JPH08259559A - 抗−神経変性活性１０−アミノ脂肪族−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 抗−神経変性活性１０−アミノ脂肪族−ジベ
ンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンを提供する。 【解決手段】 下記式Ｉ： （式中、ａｌｋは二価の脂肪族の基であり、Ｒは未置換
であるか又は一価の脂肪族および／又は芳香脂肪族の基
によりモノー又はジ−置換されているか又は二価の脂肪
族の基によりジ置換されているアミノ基であり、そして
R₁，R₂，R₃およびR₄は各々互いに独立に、水素、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメ
チルである）で表わされる塩基−置換ジベンゾ［ｂ，
ｆ］オキセピン、およびその医薬として許容し得る塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗−神経変性活性
の１０−アミノ脂肪族（ａｍｉｎｏａｌｉｐｈａｔｙ
ｌ）−ジベンゾ（ｄｉｂｅｎｚ）［ｂ，ｆ］オキセピン
類（ｏｘｅｐｉｎｓ）に関する。

【０００２】

【課題を解決するための手段】本発明は、医薬の抗−神
経活性成分としておよびその製造における次式Ｉ：

【０００３】

【化４】

【０００４】（式中、ａｌｋは二価の脂肪族の基であ
り、Ｒは未置換であるか又は一価の脂肪族および／又は
芳香族の基によりモノ−又はジ−置換されているか又は
二価の脂肪族の基によりジ置換されているアミノ基であ
りそしてＲ₁ ，Ｒ₂ ，Ｒ₃ およびＲ₄ は各々互いに独立
に水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又は
トリフルオロメチルである）で表わされる１０−アミノ
脂肪族−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン類およびその医
薬として許容され得る塩の使用、およびまたそのような
ものとして式Ｉの化合物およびその塩、それらの製造方
法およびそれらを含んでなる医薬組成物に関する。

【０００５】式Ｉの新規化合物は、例えば１０−アミノ
脂肪族−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン類であり、ここ
において ａ１） 各々の場合においてａｌｋがメチレンであると
き：Ｒはメチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ′−メチル
ピペラジノおよびＮ′−（２−ヒドロキシエチル）ピヘ
ラジノ以外であるか又は基Ｒ₁ ，Ｒ₂ およびＲ₄ の少な
くとも１つは水素以外であるか又はＲ₃ は水素および８
−メトキシ以外であり；Ｒはジメチルアミノおよびジエ
チルアミノ以外であるか又は基Ｒ₁ ，Ｒ₂ およびＲ₄ の
少なくとも１つは水素以外であるか又はＲ₃ は８−クロ
ロ以外であるか；又は；Ｒはピロリジノ以外であるか又
は基Ｒ₁ ，Ｒ₂ ，Ｒ₃ およびＲ₄ の少なくとも１つは水
素以外であり、 ｂ１） ａｌｋがエチレンであるとき：Ｒ₁ はメチルア
ミノ以外であるか又は基Ｒ₁ ，Ｒ₂ およびＲ₄ の少なく
とも１つは水素以外であるか又はＲ₃ は６−メチル以外
であるか；又は；Ｒはジエチルアミノ以外であるか又は
基Ｒ₁ ，Ｒ₂ およびＲ₄ の少なくとも１つは水素以外で
あるか又はＲ₃ は７−メチル以外であるか又は基Ｒ₂ ，
Ｒ₃ およびＲ₄ の少なくとも１つは水素以外であるか又
はＲ₁ は３−メチル以外であり、 ｃ１） ａｌｋがエチリデンであるとき：Ｒはメチルア
ミノおよびジメチルアミノ以外であるか又は基Ｒ₁ ，Ｒ
₂ およびＲ₄ の少なくとも１つは水素とは異っており、
そして ｄ１） ａｌｋがプロピレンであるとき：Ｒはジメチル
アミノ以外であるか又は基Ｒ₁ ，Ｒ₂ およびＲ₄ の少な
くとも１つは水素以外であるか又はＲ₃ は水素又は８−
トリフルオロメチル以外であるか；又は基Ｒ₂ ，Ｒ₃ お
よびＲ₄ の少なくとも１つは水素以外であるか又はＲ₁
は水素又は３−トリフルオロメチル以外であるか又は基
Ｒ₂ およびＲ₄ の少なくとも１つは水素とは異っている
か又はＲ ₁ は３−クロロ以外でありそしてＲ₃ は８−ク
ロロ以外であるか、又は：Ｒはピペリジノ以外であり、
Ｒ₂ ，Ｒ₃ およびＲ₄ は水素以外であるか又はＲ₁ は１
−ブロモ以外であるか又はＲ₁ ，Ｒ₂ およびＲ₄ は水素
以外であるか又はＲ₃ は９−ブロモ以外であり；好まし
くは式Ｉの新規化合物、例えば１０−アミノ脂肪族−ジ
ベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン類であり、ここにおいて ａ２） Ｒがアミノ、低級アルキルアミノ又はジ低級ア
ルキルアミノであるか又は窒素を介して結合した５〜７
員環を有するアルキレンアミノ、オキサアルキレンアミ
ノ、アザアルキレンアミノ、Ｎ′−低級アルキルアザア
ルキレンアミノ、Ｎ′−ヒドロキシアルキルアザアルキ
レンアミノ又はＮ′−アルカノイルオキシアルキルアザ
アルキレンアミノ基であるとき、ａｌｋはメチレン又は
エチレンとは異なり、そして ｂ２） Ｒがジ−低級アルキルアミノ、ピロリジノ、ピ
ペリジノ、Ｎ−低級アルキルピペリジノ、ピペラジノ、
Ｎ′−メチルピペラジノ、Ｎ′−ホルミルピペラジノ、
Ｎ′−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ、Ｎ′−
（２−アセトキシエチル）ピペラジノ又はＮ′−［２−
（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジノ基であ
り、Ｒ₁ およびＲ₃ が水素、低級アルキル、低級アルコ
キシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルでありそしてＲ
₂ およびＲ₄ が水素を示すとき、ａｌｋはエチレン、
１，２−、および１，３−プロピレン、１，２−、１，
３−および１，４−ブチレンおよび１，３−（２−メチ
ル）プロピレンとは異なり、そして ｃ２） Ｒが低級アルキルアミノであり、Ｒ₁ およびＲ
₃ が水素、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキ
シでありそしてＲ₂ およびＲ₄ が水素であるとき、ａｌ
ｋはメチレンおよびエチレンとは異なる。

【０００６】一価の脂肪族の基は、例えば低級アルキ
ル、低級アルケニル又は低級アルキニル基（これらの基
は、未置換であるか又は遊離もしくはエーテル化もしく
はエステル化ヒドロキシにより又は未置換もしくは脂肪
族置換アミノにより置換される）、例えば低級アルキ
ル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級
アルキル、低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、低
級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ−低級アルキルア
ミノ−低級アルキル、低級アルキレンアミノ−低級アル
キル、低級アルケニル、ヒドロキシ−低級アルケニル、
低級アルコキシ−低級アルケニル、低級アルカノイルオ
キシ−低級アルケニル、ジ−低級アルキルアミノ−低級
アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ−低級アルキ
ニル、低級アルコキシ−低級アルキニル、低級アルカノ
イルオキシ−低級アルキニル又はジ−低級アルキルアミ
ノ−低級アルキニルである。芳香脂肪族の基は、例えば
未置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
ロゲンおよび／又はトリフルオロメチルにより置換され
たフェニル−低級アルキル基である。

【０００７】一価の脂肪族又は芳香族の基によりモノ−
又はジ−置換されたアミノ基は、従って例えば、低級ア
ルキルアミノ；フェニル−低級アルキルアミノ又はフェ
ニル−低級アルキル−低級アルキルアミノ（これらの各
々は未置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロゲンによりおよび／又はトリフルオロメチルに
より置換されている）；ヒドロキシ−低級アルキルアミ
ノ、低級アルコキシ−低級アルキルアミノ、低級アルカ
ノイルオキシ−低級アルキルアミノ、低級アルキルアミ
ノ−低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ−低
級アルキルアミノ、低級アルキレンアミノ−低級アルキ
ルアミノ、低級アルケニルアミノ、ヒドロキシ−低級ア
ルケニルアミノ、低級アルコキシ−低級アルケニルアミ
ノ、低級アルカノイルオキシ−低級アルケニルアミノ、
ジ−低級アルキルアミノ−低級アルケニルアミノ、低級
アルキニルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、
低級アルコキシ−低級アルキニルアミノ、低級アルカノ
イルオキシ−低級アルキニルアミノ、ジ−低級アルキル
アミノ−低級アルキニルアミノ、ジ−低級アルキルアミ
ノ、ジ（ヒドロキシ−低級アルキル）アミノ、ヒドロキ
シ−低級アルキル−低級アルキルアミノ、ジ（低級アル
コキシ−低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ−低級
アルキル−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルオキ
シ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルオキシ−低
級アルキル−低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルア
ミノ−低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ−
低級アルキル−低級アルキルアミノ、ジ−低級アルケニ
ルアミノ、低級アルケニル−低級アルキルアミノ、ヒド
ロキシ−低級アルケニル低級アルキルアミノ、ジ（低級
アルコキシ−低級アルケニル）アミノ、低級アルコキシ
−低級アルケニル−低級アルキルアミノ、低級アルカノ
イルオキシ−低級アルケニル−低級アルキルアミノ、ジ
−低級アルキルアミノ−低級アルケニル−低級アルキル
アミノ、低級アルキニル−低級アルキルアミノ、低級ア
ルコキシ−低級アルキニル−低級アルキルアミノ、低級
アルカノイルオキシ−低級アルキニル−低級アルキルア
ミノ又はジ−低級アルキルアミノ−低級アルキニル−低
級アルキルアミノである。

【０００８】二価の脂肪族の基は、例えば低級アルキレ
ン基であり、そして、二価の脂肪族の基によりジ置換さ
れたアミノ基の成分として、アザ−、オキサ−又はチア
−低級アルキレン基、例えば３−又は４−アザ−低級ア
ルキレン（これは未置換であるか又は低級アルキル、ヒ
ドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキ
ルにより又は低級アルカノイルによりＮ−置換されてい
る）、３−又は４−オキサ−低級アルキレン又は所望に
よりＳ−酸化３−又は４−チア−低級アルキレンであ
る。

【０００９】二価の脂肪族の基によりジ置換されたアミ
ノ基は、例えば３〜８員の低級アルキレンアミノ、３−
又は４−アザ−低級アルキレンアミノ（これは未置換で
あるか、又は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキ
ル、低級アルコキシ−低級アルキルにより又は低級アル
カノイルによりＮ−置換されている）、３−又は４−オ
キサ−低級アルキレンアミノ又は所望によりＳ−酸化３
−又は４−低級アルキレンアミノ、例えば特にピロリジ
ノ、ピペリジノ、ジ−低級アルキルピペリジノ、ヘキサ
メチレンイミノ、ヘプタメチレンイミノ、ピペラジノ、
Ｎ′−低級アルキルピペラジノ、Ｎ′−ヒドロキシ−低
級アルキルピペラジノ、Ｎ′−低級アルコキシ−低級ア
ルキルピペラジノ、Ｎ′−低級アルカノイルピペラジ
ノ、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソチオモル
ホリノ又はＳ，Ｓ−ジオソチオモルホリノである。

【００１０】以前および以降において、低級アルキルお
よび化合物は、例えば７個まで、好ましくは４個までの
炭素原子を有する低級アルキルおよび化合物であると理
解すべきである。ジ（ヒドロキシ−低級アルキル）アミ
ノは、例えば、Ｎ，Ｎ（シヒドロキシ−Ｃ₂ −Ｃ₄ アル
キル）アミノ、例えばＮ，Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ又はＮ，Ｎ−ジ（３−ヒドロキシプロピル）
アミノである。

【００１１】ジ（低級アルコキシ−低級アルケニル）ア
ミノは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₁−Ｃ₄ アルコキシ−
Ｃ₂ −Ｃ₄ アルケニル）アミノ、例えばＮ，Ｎ−ジ（４
−メトキシ−ブト−２−エニル）アミノである。ジ（低
級アルコキシ−低級アルキル）アミノは、例えばＮ，Ｎ
−ジ（Ｃ₁ −Ｃ ₄ アルコキシ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）ア
ミノ、例えばＮ，Ｎ−ジ（２−メトキシエチル）アミ
ノ、Ｎ，Ｎ−ジ（２−エトキシエチル）アミノ又はＮ，
Ｎ−ジ（３−メトキシ−プロピル）アミノである。

【００１２】ジ−低級アルケニルアミノは、例えばＮ，
Ｎ−ジ−Ｃ₂ −Ｃ₄ アルケニルアミノ、例えばＮ，Ｎ−
ジアリルアミノ又はＮ−メチルアリル−Ｎ−アリルアミ
ノである。ジ−低級アルキルアミノは、例えば、Ｎ，Ｎ
−ジ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルアミノ、例えばジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジプロピル
アミノ、メチルプロピルアミノ、エチルプロピルアミ
ノ、ジブチルアミノ又はブチルメチルアミノである。

【００１３】ジ−低級アルキルアミノ−低級アルケニル
−低級アルキルアミノは、例えばＮ−（ジ−Ｃ₁ −Ｃ₄
アルキルアミノ−Ｃ₂ −Ｃ₄ アルケニル）−Ｎ−Ｃ₁ −
Ｃ₄アルキルアミノ、例えばＮ（４−ジメチルアミノブ
ト−２−エニル）−Ｎ−メチルアミノである。ジ−低級
アルキルアミノ−低級アルケニルアミノは、例えばＮ−
（ジ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルアミノ−Ｃ₂ −Ｃ₄ アルケニ
ル）アミノ、例えばＮ−（４−ジメチルアミノブト−２
−エニル）アミノである。

【００１４】ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキニル
アミノは、例えばＮ−（ジ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルアミノ
−Ｃ₂ −Ｃ₄ −アルキニル）アミノ、例えばＮ−（４−
ジメチルアミノブト−２−イニル）アミノである。ジ−
低級アルキルアミノ−低級アルキル−低級アルキルアミ
ノは、例えばＮ−（ジ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルアミノ−Ｃ
₂ −Ｃ₄ アルキル）−Ｎ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルアミノ、
例えばＮ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチル
アミノ、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−エチ
ルアミノ、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−
メチルアミノ又はＮ−（４−ジメチルアミノブチル）−
Ｎ−メチルアミノである。

【００１５】ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルア
ミノは、例えばＮ−（ジ−Ｃ₁ −Ｃ ₄ アルキルアミノ−
Ｃ₂ −Ｃ₄ アルキル）アミノ、例えばＮ−（２−ジメチ
ルアミノエチル）アミノ、Ｎ−（２−ジメチルアミノエ
チル）アミノ、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）ア
ミノ又はＮ−（４−ジメチルアミノブチル）アミノであ
る。

【００１６】ハロゲンは例えば３５までの原子番号を有
するハロゲン、例えば塩素又は臭素である。ヒドロキシ
−低級アルケニル−低級アルキルアミノは、例えばＮ−
（ヒドロキシ−Ｃ₂ −Ｃ₄ アルケニル）−Ｎ−（Ｃ₁ −
Ｃ₄ アルキルアミノ）、例えばＮ−（４−ヒドロキシブ
ト−２−エニル）−Ｎ−メチルアミノである。

【００１７】ヒドロキシ−低級アルケニルアミノは、例
えばヒドロキシ−Ｃ₂ −Ｃ₄ アルケニルアミノ、例えば
４−ヒドロキシブト−２−エニルアミノである。ヒドロ
キシ−低級アルキニルアミノは、例えばヒドロキシ−Ｃ
₂ −Ｃ₄ −アルキニルアミノ、例えば４−ヒドロキシ−
ブト−２−イニルアミノである。ヒドロキシ−低級アル
キル−低級アルキルアミノは、例えばＮ−（ヒドロキシ
−Ｃ₂ −Ｃ₄ アルキル）−Ｎ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルアミ
ノ、例えばＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル
アミノ、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル
アミノ又はＮ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチル
アミノである。

【００１８】ヒドロキシ−低級アルキルアミノは、例え
ばヒドロキシ−Ｃ₂ −Ｃ₄ アルキルアミノ、例えば２−
ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミ
ノ又は４−ヒドロキシブチルアミノである。Ｎ′−ヒド
ロキシ−低級アルキルピペラジノは、例えばＮ′−（ヒ
ドロキシ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）ピペラジノ、例えば
Ｎ′−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ又はＮ′−
（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジノである。

【００１９】Ｎ′−低級アルカノイルピペラジノは、例
えばＮ′−Ｃ₁ −Ｃ₇ アルカノイルピペラジノ、例えば
Ｎ′−アセチルピペラジノである。Ｎ′−低級アルコキ
シ−低級アルキルピペラジノは、例えばＮ′−（Ｃ₁ −
Ｃ ₄ アルコキシ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）ピペラジノ、例
えばＮ′−（２−メトキシチエチル）ピペラジノ又は
Ｎ′−（３−メトキシプロピル）ピペラジノである。

【００２０】Ｎ′−低級アルキルピペラジノは、例えば
Ｎ′−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルピペラジノ、例えばＮ′−メ
チルピペラジノ、Ｎ′−エチルピペラジノ、Ｎ′−プロ
ピルピペラジノ又はＮ′−ブチルピペラジノである。低
級アルコキシは、例えばＣ₁ −Ｃ₇ アルコキシ、好まし
くはＣ₁ −Ｃ₅ アルコキシ、例えばメトキシ、エトキ
シ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキ
シ、イソブチルオキシ、第二級ブチルオキシ、ペンチル
オキシ又はヘキシルオキシ又はヘプチルオキシ基であ
る。

【００２１】低級アルカノイルオキシ−低級アルケニル
−低級アルキルアミノは、例えばＮ−（Ｃ₁ −Ｃ₇ アル
カノイルオキシ−Ｃ₂ −Ｃ₄ アルケニル）−Ｎ−（Ｃ₁
−Ｃ ₄ アルキル）アミノ、例えばＮ−（４−アセトキシ
ブト−２−エニル）−Ｎ−メチルアミノである。低級ア
ルカノイルオキシ−低級アルケニルアミノは、例えばＮ
−（Ｃ₁ −Ｃ₇アルカノイルオキシ−Ｃ₂ −Ｃ₄ アルケ
ニル）アミノ、例えばＮ−（４−アセトキシブト−２−
エニル）アミノである。

【００２２】低級アルカノイルオキシ−低級アルキニル
−低級アルキルアミノは、例えばＮ−（Ｃ₁ −Ｃ₇ アル
カノイルオキシ−Ｃ₂ −Ｃ₄ アルキニル）−Ｎ−（Ｃ₁
−Ｃ ₄ アルキル）アミノ、例えばＮ−（４−アセトキシ
ブト−２−イニル）−Ｎ−メチルアミノである。低級ア
ルカノイルオキシ−低級アルキニルアミノは、例えばＮ
−（Ｃ₁ −Ｃ₇アルカノイルオキシ−Ｃ₂ −Ｃ₄ アルキ
ニル）アミノ、例えばＮ−（４−アセトキシブト−２−
イニル）アミノである。

【００２３】低級アルカノイルオキシ−低級アルキル−
低級アルキルアミノは、例えばＮ−（Ｃ₁ −Ｃ₇ アルカ
ノイルオキシ−Ｃ₂ −Ｃ₄ アルキル）−Ｎ−（Ｃ₁ −Ｃ
₄ アルキル）アミノ、例えばＮ−（２−アセトキシエチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−アセトキシエチ
ル）−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−（３−アセトキシプロピ
ル）−Ｎ−メチルアミノ又はＮ−（４−アセトキシブチ
ル）−Ｎ−メチルアミノである。

【００２４】低級アルカノイルオキシ−低級アルキルア
ミノは、例えばＮ−（Ｃ₁ −Ｃ₇ アルカノイルオキシ−
Ｃ₂ −Ｃ₄ アルキル）アミノ、例えばＮ−（２−アセト
キシエチル）アミノ、Ｎ−（３−アセトキシプロピル）
アミノ又はＮ−（４−アセトキシブチル）アミノであ
る。低級アルケニル−低級アルキルアミノは、例えばＮ
−（Ｃ₂ −Ｃ₇ アルケニル）−Ｎ−（Ｃ₂ −Ｃ₇ アルキ
ル）アミノ、特にＮ−（Ｃ₂ −Ｃ₄ アルケニル）−Ｎ−
（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）アミノ、例えばＮ−ビニル−Ｎ
−メチルアミノ、Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−
アリル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−ブト−２−エニル−Ｎ
−メチルアミノ、又はＮ−ブト−３−エニル−Ｎ−メチ
ルアミノである。

【００２５】低級アルケニルアミノは、例えばＮ−（Ｃ
₂ −Ｃ₇ アルケニル）アミノ、特にＮ−（Ｃ₂ −Ｃ₄ ア
ルケニル）アミノ、例えばビニルアミノ、アリルアミ
ノ、ブト−２−エニルアミノ又はＮ−ブト−３−エニル
アミノ、特にアリルアミノである。低級アルキニル−低
級アルキルアミノは、例えばＮ−（Ｃ₂ −Ｃ₄ アルキニ
ル）−Ｎ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）アミノ、例えばＮ−
プロパルギル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ブト−２−イニ
ル−Ｎ−メチルアミノ又はＮ−ブト−３−イニル−Ｎ−
メチルアミノである。

【００２６】低級アルキニルアミノは、例えばＮ−（Ｃ
₂ −Ｃ₇ アルキニル）アミノ、特にＮ−（Ｃ₂ −Ｃ₄ ア
ルキニル）アミノ、例えばプロパルギルアミノ、ブト−
２−イニルアミノ又はＮ−ブト−３−イニルアミノ、特
にプロパルギルアミノである。低級アルコキシは、例え
ばＣ₁ −Ｃ₇ アルコキシ、好ましくはＣ₁ −Ｃ₄ アルコ
キシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イ
ソプロピルオキシ又はブチルオキシであるが、イソブチ
ルオキシ、第二級ブチルオキシ、第三級ブチルオキシ又
はＣ₅ −Ｃ₇ アルコキシ基、例えばペンチルオキシ、ヘ
キシルオキシ又はヘプチルオキシ基であってもよい。

【００２７】低級アルコキシ−低級アルケニル−低級ア
ルキルアミノは、例えばＮ−（Ｃ₁−Ｃ₄ アルコキシ−
Ｃ₂ −Ｃ₄ アルケニル）−Ｎ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）
アミン、例えばＮ−（４−メトキシブト−２−エニル）
−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（４−メトキシブト−２−エ
ニル）−Ｎ−エチルアミノ又はＮ−（４−エトキシブト
−２−エニル）−Ｎ−メチルアミノである。

【００２８】低級アルコキシ−低級アルケニルアミノ
は、例えばＮ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ−Ｃ₂ −Ｃ₄ ア
ルケニル）アミノ、例えばＮ−（４−メトキシブト−２
−エニル）アミノ又はＮ−（４−エトキシブト−２−エ
チル）アミノである。低級アルコキシ−低級アルキニル
−低級アルキルアミノは、例えばＮ−（Ｃ₁−Ｃ₄ アル
コキシ−Ｃ₂ −Ｃ₄ アルキニル）−Ｎ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ア
ルキル）アミノ、例えばＮ−（４−メトキシブト−２−
イニル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（４−メトキシブト
−２−イニル）−Ｎ−エチルアミノ又はＮ−（エトキシ
ブト−２−イニル）−Ｎ−メチルアミノである。

【００２９】低級アルコキシ−低級アルキニルアミノ
は、例えばＮ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ−Ｃ₂ −Ｃ₄ ア
ルキニル）アミノ、例えばＮ−（４−メトキシブト−２
−イニル）アミノ、Ｎ−（４−エトキシブト−２−イニ
ル）アミノ又はＮ−（プロピルオキシブト−２−イニ
ル）アミノである。低級アルコキシ−低級アルキルアミ
ノは、例えばＣ₁ −Ｃ₄ アルコキシ−Ｃ₂−Ｃ₄ アルキ
ルアミノ、例えば２−メトキシエチルアミノ、２−エト
キシエチルアミノ、２−プロピルオキシアミノ、３−メ
トキシプロピルアミノ、３−エトキシプロピルアミノ、
４−メトキシブチルアミノ、２−イソプロピルオキシエ
チルアミノ又は２−ブチルオキシエチルアミノである。

【００３０】低級アルコキシ−低級アルキル−低級アル
キルアミノは、例えばＮ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ−Ｃ
₂ −Ｃ₄ アルキル）−Ｎ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）アミ
ノ、例えばＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルア
ミノ、Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−メチルアミ
ノ、Ｎ−（２−プロピルオキシエチル）−Ｎ−メチルア
ミノ、Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチルアミ
ノ、３−エトキシプロピルアミノ又はＮ−（４−メトキ
シブチル）−Ｎ−メチルアミノである。

【００３１】低級アルキルは、例えばＣ₁ −Ｃ₇ アルキ
ル、好ましくはＣ₁ −Ｃ₄ アルキル、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル又はブチルであるが、イ
ソブチル、第二級ブチル又はＣ₅ −Ｃ₇ アルキル基、例
えばペンチル、ヘキシル又はヘプチル基であってもよ
い。低級アルキルアミノは、例えばＣ₁ −Ｃ₇ アルキル
アミノ、好ましくはＣ₁ −Ｃ₄ アルキルアミノ、例えば
メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプ
ロピルアミノ又はブチルアミノであるが、イソブチルア
ミノ、第二級ブチルアミノ又は第三級ブチルアミノ又は
Ｃ₅ −Ｃ₇ アルキルアミノ基、例えばペンチルアミノ、
ヘキシルアミノ又はヘプチルアミノ基であってもよくそ
して特にメチルアミノ又はプロピルアミノである。

【００３２】低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノ
は、例えばＮ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルアミノ−Ｃ₂ −Ｃ
₄ アルキル）アミノ、例えばＮ−（２−メチルアミノエ
チル）アミノ、Ｎ−（３−メチルアミノプロピル）アミ
ノ、Ｎ−（４−メチルアミノブチル）アミノ、Ｎ−（２
−エチルアミノエチル）アミノ、Ｎ−（３−エチルアミ
ノプロピル）アミノ又はＮ−（４−エチルアミノブチ
ル）アミノである。

【００３３】低級アルキレンアミノ−低級アルキルアミ
ノは、例えば３〜８員のアルキレンアミノ−Ｃ₂ −Ｃ₄
アルキルアミノ、例えば２−ピロリジノエチルアミノ、
２−ピペリジノエチルアミノ、２−ジメチルピペリジノ
エチルアミノ、２−ヘキサメチレンイミノエチルアミ
ノ、３−ピロリジノプロピルアミノ、３−ピペリジノプ
ロピルアミノ、３−ジメチルピペリジノプロピルアミノ
又は３−ヘキサメチレンイミノプロピルアミノである。

【００３４】フェニル−低級アルキル−低級アルキルア
ミノは、例えばＮ−（フェニル−Ｃ ₁ −Ｃ₄ アルキル）
−Ｎ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）アミノは、例えばＮ−ベ
ンジル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−フェニルエチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ又はＮ−（４−フェニルブチ
ル）−Ｎ−メチルアミノである。フェニル−低級アルキ
ルアミンは、例えばフェニル−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルアミ
ノ、例えばベンジルアミノ、１−又は２−フェニルエチ
ルアミノ、３−フェニルプロピルアミノ又は４−フェニ
ルブチルアミノである。

【００３５】式Ｉの化合物の塩は、例えば適当な鉱酸、
例えばハロゲン化水素酸、硫酸又はリン酸、例えば塩化
水素、臭化水素、スルファート又は硫酸水素塩とその例
えば医薬として許容し得る酸付加塩、又は適当な脂肪族
又は芳香族スルホン酸又はＮ−置換スルファミン酸、例
えばメタンスルホナート、ベンゼンスルホナート、ｐ−
トルエンスルホナート又はＮ−シクロヘキシルスルファ
メート（シクラマート）との塩である。

【００３６】本発明に従った使用に対して提案された式
Ｉの化合物の幾つかは、既に公知である。例えば、ドイ
ツ公開公報第１７９３５２１において、医薬の抗副腎お
よび中枢神経系−ダンペンニング（ｄａｍｐｅｎｉｎ
ｇ）活性成分、例えば医薬の鎮静およびナルコーシス−
強化成分として、式Ｉ（式中、ａｌｋはメチレン又はエ
チレンでありそしてＲはアミノ、メチルアミノ、エチル
アミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチル
アミノ、イソブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ、ジプロピルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、
モルホリノ、Ｎ′−メチルピペラジノ、Ｎ′−（２−ヒ
ドロキシエチル）ピペラジノ、Ｎ′−（２−アセトキシ
エチルピペラジノ、Ｎ′−（２−ピバロイル−オキシエ
チル）ピペラジノ又はＮ′−メチルオキピペラジノ）で
ありそしてＲ₁ ，Ｒ₂ ，Ｒ₃ およびＲ₄ は水素、低級ア
ルキル、低級アルコキシおよび／又はハロゲンである）
の化合物が提案されている。

【００３７】本発明は、以下の驚くべき知見に基づいて
いる；すなわちアウサリ等、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎ
ｃｅ １３，４０４２−４０５３（１９９３）に従った
実験手順において新生ラットに投与された、約０．１mg
／kg ｓ．ｃ．の用量又はそれ以下の用量で、式Ｉの化
合物はアポ下垂症の（ａｐｏｐｏｔｉｃ）細胞壊死に対
する顔面運動ニューロンに対し顕著な保護作用を示し、
そしてグロヴィッツおよびパターソン、Ｓｏｃ．Ｎｅｕ
ｒｏｓｃ．Ａｂｓｔｒ．２０，２４６，１１３．２（１
９９４）に従った実験手順において完全に成長したラッ
トに０．２７５mg／kg ｓ．ｃ．およびそれ以下の投与
後、カイニン酸の投与によってもたらされる細胞壊死に
対して４日間、顕著な保護作用を示す。このモデルにお
いて、１−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イ
ルメチル）ピロリジンは、０．２５mg／kg ｓ．ｃ．の
投与後に、アポ下垂症の細胞壊死に対する顔面運動ニュ
ーロンに対し顕著な保護作用を示す。

【００３８】式Ｉの化合物およびその医薬として許容し
得る塩は、従って、既に知られた抗副腎および中枢神経
系−ダンペンニング用途に加えて、神経変性疾患、特に
アポ下垂症の細胞壊死が役目を果している疾患、例えば
大脳虚血、アルツハイマーおよびパーキンソン病、筋萎
縮性外側強膜炎、緑内障および又全身のもしくは糖尿病
性の末梢の神経障害に対して優先的に適合している。

【００３９】本発明は、第一の面において、式Ｉ（式
中、ａｌｋは低級アルキレンであり、Ｒはアミノ、低級
アルキルアミノ；フェニル−低級アルキルアミノ又はフ
ェニル−低級アルキル−低級アルキルアミノ（これらの
各々は未置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロゲンによりおよび／又はトリフルオロメチルに
より置換されている）；ヒドロキシ−低級アルキルアミ
ノ、低級アルコキシ−低級アルキルアミノ、低級アルカ
ノイルオキシ−低級アルキルアミノ、低級アルキルアミ
ノ−低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ−低
級アルキルアミノ、低級アルキレンアミノ−低級アルキ
ルアミノ、低級アルケニルアミノ、ヒドロキシ−低級ア
ルケニルアミノ、低級アルコキシ−低級アルケニルアミ
ノ、低級アルカノイルオキシ−低級アルケニルアミノ、
ジ−低級アルキルアミノ−低級アルケニルアミノ、低級
アルキニルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキニルアミ
ノ、低級アルコキシ−低級アルキニルアミノ、低級アル
カノイルオキシ−低級アルキニルアミノ、ジ−低級アル
キルアミノ−低級アルキニルアミノ、ジ−低級アルキル
アミノ、ジ（ヒドロキシ−低級アルキル）アミノ、ヒド
ロキシ−低級アルキル−低級アルキルアミノ、ジ（低級
アルコキシ−低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ−
低級アルキル−低級アルキルアミノ、低級アルカノイル
オキシ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルオキシ
−低級アルキル−低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキ
ルアミノ−低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミ
ノ−低級アルキル−低級アルキルアミノ、ジ−低級アル
ケニルアミノ、低級アルケニル−低級アルキルアミノ、
ヒドロキシ−低級アルケニル−低級アルキルアミノ、ジ
（低級アルコキシ−低級アルケニル）アミノ、低級アル
コキシ−低級アルケニル−低級アルキルアミノ、低級ア
ルカノイルオキシ−低級アルケニル−低級アルキルアミ
ノ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルケニル−低級ア
ルキルアミノ、低級アルキニル−低級アルキルアミノ、
低級アルコキシ−低級アルキニル−低級アルキルアミ
ノ、低級アルカノイルオキシ−低級アルキニル−低級ア
ルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキニ
ル−低級アルキルアミノ、３〜８員の低級アルキレンア
ミノ；３−又は４−アザ低級アルキレンアミノ（これは
未置換であるか又は低級アルキル、ヒドロキシ−低級ア
ルキル、低級アルコキシ−低級アルキルにより又は低級
アルカノイルによりＮ−置換されている）；３−又は４
−オキサ−低級アルキレンアミノ又は所望によりＳ−酸
化３−又は４−チア−低級アルキレンアミンでありそし
てＲ₁ ，Ｒ₂ ，Ｒ₃ およびＲ₄ は互いに独立に水素、低
級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオ
ロメチルである）の化合物およびその医薬として許容し
得る塩の用途、およびそのようなものとして式Ｉの前記
定義の如き新規化合物、特に式Ｉ（式中、ａｌｋがメチ
レン又はエチリデンであるときＲは未置換であるか又は
低級アルキル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、
Ｎ′−メチルピペラジノ、Ｎ′−メチルピペラジノ、
Ｎ′−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ、Ｎ′−
（２−アセトキシエチル）ピペラジノ、Ｎ′−（２−ピ
バロイルオキシエチル）ピペラジノおよびＮ′−メチル
ホモピペラジノによりモノ−又はジ−置換されているア
ミノ以外でありそしてＲ₁ ，Ｒ ₂ ，Ｒ₃ およびＲ₄ は水
素、低級アルキル、低級アルコキシおよび／又はハロゲ
ンである）の新規化合物およびその塩に関する。

【００４０】本発明は特に式Ｉ（式中、ａｌｋは低級ア
ルキレンであり、Ｒはアミノ、低級アルキルアミノ；フ
ェニル−低級アルキルアミノ又はフェニル−低級アルキ
ル−低級アルキルアミノ（これらの各々は未置換である
か又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより
および／又はトリフルオロメチルにより置換されてい
る）；低級アルケニルアミノ、低級アルキニルアミノ、
ジ−低級アルキルアミノ、３〜８員の低級アルキレンア
ミノ；３−又は４−アザ低級アルキレンアミノ（これは
未置換であるか又は低級アルキル、ヒドロキシ−低級ア
ルキル、低級アルコキシ−低級アルキルにより又は低級
アルカノイルによりＮ−置換されている）；３−又は４
−オキサ−低級アルキレンアミノ又は所望によりＳ−酸
化された３−又は４−チア−低級アルキレンアミノであ
り、そしてＲ₁ ，Ｒ₂ ，Ｒ₃ およびＲ₄ は各々互いに独
立に水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又
はトリフルオロメチルである）の化合物およびその医薬
として許容し得る塩の用途、さらにまたそのようなもの
としての式Ｉの前記定義の如き新規化合物、特に式Ｉ
（式中、ａｌｋがメチレン又はエチリデンであるとき、
Ｒは未置換であるか又は低級アルキル、ピロリジノ、ピ
ペリジノ、モノホリノ、Ｎ′−メチルピペラジノ、Ｎ′
−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ、Ｎ′−（２−
アセトキシエチル）ピペラジノ、Ｎ′−（２−ピバロイ
ルオキシエチル）ピペラジノおよびＮ′−メチルホモピ
ペラジノによりモノ−又はジ−置換されたアミノ以外で
あり、そしてＲ₁ ，Ｒ₂ ，Ｒ₃ およびＲ₄ は水素、低級
アルキル、低級アルコキシおよび／又はハロゲンであ
る）の新規化合物およびその塩並びにそれらの化合物お
よび塩の製造方法に関する。

【００４１】本発明は、特に式Ｉ（式中、ａｌｋはメチ
レンであり、Ｒはアミノ、Ｃ₁ −Ｃ ₄ アルキルアミノ、
例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ又
はブチルアミノ；フェニル−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルアミ
ノ、例えばベンジルアミノ又はフェネチルアミノ、これ
らは未置換であるか、又はＣ₁ −Ｃ₄ アルキル例えばメ
チル、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ、例えばメトキシ、３５ま
での原子番号を有するハロゲン、例えば塩素又は臭素に
よりおよび／又はトリフルオロメチルにより置換されて
いる；フェニル−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル−Ｃ₁ −Ｃ₄ アル
キルアミノ、例えばＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ、
これらは未置換であるか又はＣ₁ −Ｃ₄ アルキル、例え
ばメチル、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ、例えばメトキシ、３
５までの原子番号を有するハロゲン、例えば塩素又は臭
素によりおよび／又はトリフルオロメチルにより置換さ
れている；Ｃ₂ −Ｃ₇ アルケニルアミノ、例えばアルリ
アミノ、メチルアリルアミノ又はブト−２−エチルアミ
ノ、Ｃ₂ −Ｃ₇ アルキニルアミノ、例えばプロパルギル
アミノ又はブト−２−イニルアミノ、Ｎ−Ｃ₂ −Ｃ₇ア
ルケニル−Ｎ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルアミノ、例えばＮ−
アリル−Ｎ−メチルアリルアミノ、Ｎ−アリル−Ｎ−エ
チルアミノ、Ｎ−メチルアリル−Ｎ−メチルアミノ又は
Ｎ−ブト−２−エニル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−Ｃ₂ −
Ｃ₇ アルキニル−Ｎ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルアミノ、例え
ばＮ−プロパルギル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−プロパル
ギル−Ｎ−エチルアミノ又はＮ−ブト−２−イニル−Ｎ
−メチルアミノ、ジ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルアミノ、例え
ばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−
プロピルアミノ又はＮ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、ピ
ロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ′
−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルピペラジノ、例えばＮ′−メチル
ピペラジノ、又はＮ′−（ヒドロキシ−Ｃ₂ −Ｃ₄アル
キル）ピペラジノ、例えばＮ′−（２−ヒドロキシエチ
ル）−ピペラジノであり、そしてＲ₁ ，Ｒ₂ ，Ｒ₃ およ
びＲ₄ は、互いに独立に水素、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、例
えばメチル、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ、例えばメトキシ、
３５までの原子番号を有するハロゲン、例えば塩素又は
臭素、又はトリフルオロメチルである）の化合物および
その医薬として許容し得る塩の用途、およびまたそのよ
うなものとしての式Ｉの前記定義の如き新規化合物およ
びその塩並びに該化合物およびその塩の製造方法に関す
る。

【００４２】本発明は、更に特に式Ｉ（式中、ａｌｋは
メチレンであり、ＲはＣ₂ −Ｃ₇ アルケニルアミノ、例
えばアリルアミノ、メチルアリルアミノ、又はブト−２
−エニルアミノ、Ｃ₂ −Ｃ₇ アルキニルアミノ、例えば
プロパルギルアミノ又はブト−２−イニルアミノ、Ｎ−
Ｃ₂ −Ｃ₇ アルケニル−Ｎ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルアミ
ノ、例えばＮ−アリル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−アリル
−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−メチルアリル−Ｎ−メチルア
ミノ又はＮ−ブト−２−エニル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ
−Ｃ₂ −Ｃ₇ アルキニル−Ｎ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルアミ
ノ、例えばＮ−プロパルギル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−
プロパルギル−Ｎ−エチルアミノ、又はＮ−ブト−２−
イニル−Ｎ−メチルアミノ、又はピロリジノ、ピペリジ
ノ又はモルホリノであり、Ｒ₁ およびＲ₃ は互いに独立
に水素、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、例えばメチル、Ｃ₁ −Ｃ
₄ アルコキシ、例えばメトキシ、３５までの原子番号を
有するハロゲン、例えば塩素又は臭素、又はトリフルオ
ロメチルであり、そしてＲ₂およびＲ₄ は水素である）
の化合物およびその塩並びに該化合物および該塩の製造
方法に関する。

【００４３】本発明は、最も特に式Ｉ（式中、ａｌｋは
メチレンであり、ＲはＣ₂ −Ｃ₇ アルケニルアミノ、例
えばアリルアミノ、メチルアリルアミノ、又はブト−２
−エニルアミノ、Ｃ₂ −Ｃ₇ アルキニルアミノ、例えば
プロパルギルアミノ又はブト−２−イニルアミノ、Ｎ−
Ｃ₂ −Ｃ₇ アルケニル−Ｎ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルアミ
ノ、例えばＮ−アリル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−アリル
−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−メチルアリル−Ｎ−メチルア
ミノ又はＮ−ブト−２−エニル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ
−Ｃ₂ −Ｃ₇ アルキニル−Ｎ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルアミ
ノ、例えばＮ−プロパルギル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−
プロパルギル−Ｎ−エチルアミノ又はＮ−ブト−２−イ
ニル−Ｎ−メチルアミノ、又はフェニル−Ｃ₁ −Ｃ₄ ア
ルキルアミノ、例えばベンジルアミノ又はフェネチルア
ミノ（これらは未置換であるか又はＣ₁ −Ｃ₄ アルキ
ル、例えばメチル、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ、例えばメト
キシ、３５までの原子番号を有するハロゲン、例えば塩
素又は臭素によりおよび／又はトリフルオロメチルによ
り置換されている）であり、そしてＲ₁ ，Ｒ₂ ，Ｒ₃ お
よびＲ₄ は水素である）の化合物およびその塩ならびに
それら化合物および塩の製造方法およびそれらの使用に
関する。

【００４４】本発明は、特にＮ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］
オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プ
ロプ−２−イニルアミノ；Ｎ−アリル−Ｎ−（ジベンゾ
［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）アミン；Ｎ
−アリル−Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０
−イルメチル）−Ｎ−メチルアミン；Ｎ−（ジベンゾ
［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）アミン；Ｎ
−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチ
ル）−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン；Ｎ−（ジベンゾ
［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−プロ
ピルアミン；Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１
０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミン；
１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル
−ヒペリジン；４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１
０−イルメチル−モルホリン；Ｎ−（１−クロロ−ジベ
ンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−
メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン；１−（１−ク
ロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチ
ル）−ピロリジン；Ｎ−（１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，
ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ
−プロピルアミン；Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニ
ル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ジベンゾ［ｂ，
ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）アミン；１−（３
−トリフルオロメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン
−１０−イルメチル）−ピロリジン；Ｎ−（７−クロロ
−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）
−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン；１−
（７−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−
イルメチル）−ピロリジン；Ｎ−（８−メトキシ−ジベ
ンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−
メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン；Ｎ−（８−第
三級ブチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イ
ルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミ
ン；１−（８−第三級数ブチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オ
キセピン−１０−イルメチル）−ピロリジン；Ｎ−（６
−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル
メチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミ
ン；１−（６−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン
−１０−イルメチル）−ピロリジン；Ｎ−（１−フルオ
ロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチ
ル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン；１
−（１−フルオロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１
０−イルメチル）ピロリジン；Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，
ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−ベンジルア
ミン；Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセ
ピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチルアミン；Ｎ−
（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）
−Ｎ−プロピル−Ｎ−ベンジルアミン；Ｎ−アリル−Ｎ
−ベンジル−Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１
０−イルメチル）アミン；１−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オ
キセピン−１０−イルメチル）−４−メチル−ピペラジ
ン；１−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル
メチル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジ
ン；Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキ
セピン−１０−イルメチル）アミン；Ｎ−（ジベンゾ
［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミン；Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン
−１０−イルメチル）−Ｎ−メチルアミン；１−（ジベ
ンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）ピロリ
ジン；Ｎ−〔１−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１
０−イルエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン；Ｎ−〔１
−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルエチ
ル）−Ｎ−メチルアミン；１−（８−メトキシ−ジベン
ゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−４−メ
チル−ピペラジン；Ｎ−（８−メトキシ−ジベンゾ
［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミン；Ｎ−（８−メトキシ−ジベンゾ［ｂ，
ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチルアミ
ン；Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル
メチル）アミン；Ｎ−ブチル−Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，
ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）アミン；Ｎ−（８
−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル
メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンおよびＮ−（８−ク
ロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチ
ル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミンおよびその医薬として許
容し得る塩、さらにまたＮ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキ
セピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ
−２−イニルアミン；Ｎ−アリル−Ｎ−（ジベンゾ
［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）アミン；Ｎ
−アリル−Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０
−イルメチル）−Ｎ−メチルアミン；Ｎ−（ジベンゾ
［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）アミン；Ｎ
−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチ
ル）−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン；Ｎ−（ジベンゾ
［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−プロ
ピルアミン；Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１
０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミン；
１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル
−ピペリジン；４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１
０−イルメチル−モルホリン；Ｎ−（１−クロロ−ジベ
ンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−
メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン；１−（１−ク
ロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチ
ル）−ピロリジン；Ｎ−（１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，
ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ
−プロピルアミン；Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニ
ル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ジベンゾ［ｂ，
ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）アミン；１−（３
−トリフルオロメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン
−１０−イルメチル）−ピロリジン；Ｎ−（７−クロロ
−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）
−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン；１−
（７−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−
イルメチル）−ピロリジン；Ｎ−（８−メトキシ−ジベ
ンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−
メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン；Ｎ−（８−第
三級ブチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イ
ルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミ
ン；１−（８−第三級ブチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキ
セピン−１０−イルメチル）−ピロリジン；Ｎ−（６−
クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメ
チル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン；
１−（６−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１
０−イルメチル）ピロリジン；Ｎ−（１−フルオロ−ジ
ベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ
−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン；１−（１−
フルオロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル
メチル）ピロリジン；Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ジベンゾ
［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）アミン；Ｎ
−ベンジル−Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１
０−イルメチル）−Ｎ−メチルアミン；Ｎ−（ジベンゾ
［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−プロ
ピル−Ｎ−ベンジルアミンおよびＮ−アリル−Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イ
ルメチル）アミンそれら自身、それらの製造方法および
それらを含有する医薬組成物に関する。

【００４５】式Ｉの新規化合物の製造方法は、 ａ）次式II：

【００４６】

【化５】

【００４７】で表わされる化合物を次式III ： Ｙ−Ｒ （両式中、基ＸおよびＹの一方は、反応性エステル化ヒ
ドロキシでありそして他方は遊離の又は一時的に保護さ
れたアミノであり、そしてＲ₁ ，Ｒ₂ ，Ｒ₃ およびＲ₄
は先に定義された意味と同一である）で表わされる化合
物と縮合させ、次いで一時的に導入されたアミノ保護基
を再たび除去するか、又は ｂ）次式IV：

【００４８】

【化６】

【００４９】（式中、ａｌｋ′はオキソにより又は遊離
のもしくはエステル化ヒドロキシにより置換された低級
アルキレン基である）で表わされる化合物において、酸
素機能の置換によって、基ａｌｋ′を還元し対応する基
ａｌｋを形成し、次いで所望より各々の場合においてプ
ロセスに従って得ることのできる化合物を式Ｉの異なる
化合物に変換し、プロセスに従って得ることのできる異
性体混合物をその成分に分離し次いで目的の異性体を単
離し、および／又はプロセスに従って得ることのできる
塩を遊離化合物に変換するか又はプロセスに従って得る
ことのできる遊離化合物を塩に変換することを含んでな
る。

【００５０】プロセス変法ａ）に従って式IIおよび式II
I の出発物質における反応性エステル化ヒドロキシは、
例えば、ハロゲン化水素酸又は有機スルホン酸、例えば
ハロゲン、例えば塩素、臭素又はヨウ素、又は未置換又
は低級−アルキル−、ハロ−および／又はニトロ−置換
ベンゼンスルホニルオキシ、例えばベンゼンスルホニル
オキシ、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ又はｐ−
トルエンスルホニルオキシ、又は低級アルカンスルホニ
ルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシでエステル化
されたヒドロキシである。

【００５１】式IIの化合物と式III の化合物との反応
は、常法で、例えば塩基縮合剤、例えば第三級の又は立
体障害二元有機窒素塩基、例えばトリ−低級アルキルア
ミン又は立体障害ジ−低級アルキルアミン、例えばトリ
エチルアミン又はジイソプロピルアミン、又は複素芳香
族塩基、例えばピリジン又はジメチルアミノピリジンの
存在下、好都合には有機溶剤、例えばトルエン中、そし
て所望により、冷却しながら又は加熱しがら、例えば約
０℃〜約８０℃の温度範囲内で行なわれる。

【００５２】第一級アミノ基の中間保護に対する適当な
アミノ保護基は、通常のアミノ保護基、特に加溶媒分解
により除去できるアミノ−保護基である。そのような基
は、例えば、カルボン酸から又は炭酸の半エステルから
由来するアシル基、例えば未置換又はハロゲン化低級ア
ルカノイル、例えば低級アルカノイル、例えばホルミ
ル、アセチル又はピバロイル、ポリハロ−低級アルカノ
イル、例えばトリフルオロアセチル、低級アルコキシカ
ルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、イソプロピルオキシカルボニル又は第三級ブチル
オキシカルボニル、又は未置換又は置換フェニル−低級
アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニ
ル、およびまたシリル基、例えばトリ−低級アルキルシ
リル、例えばトリメチルシリルである。

【００５３】これらのアミノ−保護基の除去は、常法に
より、例えば、酸例えば水性鉱酸、例えばハロゲン化水
素酸、又はアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリ
ウム溶液又は水酸化カリウム溶液又は、特にトリ−低級
アルコキシカルボニルの除去に対してはスルホン酸、例
えばメタンスルホン酸の存在下ハロゲン化炭化水素、例
えばジクロロメタン中、又は、特にホルミルの除去に対
しては、適当なシリル化合物、例えばハロゲン化トリ−
低級アルキルシリル、例えば臭化トリメチルシリル、又
はシジラザン、例えばヘキサメチルジシラザンの存在
下、加溶媒分解剤例えば水を用いて処理することにより
行なわれる。

【００５４】式IIおよび式III の出発物質は、公知であ
るか又は式IIおよび式III の公知の化合物の製造方法に
準じて製造できる。例えば、式II（式中、ａｌｋはメチ
レンでありそしてＸは反応性エステル化ヒドロキシであ
る）の化合物は、例えば次の如く得られる：式Ｖおよび
式VI

【００５５】

【化７】

【００５６】（式中、Ｘ₁ はハロゲンでありそしてＸ₂
は水素又はヒドロキシである）の化合物を、常法より互
いに縮合させる；縮合は約１００℃〜約１８０℃の温度
範囲で好ましく行なわれそして、出発物質として式Ｖ
（式中、Ｘ₂ はヒドロキシでありそしてＸ₁ は、例え
ば、塩素である）の化合物を用いるとき、好ましくは銅
／ヨウ化銅（Ｉ）の存在下で行なわれ、そして出発物質
として式Ｖ（式中、Ｘ₂ は水素でありそしてＸ₁ は例え
ばフッ素である）の化合物を用いるとき、好ましくはジ
メチルアセトアミドに溶解した炭酸カリウムの存在下で
行なわれ、得られた次式VII ：

【００５７】

【化８】

【００５８】の化合物中の基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ₁ を、常
法により、例えばジ−軽金属水素化物、例えばテトラヒ
ドロフランに溶解した水素化アルミニウムリチウムで処
理することによりヒドロキシメチルに還元し、ヒドロキ
シメチル基は常法により、例えばハロゲン化水素酸、特
に臭化水素酸と共に加熱することによりハロメチルに変
換され、ハロゲン原子は常法により、例えばシアン化ア
ルカリ金属、例えばエタノールに溶解したシアン化ナト
リウムで処理することによりシアンにより置換され、そ
して得られた次式VIII：

【００５９】

【化９】

【００６０】の化合物を常法により、例えばアルカリ金
属アルカノラート、例えばナトリウムメタノラートの存
在下、シュウ酸ジ−低級アルキルエステル、例えばジエ
チルオキサラートと反応させ、酸性条件下で処理し、次
いで得られた次式IX：

【００６１】

【化１０】

【００６２】のカルボキシ基を、常法により、例えば窒
素塩基、例えばＮ−メチルモルホリンの存在下、好まし
くはエーテル性の溶剤、例えばジメトキシメタン中でハ
ロギ酸エステル、例えばイソブチルクロロホルマートを
用いて処理し次いでジ−軽金属水素化物、例えば水に溶
解した水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより還
元し、次いで得られた次式Ｘ：

【００６３】

【化１１】

【００６４】の化合物を、基Ｘを導入する試剤、例えば
ハロゲン化水素酸又はハロゲン化スルホニル、例えば塩
化メタンスルホニルで処理する。式II（式中、ａｌｋは
エチレン、プロピレン等又はエチリデン、プロピリデン
等である）の化合物のより高級の類似体は、例えば、酸
IXの段階で、常法により鎖延長を行うことにより又は常
法によりカルボキシ基を目的の１−オキソアルキル基に
変換することより得ることができる。

【００６５】式II（式中、Ｘは遊離の又は保護されたア
ミノである）の化合物は、例えば、前記の如く得られた
反応性エステルから、メタノールに溶解したアンモニア
の通常の標準溶液により得ることができそして所望によ
り常法によりアミノ保護基を引き続き導入することによ
り得ることができる。プロセス変法ｂ）に係る式IVの出
発物質において、エステル化ヒドロキシは、例えば、カ
ルボン酸で又はカルボン酸の半エステル、例えば未置換
又はハロゲン化低級アルカノイルオキシ、例えば低級ア
ルカノイルオキシ、例えばホルミルオキシ、アセチルオ
キシ、又はピバロイルオキシ、低級アルコキシカルボニ
ルオキシ、例えばメトキシカルボニルオキシ、エトキシ
カルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ又は
第三級ブチルオキシカルボニルオキシ、又は未置換又は
置換フェニル−低級アルコキシカルボニルオキシ、例え
ばベンジルオキシカルボニルオキシでエステル化された
ヒドロキシである。

【００６６】式IVの化合物の還元は、常法により、例え
ばジ−軽金属水素化物例えばテトラヒドロフランに溶解
した水素化アルミニウムリチウムで処理することによっ
て行なわれる。式IV（式中、ａｌｋ′はω位で基Ｒに結
合したω−オキソ−低級アルキルである）の出発物質
は、例えば式IXの対応する酸又はその同族体から、式II
I （式中、Ｙは遊離の又は一時的に保護されたアミノで
ある）のアミンと、常法により反応させることにより、
例えば酸ハロゲン化剤、例えばジメチルホルムアミドの
存在下塩化オキサリルで処理することによって得ること
ができる。次いで、これらの出発物質から、部分還元に
より次いで、所望によりエステル化することにより、式
IV（式中、ａｌｋ′は遊離の又はエステル化されたヒド
ロキシである）の対応化合物を得ることができる。式IV
（式中、ａｌｋ′はω位で基Ｒに結合した（ω−１）−
オキソ−低級アルキルである）の出発物質は、例えば対
応するメチルケトンからハロゲン化により、例えばＮ−
ブロモ−又はＮ−クロロ−スクシンイミドを用い次いで
引き続き式II（式中、Ｙは遊離の又は一時的に保護され
たアミノである）のアミンと反応させることによって得
ることができる。

【００６７】プロセスに従って得ることのできる化合物
は、常法により式Ｉの別異の化合物に変換してもよい。
例えば式Ｉ（式中、Ｒは未置換アミノである）の化合物
において、アミノ基は常法より１種又は２種の同一の又
は異なる一価の脂肪族の又は芳香脂肪族の基により又は
二価の脂肪族の基により置換され得る。同様の方法で、
式Ｉ（式中、Ｒは一価の脂肪族の又は芳香脂肪族の基に
より置換されたアミノである）の化合物中に、更に一価
の脂肪族又は芳香族の基を導入することが可能である。

【００６８】得られた塩は、例えば塩基例えばアルカリ
金属水酸化物、金属炭酸塩又は炭酸水素塩を用い又は当
初に述べた他の塩形成塩基を用い又は酸、例えば鉱酸例
えば塩化水素酸又は当初に述べた他の塩形成塩を用いて
処理することにより自体公知の方法で遊離化合物に変換
できる。得られた塩は、自体公知の方法で異なる塩に変
換でき、例えば、酸付加塩は、無機塩が不溶性でありそ
して従って反応の平衡から除去される適当な溶剤中、異
なる酸の適当な金属塩、例えばナトリウム、バリウム又
は銀塩を用いて処理することにより変換できそして塩基
性塩は、遊離酸を遊離化することにより異なる塩に変換
できそして再たび変換することにより塩に変換できる。

【００６９】それらの塩を含めて式Ｉの化合物は又水和
物の形で得ることができ、又はそれらの結晶化のため用
いられる溶剤を含むことができる。遊離形態の新規化合
物とそれらの塩の形態にある新規化合物と間に密接な関
係があることを考慮すると、以前および以降において遊
離化合物およびそれらの塩への言及は、所望により対応
する塩および遊離化合物を含めて、それぞれ適当なもの
としておよび好都合なものとして理解されるべきであ
る。

【００７０】得られたジアステレオ異性体の混合物およ
びラセミ化合物の混合物は、公知の方法で例えばクロマ
トグラフィーおよび／又は分別結晶により成分間の物理
化学的差異に基づき純粋なジアステレオ異性体およびラ
セミ体に分離できる。得られたラセミ体は、公知の方法
により例えば光学活性溶剤から再結晶により、微生物の
助けにより又は得られたジアステレオ異性体又はラセミ
化合物の混合物を光学活性補助化合物と、例えば式Ｉの
化合物中に存在する酸性、塩基性又は官能的に変性可能
な基に従い、ジアステレオ異性体塩又は官能性誘導体の
混合物を形成するため光学活性酸、塩基又は光学活性ア
ルコールと反応させ次いで所望のエナンチオマーが適当
な常法で遊離化されるジアステレオ異性体にそれを分離
することにより分離化することもできる。適当な塩基、
酸、およびアルコールの例は、光学活性アルカロイド塩
基、例えばストリキニン、シンコニン又はブルシン、又
はＤ−又はＬ−（１−フェニル）エチルアミン、３−ピ
ペコリン、エフェドリン、アンフェタミンおよび類似の
合成的に得ることのできる塩基、光学活性カルボン酸又
はスルホン酸、例えばキナ酸又はＤ−又はＬ−酒石酸、
Ｄ−又はＬ−ジ−ｏ−トルオイル酒石酸、Ｄ−又はＬ−
マンデル酸又はＤ−又はＬ−ショウノウスルホン酸、又
は光学活性アルコール、例えばボルネオール又はＤ−又
はＬ−（１−フェニル）エタノールである。

【００７１】本発明は、プロセスの任意の工程で中間体
として得ることのできる化合物を出発化合物として用い
そして残りの工程を行うか、又は出発を化合物を塩の形
で用いるか又は、特に反応条件下で形成する、これらの
プロセスの形態にも関する。本発明は、本発明の化合物
に対し特に開発された新規出発物、特に好ましいものと
して当初に記載した式Ｉの化合物を生成するこれらの出
発物質、それらの製造方法および中間体としてのそれら
の使用に関する。

【００７２】これは、例えば式IV（式中、ａｌｋ′がω
−位で基Ｒに結合したω−オキソ−低級アルキルであ
る）のアミド、特にカルボニルおよびその塩並びにその
製造方法に関する。従って、本発明は、次式IVａ：

【００７３】

【化１２】

【００７４】（式中、Ｒは未置換であるか又は一価の脂
肪族および／又は芳香脂肪族の基によりモノ−又はジ−
置換されているか又は二価の脂肪族の基によりジ置換さ
れているアミノ基であり、そしてＲ₁ ，Ｒ₂ ，Ｒ₃ およ
びＲ₄ は各々互いに独立に水素、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルである）で
表わされる新規化合物およびその塩並びにその製造方法
に関する。

【００７５】本発明は、好ましくは、当初において好ま
しいものとして記載された式Ｉの化合物を生成するこれ
らの化合物およびそれらの塩並びにそれらの製造方法に
関する。式IVａの新規化合物の製造方法は、対応するア
ミドを形成するため、次式IX：

【００７６】

【化１３】

【００７７】（式中、Ｒ，Ｒ₁ ，Ｒ₂ ，Ｒ₃ およびＲ₄
は先に定義した意味と同じである）で表わされる化合物
を次式1II ： Ｙ−Ｒ （III) （式中、Ｙは遊離の又は一時的に保護されたアミノであ
る）で表わされるアミンと反応させ、一時的に導入され
たアミノ−保護基を再たび除去し次いで、所望により各
々の場合、プロセスに従って得ることのできる化合物を
式Ｉの別異の化合物に変換し、プロセスに従って得るこ
とのできる異性体の混合物をその成分に分離し次いで所
望の異性体を分離しおよび／又はプロセスに従って得る
ことのできる塩を遊離化合物に変換するか又はプロセス
に従って得ることのできる遊離化合物を塩に変換するこ
とを含んでなる。

【００７８】対応するアミドを形成するため式IVａ化合
物の反応は、常法により、例えばジメチルホルムアミド
の存在下、酸ハロゲン化剤例えば塩化オキサリルで処理
することにより行なわれる。本発明はまた、有効成分と
して、本発明に係る式Ｉの化合物又はその医薬として許
容し得る塩を含んでなる医薬組成物およびその製造方法
に関する。

【００７９】本発明に係る化合物又はその医薬として許
容し得る塩を含んでなる、本発明に係る医薬組成物は、
薬理学的に活性な成分単独を又は医薬として許容し得る
担体と共に含んでなる、温血動物に対する経腸、例えば
経口又は直腸および非経口投与用医薬組成物に関する。
有効成分の日用量は、年令および個々の条件並びに投与
方法依存する。

【００８０】新規医薬組成物は、例えば約１０％〜約８
０％、好ましくは約２０％〜約６０％の有効成分を含ん
でなる。経腸投与又は非経口投与のための本発明に係る
医薬組成物は、例えば単位用量形態、例えば糖剤、錠
剤、カプセル剤又は坐剤の形態である。それらは、自体
公知の方法で、例えば通常の混合、顆粒化糖剤化、溶解
又は凍結乾燥プロセスによって製造される。例えば、経
口投与用医薬組成物は、有効成分を固体担体と一緒に
し、所望により得られた混合物を顆粒化し、次いで所望
により又は必要により、適当な賦形剤を錠剤又は糖剤コ
アに添加した後、混合物又は顆粒を加工することによっ
て得ることができる。

【００８１】適当な担体は、特に充填剤、例えば糖、例
えばラクトース、サッカロース、アニトール又はソルビ
トール、セルロース製品および／又はリン酸カルシウ
ム、例えばリン酸三石灰又はリン酸水素カルシウム、更
にまた結合剤、例えばトウモロコシ、小麦、米を用いた
デンプンペースト又はジャガイモデンプン、ゼラチン、
トラガカント、メチルセルロースおよび／又はポリビニ
ルピロリドン、所望により崩壊剤、例えば前記デンプ
ン、およびカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニル
ピロリドン、寒天、アルギン酸又はその塩、例えばアル
ギン酸ナトリウムである。賦形剤は、特に流動化剤、流
動調節剤、および滑沢剤、例えばケイ酸、タルク、ステ
アリン酸およびその塩、例えばステアリン酸マグネシウ
ム又はカルシウム、および／又はポリエチレングリコー
ルである。糖剤コアには、所望により適当な腸容皮が設
けられ、特にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリ
ドン、ポリエチレングリコールおよび／又は二酸化チタ
ンを含んでもよい濃糖溶液が用いられ、又は適当な有機
溶剤又は溶剤混合物のコーティング溶液又は腸容皮の製
造に対し、適当なセルロース製品、例えばアセチルセル
ロースフタレート又はヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレートの溶液が用いられる。染料又は願料を、
例えば同一物であることの確認目的に対し又は異なる用
量の有効成分を示すため錠剤又は糖剤コーティングに添
加してもよい。

【００８２】他の経口投与医薬製剤は、硬ゼラチンカプ
セル剤であり、更にまたゼラチンおよび可塑剤、例えば
グリセロールもしくはソルビトールから造られる軟密封
カプセルである。硬カプセル剤は、顆粒の形態、例えば
充てん剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン
および／または潤滑剤例えばタルクまたはステアリン酸
マグネシウムおよび所望により安定剤との混合物中に有
効成分を含有しうる。軟カプセル剤中に、有効成分は好
ましくは適当な液体、例えば脂肪油、パラフィン油もし
くは液体ポリエチレングリコール中に懸濁もしくは溶解
され、また安定剤を加えることもできる。

【００８３】適当な直腸医薬製剤は、例えば坐剤であ
り、これは有効成分と坐剤基材物質との結合わせからな
る。適当な坐剤基材物質は、例えば中性もしくは合成ト
リグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリ
コールもしくは高級アルカノールである。更に有効成分
と基材物質の組合せを含有するゼラチン直腸カプセル剤
も使用できる。適当な、基材物質には、例えば液体トリ
グリセリド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン
系炭化水素が含まれる。

【００８４】非経口投与に対しては、水溶性の形態の、
例えば水溶性塩の形態にある有効成分の水性溶液、例え
ば対応する油性懸濁液を注入するかおよび／又は注射す
ることが適当であり、適当な親油性溶剤又はビヒクル、
例えば脂肪油、例えばゴマ油、又は合成脂肪酸エステ
ル、例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリド、
又は粘度増加物質、例えばカルボキシメチルセルロース
ナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストラン
および所望により安定剤を含有する水性注入懸濁液が用
いられる。

【００８５】有効成分の用量は、温血動物の種、年令、
および個々の条件および投与方法に依存する。通常の場
合、適当な日用量は、約７５kgの患者に対する経口投与
の場合、約１０mg〜約２５０mgである。以下の実施例は
更に本発明を説明するものであり；温度は、摂氏で示さ
れそして圧力はミリバール（mbar）単位で与えられる。

【００８６】

【実施例】例１ ：Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イ
ルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミ
ン メチルプロパルギルアミン（４．５ｇ，６５mmol）を、
ベンゼン（７５ml）およびメタノール（２５ml）に溶解
する。４０℃で、ベンゼン（２５ml）に溶解した１０−
ブロモメチルジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン（７．０
ｇ，２５mmol）の溶液を３０分にわたって滴下する。添
加が完了すると、混合物を４０−５０℃で更に３０分間
撹拌し、水中に注ぎ、水で３回洗い次いで５％のメタン
スルホン酸で抽出する。酸性水性相を濃アンモニアで塩
基性にし次いでジエチルエーテルで抽出する。エーテル
相を硫酸ナトリウムで乾燥し次いで蒸発により濃縮す
る。残留物を石油エーテルから再結晶し、Ｎ−（ジベン
ゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メ
チル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン、別名１０−（Ｎ
−プロパルギル−Ｎ−メチル−アミノ）メチルジベンゾ
［ｂ，ｆ］オキセピン（５．３ｇ，７７％）を得る。融
点：６６−６７℃

【００８７】例２：Ｎ−アリル−Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，
ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）アミン塩酸塩 ５０℃で、１０−ブロモエチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オ
キセピンの０．５ml（１．７４mmol）の溶液を、０．９
mlの無水メタノールに溶解した０．３ml（４mmol）のア
リルアミンの溶液に噴出させ次いで混合物を３０分間撹
拌する。第三ブチルメチルエーテルおよび酢酸エチルを
添加し、次いで混合物を各々２０mlの１Ｎ塩酸で３回抽
出し、一緒にした水性相を水酸化カリウムペレットで塩
基性にし次いで酢酸エチルで２回抽出し、次いで有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥し次いで濃縮する。０．３５ml
（０．７mmol）の２Ｎエーテル性塩酸を、２mlのジエチ
ルエーテルに溶解した粗製アミン（１８０mg）に添加
し、次いで沈殿した白色塩酸塩をジエチルエーテルで洗
浄し次いで４０℃で高真空下で乾燥する。２００mg（６
６７μmol ）の表題化合物、別名１０−アリルアミノメ
チルジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンを白色結晶の形態で
得る；融点：１４８−１５８℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃
ＯＤ，２００MHz ）：３．７４（ｄ，２Ｈ）；４．３５
（ｄ，２Ｈ）；５．５５（ｍ，２Ｈ）；５．９５（ｍ，
１Ｈ）；７．２０−７．５８（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ：２６
３（Ｍ⁺ ，遊離塩基），２２２，２０８，１８１，１６
５，１５２。

【００８８】例３：Ｎ−アリル−Ｎ−（ジベンゾ〔ｂ．
ｆ〕オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチルアミ
ン塩酸塩 １０−ブロモメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンお
よびＮ−メチル−アリルアミンから例２に準じて製造す
る。収率：７１％；融点：１５３−１５６℃； ¹Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ，２００MHz ）：２．８５（ｓ，３
Ｈ）；３．８６（ｄ，２Ｈ）；４．５０（ｓｂｒ，２
Ｈ）；５．６０（ｄ，１Ｈ）；５．６８（ｓ，１Ｈ）；
６．００（ｍ，１Ｈ）；７．２０−７．６０（ｍ，９
Ｈ）；ＭＳ：２７７（Ｍ⁺ ，遊離塩基），２０８，１８
１，１５２。

【００８９】例４：Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピ
ン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２
−イニルアミン 遊離塩基として、Ｎ−ブロモメチル−ジベンゾ［ｂ，
ｆ］オキセピンおよびＮ−メチル−Ｎ−プロパルギルア
ミンから例２に準じて製造し、ヘキサン／酢酸エチル
４：１を用いシリカゲルでクロマトグラフィー処理しそ
して少量の石油エーテルから結晶化させる。収率：７４
％；融点：６７−６８℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，
３００MHz ）：２．３０（ｄ，１Ｈ）；２．４２（ｓ，
３Ｈ）；３．４８（ｔ，２Ｈ）；３．６５（ｓ，２
Ｈ）；６．９０（ｄ，１Ｈ）；７．０８−７．３６
（ｍ，７Ｈ）；７．５６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：２７５
（Ｍ⁺ ），２３２，２０８，１８１，１６５，１５２；
分析：Ｃ８２．７７％（８２．８８）；Ｈ６．１８％
（６．２２）；Ｎ４．９９％（５．０９）。表題化合物
は、例１に係る生成物と同一である。

【００９０】例５：Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピ
ン−１０−イルメチル）−Ｎ−プロプ−２−イニルアミ
ンオキサレート 例２に準じて製造する；エタノールに溶解したシュウ酸
を用いた遊離塩基からのオキサレート塩。融点：２０２
−２０５℃；分析：Ｃ６８．７９％（６９．０３）；Ｈ
５．２９％（５．２４）；Ｎ３．８６％（３．８３）。

【００９１】例６：Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピ
ン−１０−イルメチル）アミン（塩酸塩の形で） ３mlのトルエンに溶解した１．０ｇ（３．４８mmol）の
１０−ブロモメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン
を、４０℃で３０mlのＮＨ₃ 飽和メタノールに添加し次
いで混合物を３５─５０℃で１時間撹拌し次いで室温で
一夜撹拌する。溶剤を部分に除去し、次いで反応混合物
を第三級ブチルメチルエーテルに吸収させ、０．１Ｎ水
酸化ナトリウム溶液で洗浄し次いで１Ｎ塩酸で抽出す
る。水性相を水酸化ナトリウムペレットで塩基性にし次
いで第三級ブチルメチルエーテルで抽出し、有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥し次いで溶剤を除去する。３４９mg
（１．５６mmol）（＝４５％）のＮ−（ジベンゾ［ｂ，
ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）アミンを薄黄色オ
イルの形で得る；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル；Ｕ
Ｖ）：Ｒ₅ ＝０．０９。

【００９２】例７：Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピ
ン−１０−イルメチル）−Ｎ−プロプ−２−イニルアミ
ン塩酸塩 １mlのジオキサンおよび９mlのジクロロメタンに溶解し
た１．１ｇ（３．０４４mmol）のＮ−（ジベンゾ［ｂ，
ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−プロプ−２−イ
ニル−カルバミン酸第三級ブチルエステルおよび１．４
５mlのメタンスルホン酸の混合物を、室温で１時間撹拌
し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を混合し次いで混合物を
ジクロロメタンで２回抽出する。有機相を回転蒸発器を
用いて濃縮し、酢酸エチルに吸収させ次いで１Ｎ塩酸で
３回抽出し、次いで水性相を水酸化カリウムペレットで
塩基性にし、ジクロロメタンで３回抽出し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し次いで濃縮する。粗製の薄褐色オイルを２
Ｎエーテル性塩酸に溶解し次いで濃縮する。粗製塩酸塩
（ベージュ色結晶）を、酢酸エチル／メタノールから再
結晶する。３８６mg（１．３０mmol）（４２％）のＮ−
（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）
−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン塩酸塩、別名１０−プ
ロパルギルアミノメチルジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン
塩酸塩を白色結晶の形で得る；融点：１８１−１８３
℃；ＭＳ：２６１（Ｍ⁺ 、遊離塩基），２２２，１８
１，１６５，１５２。出発物質は、例えば次の方法で製
造できる： ａ）ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル
−カルバミン酸第三級ブチルエステル ２．２５ｇ（１０．３mmol）のジ−第三級ブチルジカー
ボネート（ＢＯＣ）₂Ｏを、２０mlのジクロロメタンに
溶解した２．３ｇ（１０．３mmol）のＮ−（ジベンゾ
［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）アミンの溶
液を室温で添加し、次いで混合物を３０分間撹拌し次い
で回転蒸発器を用いて溶剤を除去する。３．６１ｇのジ
ベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル−カル
バミン酸第三級ブチルエステルを粗製黄色オイルの形で
得、このオイルは放置すると固体になる。ＴＬＣ（シリ
カゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝９：１；ＵＶ）：Ｒ_f
＝０．３６。 ｂ）ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル
−プロプ−２−イニル−カルバミン酸第三級ブチルエス
テル １．０ｇ（３．０９１mmol）のジベンゾ［ｂ，ｆ］オキ
セピン−１０−イルメチル−カルバミン酸第三級ブチル
エステルを、１０mlのジメチルホルムアミド中に装入
し、０．２２ｇ（４．６３６mmol）の５５％水素化ナト
リウム懸濁液（オイル中）を、室温で添加し、混合物を
１５分間撹拌し次いで０．２７９ml（３．７０９mmol）
の臭化プロパルギルを室温で滴下する。１時間後、水お
よび少量のブラインを注意深く添加し次いで第三級ブチ
ルメチルエーテルを混合する。有機相を水で４回洗い、
硫酸ナトリウムで乾燥し次いで濃縮する。１．１０６ｇ
（３．０６mmol）（＝９８．８％）のジベンゾ［ｂ，
ｆ］オキセピン−１０−イルメチル−プロプ−２−イニ
ル−カルバミン酸第三級ブチルエステルを、褐色オイル
の形で得る；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサ
ン＝９：１；ＵＶ）：Ｒ _f ＝０．４５。

【００９３】例８：Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピ
ン−１０−イルメチル）−Ｎ−プロピルアミン塩酸塩 １０−ブロモメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンお
よびプロピルアミンから例２に準じて製造する；収率：
１９％；融点：１４２−１４５℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
₃ ＯＤ，２００MHz ）：１．０１（ｔ，３Ｈ）；１．７
６（ｍ，２Ｈ）；３．０３（ｍ，２Ｈ）；４．２５
（ｓ，２Ｈ）；７．１９−７．６９（ｍ，１０Ｈ）；Ｍ
Ｓ：２６５（Ｍ⁺ ，ｆｒｅｅ ｂａｓｅ），２２２，２
０７，１８１。

【００９４】例９：Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピ
ン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルア
ミントシラート １０−ブロモメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンお
よびＮ−メチル−Ｎ−−プロピルアミンから例２に準じ
て製造する。酢酸エチルに溶解した１当量のｐ−トルエ
ンスルホン酸を用いて製造したトシラートはジクロロメ
タン／第三級ブチルメチルエーテルから晶出する。収
率：６８％；融点：１７９−１８０℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤ₃ ＯＤ，２００MHz ）：０．９７（ｔ，３Ｈ）；
１．７８（ｍ，２Ｈ）；２．３６（ｓ，３Ｈ）；２．８
５（ｓ，３Ｈ）；３．１５（ｍｂｒ，２Ｈ）；４．５０
（ｍｂｒ，２Ｈ）；７．１７−７．７５（ｍ，ｃａ．１
３Ｈ）；ＭＳ：２７９（Ｍ⁺ 、遊離塩基），２５０，２
０７。

【００９５】例１０：１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピ
ン−１０−イルメチルピペリジン塩酸塩 ５mlのテトラヒドロフランに溶解した１．９５４ｇ
（６．３９５mmol）のジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−
１０−イル−ピペラジン−１−イル−メタノン（ｍｅｔ
ｈａｎｏｎｅ）を、１５mlのテトラヒドラフランに懸濁
した３６５mg（９．５９mmol）の水素化アルミニウムリ
チウムの懸濁液に０℃で滴下し、次いで混合物を室温で
一夜撹拌する。混合物を０．３７mlの水、４Ｎの水酸化
ナトリウムおよび１．１１mlの水で加水分解し、濾過
し、次いで濾液に酢酸エチルで抽出する。得られた帯緑
色オイルを、エーテル性塩酸を用い塩酸塩を変換し、こ
の塩酸塩をヘキサンおよび少量の第三級ブチルメチルエ
ーテルから再結晶し、１．２９ｇ（３．９３mmol）（＝
６１％）の１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−
イルメチル−ピペリジン塩酸塩を白色結晶の形で得る；
融点：１７２−１７３℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ，
２００MHz ）：１．４０−２．００（ｍｂｒ，６Ｈ）；
３．００（ｔｂｒ，２Ｈ）；３．５２（ｄｂｒ，２
Ｈ）；４．４７（ｓ，２Ｈ）；７．２６−７．６３
（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ：２９１（Ｍ⁺ 、遊離塩基），２０
８，１８１，１５２。出発物質は、例えば次の方法で製
造できる： ａ）ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル−ピペ
リジン−１−イル−メタノン １．１mlの（１２．５９mmol）塩化オキサリルおよび１
滴のジメチルホルムアミドを、２０mlのジクロロメタン
に溶解した３．０ｇ（１２．５９mmol）のジベンゾ
［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸の溶液に室温
で加え次いで混合物を４時間撹拌する。次いで１．８６
ml（１８．８８mmol）のピペリジンおよび２．６２ml
（１８．８８ml）のトリエチルアミンを、添加し次いで
混合物を室温で一夜撹拌する。反応混合物を塩酸および
ブラインで１回洗い、次いで有機相を乾燥し、濃縮し、
カラムクロマトグラフィーに委ね次いで第三級ブチルメ
チルエーテルから再結晶し、２．６４ｇ（８．６mmol）
（＝６９％）のジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−
イル−ピペリジン−１−イル−メタノンを、薄黄色結晶
の形で得る；融点１２７−１２８℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ₃ ，２００MHz ）：１．３０−１．５０（ｍｂ
ｒ，２Ｈ）；１．５０−１．７０（ｍｂｒ，４Ｈ）；
３．３０−３．４５（ｍｂｒ，２Ｈ）；３．６３−３．
７８（ｍｂｒ，２Ｈ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；７．１
０−７．４０（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ：３０５（Ｍ⁺），２
２１，１９３，１６５；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチ
ル／ヘキサン＝１：１；ＵＶ）：Ｒ_f ＝0 ．３２。

【００９６】例１１：４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピ
ン−１０−イルメチル−モルホリン塩酸塩 ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル−モルホリ
ン−４−イル−メタノンから例１０に準じて製造する；
収率：６２％；無色結晶；融点：２１３−２１５℃； ¹
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００MHz ）：２．９５
（ｍ，２Ｈ）；３．３２（ｍ（ｄ），２Ｈ）；３．９０
（ｍ（ｄ），２Ｈ）；４．２５（ｔ，２Ｈ）；４．４０
（ｓ，２Ｈ）；７．１１−７．４５（ｍ，９Ｈ）．Ｍ
Ｓ：２９３（Ｍ ⁺ ，遊離塩基），２０８，１８１，１５
２。出発物質は、例えば次のように製造できる： ａ）ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル−モル
ホリン−４−イル−メタノン ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸およ
びモルホリンから例１０ａに準じて製造する；収率：６
２％；黄色オイル； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００M
Hz ）：３．３０（ｍｂｒ，４Ｈ）；３．６２（ｍｂ
ｒ，４Ｈ）；６．９０−７．２８（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ：
３０７（Ｍ⁺ ），２２１，１９３，１６５；ＴＬＣ（シ
リカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１：１；ＵＶ）：Ｒ
_f ＝0 ．１７。

【００９７】例１２：Ｎ−（１−クロロ−ジベンゾ
［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン塩酸塩 １０−ブロモメチル−１−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］オ
キセピンおよびＮ−メチル−Ｎ−プロパルギルアミンか
ら例２に準じて製造する。収率：７５％；融点：測定せ
ず（白色フォーム）； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２０
０MHz ）：２．３５（ｔ，１Ｈ）；２．４５（ｓ，３
Ｈ）；３．５１（ｄ，２Ｈ）；３．７０（ｓ，２Ｈ）；
７．１０−７．４０（ｍ，７Ｈ）；７．６１（ｍ，１
Ｈ）。出発物質は、例えば次の方法で製造できる： ａ）２−クロロ−６−フェノキシ−ベンズアルデヒド １５０mlのジメチルアセトアミドに溶解した１５．８ｇ
（１０mmol）の２−クロロ−６−フルオロベンズアルデ
ヒド、９．４ｇ（１００mmol）のフェノールおよび２
０．７ｇ（１５０mmol）の炭酸カリウムの混合物を、４
時間加熱還流する。混合物を放冷し、水を加え次いで混
合物を第三級ブチルメチルエーテルで３回抽出する。有
機相を２Ｎの水酸化ナトリウム溶液およびブラインで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで濃縮する。バルブ
管蒸留（１７５℃，０．０４mbar）により、１９．４６
ｇ（８３．６４mmol）（＝８３．６％）の２−クロロ−
６−フェノキシ−ベンズアルデヒドを黄色オイルの形で
得る； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２００MHz ）：６．
７５−７．４５（ｍ，８Ｈ）；１０．５８（ｓ，１
Ｈ）。 ｂ）（２−クロロ−６−フェノキシ−フェニル）メタノ
ール 約４０mlのテトラヒドロフランに溶解した１９．０ｇ
（７７．６７mmol）の２−クロロ−６−フェノキシベン
ズアルデヒドを、室温で３０分にわたって、約１５０ml
のテトラヒドロフランに懸濁させた４．４２ｇ（１１
６．５mmol）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液に
滴下する。次いで、混合物を４時間加熱還流し、冷却し
次いで４．４mlの水、４．４mlの４Ｎ水酸化ナトリウム
および１３．２mlの水を用いて加水分解する。反応混合
物を３０分間煮沸還流し、冷却し次いで濾過し、次いで
吸引フィルター残留物を酢酸エチル中に３回吸収させ、
１５分間煮沸還流し次いで濾過する。一緒にした濾液を
濃縮する。１７．９７ｇ（７６．５７mmol）（＝９４
％）の粗製（２−クロロ−６−フェノキシ−フェニル）
−メタノールを黄色オイルの形で得る；ＴＬＣ（シリカ
ゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１：１；ＵＶ）：Ｒ_f ＝
０．６８； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２００MHz）：
４．９０（ｓ，２Ｈ）；６．７６−７．４０（ｍ，８
Ｈ）。 ｃ）（２−クロロ−６−フェノキシ−フェニル）ブロモ
メタン １７．５ｇ（７０．９４mmol）の（２−クロロ−６−フ
ェノキシ−フェニル）−メタノールを、１５０mlの４８
％臭化水素酸中で３時間加熱還流する。混合物を冷却
し、水を加え次いで混合物を酢酸エチルで３回抽出す
る。有機相をブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し
次いで濃縮する。２１．２１ｇ（＞１００％）の粗製
（２−クロロ−６−フェノキシ−フェニル）−ブロモメ
タンを黄色オイルの形で得る；ＴＬＣ（シリカゲル；酢
酸エチル／ヘキサン＝１：１；ＵＶ）：Ｒ_f ＝０．７
０； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２００MHz ）：４．７
８（ｓ，２Ｈ）；６．７０−７．４１（ｍ，８Ｈ）。 ｄ）（２−クロロ−６−フェノキシ−フェニル）アセト
ニトリル １６．５mlのエタノールに溶解した２１．０ｇ（７０．
５７mmol）の（２−クロロ−６−フェノキシ−フェニ
ル）−ブロモメタンの溶液を、８０℃で９．２mlの水お
よび２．３mlのエタノールに溶解した４．５ｇ（９１．
７４mmol）のシアン化ナトリウムの溶液に滴下し、次い
で反応混合物を４時間煮沸還流する。冷却後、混合物を
回転蒸発器を用いて濃縮し、残留物を酢酸エチルに吸収
させ次いで有機相を水で２回洗いそしてブラインで１回
洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し次いで酢酸エチ
ルを用いシリカゲルでクロマトグラフィー処理し１０．
８２ｇ（４４．４０ml）（＝６３％）の（２−クロロ−
６−フェノキシ−フェニル）−アセトニトリルを複色オ
イルの形で得る；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル；Ｕ
Ｖ）；Ｒ_f ＝０．４２； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２
００MHz ）：３．９６（ｓ，２Ｈ）；６．７４−７．４
６（ｍ，８Ｈ）。 ｅ）１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０
−カルボン酸 １０．８２ｇ（４４．４０mmol）の（２−クロロ−６−
フェノキシ−フェニル）−アセトニトリルおよび７．８
５ｇ（５３．７２mmol）のシュウ酸ジエチルエステル
を、室温で新たに調製したナトリウムエタノラート溶液
（５０mlのエタノールに溶解した１．５ｇ（５３．７２
mmol）のナトリウム）に加え次いで混合物を１８時間撹
拌する。混合物を１Ｎ塩酸で酸性にし、回転蒸発器を用
いて濃縮し次いで酢酸エチルで２回抽出し、次いで有機
相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで
濃縮し１５．９９ｇの粗製中間体（３（２−クロロ−６
−フェノキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−ニト
ロ−ブト−２−エン酸エチルエステルを得る。１５．０
ｇ（約４３．６mmol）の前記中間体を、１０５mlの氷酢
酸中に装入し次いで２０分間撹拌し、５１．９mlの水お
よび５１．９mlの硫酸をゆっくり添加し、次いで混合物
を４時間加熱還流し次いで室温で１８時間加熱する。反
応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗いそし
て４Ｎ水酸化ナトリウムで３回洗い、次いで水性相を酢
酸エチルで１回抽出する。水性相を濃塩酸で酸性にし次
いで酢酸エチルで３回抽出し、次いで有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥し次いで濃縮する。７．７１ｇ（２８．２
７mmol）（＝６０．３％）の１−クロロ−ジベンゾ
［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸を、黄色固体
の形で得る；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサ
ン＝１：１；ＵＶ）：Ｒ_f ＝０．２１； ¹Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃ ，２００MHz ）：７．１５−７．４７
（ｍ，７Ｈ）；７．６８（ｍ，１Ｈ）；８．３９（ｓ，
１Ｈ）。 ｆ）（１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１
０−イル）メタノール ２．０ml（１８．３３mmol）のＮ−メチルモルホリンお
よび２．４ml（１８．３３mmol）のイソブチルクロロホ
ルマートを、−１５℃でジメトキシエタンに溶解した
５．０ｇ（１８．３３mmol）の１−クロロ−ジベンゾ
［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸の溶液に添加
する。５分後、濾過を行い次いで−１５℃で１５mlの水
に溶解した１．３９ｇ（３６．６７mmol）の水素化ホウ
素ナトリウムの溶液を濾液に添加する。混合物を−１５
℃で１５分間撹拌し、次いで３５mlの１Ｎ塩酸を加え次
いで混合物を室温に加温する。反応混合物を水酸化ナト
リウムで塩基性にし次いで酢酸エチルで４回抽出する。
有機相を水で１回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで
濃縮する。４．５８ｇ（１７．７mmol）（＝９６．６
％）の粗製（１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピ
ン−１０−イル）メタノールを黄色オイルの形で得る；
ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１：１；
ＵＶ）： ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２００MHz ）：
２．４２（ｓｂｒ，１Ｈ）；４．７１（ｓ，２Ｈ）；
７．１０−７．４５（ｍ，７Ｈ）。 ｇ）１０−ブロモメチル−１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，
ｆ］オキセピン ４．５ｇ（１７．７０mmol）の（１−クロロ−ジベンゾ
［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）−メタノールを、
５０mlの４８％臭化水素酸中で２時間加熱還流する。混
合物を冷却し、水を加え次いで混合物を酢酸エチルで３
回抽出する。有機相をブラインで洗い、硫酸ナトリウム
で乾燥し次いで濃縮する。５．５７ｇの粗製生成物を
得、これは放置（３日）すると固体になる。第三級ブチ
ルメチルエーテル／ヘキサンから再結晶し、２．２０５
ｇ（６．８６mmol）（＝３８．７％）の１０−ブロモメ
チル−１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンを薄
いベージュ色結晶の形で得る；ＴＬＣ（シリカゲル；酢
酸エチル；ＵＶ）：Ｒ_f ＝０．７３； ¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ₃ ，２００MHz ）：４．６０（ｓ，２Ｈ）；７．
１５−７．５８（ｍ，８Ｈ）。

【００９８】例１３：１−（１−クロロ−ジベンゾ
［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−ピロリジ
ン塩酸塩 １０−ブロモメチル−１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］
オキセピンおよびピロリジンから例２に準じて製造す
る：収率：５１％、黄色フォーム；融点：測定せず（黄
色フォーム）； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２００MHz
）：１．７８（ｍ，４Ｈ）；２．６５（ｍ，４Ｈ）；
３．６５（ｓ，２Ｈ）；７．１０−７．４５（ｍ，７
Ｈ）７．６８（ｄ，１Ｈ）。

【００９９】例１４：Ｎ−（１−クロロ−ジベンゾ
［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−プロピルアミン塩素塩 １０−ブロモメチル−１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］
オキセピンおよびＮ−メチル−プロピルアミンから例２
に準じて製造する；収率：２５％；ベージュ固体；融
点：測定せず；（ベージュ色フォーム）； ¹Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃ ，２００MHz ）：０．８８（ｔ，３Ｈ）；
１．５５（ｍ，２Ｈ）；２．２８（ｓ，３Ｈ）；２．４
３（ｔ，２Ｈ）；３．５５（ｓ，２Ｈ）；７．０８−
７．３５（ｍ，７Ｈ）；７．６１（ｄ，１Ｈ）。

【０１００】例１５：Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イ
ニル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ジベンゾ［ｂ，
ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−アミン １０−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−ジベン
ゾ［ｂ，ｆ］オキセピン、およびＮ−メチル−プロパル
ギルアミンから例２に準じて製造する。ヘキサン／酢酸
エチル１：１を用いシリカゲルで遊離塩基としてクロマ
トグラフィー処理し次いで少量の石油エーテルから再結
晶する；収率：５６％；融点：６６−６８℃； ¹Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２００MHz ）：１．８０（ｔ，１
Ｈ）；２．４１（ｓ，３Ｈ）；３．４６（ｄ，２Ｈ）；
３．６５（ｓ，２Ｈ）；６．９１（ｓｂｒ，１Ｈ）；
７．１５−７．５８（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ：３４３
（Ｍ⁺ ），３４２，３００，２７６，２４９，２０５，
１７８，１５２。出発物質は、例えば次の方法で製造で
きる： ａ）２−フェノキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズ
アルデヒド ２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデ
ヒドおよびフェノールから例１２に準じて製造する。収
率：７８％、薄色の結晶、ヘキサンから結晶化させる；
融点：５７−５９℃；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル
／ヘキサン＝１：１；ＵＶ）：Ｒ_f ＝０．７１； ¹Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２００MHz ）：７．０８−７．５
０（ｍ，７Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；１０．６０
（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：２６２／２６５（Ｍ⁺ ），２１
７，１８８。 ｂ）３−トリフルオロメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキ
セピン−１０−カルボン酸 ３８mlの無水酢酸に溶解した１０．０ｇ（３７．５９mm
ol）の２−フェノキシ−４−トリフルオロメチル−ベン
ズアルデヒド、１０．０９ｇ（５６．４０mmol）馬尿酸
および３．７０ｇ（４５．１０mmol）の酢酸ナトリウム
の混合物を、８５℃で８０時間加熱し、次いで３２℃に
冷却し、１９mlの水を加え次いで混合物を６５℃で３０
分間加熱する。混合物を約５℃に冷却した後、１９mlの
濃硫酸を滴下し次いで混合物を２時間加熱還流する
（浴：１４０℃）。冷却後形成した褐色沈殿物を濾過し
次いで５０％酢酸で洗い、水性になるまで水で洗いそし
て乾燥し７．４２ｇ（２４．２３mmol）（＝65％）の３
−トリフルオロメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン
−１０−カルボン酸をベージュ色結晶形で得る；融点：
１８０℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２００MHz ）：
７．２−７．６５（ｍ，８Ｈ）；８．０９（ｓ，１
Ｈ）。 ｃ）（３−トリフルオロメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オ
キセピン−１０−イル）−メタノール ３−トリフルオロメチル−１０−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オ
キセピン−１０−カルボン酸から例１２ｆ）に準じて製
造する。生成物を第三級ブチルメチルエーテル／ヘキサ
ンから結晶化させる；収率：７５．２％；白色結晶；Ｔ
ＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１：１；Ｕ
Ｖ）：Ｒ_f ＝０．３１； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２
００MHz ）：２．７６（ｓｂｒ，１Ｈ）；４．７２
（ｓ，２Ｈ）；６．９６（ｓ，１Ｈ）；７．１６−７．
４８（ｍ，７Ｈ）。 ｄ）１０−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−ジ
ベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン （３−トリフルオロメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセ
ピン−１０−イル）−メタノールから例１２ｇ）に準じ
て製造する。生成物をヘキサンから結晶化させる；収
率：９２％、白色結晶；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチ
ル／ヘキサン＝１：１；ＵＶ）：Ｒ_f ＝０．７０； ¹Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２００MHz ）：４．５５（ｓ，
２Ｈ）；７．０４（ｓ，１Ｈ）；７．２０−７．６０
（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ：３５６／３５４（Ｍ⁺ ），２７
５，２４９，２１９，２０６，２０５，１７８，１７
６。

【０１０１】例１６：１−（３−トリフルオロメチル−
ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−
ピロリジン塩酸塩 １０−ブロモメチル−３−トリフルオロメチルジベンゾ
［ｂ，ｆ］オキセピンおよびピロリジンから例２に準じ
て製造する。収率：８６％；薄いベージュ色結晶；融
点：＞２２０℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ，２００MH
z ）：１．９０−２．２０（ｍ，４Ｈ）；２．２５
（ｍ，２Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；４．５９（ｓ，
２Ｈ）；７．３０−７．７０（ｍ，８Ｈ）．ＭＳ：３４
５（Ｍ⁺ ，遊離塩基），２７６，２４９，２０５，１７
８，１５２。

【０１０２】例１７：Ｎ−（７−クロロ−ジベンゾ
［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン塩酸塩 １０−ブロモメチル−７−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］
オキセピンおよびＮ−メチル−プロパルギルアミンから
例２に準じて製造する。収率：６８％；ベージュ色結
晶；融点：１８９−１９５℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ Ｏ
Ｄ，２００MHz ）：２．９６（ｓ，３Ｈ）；３．４９
（ｍ（ｔ），１Ｈ）；４．１５（ｍ（ｄ），２Ｈ）；
４．６０（ｓｂｒ，１Ｈ）；７．２０−７．６５（ｍ，
８Ｈ）；ＭＳ：３０９（Ｍ⁺ ，遊離塩基），２６６，２
４４，２４２，２４１，２１５，２０５，１７６，１６
３，１５２。出発物質は、例えば次の方法で製造でき
る： ａ）２−（３−クロロフェノキシ）ベンズアルデヒド ２−フルオロ−ベンズアルデヒドおよび３−クロロフェ
ノールから例１２ａ）に準じて製造する。収率：６９
％；バルブ管蒸留後黄色オイル； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃ ，２００MHz ）：６．９２−７．３８（ｍ，６
Ｈ）；７．５５（ｍ，１Ｈ）；７．９５（ｍ，１Ｈ）；
１０．４８（ｓ，１Ｈ）。 ｂ）７−クロロ−ジベンゾ〔ｂ．ｆ〕オキセピン−１０
−カルボン酸 ２−（３−クロロフェノキシ）−ベンズアルデヒドから
例１５ｂ）に準じて製造する。第三級ブチルメチルエー
テル／ヘキサンから結晶化させる。収率：２５％；薄い
黄色の結晶；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサ
ン＝１：１；ＵＶ）：Ｒ_f ＝０．１５； ¹Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃ ，２００MHz ）：７．０５−７．５０
（ｍ，８Ｈ）；７．９０（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：２７４／
２７２（Ｍ⁺ ）。 ｃ）（７−クロロ−ジベンゾ〔ｂ．ｆ〕オキセピン−１
０−イル）メタノール ７−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カ
ルボンから例１２ｆ）に準じて製造する。収率：オイル
の形で９４％；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキ
サン＝１：１；ＵＶ）：Ｒ_f ＝０．０３８； ¹Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ₃，２００MHz ）：１．７２（ｓｂｒ，１
Ｈ）；４．６７（ｓ，２Ｈ）；６．９１（ｓ，１Ｈ）；
７．１０−７．４０（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ：２６０／２５
８（Ｍ⁺），２１７／２１５。 ｄ）１０−ブロモメチル−７−クロロ−ジベンゾ〔ｂ．
ｆ〕オキセピン （７−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−
イル）−メタノールから例１２ｇ）に準じて製造する。
生成物はヘキサンから結晶化される。収率：５６％；殆
ど白色固体；融点：１１７−１１９℃；ＴＬＣ（シリカ
ゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１：１；ＵＶ）：Ｒ_f ＝
０．７０； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２００MHz ）：
４．５１（ｓ，２Ｈ）；７．０３（ｓ，１Ｈ）；７．２
４−７．５０（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ：３２４／３２２／３
２０（Ｍ⁺ ，Ｂｒ−Ｃｌ−同位体分布），２４３／２４
１（Ｃｌ−同位体分布），２０６／２０５，１７８／１
７６。

【０１０３】例１８：１−（７−クロロ−ジベンゾ
〔ｂ．ｆ〕オキセピン−１０−イルメチル）−ピロリジ
ン塩酸塩 １０−ブロモメチル−８−メトキシ−ジベンゾ［ｂ，
ｆ］オキセピンおよびＮ−メチル−プロパルギルアミン
から例２に準じて製造する。収率：３５％、白色結晶；
融点：分解＞６０℃。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ，２０
０MHz ）：１．９５−２．２０（ｍ，４Ｈ）；３．２５
（ｍ，２Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；４．５２（ｓ，
２Ｈ）；７．２０−７．４５（ｍ，７Ｈ）；７．６０
（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ：３１１（Ｍ⁺ ，遊離塩基），２４
４，２４２，２４１，２１５，２０５，１７８，１７
６，１６３，１５２。

【０１０４】例１９：Ｎ−（８−メトキシ−ジベンゾ
〔ｂ．ｆ〕オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン塩酸塩 １０−ブロモメチル−８−メトキシ−ジベンゾ［ｂ，
ｆ］オキセピンおよびＮ−メチル−プロパルギルアミン
から例２に準じて製造する。収率：３５％、白色結晶；
融点：分解＞６０℃。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２０
０MHz ）：２．３３（ｔ，１Ｈ）；２．４２（ｓ，３
Ｈ）；３．４８（ｄ，２Ｈ）；３．６２（ｓ，２Ｈ）；
３．７８（ｓ，３Ｈ）；６．８０−６．９０（ｍ，２
Ｈ）；７．０５−７．３２（ｍ，６Ｈ）。出発物質は、
例えば次の方法で製造できる： ａ）２−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンズアルデ
ヒドから例１５ｂ）に準じて８−メトキシ−ジベンゾ
［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸を製造する。
シリカゲルクロマトグラフィー処理し（溶離剤：酢酸エ
チル／ヘキサン＝１：１）、次いで酢酸エチル／ヘキサ
ン７：３から結晶化させる。収率：１９％、ベージュ色
結晶；融点：１５０℃；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチ
ル／ヘキサン＝１：１；ＵＶ）：Ｒ_f ＝０．５８； ¹Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２００MHz ）：３．８０（ｓ，
３Ｈ）；６．９２（ｄｄ，１Ｈ）；７．１７−７．４５
（ｍ，７Ｈ）；８．１３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：２６８
（Ｍ⁺ ）。 ｂ）（８−メトキシ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−
１０−イル）メタノール ８−メトキシ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−
カルボン酸から例１２ｆ）に準じて製造する。収率：褐
色オイルの形で９６％；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチ
ル／ヘキサン＝１：１；ＵＶ）：Ｒ_f ＝０．３１； ¹Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００MHz ）：１．８０（ｓｂ
ｒ，１Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；４．６９（ｓ，２
Ｈ）；６．８２−７．３３（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ：２５４
（Ｍ⁺ ），２１１，１８２，１８１，１６８，１６５，
１５３，１５２。 ｃ）１０−ブロモメチル−８−メトキシ−ジベンゾ
［ｂ，ｆ］オキセピン （８−メトキシ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０
−イル）メタノールから例１２ｇ）に準じて製造する。
生成物はヘキサン／第三級メチルエーテルから結晶化さ
れる。収率：９６％、薄い褐色の結晶；ＴＬＣ（シリカ
ゲル；酢酸エチル；ＵＶ）：Ｒ_f ＝０．７０； ¹Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２００MHz ）：３．８０（ｓ，３
Ｈ）；４．５２（ｓ，２Ｈ）；６．８６−７．３７
（ｍ，８Ｈ）。

【０１０５】例２０：Ｎ−（８−第三級ブチル−ジベン
ゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メ
チル−プロプ−２−イニルアミン塩酸塩 １０−ブロモメチル−第三級ブチル−ジベンゾ［ｂ，
ｆ］オキセピンおよびＮ−メチル−プロパルギルアミン
から例２に準じて製造する。収率：２４％、ベージュ色
結晶；融点：１３５−１４５℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃
ＯＤ，２００MHz）：１．３５（ｓ，９Ｈ）；２．９６
（ｓ，３Ｈ）；３．５２（ｔ，１Ｈ）；４．１７（ｄ，
２Ｈ）；７．１５−７．６０（ｍ，９Ｈ）；Ｅｌ−Ｍ
Ｓ：３３１（Ｍ⁺ ），２６４，２４９，２３７，２０
７。出発物質は、次の方法で製造できる： ａ）２−（４−第三級ブチル−フェノキシ）ベンゾアル
デヒド ２−フルオロ−ベンズアルデヒドおよび４−第三級ブチ
ルフェノールから例１２ａ）に準じて製造する。収率：
７７％、高真空蒸留（９３−１００℃，０．９mbar）後
に黄横オイル；ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エ
チル＝１：１；ＵＶ）：Ｒ_f ＝０．６５； ¹Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃ ，２００MHz ）：１．３５（ｓ，９Ｈ）；
６．７５−７．５５（ｍ，７Ｈ）；７．９２（ｄｄ，１
Ｈ）；１０．５０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：２５４
（Ｍ⁺ ），２３９。 ｂ）８−第三級ブチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン
−１０−カルボン酸 ２−（４−第三級ブチル−フェノキシ）−ベンズアルデ
ヒドから例１５ｂ）に準じて製造する。ヘキサンから再
結晶する。収率１６％薄い黄色の結晶：７２℃；ＴＬＣ
（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル＝４：１；Ｕ
Ｖ）：Ｒ_f ＝０．４６； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２
００MHz ）：１．３１（ｓ，９Ｈ）；７．１５−７．４
５（ｍ，８Ｈ）；７．６２（ｄ，１Ｈ）；８．１０
（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：２９５（Ｍ⁺ ），２７９，２３
９。 ｃ）（８−第三級ブチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピ
ン−１０−イル）メタノール ８−メトキシ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−
カルボン酸から例１２ｆ）に準じて製造する。収率：ク
ロマトグラフィー処理（シリカゲル／酢酸エチル＝９：
１）およびバルブ管蒸留（１００℃，０．３mbar）後に
オイルの形で３０％；ＴＬＣ（シリカゲル；ヘキサン／
酢酸エチル＝９：１；ＵＶ）：Ｒ_f ＝０．１１； ¹Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２００MHz ）：１．３０（ｓ，９
Ｈ）；１．７２（ｓｂｒ，１Ｈ）；４．７５（ｓ，２
Ｈ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；７．０６−７．４５
（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ：２８０（Ｍ⁺ ），２６５，２３
７。 ｄ）１０−ブロモメチル−８−第三級ブチル−ジベンゾ
［ｂ，ｆ］オキセピン （８−第三ブチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１
０−イル）−メタノールから例１２ｇ）に準じて製造す
る。収率：８５％、褐色オイル；ＴＬＣ（シリカゲル；
酢酸エチル／ヘキサン＝１：１；ＵＶ）：Ｒ_f ＝０．５
８； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２００MHz ）：１．３
１（ｓ，９Ｈ）；４．５８（ｓ，２Ｈ）；７．０５−
７．４５（ｍ，７Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ：
３４４／３４２（Ｍ⁺ ），２６３。

【０１０６】例２１：１−（８−第三級ブチル−ジベン
ゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−ピロリ
ジン塩酸塩 １０−ブロモメチル−８−第三級ブチル−ジベンゾ
［ｂ，ｆ］オキセピン（上記参照）およびピロリジンか
ら、例２に準じて製造する。収率：７６％、黄色結晶；
融点：１８４−１８５℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ，
２００MHz ）：１．４８（ｓ，９Ｈ）；１．９５−２．
２２（ｍｂｒ，４Ｈ）；３．２５（ｍｂｒ，２Ｈ）；
３．５３（ｍｂｒ，２Ｈ）；４．５７（ｓ，２Ｈ）；
７．１８−７．５８（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ：３３３
（Ｍ⁺ ，遊離塩基），２６４，２４９，２３７，２０
７。

【０１０７】例２２：Ｎ−（６−クロロ−ジベンゾ
［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン塩酸塩 １０−ブロモメチル−６−ブロモ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］
オキセピンおよびＮ−メチル−プロパルギルアミンから
例２に準じて製造する。収率：１４％、白色結晶；融
点：１８８−１９０℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基）（Ｃ
ＤＣｌ₃ ，２００MHz ）：２．２８（ｔ，１Ｈ）；２．
４０（ｓ，３Ｈ）；３．４５（ｄ，２Ｈ）；３．６３
（ｓ，２Ｈ）；６．９３−７．５０（ｍ，８Ｈ）；Ｍ
Ｓ：３１０，３１２（Ｍ⁺ ＋１，遊離塩基）。出発物質
は、例えば次の方法で製造できる： ａ）〔２−（２−クロロフェノキシ）フェニル〕メタノ
ール ２−（２−クロロフェノキシ）−安息香酸から例１２
ｂ）に準じて製造し、高真空下で蒸留する。収率：５３
％、黄色オイル；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル）；
Ｒ_f ＝０．７４； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２００MH
z ）：２．６０（ｓｂｒ，１Ｈ）；４．７８（ｓ，２
Ｈ）；６．７０−７．５０（ｍ，８Ｈ）．ＦＤ−ＭＳ：
２３４，２３６（Ｍ⁺ ）。 ｂ）〔２−（２−クロロフェノキシ）−フェニル〕−ブ
ロモメタン 〔２−（２−クロロフェノキシ）−フェニル〕メタノー
ルから例１２ｃ）に準じて製造する。ヘキサンから結晶
化させる。収率：９７％粗製、わずかに帯褐色のオイ
ル； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２００MHz ）：４．６
８（ｓ，２Ｈ）；６．７０（ｄｄ，１Ｈ）；７．０２−
７．５２（ｍ，７Ｈ）；ＴＬＣ（シリカゲル；ヘキサン
／酢酸エチル＝７：３；ＵＶ）Ｒ_f ＝０．６９。 ｃ）〔２−（２−クロロフェノキシ）−フェニル〕アセ
トニトリル 〔２−（２−クロロフェノキシ）−フェニル〕−ブロモ
メタンから例１２ｄ）に準じて製造する。収率：９９
％、粗製、褐色オイル；ＴＬＣ（シリカゲル；ヘキサン
／酢酸エチル＝７：３；ＵＶ）：Ｒ_f ＝０．５２； ¹Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２００MHz ）：３．９０（ｓ，
２Ｈ）；６．６５−７．５３（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ：２９
５（Ｍ⁺ ），２７９，２３９。 ｄ）６−ブロモ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０
−カルボン酸 〔２−（２−クロロフェノキシ）フェニル〕アセトニト
リルから例１２ｅ）に準じて製造する。収率：８５％、
黄色結晶； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２００MHz ）：
６．７０−７．５０（ｍ，７Ｈ）；８．３２（ｄｄ，１
Ｈ）。 ｅ）（６−ブロモ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１
０−イル）メタノール ６−ブロモ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カ
ルボン酸から例１２ｆ）に準じて製造する。収率：９９
％粗製、褐色オイル；ＴＬＣ（シリカゲル；ヘキサン／
酢酸エチル＝７：３；ＵＶ）：Ｒ_f ＝０．０７； ¹Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２００MHz ）：３．４５（ｓ，２
Ｈ）；６．７０−７．４９（ｍ，８Ｈ）。 ｆ）１０−ブロモメチル−６−ブロモ−ジベンゾ［ｂ，
ｆ］オキセピン （６−ブロモ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−
イル）−メタノールから例１２ｇ）に準じて製造する。
収率：８％、帯褐色−オレンジ色オイル； ¹Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃ ，２００MHz ）：４．５３（ｓ，２Ｈ）；
７．０５−７．６０（ｍ，８Ｈ）。

【０１０８】例２３：１−（６−クロロ−ジベンゾ
［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）ビロリジン
塩酸塩 １０−ブロモメチル−６−ブロモ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］
オキセピンおよびプロリジンから例２に準じて同様に製
造する。収率：２０％、ベージュ色結晶；融点：１９８
−２００℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基）（ＣＤＣｌ₃ ，
２００MHz ）：１．７８（ｍ，４Ｈ）；２．５７（ｍ，
４Ｈ）；３．６２（ｓ，２Ｈ）；６．８９−７．５０
（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ：３１２，３１４（Ｍ⁺ ＋１，遊離
塩基）。

【０１０９】例２４：例１〜２３に記載した方法と同様
の方法により、次の化合物を製造することも可能であ
る：Ｎ−（１−フルオロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピ
ン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２
−イニルアミン；１−（１−フルオロ−ジベンゾ［ｂ，
ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）ピロリジン；Ｎ−
ベンジル−Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０
−イルメチル）アミン別名１０−ベンジルアミノメチル
−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン；Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）
−Ｎ−メチルアミン；Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセ
ピン−１０−イルメチル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−ベンジ
ルアミンおよびＮ−アリル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ジベ
ンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）アミン
およびその塩。

【０１１０】例２５：５０mgの１−（ジベンゾ［ｂ，
ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）ピロリジン又はそ
の塩、例えばその塩酸塩を各々含んでなる錠剤は、次の
如く製造できる： 組成物（１００００個の錠剤） ５００．０ｇ 有効成分 ５００．０ｇ ラクトース ジャガイモデンプン ８．０ｇ ゼラチン ６０．０ｇ タルク １０．０ｇ ステアリン酸マグネシウム ２０．０ｇ 二酸化ケイ素（高分散性） 適量 エタノール 有効成分をラクトースおよび２９２ｇのジャガイモデン
プンと混合し、次いで混合物をゼラチンのエタノール性
溶液で湿潤させ次いで篩を通して粒状化する。乾燥後、
残りのジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウムおよび二酸化ケイ素を混合し、混合物を圧縮
し、各々有効成分含量５０．０mgを有する各々１４５．
０mgの錠剤を得、これは所望により、微細投与のため切
り目を設けることもできる。

【０１１１】例２６：有効成分として３mgの１−（ジベ
ンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−ピロ
リジン又はその塩を含んでなる、可溶化剤として２０％
シクロデキストリンを含有する滅菌濾過溶液を、無菌条
件下、加熱しながら、防腐剤としてフェノールを含んで
なる滅菌ゼラチン溶液と、１．０mlの溶液が次の組成を
有するように混合する： 有効成分 ３mg ゼラチン １５０．０mg フェノール ４．７mg 可溶化剤として２０％シクロデキストリンを有する蒸留水 １．０ml

【０１１２】例２７：５mgの１−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］
オキセピン−１０−イルメチル）ピロリジン又はその
塩、例えばそのナトリウム塩を含んでなる、注射用滅菌
乾燥物質の製造のため、先の例で言及した式Ｉの化合物
の１種５mgを２０mgのアニトールおよび可溶化剤として
２０％シクロデキストリンを含有する１mlの水性溶液中
に有効成分として溶解する。溶液を滅菌濾過し次いで、
無菌条件下、２mlのアンプルに充填し、深冷凍結しそし
て凍結乾燥する。

【０１１３】例２８：各々１００mgの１−（ジベンゾ
［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）ピロリジン
又はその塩、例えばその塩酸塩を含有する、１００００
個のフィルム・コーティング錠を次のように製造するこ
とができる： 有効成分 １０００ｇ トウモロコシデンプン ６８０ｇ コロイドケイ酸 ２００ｇ ステアリン酸マグネシウム ２０ｇ ナトリウムカルボキシメチルデンプン ２５０ｇ 水 適量 有効成分として先の例で言及した式Ｉの化合物の１種、
５０ｇのトウモロコシデンプンおよびコロイドケイ酸の
混合物を、２５０ｇのトウモロコシデンプンおよび２．
２kgの脱イオン水から造ったデンプンペーストを用いて
加工し、湿潤塊を形成する。この塊を３mmメッシュサイ
ズの篩を通し次いで流動床乾燥器内で４５℃で３０分間
乾燥する。乾燥した顆粒を１mmメッシュサイズを通過さ
せ、先に篩別した混合物（１mm篩）３３０ｇのトウモロ
コシデンプン、ステアリン酸およびナトリウムカルボキ
シデンプンと混合し次いでわずかに凸面の錠剤に圧縮す
る。

【０１１４】例２９：例２５〜２８で記載した方法と同
様の方法で、例１〜２４のいずれかに係る異なる化合物
又は以下の化合物又は各々の場合その塩を含んでなる医
薬組成物を製造することもできる：１−（ジベンゾ
［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−４−メチ
ル−ピペラジン；１−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン
−１０−イルメチル）−４−（２−ヒドロキシエチル）
−ピペラジン；１０−アリルアミノメチルジベンゾ
［ｂ，ｆ］オキセピン；１０−アミノメチルジベンゾ
［ｂ，ｆ］オキセピン；１０−ベンジルアミノメチルジ
ベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン；１０−ブチルアノミメチ
ルジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン；Ｎ，Ｎ−ジエチル−
Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチ
ル）アミン；Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１
０−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン；Ｎ−（ジ
ベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ
−メチルアミン；１−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン
−１０−イルメチル）ピロリジン；Ｎ−〔１−ジベンゾ
［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミン；Ｎ−〔１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセ
ピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチルアミン；１−
（８−メトキシ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０
−イルメチル）−４−メチル−ピペラジン；（８−メト
キシ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチ
ル）−ジメチルアミン；（８−メトシキ−ジベンゾ
［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−メチルア
ミン；（８−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−
１０−イルメチル）−ジメチルアミン；（８−クロロ−
ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−
ジエチルアミン。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次式Ｉ： 【化１】 （式中、ａｌｋは二価の脂肪族の基であり、Ｒは未置換
   であるか又は一価の脂肪族および／又は芳香脂肪族の基
   によりモノ−又はジ−置換されているか又は二価の脂肪
   族の基によりジ置換されているアミノ基であり、そして
   Ｒ₁ ，Ｒ₂ ，Ｒ₃およびＲ₄ は各々互いに独立に、水
   素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリ
   フルオロメチルである、 但し、ａ）各々の場合においてａｌｋがメチレンである
   とき：Ｒはメチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ′−メチ
   ルピペラジノおよびＮ′−（２−ヒドロキシエチル）ピ
   ペラジノ以外であるか又は基Ｒ₁ ，Ｒ₂ およびＲ₄ の少
   なくとも一つは水素以外であるか又はＲ₃ は水素および
   ８−メトキシ以外であり；Ｒはジメチルアミノおよびジ
   エチルアミノ以外であるか又は基Ｒ₁ ，Ｒ₂ およびＲ₄
   の少なくとも一つは水素以外であるか又はＲ₃ は８−ク
   ロロ以外であるか；又は；Ｒはピロリジノ以外であるか
   又は基Ｒ₁ ，Ｒ₂ ，Ｒ₃ およびＲ₄ の少なくとも一つは
   水素以外であり、 ｂ）ａｌｋがエチレンであるとき：Ｒ₁ はメチルアミノ
   以外であるか又は基Ｒ ₁ ，Ｒ₂ およびＲ₄ の少なくとも
   一つは水素以外であるか又はＲ₃ は６−メチル以外であ
   るか；又は；Ｒはジエチルアミノ以外であるか又は基Ｒ
   ₁ ，Ｒ₂ およびＲ₄ の少なくとも一つは水素以外である
   か又はＲ₃ は７−メチル以外であるか又は基Ｒ₂ ，Ｒ₃
   およびＲ₄ の少なくとも一つは水素以外であるか又はＲ
   ₁ は３−メチル以外であり、 ｃ）ａｌｋがエチリデンであるとき：Ｒはメチルアミノ
   およびジメチルアミノ以外であるか又は基Ｒ₁ ，Ｒ₂ お
   よびＲ₄ の少なくとも一つは水素とは異っており、そし
   て ｄ）ａｌｋがプロピレンであるとき：Ｒはジメチルアミ
   ノ以外であるか又は基Ｒ₁ ，Ｒ₂ およびＲ₄ の少なくと
   も一つは水素以外であるか又はＲ₃ は水素又は８−トリ
   フルオロメチル以外であるか；又は基Ｒ₂ ，Ｒ₃ および
   Ｒ₄ の少なくとも一つは水素以外であるか又はＲ₁ は水
   素又は３−トリフルオロメチル以外であるか又は基Ｒ₂
   およびＲ₄ の少なくとも一つは水素とは異っているか又
   はＲ₁ は３−クロロ以外でありそしてＲ₃ は８−クロロ
   以外であるか、又は：Ｒはピペリジノ以外であり、
   Ｒ₂ ，Ｒ₃ およびＲ₄ は水素以外であるか又はＲ₁ は１
   −ブロモ以外であるか又はＲ₁ ，Ｒ₂ およびＲ₄ は水素
   以外であるか又はＲ₃ は９−ブロモ以外である）で表わ
   される１０−アミノ脂肪族−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセ
   ピン又はその塩。
2. 【請求項２】 ａｌｋは、低級アルキレンであり、 Ｒはアミノ、低級アルキルアミノ；フェニル−低級アル
   キルアミノ又はフェニル−低級アルキル−低級アルキル
   アミノ（これらの各々は未置換であるか又は低級アルキ
   ル、低級アルコキシ、ハロゲンによりおよび／又はトリ
   フルオロメチルにより置換される）；ヒドロキシ−低級
   アルキルアミノ、低級アルコキシ−低級アルキルアミ
   ノ、低級アルカノイルオキシ−低級アルキルアミノ、低
   級アルキルアミノ−低級アルキルアミノ、ジ−低級アル
   キルアミノ−低級アルキルアミノ、低級アルキレンアミ
   ノ−低級アルキルアミノ、低級アルケニルアミノ、ヒド
   ロキシ−低級アルケニルアミノ、低級アルコキシ−低級
   アルケニルアミノ、低級アルカノイルオキシ−低級アル
   ケニルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルケニ
   ルアミノ、低級アルキニルアミノ、ヒドロキシ−低級ア
   ルキニルアミノ、低級アルコキシ−低級アルキニルアミ
   ノ、低級アルカノイルオキシ−低級アルキニルアミノ、
   ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキニルアミノ、ジ−
   低級アルキルアミノ、ジ（ヒドロキシ−低級アルキル）
   アミノ、ヒドロキシ−低級アルキル−低級アルキルアミ
   ノ、ジ（低級アルコキシ−低級アルキル）アミノ、低級
   アルコキシ−低級アルキル−低級アルキルアミノ、低級
   アルカノイルオキシ−低級アルキルアミノ、低級アルカ
   ノイルオキシ−低級アルキル−低級アルキルアミノ、ジ
   −低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノ、ジ−低級
   アルキルアミノ−低級アルキル−低級アルキルアミノ、
   ジ−低級アルケニルアミノ、低級アルケニル−低級アル
   キルアミノ、ヒドロキシ−低級アルケニル−低級アルキ
   ルアミノ、ジ（低級アルコキシ−低級アルケニル）アミ
   ノ、低級アルコキシ−低級アルケニル−低級アルキルア
   ミノ、低級アルカノイルオキシ−低級アルケニル−低級
   アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルケ
   ニル−低級アルキルアミノ、低級アルキニル−低級アル
   キルアミノ、低級アルコキシ−低級アルキニル−低級ア
   ルキルアミノ、低級アルカノイルオキシ−低級アルキニ
   ル−低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ−低
   級アルキニル−低級アルキルアミノ、３〜８員の低級ア
   ルキレンアミノ；３−又は４−アザ−低級アルキレンア
   ミノ（これは未置換であるか又は低級アルキル、ヒドロ
   キシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキルに
   より又は低級アルカノイルによりＮ−置換されてい
   る）；３−又は４−オキサ−低級アルキレンアミノ又は
   所望によりＳ−酸化された３−又は４−チア−低級アル
   キレンアミノでありそしてＲ₁ ，Ｒ₂ ，Ｒ₃ およびＲ₄
   は、各々互いに独立に水素、低級アルキル、低級アルコ
   キシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルである、請求項
   １記載の化合物又はその塩。
3. 【請求項３】 ａｌｋは、メチレンであり、 Ｒはアミノ、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルアミノ、フェニル−Ｃ
   ₁ −Ｃ₄ アルキルアミノ（これは、未置換であるか又は
   Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ、３５まで
   の原子番号を有するハロゲンによりおよび／又はトリフ
   ルオロメチルにより置換されている）；フェニル−Ｃ₁
   −Ｃ₄ アルキル−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルアミン（これは、
   未置換であるか又はＣ₁ −Ｃ₄ アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₄ ア
   ルコキシ、３５までの原子番号を有するハロゲンにより
   および／又はトリフルオロメチルにより置換されてい
   る）；Ｃ₂ −Ｃ₇ アルケニルアミノ、Ｃ₂ −Ｃ₇ アルキ
   ニルアミノ、Ｎ−Ｃ₂ −Ｃ₇ アルケニル−Ｎ−Ｃ₁ −Ｃ
   ₄ アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ₂−Ｃ₇ アルキニル−Ｎ−Ｃ
   ₁ −Ｃ₄ アルキルアミノ、ジ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルアミ
   ノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジ
   ノ、Ｎ′−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルピペラジノ又はＮ′−
   （ヒドロキシ−Ｃ₂ −Ｃ₄ アルキル）ピペラジノであ
   り、そしてＲ₁ ，Ｒ₂ ，Ｒ₃ およびＲ₄ は互いに独立に
   水素、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ アルコキシ、３
   ５までの原子番号を有するハロゲン又はトリフルオロメ
   チルである、請求項１記載の化合物又はその塩。
4. 【請求項４】 ａｌｋは、メチレンであり、 ＲはＣ₂ −Ｃ₇ アルケニルアミノ、Ｃ₂ −Ｃ₇ アルキニ
   ルアミノ、Ｎ−Ｃ₂ −Ｃ₇ アルケニル−Ｎ−Ｃ₁ −Ｃ₄
   アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ₂ −Ｃ₇ アルキニル−Ｎ−Ｃ₁
   −Ｃ₄ アルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ又はモ
   ルホリノであり、そしてＲ₁ およびＲ₃ は各々互いに独
   立に水素、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキ
   シ、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、そしてＲ
   ₂ およびＲ₄ は水素である、請求項１記載の化合物又は
   その塩。
5. 【請求項５】 請求項１項に記載のＮ−（ジベンゾ
   ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチ
   ル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン、 Ｎ−アリル−Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１
   ０−イルメチル）アミン、 Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−
   １０−イルメチル）アミン、 Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチ
   ル）−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン、 Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチ
   ル）−Ｎ−プロピルアミン、 Ｎ−アリル−Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１
   ０−イルメチル）−Ｎ−メチルアミン、 Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチ
   ル）アミン、 Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチ
   ル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミン、 １−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル
   −ピペリジン、 ４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル
   −モルホリン、 Ｎ−（１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１
   ０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニ
   ルアミン、 １−（１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１
   ０−イルメチル）−ピロリジン、 Ｎ−（１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１
   ０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミン、 Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニル−Ｎ−（３−トリ
   フルオロメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０
   −イルメチル）アミン、 １−（３−トリフルオロメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オ
   キセピン−１０−イルメチル）−ピロリジン、 Ｎ−（７−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１
   ０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニ
   ルアミン、 １−（７−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１
   ０−イルメチル）−ピロリジン、 Ｎ−（８−メトキシ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−
   １０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イ
   ニルアミン、 Ｎ−（８−第三級ブチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピ
   ン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２
   −イニルアミン、 １−（８−第三級数ブチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセ
   ピン−１０−イルメチル）−ピロリジン、 Ｎ−（６−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１
   ０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニ
   ルアミン、 １−（６−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１
   ０−イルメチル）ピロリジン、 Ｎ−（１−フルオロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−
   １０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イ
   ニルアミン、 １−（１−フルオロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−
   １０−イルメチル）ピロリジン、 Ｎ−ベンゾル−Ｎ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１
   ０−イルメチル）−Ｎ−メチルアミン、 Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチ
   ル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−ベンジルアミン、 Ｎ−アリル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］
   オキセピン−１０−イルメチル）アミン又はＮ−（７−
   クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメ
   チル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン、
   又はそれらのいずれかの塩。
6. 【請求項６】 治療的に有効な量の請求項１記載の化合
   物又はその医薬として許容し得る塩並びに通常の医薬賦
   形剤および担体を含んでなる、医薬組成物。
7. 【請求項７】 医薬の抗−神経変性活性成分の製造のた
   め、次式Ｉ 【化２】 （式中、ａｌｋは二価の脂肪族の基であり、Ｒは未置換
   であるか又は一価の脂肪族および／又は芳香脂肪族の基
   によりモノ−又はジ−置換されているか又は二価の脂肪
   族の基によりジ置換されているアミノ基であり、そして
   Ｒ₁ ，Ｒ₂ ，Ｒ₃およびＲ₄ は互いに独立に、水素、低
   級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオ
   ロメチルである）で表わされる化合物又はその医薬とし
   て許容され得る塩の使用。
8. 【請求項８】 医薬の抗−神経変性活性成分の製造のた
   め、１−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル
   メチル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジ
   ン、 １−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチ
   ル）−４−メチル−ピペラジン、 Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピ
   ン−１０−イルメチル）−アミン、 Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチ
   ル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミン、 Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチ
   ル）−Ｎ−メチル−アミン Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチ
   ル）アミン、 １−（８−メトキシ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−
   １０−イルメチル）−４−メチル−ピペラジン、 １−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチ
   ル）ピロリジン、 Ｎ−（８−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１
   ０−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アミン、 Ｎ−（８−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１
   ０−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミン、 Ｎ−（８−メトキシ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−
   １０−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミン、 Ｎ−（８−メトキシ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−
   １０−イルメチル）−Ｎ−メチル−アミン、 Ｎ−〔１−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イ
   ルエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミン又はＮ−〔１−
   （ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルエチル）
   −Ｎ−メチル−アミンから選ばれる化合物およびその医
   薬として許容し得る塩の使用。
9. 【請求項９】 次式IVａ 【化３】 （式中、ａｌｋは二価の脂肪族の基であり、Ｒは未置換
   であるか又は一価の脂肪族および／又は芳香族の基によ
   りモノ−又はジ置換されているか又は二価の脂肪族の基
   によりジ置換されているアミノ基でありそしてＲ₁ ，Ｒ
   ₂ ，Ｒ₃ およびＲ ₄ は、各々互いに独立に水素、低級ア
   ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメ
   チルである；但しＲ₂ およびＲ₄ が水素でありそしてＲ
   ₁ およびＲ ₂ が水素、低級アルキル、低級アルコキシ又
   はハロゲンであるときは、Ｒはアノミ、低級アルキルア
   ミノおよびアミノ−置換低級アルキルアミノとは異な
   る）で表わされる化合物又はその塩。
10. 【請求項１０】 請求項９記載のジベンゾ［ｂ，ｆ］オ
    キセピン−１０−イル−ピペリジン−１−イル−メタノ
    ン又はジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル−モ
    ルホリン−４−イル−メタノン又はそれらのいずれか一
    つの塩。