５ml）、懸濁液に、３，４−ジ
ヒドロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフ
エニル）−３−オキソ−４−メチル−2H−１，４
−ベンゾチアジン（0.9ｇ）の無水ジメチルホル
ムアミド（10ml）溶液を攪拌しながら滴下し、滴
下終了後15分間攪拌する。この反応液に４−［Ｎ
−メチル−Ｎ−［２−［（３，４−メチレンジオキ
シ）フエノキシ］エチル］アミノ］ブチルブロミ
ド（1.2ｇ）の無水ジメチルホルムアミド（10ml）
溶液を攪拌しながら滴下し、滴下終了後50℃で２
時間攪拌する。反応液をクロロホルム（50ml）と
2N塩酸（50ml）との混液に入れ、有機層を分取
し減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液次いで飽和食塩水で洗浄
する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧
濃縮する。残渣をシリカゲルカラムで精製する。
得られる油状物を酢酸エチルに溶解し、シユウ酸
の酢酸エチル溶液を加え、析出する結晶をろ取し
て標記化合物1.4ｇ（73％）を得る。 融点 160〜162℃（エタノール−水） IR（KBr，cm-1、以下特記なき限り同じ）： 1655，1584，1499，1475， 1400，1356，1277，1238， 1205，1185，1132，1034 実施例１と同様の方法で以下の化合物を得るこ
とができる。 ３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ−２−
［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４−メチレ
ンジオキシ）フエノキシ］エチル］アミノ］プロ
ポキシ］フエニル］−４−メチル−３−オキソ−
2H−１，４−ベンゾチアジン フマル酸塩： 融点 130〜131℃（エタノール） IR：1654，1473，1239， 1209，1183，1033 塩酸塩： 融点 133〜134.5℃（エタノール） IR：2416，1654，1478， 1236，1182，1034 ３，４−ジヒドロ−２−［２−［４−［Ｎ−［２−
（４−メトキシフエノキシ）エチル］Ｎ−メチル
アミノ］ブトキシ］−５−ブトキシフエニル］−４
−メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチ
アジン シユウ酸塩 融点 149〜150℃（エタノール−水） IR：1674，1473，1238， 1218，1037 ３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ−２−
［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４，５−ト
リメトキシ）フエノキシ］エチル］アミノ］プロ
ポキシ］フエニル］−４−メチル−３−オキソ−
2H−１，４−ベンゾチアジン シユウ酸塩 融点 137〜139℃（エタノール−酢酸エチル） IR：1715，1653，1589， 1489，1457 ３，４−ジヒドロ−２−［４−［３−［Ｎ−メチ
ル−Ｎ−［２−［（３，４−メチレンジオキシ）フ
エノキシ］エチル］アミノ］プロポキシ］フエニ
ル］−４−メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベ
ンゾチアジン シユウ酸塩 融点 146〜148℃（エタノール） IR：1648，1582，1473， 1399，1356 ３，４−ジヒドロ−２−［４−［２−［Ｎ−メチ
ル−Ｎ−［２−［（３，４−メチレンジオキシ）フ
エノキシ］エチル］アミノ］エトキシ］フエニ
ル］−４−メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベ
ンゾチアジン シユウ酸塩 融点 97〜102℃（アセトン） IR：1647，1478，1398， 1237，1182 ３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ−２−
［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４−ジメト
キシ）フエノキシ］エチル］アミノ］エトキシ］
フエニル］−４−メチル−３−オキソ−2H−１，
４−ベンゾチアジン シユウ酸塩 融点 129〜131.5℃（酢酸エチル−メタノール） IR：1645，1474，1399， 1236，1183 ３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ−２−
［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４−ジメト
キシ）フエノキシ］エチル］アミノ］ブトキシ］
フエニル］−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチ
アジン 塩酸塩 IR：1653（Ｃ＝Ｏ） ２−［４−［４−［Ｎ−［２−（２−クロロフエノ
キシ）エチル］−Ｎ−エチルアミノ］ブトキシ］
フエニル］−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３
−オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン 塩酸
塩 IR：1655（Ｃ＝Ｏ） ３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ−２−
［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［（３，４−メチレンジオ
キシ）フエノキシ］メチルアミノ］ブトキシ］フ
エニル］−４−メチル−３−オキソ−2H−１，４
−ベンゾチアジン シユウ酸塩 IR：1654（Ｃ＝Ｏ） 実施例 ２ ３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ−２−
［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４−メチ
レンジオキシ）フエノキシ］エチル］アミノ］
プロポキシ］フエニル］−４−メチル−３−オ
キソ−2H−１，４−ベンゾチアジン フマル
酸塩 ２−［２−（３−ブロモプロポキシ）−５−メト
キシフエニル］−３，４−ジヒドロ−４−メチル
−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン
（1.2ｇ）および炭酸ナトリウム（0.4ｇ）のジメ
チルホルムアミド（５ml）溶液に、Ｎ−メチル−
２−［（３，４−メチレンジオキシ）フエノキシ］
エチルアミン（0.8ｇ）を加え80℃で２時間攪拌
する。反応液をクロロホルム（50ml）と2N塩酸
（50ml）との混液に入れ、以下実施例１と同様に
操作し標記化合物1.3ｇ（70％）を得る。 融点 130〜131℃（エタノール） IR：1654，1473，1239， 1209，1183，1033 実施例２と同様の方法で以下の化合物を得るこ
とができる。 ３，４−ジヒドロ−２−［２−［４−［Ｎ−［２−
［（２，６−ジメトキシ］フエノキシエチル−Ｎ−
メチル］アミノ］ブトキシ］−５−メトキシフエ
ニル］−４−メチル−３−オキソ−2H−１，４−
ベンゾチアジン 塩酸塩 IR：1652，1473，1238， 1207，1104 ３，４−ジヒドロ−２−［５−クロロ−２−［３
−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４−メチレンジ
オキシ）フエノキシ］エチル］アミノ］プロポキ
シ］フエニル］−４−メチル−３−オキソ−2H−
１，４−ベンゾチアジン フマル酸塩 融点 116〜118℃（エタノール） IR：1654，1474，1357， 1265，1240 ３，４−ジヒドロ−２−［２−［４−［Ｎ−［２−
（５−インダニルオキシ）エチル］−Ｎ−メチルア
ミノ］ブトキシ］−５−メトキシフエニル］−４−
メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチア
ジン シユウ酸塩 融点 145〜146℃（エタノール−水） IR：1673，1474，1239， 1217 ３，４−ジヒドロ−２−［４−［４−［Ｎ−メチ
ル−Ｎ−［２−［（３，４−メチレンジオキシ）フ
エノキシ］エチル］アミノ］ブトキシ］フエニ
ル］−４−メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベ
ンゾチアジン シユウ酸塩 融点 105〜108℃（エタノール） IR：1646，1582，1476， 1399，1357 ３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ−２−
［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（フエノキシ）エ
チル］アミノ］ブトキシ］フエニル］−４−メチ
ル−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン
シユウ酸塩 IR：1655（Ｃ＝Ｏ） ３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ−２−
［５−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４，５−ト
リメトキシ）フエノキシ］エチル］アミノ］ペン
チルオキシ］フエニル］−４−メチル−３−オキ
ソ−2H−１，４−ベンゾチアジン シユウ酸塩 IR：1655（Ｃ＝Ｏ） ３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ−２−
［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４−メチレ
ンジオキシ）フエノキシ］エチル］アミノ］ブト
キシ］フエニル］−３−オキソ−2H−１，４−ベ
ンゾチアジン 塩酸塩 IR：1655（Ｃ＝Ｏ） ３，４−ジヒドロ−２−［５−クロロ−２−［３
−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４−ジメトキ
シ）フエノキシ］エチル］アミノ］プロポキシ］
フエニル］−４−メチル−３−オキソ−2H−１，
４−ベンゾチアジン 塩酸塩 IR：1655（Ｃ＝Ｏ） ３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ−２−
［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（４−メトキシフ
エノキシ）エチル］アミノ］プロポキシ］フエニ
ル］−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン
フマル酸塩 IR：1656（Ｃ＝Ｏ） ３，４−ジヒドロ−２−［２−［３−［Ｎ−［２−
［（２−フルオロフエノキシ）エチル−Ｎ−メチ
ル］アミノ］プロポキシ］−５−メトキシフエニ
ル］−４−メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベ
ンゾチアジン 塩酸塩 IR：1656（Ｃ＝Ｏ） ２−［４−［４−［Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−
（４−ニトロフエノキシ）エチル］アミノ］ブト
キシ］フエニル］−３，４−ジヒドロ−４−メチ
ル−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン
シユウ酸塩 IR：1656（Ｃ＝Ｏ） ３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ−２−
［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４−ジメト
キシ）フエノキシ］エチル］アミノ］プロポキ
シ］−４−ニトロフエニル］−４−メチル−３−オ
キソ−2H−１，４−ベンゾチアジン シユウ酸
塩 IR：1654（Ｃ＝Ｏ） ３，４−ジヒドロ−２−［２−［４−［Ｎ−エチ
ル−Ｎ−［２−［（２，３，４−トリメトキシ）フ
エノキシ］エチル］アミノ］ブトキシ］−５−メ
トキシフエニル］−４−メチル−３−オキソ−2H
−１，４−ベンゾチアジン シユウ酸塩 IR：1653（Ｃ＝Ｏ） ３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ−Ｎ−
［２−［３−［２−［（３，４−メチレンジオキシ）
フエノキシ］エチル］アミノ］プロポキシ］フエ
ニル］−４−メチル−３−オキソ−2H−１，４−
ベンゾチアジン 塩酸塩 IR：1656（Ｃ＝Ｏ） ３，４−ジヒドロ−２−［２−［４−［Ｎ−［２−
（４−クロロフエノキシ）エチル］−Ｎ−シクロヘ
キシルアミノ］ブトキシ］−５−メトキシフエニ
ル］−４−メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベ
ンゾチアジン シユウ酸塩 IR：1655（Ｃ＝Ｏ） ３，４−ジヒドロ−４−メチル２−［４−［３−
［Ｎ−［２−［（３，４，５−トリメトキシ）フエノ
キシ］エチル］アミノ］プロポキシ］フエニル］
−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン
塩酸塩 IR：1657（Ｃ＝Ｏ） ３，４−ジヒドロ−２−［４−［５−［Ｎ−シク
ロエキシル−Ｎ−［２−（４−メチルフエノキシ）
エチル］アミノ］ペンチルオキシ］フエニル］−
４−メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾ
チアジン 塩酸塩 IR：1658（Ｃ＝Ｏ） ３，４−ジヒドロ−２−［４−［５−［Ｎ−メチ
ル−Ｎ−［（２，３，４−トリメトキシ）フエノキ
シ］メチルアミノ］ペンチルオキシ］フエニル］
−４−メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベン
ゾチアジン 塩酸塩 IR：1655（Ｃ＝Ｏ） 実施例 ３ ３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ−２−
［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４−メチ
レンジオキシ）フエノキシ］エチル］アミノ］
プロポキシ］フエニル］−４−メチル−３−オ
キソ−2H−１，４−ベンゾチアジン フマル
酸塩 ３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ−２−
［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フエニル］−
４−メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾ
チアジン（1.2ｇ）およびトリエチルアミン（0.4
ｇ）のエタノール（10ml）溶液に２−［（３，４−
メチレンジオキシ）フエノキシ］エチル メタン
スルホネート（1.0ｇ）を加え２時間加熱還流す
る。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム
（50ml）と2N塩酸（50ml）との混液に入れ、以下
実施例１と同様に操作し標記化合物1.3ｇ（65％）
を得る。融点、IRは実施例２の値と一致した。 実施例３と同様の方法で以下の化合物を得るこ
とができる。 ３，４−ジヒドロ−２−［２−［４−［Ｎ−［２−
［（３，４−ジメトキシ）フエノキシ］エチル−Ｎ
−メチル］アミノ］ブトキシ］−５−メトキシフ
エニル］−４−メチル−３−オキソ−2H−１，４
−ベンゾチアジン シユウ酸塩 融点 167〜168℃（エタノール−水） IR：1653，1500，1458， 1217，1198 ３，４−ジヒドロ−２−［５−メチル−２−［３
−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４−メチレンジ
オキシ）フエノキシ］エチル］アミノ］プロポキ
シ］フエニル］−４−メチル−３−オキソ−2H−
１，４−ベンゾチアジン フマル酸塩 融点 114〜116℃（エタノール） IR：1652，1582，1466， 1355，1304 ３，４−ジヒドロ−２−［４−［３−［Ｎ−［２−
［（５−インダニルオキシ）エチル−Ｎ−メチル］
アミノ］プロポキシ］−５−メトキシフエニル］−
４−メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾ
チアジン シユウ酸塩 融点 107〜109℃（酢酸エチル） IR：1661，1472，1240， 1214，1041 ３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ−２−
［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−［（３，４−メチレ
ンジオキシ）フエノキシ］プロピル］アミノ］エ
トキシ］フエニル］−４−メチル−３−オキソ−
2H−１，４−ベンゾチアジン シユウ酸塩 融点 121〜126℃（エタノール） IR：1627，1464，1354， 1276，1181 ３，４−ジヒドロ−４−メチル−２−［４−［４
−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４−メチレンジ
オキシ）フエノキシ］エチル］アミノ］ブトキ
シ］フエニル］−３−オキソ−2H−１，４−ベン
ゾチアジン シユウ酸塩 IR：1654（Ｃ＝Ｏ） ３，４−ジヒドロ−２−［４−［４−［Ｎ−［２−
（２−フルオロフエノキシ）エチル］アミノ］ブ
トキシ］フエニル］−４−メチル−３−オキソ−
2H−１，４−ベンゾチアジン 塩酸塩 IR：1660（Ｃ＝Ｏ） ３，４−ジヒドロ−２−［４−［４−［Ｎ−メチ
ル−Ｎ−［２−（２−クロロフエノキシ）エチル］
アミノ］ブトキシ］フエニル］−３−オキソ−2H
−１，４−ベンゾチアジン フマル酸塩 IR：1662（Ｃ＝Ｏ） ３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ−２−
［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［（３，４−ジメトキシ）
フエノキシ］メチルアミノ］プロポキシ］フエニ
ル］−４−メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベ
ンゾチアジン 塩酸塩 IR：1658（Ｃ＝Ｏ） 実施例 ４ ３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ−２−
［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４，５−
トリメトキシ）フエノキシ］エチル］アミノ］
ブトキシ］フエニル］−４−メチル−３−オキ
ソ−2H−１，４−ベンゾチアジン シユウ酸
塩 ２−［２−（４−ブロモブトキシ）−５−メトキ
シフエニル］−３，４−ジヒドロ−４−メチル−
３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン（1.3
ｇ）およびトリエチルアミン（0.4ｇ）のエタノ
ール（10ml）溶液にＮ−メチル−２−［（３，４，
５−トリメトキシ）フエノキシ］エチルアミン
（0.9ｇ）を加え２時間加熱還流する。反応液を減
圧濃縮し、残渣をクロロホルム（50ml）と2N塩
酸（50ml）との混液に入れ、以下実施例１と同様
に操作し標記化合物1.5ｇ（73％）を得る。 融点 149〜151℃（エタノール−水） IR：1653，1591，1499， 1458，1234，1217 実施例４と同様の方法で以下の化合物を得るこ
とができる。 ３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ−２−
［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（２，６−ジメト
キシ）フエノキシ］エチル］アミノ］プロポキ
シ］フエニル］−４−メチル−３−オキソ−2H−
１，４−ベンゾチアジン 塩酸塩 融点 185〜187℃（エタノール） IR：1654，1584，1475， 1351，1243 ３，４−ジヒドロ−２−［２−［３−［Ｎ−メチ
ル−Ｎ−［２−［（３，４−メチレンジオキシ）フ
エノキシ］エチル］アミノ］プロポキシ］−５−
ニトロフエニル］−４−メチル−３−オキソ−2H
−１，４−ベンゾチアジン フマル酸塩 融点 135〜137℃（エタノール） IR：1654，1584，1477， 1388，1260 ３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ−２−
［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−［（３，４−メチレ
ンジオキシ）フエノキシ］プロピル］アミノ］プ
ロポキシ］フエニル］−４−メチル−３−オキソ
−2H−１，４−ベンゾチアジン フマル酸塩 融点 146〜148℃（エタノール） IR：1659，1583，1472， 1355，1238 ３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ−２−
［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−［（３，４−メチレ
ンジオキシ）フエノキシ］プロピル］アミノ］ブ
トキシ］フエニル］−４−メチル−３−オキソ−
2H−１，４−ベンゾチアジン シユウ酸塩 融点 135〜138℃（エタノール） IR：1653，1467，1355， 1237 実施例 ５ ３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ−２−
［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４−メチ
レンジオキシ）フエノキシ］エチル］アミノ］
ブトキシ］フエニル］−４−メチル−３−オキ
ソ−2H−１，４−ベンゾチアジンのセルロー
ストリアセテートを用いるカラムクロマトによ
る光学分割 ラセミ体（4.0ｇ）のクロロホルム溶液を微結
晶セルローストリアセテート（Chromato−
graphia，６，277（1973）の方法に従い調製）
750ｇを充填したカラムに注入し、95％エタノー
ルで溶出して、遊離の（＋）−体及び（−）−体を
得る。常法によりフマル酸の塩とし、（＋）−体の
フマル酸塩1.62ｇ及び（−）−体のフマル酸塩
1.50ｇを得る。 （＋）−体のフマル酸塩： 融点 148.5〜149.5℃）酢酸エチル−エタノー
ル） ［α］25 D＋195.4°（ｃ＝1.0、ジメチルスルホキシ
ド） IR：3392，2912，1653， 1473，1353，1239， 1204，1184，1033 （−）−体のフマル酸塩： 融点 149〜150℃（酢酸エチル−エタノール） ［α］25 D−195.5°（ｃ＝1.0、ジメチルスルホキシ
ド） IR：3380，2910，1653， 1473，1353，1239， 1202，1184，1033 実施例５と同様の方法で以下の化合物を得るこ
とができる。 （＋）−３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ
−２−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４，
５−トリメトキシ）フエノキシ］エチル］アミ
ノ］ブトキシ］フエニル］−４−メチル−３−オ
キソ−2H−１，４−ベンゾチアジン フマル酸
塩 融点 133〜135℃（エタノール） ［α］25 D＋177.0°（ｃ＝1.0、ジメチルスルホキシ
ド） IR：3400，1664，1465， 1220，1125 （−）−３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ
−２−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４，
５−トリメトキシ）フエノキシ］エチル］アミ
ノ］ブトキシ］フエニル］−４−メチル−３−オ
キソ−2H−１，４−ベンゾチアジン フマル酸
塩 融点 133〜135℃（エタノール） ［α］25 D−180.8°（ｃ＝1.0、ジメチルスルホキシ
ド） IR：3400，1663，1465， 1219，1126 （＋）−３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ
−２−［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４−
メチレンジオキシ）フエノキシ］エチル］アミ
ノ］プロポキシ］フエニル］−４−メチル−３−
オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン フマル
酸塩 融点 133〜133.5℃（エタノール） ［α］25 D＋194.2°（ｃ＝1.0、ジメチルスルホキシ
ド） IR：1653，1470，1357， 1267，1239，1183， 1139，1106，1034，980 （−）−３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ
−２−［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４−
メチレンジオキシ）フエノキシ］エチル］アミ
ノ］プロポキシ］フエニル］−４−メチル−３−
オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン フマル
酸塩 融点 133〜133.5℃（エタノール） ［α］25 D−195.5°（ｃ＝1.0、ジメチルスルホキシ
ド） IR：1653，1466，1357， 1267，1239，1183， 1139，1106，1033，980 実施例 ６ ３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ−２−
［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４−メチ
レンジオキシ）フエノキシ］エチル］アミノ］
ブトキシ］フエニル］−４−メチル−３−オキ
ソ−2H−１，４−ベンゾチアジンのマンデル
酸を用いる光学分割 ラセミ体（5.0ｇ）のアセトン10ml溶液にＬ−
（＋）−マンデル酸（0.59ｇ）を加え溶解させる。
析出する結晶を取し、アセトンより再結晶して
（＋）−体のＬ−（＋）−マンデル酸塩1.45ｇを得
る。（＋）−体の塩を取した液を減圧濃縮し、
残渣を酢酸エチルに溶解する。酢酸エチル溶液を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。残渣をア
セトン10mlに溶解し、Ｄ−（−）−マンデル酸
（0.59ｇ）を加え均一溶液とする。析出する結晶
を取し、アセトンより再結晶して（−）−体の
Ｄ−（−）−マンデル酸塩1.52ｇを得る。 （＋）−体のＬ−（＋）−マンデル酸塩： 融点 101〜102.5℃ ［α］25 D＋209.9°（ｃ＝1.0、ジメチルスルホキシ
ド） IR：3396，1664，1584， 1500，1490，1478， 1356，1240，1219， 1190，1036，755 （−）−体のＤ−（−）−マンデル酸塩： 融点 98.5〜100℃ ［α］25 D−205.9°（ｃ＝1.0、ジメチルスルホキシ
ド） IR：3392，1663，1583， 1500，1487，1477， 1355，1239，1218， 1188，1035，754 上記のマンデル酸塩は常法により遊離の（＋）
−体及び（−）−体とすることができ、それらの
フマル酸塩は実施例５で得た塩の物性と一致し
た。 実施例６と同様の方法で以下の化合物を得るこ
とができる。 （＋）−３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ
−２−［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４−
メチレンジオキシ）フエノキシ］エチル］アミ
ノ］プロポキシ］フエニル］−４−メチル−３−
オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン・（＋）−
マンデル酸塩 融点 113.5〜114.5℃（アセトン） ［α］25 D＋205.9°（ｃ＝1.1、ジメチルスルホキシ
ド） IR：1666，1584，1489， 1280，1192，1036， （−）−３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ
−２−［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４−
メチレンジオキシ）フエノキシ］エチル］アミ
ノ］プロポキシ］フエニル］−４−メチル−３−
オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン・（−）−
マンデル酸塩 融点 114〜115℃（アセトン） ［α］25 D−214.1°（ｃ＝1.0、ジメチルスルホキシ
ド） IR：1664，1583，1488， 1280，1191，1035 さらに上記のマンデル酸塩は実施例６と同様に
常法により遊離の（＋）−体及び（−）−体とした
後フマル酸塩とすることができ、それらの物性は
実施例５で得た塩の物性と一致した。 実施例 ７ 光学活性３，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロ
キシ−５−メトキシフエニル）−４−メチル−
３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジンを
用いる光学活性体３，４−ジヒドロ−２−［５
−メトキシ−２−［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２
−［（３，４−メチレンジオキシ）フエノキシ］
エチル］アミノ］プロポキシ］フエニル］−４
−メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾ
チアジン フマル酸塩の製造 (i) ３，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシ−
５−メトキシフエニル）−４−メチル−３−オ
キソ−2H−１，４−ベンゾチアジン（24.1ｇ）
の無水ジメチルホルムアミド（100ml）溶液に
（2S，4S）−３−アセチル−５，５−ジメチル
−２−（２−メトキシフエニル）−４−チアゾリ
ンカルボン酸）（37.1ｇ）、４−ジメチルアミノ
ピリジン（1.95ｇ）、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（DCC）（24.8ｇ）の無水ジメチルホ
ルムアミド（100ml）溶液を順に加え、室温下
３時間攪拌する。不溶物を去後、水（500ml）
を加え、酢酸エチル（１）で抽出する。飽和
重曹水、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し
得られる残渣を、シリカゲルカラムクロマトに
より分離、精製し２種類のジアステレオマー、
２−［２−［（2S，4S）−３−アセチル−５，５
−ジメチル−２−（２−メトキシフエニル）チ
アゾリジン−４−イルカルボニルオキシ］−５
−メトキシフエニル］３，４−ジヒドロ−４−
メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチ
アジン−Ａ 23.7ｇ（収率50％）及び−Ｂ
22.7ｇ（収率48％）を得る。 ジアステレオマーＡ： ［α］25 D−108.6°（ｃ＝1.0、クロロホルム） IR：1755，1646，1457， 1376，1328，1279， 1242，1189，1136， 1105 ジアステレオマーＢ： 融点 165〜166℃（ベンゼン−ｎ−ヘキサン） ［α］25 D−108.3°（ｃ＝1.0、クロロホルム） IR：1756，1653，1457， 1373，1331，1280， 1244，1192，1139， 1106 (ii) 水素化ホウ素ナトリウム（3.5ｇ）の無水エ
タノール（80ml）懸濁液に、（）で得られた
２−［２−［（2S，4S）−３−アセチル−５，５
−ジメチル−２−（２−メトキシフエニル）チ
アゾリジン−４−イルカルボニルオキシ］−５
−メトキシフエニル］−３，４−ジヒドロ−４
−メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾ
チアジンＡ（12.0ｇ）の無水テトラヒドロフラ
ン（40ml）溶液を氷冷下加え、その温度で24時
間攪拌する。溶媒を減圧留去し、水（150ml）
を加え、酢酸エチル（250ml）で抽出、飽和食
塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を減圧留去し、得られるオイル状の残
渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、（−）
−３，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシ−
５−メトキシフエニル）−４−メチル−３−オ
キソ−2H−１，４−ベンゾチアジン3.0ｇ（収
率50％）を得る。 融点 160.5〜161.5℃（ベンゼン−ｎ−ヘキサ
ン） ［α］25 D−30.6°（ｃ＝0.51、クロロホルム） IR：3224，1625，1582， 1429，1366，1264， 1218，1201 同様に２−［２−［（2S，4S）−３−アセチル−
５，５−ジメチル−２−（２−メトキシフエニル）
チアゾリジン−４−イルカルボニルオキシ］−５
−メトキシフエニル］−３，４−ジヒドロ−４−
メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチア
ジン−Ｂから（＋）−３，４−ジヒドロ−２−（２
−ヒドロキシ−５−メトキシフエニル）−４−メ
チル−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジ
ンを得る。 融点 161.5〜162.5℃（ベンゼン−ｎ−ヘキサ
ン） ［α］25 D＋31.8°（ｃ＝0.52、クロロホルム） IR：3220，1625，1582， 1429，1366，1264， 1218，1201 (iii) （）で得られた（−）−３，４−ジヒドロ
−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフエニ
ル）−４−メチル−３−オキソ−2H−１，４−
ベンゾチアジン（6.3ｇ）の無水テトラヒドロ
フラン（70ml）溶液に３−ブロモ−１−プロパ
ノール（8.8ｇ）、トリフエニルホスフイン
（16.6ｇ）、アゾジカルボン酸ジエチル（10.0
ml）を順に加え、窒素気流下、２時間攪拌す
る。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロ
マトで精製し、（−）−３，４−ジヒドロ−２−
［２−（３−ブロモプロポキシ）−５−メトキシ
フエニル］−４−メチル−３−オキソ−2H−
１，４−ベンゾチアジン4.5ｇ（51％）を得る。 融点 77〜78℃（エタノール） ［α］25 D−195.9°（ｃ＝1.0、クロロホルム） IR：1643，1584，1491， 1464，1359，1271， 1239，1201 同様に（＋）−３，４−ジヒドロ−２−（２−ヒ
ドロキシ−５−メトキシフエニル）−４−メチル
−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジンか
ら（＋）−３，４−ジヒドロ−２−［２−（３−ブ
ロモプロポキシ）−５−メトキシフエニル］−４−
メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチア
ジンを得る。 融点 78〜79℃（エタノール） ［α］25 D＋197.7°（ｃ＝1.0、クロロホルム） IR：1647，1584，1492， 1465，1357，1271， 1240，1201 (iv) （）で得られた（−）−３，４−ジヒドロ
−２−［２−（３−ブロモプロポキシ）−５−メ
トキシフエニル］−４−メチル−３−オキソ−
2H−１，４−ベンゾチアジン（1.2ｇ）のアセ
トン（30ml）溶液にホウ化ナトリウム（4.3ｇ）
を加えて12時間加熱還流する。溶媒を減圧下留
去し得られる残渣に水（30ml）を加え、酢酸エ
チル（50ml）で抽出する。有機層を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を減圧留去し得られる残渣を無水ジメチル
ホルムアミド（20ml）に溶解し、Ｎ−メチル−
２−［（３，４−メチレンジオキシ）フエノキ
シ］エチルアミン（0.7ｇ）、トリエチルアミン
（0.3ｇ）を加え50℃で1.5時間攪拌する。放冷
後、水（50ml）を加え、酢酸エチル（80ml）で
抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去
し、得られる残渣にフマル酸（0.3ｇ）のエタ
ノール（９ml）溶液を加える。析出する結晶を
取し、（−）−３，４−ジヒドロ−２−［５−
メトキシ−２−［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−
［（３，４−メチレンジオキシ）フエノキシ］エ
チル］アミノ］プロポキシ］フエニル］−４−
メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチ
アジン フマル酸塩1.3ｇ（収率70％）を得る。 上記の化合物の物性は実施例５の方法で得た化
合物の物性と一致した。 同様に（＋）−３，４−ジヒドロ−２−［２−
（３−ブロモプロポキシ）−５−メトキシフエニ
ル］−４−メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベ
ンゾチアジンから（＋）−３，４−ジヒドロ−２
−［５−メトキシ−２−［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−
［２−［（３，４−メチレンジオキシ）フエノキシ］
エチル］アミノ］プロポキシ］フエニル］−４−
メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチア
ジン フマル酸塩を得る。 上記の化合物の物性は実施例５の方法で得た化
合物の物性と一致した。 実施例７と同様の方法で以下の化合物を得るこ
とができる。 （＋）−３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ
−２−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４，
５−トリメトキシ）フエノキシ］エチル］アミ
ノ］ブトキシ］フエニル］−４−メチル−３−オ
キソ−2H−１，４−ベンゾチアジンフマル酸塩 （−）−３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ
−２−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４，
５−トリメトキシ）フエノキシ］エチル］アミ
ノ］ブトキシ］フエニル］−４−メチル−３−オ
キソ−2H−１，４−ベンゾチアジンフマル酸塩 （＋）−３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ
−２−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４−
メチレンジオキシ）フエノキシ］エチル］アミ
ノ］ブトキシ］フエニル］−４−メチル−３−オ
キソ−2H−１，４−ベンゾチアジンフマル酸塩 （−）−３，４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ
−２−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４−
メチレンジオキシ）フエノキシ］エチル］アミ
ノ］ブトキシ］フエニル］−４−メチル−３−オ
キソ−2H−１，４−ベンゾチアジンフマル酸塩 上記の化合物の物性は実施例５の方法で得た化
合物の物性と一致した。 実施例８ （製剤例） 本発明化合物の代表例として３，４−ジヒドロ
−２−［５−メトキシ−２−［４−［Ｎ−メチル−
Ｎ−［２−［（３，４−メチレンジオキシ）フエノ
キシ］エチル］アミノ］ブトキシ］フエニル］−
４−メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾ
チアジン シユウ酸塩（本発明化合物Ａ）、３，
４−ジヒドロ−２−［５−メトキシ−２−［３−
［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（３，４−メチレンジオ
キシ）フエノキシ］エチル］アミノ］プロポキ
シ］フエニル］−４−メチル−３−オキソ−2H−
１，４−ベンゾチアジン フマル酸塩（本発明化
合物Ｂ）を用い各種製剤化を行つた。 (i) 錠剤 本発明化合物ＡもしくはＢと賦型剤を混合し、
直接圧縮成形して下記錠剤を調製した。 本発明化合物Ａ 10mg 結晶セルロース 48mg 乳糖 35mg ヒドロキシプロピルセルロース−Ｌ ４mg ステアリン酸マグネシウム ３mg 100mg 本発明化合物Ｂ 10mg 結晶セルロース 48mg 乳糖 35mg ヒドロキシプロピルセルロース−Ｌ ４mg ステアリン酸マグネシウム ３mg 100mg (ii) カプセル剤 本発明化合物ＡもしくはＢと乳糖を用い下記カ
プセル剤を調製した。 本発明化合物Ａ ５mg 乳糖 145mg 150mg 本発明化合物Ｂ ５mg 乳糖 145mg 150mg 本発明化合物ＡもしくはＢと乳糖の混合比を変
える事により、本発明化合物の成分量が10mg／カ
プセル、30mg／カプセル、50mg／カプセル、100
mg／カプセルのカプセル剤も調製した。 (iii) 顆粒剤 本発明化合物ＡもしくはＢ、乳糖およびバレイ
シヨデンプンを混合し、ヒドロキシプロピルセル
ロース−Ｌのメタノール溶液を結合剤として用
い、常法により下記顆粒剤を調製した。 本発明化合物Ａ 50mg 乳糖 55mg バレイシヨデンプン 20mg ヒドロキシプロピルセルロース−Ｌ ４mg タルク 微量 130mg 本発明化合物Ｂ 50mg 乳糖 55mg バレイシヨデンプン 20mg ヒドロキシプロピルセルロース−Ｌ ４mg タルク 微量 130mg 本発明化合物Ａとマンニトールを混合し、ポリ
ビニルピロリドンＫ−30の水溶液を結合剤として
常法により顆粒剤とし、これにコーテイング剤
（オイドラギツトRL：商品名、及び可塑剤として
トリアセチンを使用）を常法によりコーテイング
し、下記コーテイング顆粒を調製した。 本発明化合物Ａ 30mg マンニトール 46.5mg ポリビニルピロリドンＫ−30 ７mg オイドラギツトRL 15mg トリアセチン 1.5mg 100mg 化合物Ｂについても同様の操作で顆粒を調製し
た。 本発明化合物Ａ 30mg マンニトール 46.5mg ポリビニルピロリドンＫ−30 ７mg オイドラギツトRL 15mg トリアセチン 1.5mg 100mg 毒性試験 ddY系雄性マウス（体重22〜30ｇ）に、試験薬
物を0.5％トラガント溶液に懸濁させたものを体
重10ｇ当り0.05〜0.15ml経口投与し、投与７日目
までの死亡匹数よりLD50を求めた。 結 果 得られた結果を下記の表に示した。
【表】
［発明の効果］
本発明は血小板凝集阻害作用およびカルシウム
拮抗作用を有し、循環器官系疾患の治療剤として
有用な新規化合物を提供するものである。
拮抗作用を有し、循環器官系疾患の治療剤として
有用な新規化合物を提供するものである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式〔〕 〔式中、R1は水素原子、低級アルキル基、ハ
ロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、低級アル
コキシ基、低級アルカノイルオキシ基、又は低級
アルコキシカルボニルオキシ基から選択される１
個又は複数の基を示す。 R2は水素原子、低級アルキル基、又は（C3〜
C6）シクロアルキル基を示す。 R3は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ
基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ
基、低級アルキレンジオキシ基、低級アルカノイ
ルオキシ基、低級アルカノイル基、又は低級アル
コキシカルボニルオキシ基から選択される１個又
は複数の基、又は【式】を示す。 R4は水素原子又は低級アルキル基を示す。 ＡおよびＢは同一か又は異なつて１〜６個の炭
素原子を有する低級アルキレン基を示す。 ｎは３又は４を示す。〕 で表わされる化合物およびその塩類。 ２ 一般式〔〕 〔式中、R1は水素原子、低級アルキル基、ハ
ロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、低級アル
コキシ基、低級アルカノイルオキシ基、又は低級
アルコキシカルボニルオキシ基から選択される１
個又は複数の基を示す。 R2は水素原子、低級アルキル基、又は（C3〜
C6）シクロアルキル基を示す。 R3は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ
基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ
基、低級アルキレンジオキシ基、低級アルカノイ
ルオキシ基、低級アルカノイル基、又は低級アル
コキシカルボニルオキシ基から選択される１個又
は複数の基、又は【式】を示す。 R4は水素原子又は低級アルキル基を示す。 ＡおよびＢは同一か又は異なつて１〜６個の炭
素原子を有する低級アルキレン基を示す。 ｎは３又は４を示す。〕 で表わされる化合物又はその塩類を有効成分とす
る心血管系疾患治療剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/JP1985/000426 WO1987000837A1 (fr) | 1985-07-29 | 1985-07-29 | Nouveaux derives de benzothiazine |
| WO85/426 | 1985-07-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62123181A JPS62123181A (ja) | 1987-06-04 |
| JPH0551588B2 true JPH0551588B2 (ja) | 1993-08-03 |
Family
ID=13846537
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61169847A Granted JPS62123181A (ja) | 1985-07-29 | 1986-07-21 | 新規ベンゾチアジン誘導体 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62123181A (ja) |
| WO (1) | WO1987000837A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002542283A (ja) * | 1999-04-22 | 2002-12-10 | グラクソ・スミスクライン株式会社 | 医薬処方物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4584300A (en) * | 1983-02-07 | 1986-04-22 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Platelet anti-aggregative- and calcium antagonistic -1,4-benzothiazin-3-one derivatives, compositions, and methods of use therefor |
-
1985
- 1985-07-29 WO PCT/JP1985/000426 patent/WO1987000837A1/ja not_active Ceased
-
1986
- 1986-07-21 JP JP61169847A patent/JPS62123181A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002542283A (ja) * | 1999-04-22 | 2002-12-10 | グラクソ・スミスクライン株式会社 | 医薬処方物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1987000837A1 (fr) | 1987-02-12 |
| JPS62123181A (ja) | 1987-06-04 |
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|---|---|---|---|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |