JPH0553507B2 - - Google Patents

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JPH0553507B2
JPH0553507B2 JP2151435A JP15143590A JPH0553507B2 JP H0553507 B2 JPH0553507 B2 JP H0553507B2 JP 2151435 A JP2151435 A JP 2151435A JP 15143590 A JP15143590 A JP 15143590A JP H0553507 B2 JPH0553507 B2 JP H0553507B2
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JP
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water
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polymer
outer diameter
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Piitaa Baagu Eritsuku
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American Medical Systems LLC
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Publication of JPH0553507B2 publication Critical patent/JPH0553507B2/ja
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    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
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    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/0059—Cosmetic or alloplastic implants
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    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
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    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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Description

【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野] 本発明はポリマーボデイー、特に変形性ヒドロ
ゲル、マクロデイスク(macrodisk)のみからな
る組成物に関する。また本発明は上記組成物の製
法に関する。 [従来の技術および課題] 各種の注入用または膨張性ポリマーボデイーを
組織の増強およびプロテーゼ用移植組織に用いる
ことは当技術分野で知られている。たとえば米国
特許第4686962号明細書には、尿失禁の治療のた
めに、皮下注射針により注入される材料によつて
膨張させる膨張式収納膜を含む尿生殖器プロテー
ゼを皮下移植するためのアセンブリーが示されて
いる。 尿失禁は通常ペーストまたはカプセル封入粒子
の形のポリテトラフルオロエチレン(PTFE)の
経尿道注入によつても治療されている。たとえば
“前立腺切除時後の尿失禁に対するポリテトラフ
ルオロエチレンの経尿道注入”、カウフマン(M.
Kaufman)ら、the Journal of Urology、
Vol.132、1984年9月p.463−464、およびそこに
引用される参考文献を参照されたい。しかし粒子
が小さい場合、食細胞によつて望ましくない形で
移動または排除され、これにより他の部位、たと
えば能、腎臓または肺に蓄積して問題を生じる可
能性があるという複雑な事態が起こる。 他の組織増強に関する用途は胸部発育不全の処
置であり、この場合一般的な先行技術によるプロ
テーゼは、適切な膨張材、たとえば食塩液または
柔軟なポリシロキサンゲルを内包したシリコーン
膜により得られる。食塩液内包プロテーゼの欠点
の1つは、シリコーン膜の微小な漏れまたはバル
ブ機構(valving mechanism)によつてプロテ
ーゼが収縮することである。ポリシロキサンゲル
に関する問題は、これが低分子量の化合物、たと
えば環状オリゴマーを含有し、これが患者の系内
へ徐々に移行し、前記のPTFE粒子に伴うものと
同様な問題を生じることである。 初期の高分子移植組織に伴う問題の解決策は米
国特許第4631188号明細書により得られる。これ
には哺乳動物において固体ポリマーをインサイチ
ユーで形成する方法が記載されており、これは哺
乳動物にアクリロニトリルまたは酢酸ビニルのポ
リマーおよびコポリマー、2−ヒドロキシエチル
アセテートおよびメタクリレートの線状またはわ
ずかに枝分かれしたポリマーおよびコポリマー、
ポリ−(N−ビニルイミノカルボニル)、重縮合物
ならびに重付加物から選ばれ、溶解度パラメータ
ー約9.2〜約15.5(cal/c.c.)1/2をもつ水不溶性、無
毒性の非架橋ポリマーまたはコポリマーの、水溶
性、無毒性の極性溶剤中における溶液からなる生
理学的に受容できるポリマー組成物を注入するこ
とよりなる。 米国特許第4631188号明細書に示される方法に
用いられる水不溶性の無毒性ポリマーは当技術分
野で水膨潤性ヒドロゲルとして知られる一群の化
合物に属し、この明細書において群の化合物に関
する記載をここに参考として引用する。同明細書
に記載されるように水膨潤性ヒドロゲルは当技術
分野で組織増強用として、通常は一定の形状およ
び寸法の移植組織に用いられる。上記明細書に記
載の方法は、上記ヒドロゲル溶液を哺乳動物に注
入し、ポリマーを哺乳動物の体内で形成すること
により、前記の予備成形移植組織に伴う問題を克
服する。この方法では水溶性の極性溶剤、たとえ
ばジメチルスルホキシドを使用する。これは無毒
性ではあるが、移植組織に不用な添加物であり、
哺乳動物の代謝によつて分散されなければならな
い。さらにこのポリマーは水不溶性であるが水膨
潤性であるため、固体ポリマーの形成は哺乳動物
組織中に存在する水の量に依存し、移植組織の寸
法および形状を抑制するのが困難である。 [課題を解決するための手段] 本発明者らは意外にも、以下に述べるようにヒ
ドロゲルが離散した(discrete)変形性ボデイー
の形である場合、水不溶性の無毒性ヒドロゲルを
基礎とし、ただし望ましくない溶剤を含有しない
注入用組成物が得られることを見出した。さらに
この離散した変形性ボデイーは既に必要量の水を
すべて含有するので、それらの個々の一体性を保
持し、注入後も安定であり、従つて移植組織の寸
法および形状が変化しない。 本発明によれば、複数の離散した生理学的親和
性の非−生物分解性ポリマーボデイーのみからな
る注入用組成物において、これらのボデイーが(i)
平均外径約0.127〜5.08mm(約0.005〜0.20イン
チ)、(ii)それらの無応力下外径の約20〜75%の可
逆変形性、および、(iii)滑性表面を備えた組成物が
提供される。 本発明は上記の注入用組成物の製法において、
生理学的親和性、非−生物分解性、水不溶性の非
架橋ポリマーを双極性の非プロトン有機溶剤に溶
解し、得られた溶液を細い液流状で相対的に大容
量の、ポリマーに対する非溶剤である液状媒質に
速やかに注入し、その間ポリマーの離散ボデイー
を形成すべく徐々に攪拌し、これらのボデイーを
溶剤が除去されるまで洗浄し、そして目的とする
サイズのボデイーを適宜な篩により取すること
よりなる方法をも提供する。 さらに本発明の組成物は患者の組織状態を処置
するのに使用できる。すなわち、その組織部位に
組織を増強する量の、(i)平均外径約0.127〜5.08
mm(約0.005〜0.20インチ)、(ii)それらの無応力下
外径の約20〜75%の可逆変形性、および、(iii)滑性
表面を備えた複数の離散した生理学的親和性の非
−生物分解性ポリマーボデイーのみからなる注入
用組成物を注入することよりなる。 本発明の注入用組成物は、特定の寸法をもつ離
散ボデイーからなり、それらを注入可能にする、
すなわちキヤリヤーまたは溶剤を用いずに皮下注
射針に導入してこの中に保持することを可能にす
る特異な性質を備えている。従つてこの注入用組
成物は伝統的な溶液、懸濁液またはペーストの形
でなくてよく、単に複数の離散ボデイー自体から
なる。留意すべき点は、後記のように要求される
滑性表面を得るためには一定量の液体、好ましく
は水が存在しなければならないが、必要な水を全
量含む水膨潤性ヒドロゲルの場合は必要量の水が
既にボデイー内に存在し、従つて上記の注入用組
成物を用いる際にはキヤリヤー液(水)の添加は
通常は不必要である点である。またこのポリマー
ボデイーは後記のように普通は適切な無菌の非溶
剤、たとえば食塩液中に保存されるので、飽和量
の水が保持され、ボデイーが乾固してそれらの滑
性表面を失う可能性は無視することができる。多
くの場合、これらのボデイーの平均サイズはそれ
らを使用する際の注射針の内径より大きいので、
これらのボデイーを注入しうることは特に意外で
ある。たとえば、のちにより詳細に述べるよう
に、これらのボデイーが好ましいマクロデイスク
状である場合、これらのマクロデイスクの外径
は、それらが認めうるほどの損傷を受けずに通過
しうる皮下注射針の内径の約3倍にまで及んでも
よい。 本発明の組成物を形成する離散ボデイーが示す
独自の意外な注入性は、主としてここで可逆変形
性および滑性表面と定義する特性に起因すると思
われる。 ここで用いる“可逆変形性”という語は、当該
変形、たとえばこれらのボデイーを皮下注射針に
導入するために必要な変形を生じるのに必要な物
理的応力を受けた際に折り曲げ、圧縮または両者
によつて実質上いかなる形状にも変形するが、そ
の応力が除かれると、たとえばそれらが注射針か
ら押出されるとそれらのもとの形状およびサイズ
に戻るのに十分なほど柔軟であることを意味す
る。 各離散ボデイーが滑性表面をもつことも重要で
あり、すなわちこの表面はそれらのボデイーが本
発明の実施に際して接触する面、たとえば皮下注
射針の内面に粘着せず、かつそれ自体も粘着しな
いほど十分に平滑で滑りやすくなければならな
い。これらのボデイーがそれら自体粘着しないと
いう事実は、それらが相互に滑り、注入された際
に輪郭形成または操作して目的とするいずれかの
形状にすることができ、その後もそれらの離散性
を保持し、望ましくない塊状物または凝集物を形
成しないことを意味する。 好ましくはこれらの離散ポリマーボデイーは水
膨純性のヒドロゲルから形成され、特に好ましい
ヒドロゲルは部分加水分解ポリアクリロニトリル
である。この材料は本発明方法による上記ボデイ
ーの製造に用いた場合、要求される上記の可逆変
形性および滑性表面をもつボデイーを与える。 これらのボデイーの滑性は、ボデイーが水溶性
多糖類、たとえばデキストランを含有する場合、
さらに高められる。 本発明の組成物中に存在する離散高分子ボデイ
ーは平均外径約0.127〜5.08mm(0.005〜0.20イン
チ)をもつ。従つてそれらは注入部位からの望ま
しくない移行−これは先行技術で用いられる微粒
子、たとえばPTFEに関する重大な問題である−
を避けるのに十分なほど大きい。しかし上記の変
形性のため、これらはなお不可逆的な損傷を受け
ることなく注入しうるのに十分なほど小さい。 本発明の特に好ましい形態において、これらの
ボデイーは平均外径約0.254〜2.159mm(0.01〜
0.085インチ)をもつ変形性マクロデイスクであ
る。この範囲の上端の平均直径をもつマクロデイ
スク−直径2.54mm(0.10インチ)に及ぶものを少
量含む−は18ga(内径0.884mm(0.034インチ))の
注射針からマクロデイスクの明瞭な損傷なしに注
入することができる 別形態において、これらのボデイーは平均外径
約0.254〜2.159mm(0.01〜0.085インチ)の球体で
あつてもよい。しかしこの形態については、これ
らのボデイーはマクロデイスクより変形が少な
く、注射針の直径は同様な直径のボデイーについ
ては相対的に大きくなければならない。 本発明の注入用組成物を提供する特異な変形性
および滑性の離散ボデイーは、生理学的親和性、
非−生物分解性、水不溶性の非架橋ポリマー、好
ましくは水膨潤性ヒドロゲルを、双極性、非プロ
トン有機溶剤、たとえばジメチルスルホキシド
(DMSO)、ジメチルホルムアミドまたはN,N
−ジメチルアセトアミドに溶解し、得られた溶液
を細い液流状で、たとえば皮下注射針により、比
較的大容量の、ポリマーに対する非溶剤である液
状媒質に速やかに注入し、その間ポリマーの離散
ボデイーが生成すべく媒質を徐々に攪拌すること
よりなる方法により製造される。溶液の細い液流
が非溶剤である液体媒質に当たると、ポリマー、
たとえばヒドロゲルは小ボデイー状となり、液状
媒質の攪拌によつてこれらのボデイーが互いに凝
集するのが防止される。これらの条件下では各ボ
デイーの表面に膜またはヒドロゲル/液体界面が
形成され、溶剤、たとえばDMSOは浸出して、
隣接ボデイーと粘着または凝集しない離散固体ボ
デイーが残ると思われる。こうして生成したボデ
イーを次いで水で、またはそれらの製造に際して
用いたものと同じ非溶剤で洗浄して、溶剤をすべ
て除去し;洗浄された離散ボデイーを次いで適宜
な篩により取する。 上記方法において、非溶剤である液状媒質は好
ましくは水、通常は蒸留水である。他の適切な液
体は、アセトン、低分子量アルコール類、たとえ
ばメタノール、エタノールもしくはイソプロパノ
ール、またはこれらの液体と水の混合物である。
一般に非溶剤が水である場合、ヒドロゲルボデイ
ーはここでマクロデイスクと呼ばれる丸みを帯び
た縁をもつ平らなデイスクの形状をとり、これら
のマクロデイスクは好ましくは平均外径0.254〜
2.159mm(約0.01〜0.085インチ)をもつ。非溶剤
がアセトンである場合、これらのボデイーは球体
を形成する傾向がある。 上記ボデイーを洗浄し、採取すると、これらを
適切な無菌の非溶剤液体、たとえば食塩液中に保
存することができる。 本発明の注入用組成物は哺乳動物、特にヒトに
おける多数の組織状態を治療するために特に好適
である。ここで用いる“組織状態”という表現は
組織の増強、補強、治療、強化または置換を必要
とするいかなる状況または状態にも当てはまるも
のとし、下記のものが含まれるが、それに限定さ
れない:発育不良胸部の増強;尿失禁を治療する
ための経尿道および尿道周囲への注入;瘢痕組織
の組織増強;ならびに重傷により生じる組織欠損
の治療、たとえば“形成外科”。 処置は、その組織部位に組織を増強する量の、
(i)平均外径約0.127〜5.08mm(0.005〜0.20イン
チ)、好ましくは0.254〜2.159mm(0.01〜0.085イ
ンチ)、(ii)それら無応力下外径の約20〜75%の可
逆変形性、および、(iii)滑性表面を備えた複数の離
散した生理学的親和性の非−生物分解性ポリマー
ボデイーのみからなる注入用組成物を注入するこ
とにより処置される。 この方法を実施するために、上記ボデイーを好
ましくは約25〜14gaの皮下注射針によつて組織
に注入する。用いる注射針のゲージは組成物中の
上記ボデイーのサイズ(外径)に依存するであろ
う。たとえばこれらのボデイーが平均外径約
2.083mm(0.082インチ)のマクロデイスクである
場合、これらの18ga(内径約0.884mm(0.034イン
チ))の注射針を明らかな損傷なしに通過するで
あろう。 上記処置方法の好ましい形態は、組織増強量の
上記の注入用組成物を(i)胸部に直接注入すことに
より、また(ii)胸部を切開してそこにポケツトを形
成し、このポケツト内に注入することによる、発
育不全胸部の増強からなる。組成物中の離散ボデ
イーは好ましくは水膨潤性ヒドロゲル、好ましく
は平均分子量約100000〜150000をもつ部分加水分
解ポリアクリロニトリルの変形性マクロデイスク
であり、これらのマクロデイスクは約0.254〜
2.159mm(0.01〜0.085インチ)の平均外径をもつ。
このマクロデイスクの大きさにより、患者の身体
の他の部分への望ましくない移行が防止され、マ
クロデイスクの滑性によつて、注入された組成物
を操作してプロテーゼに望まれる形状となし、手
で圧迫した際に組織様の柔軟さを与えることがで
きる。このヒドロゲルは非−生物分解性であるの
で、プロテーゼはその一体性を無限に保持する。 上記処置の別法は、患者の胸部の上記ポケツト
に、生理学的親和性の膨張式ポリマーシエル、好
ましくはシリコーンポリマーまたはポリウレタン
製のものを挿入し、このシエルを組織増強量の本
発明による注入用組成物で膨張させることよりな
る。この処置においては、シエルをポケツトに挿
入し、これに組成物を注入することによりインサ
イチユーで膨張させるか、またはシエルを所期の
量の組成物で膨張させることによりプロテーゼを
予備成形し、この予備成形されたプロテーゼを次
いでポケツトに挿入することができる。 他の処置法においては、上記の注入用組成物を
患者の尿道に注入することによる尿道組織増強か
らなる方法によつて尿失禁を処置することができ
る。 さらに他の処置法は、組織欠損または瘢痕を生
じる創傷から生じる組織状態の治療法において、
適量の上記注入用組成物により欠損を増強し、そ
して必要に応じてその部位の輪郭を形成すること
によりなる方法である。 本発明の各種形態を説明する下記実施例によつ
て本発明をさらに詳細に述べる。 実施例 1 この例は、部分加水分解ポリアクリロニトリル
(PHPA)から注入用の離散マクロデイスクを調
製するための一般的方法を説明する。 180gのDMSOを入れたビーカーに粉砕
PHPA20gを添加し、ポリマーが溶解するまで
混合物を70℃の温度で攪拌した。この温溶液を真
空過し(5μ)、次いで蒸留水2.0を入れた容器
に25gaの注射針によつて速やかに注入した。マ
クロデイスクの単一性を保証するために水を徐々
に攪拌した。マクロデイスクが形成されたのち、
DMSOが実質的にすべて除去されるまでそれら
を蒸留水で反復洗浄した。得られたマクロデイス
クを水から取し、10メツシユのポリプロピレン
製スクリーンにより篩別し、18メツシユのスクリ
ーン上に採取した。得られたマクロデイスクは平
均外径2.083mm(0.082インチ)をもち、ただし
1.27mm(0.050インチ)程度の小さなデイスク、
および2.54mm(0.10インチ)程度の大きなものも
少量存在した。全収率は約70重量%であつた。 実施例 2 実施例1で調製したマクロデイスクを蒸留水30
%w/wを入れた密閉した20mlのガラスバイアル
中で蒸気滅菌した。滅菌マクロデイスクを3c.c.の
プラスチツク製注射器に入れ、緩和な指圧のみに
より18gaの注射針で注入したが、明らかなマク
ロデイスクの損傷は認められなかつた。 実施例 3 実施例1で調整したマクロデイスクを25%
(w/w)のデキストラン(シグマ、臨床用、分
子量77800)30%w/wと混合した。密閉した20
mlのガラス製バイアル中で蒸気滅菌したのち、マ
クロデイスクを3c.c.のプラスチツク製注射器に入
れ、材料を緩和な指圧のみにより18gaの注射針
から押出した。デキストランはその潤滑作用によ
つて実施例2と比較して注入を促進した。 実施例 4 実施例1で調製したマクロデイスクを3c.c.のプ
ラスチツク製注射器に入れ、キヤリヤーとしての
蒸留水30%w/wの存在下で蒸気滅菌した。種々
の量の組成物(0.20〜1.0c.c.)を18gaの注射針で
ニユージーランドシロウサギに皮下注射した。注
射部位のバイオプシーを1週間目、1か月目、お
よび3か月目に行つた。1か月後に、組織反応は
ごく緩和であり、薄い明瞭な連続したコラーゲン
性被膜が移植材料の周りに見られた。マクロデイ
スクが注入部位から移行した証拠は組織学的に認
められなかつた。 実施例 5 DMSO中に10%w/wPHPAを含有する溶液
を25gaの注射針で250mlのアセトン中に徐々に攪
拌しながら速やかに注入した。得られた球体を分
離し、実施例1と同様に分離および篩別した。こ
れらの球体を蒸留水中で平衡化し、実施例3の記
載に従つてデキストランに懸濁し、キヤツプ付き
ガラス製バイアル中で滅菌した。球体を1mlおよ
び3mlのプラスチツク製注射針に入れ、緩和な指
圧により15gaの注射針を通過させた。 実施例 6 PHPAマクロデイスクおよび球体を、それぞ
れどの大きさが認めうるほどの損傷なしに緩和な
指圧により種々の絞りのオリフイスを通過するか
を判定するために比較した。結果を次表に示す。
【表】 上記の結果は、本発明によるマクロデイスクお
よび球体が注入に際し圧縮されて変形し、マクロ
デイスクまたは球体の外径より小さな内径の注射
針を通過すべく効果的にそれらの外径を縮小する
ことを示している。マクロデイスクの外径は注射
針の内径の約3倍に及んでもよく、一方球体の外
径は注射針の約1 1/2倍に及んでもよい。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1 複数の離散した生理学的親和性の非−生物分
    解性ポリマーボデイーのみからなる注入用組成物
    において、これらのボデイーが(i)平均外径約
    0.127〜5.08mm(約0.005〜0.20インチ)、(ii)それら
    無応力下外径の約20〜75%の可逆変形性および、
    (iii)滑性表面を備えていることを特徴とする組成
    物。 2 上記ボデイーが水膨潤性ヒドロゲルから製造
    されることを特徴とする、請求項1に記載の組成
    物。 3 ヒドロゲルが部分加水分解ポリアクリロニト
    リルであることを特徴とする、請求項2に記載の
    組成物。 4 上記ボデイーが水溶性多糖類をも含むことを
    特徴とする、請求項2または3に記載の組成物。 5 上記ボデイーが部分加水分解ポリアクリロニ
    トリルおよびデキストランの混合物から製造され
    ることを特徴とする、請求項4に記載の組成物。 6 上記ボデイーが約0.254〜2.159mm(0.01〜
    0.085インチ)の平均外径を有する変形性マクロ
    デイスクであることを特徴とする、請求項1ない
    し5のいずれかに記載の組成物。 7 上記ボデイーが平均外径約0.254〜2.159mm
    (0.01〜0.085インチ)を有する球体であることを
    特徴とする、請求項1ないし5のいずれかに記載
    の組成物。 8 生理学的親和性、非−生物分解性、水不溶性
    の非架橋ポリマーを双極性の非プロトン有機溶剤
    に溶解し、得られた溶液を細い液流状で相対的に
    大容量の、ポリマーに対する非溶剤である液状媒
    質に速やかに注入し、その間ポリマーの離散ボデ
    イーを形成すべく徐々に攪拌し、これらのボデイ
    ーを溶剤が除去されるまで洗浄し、そして目的と
    するサイズのボデイーを適宜な篩により取する
    ことよりなることを特徴とする、請求項1に記載
    の注入用組成物の製法。 9 ポリマーが水膨潤性ヒドロゲルであることを
    特徴とする、請求項8に記載の方法。 10 ヒドロゲルが部分加水分解ポリアクリロニ
    トリルであることを特徴とする、請求項9に記載
    の方法。 11 ポリマー溶液が水溶性多糖類をも含むこと
    を特徴とする、請求項8ないし10のいずれかに
    記載の方法。 12 水溶性多糖類がデキストランであることを
    特徴とする、請求項11に記載の方法。 13 有機溶剤がジメチルスルホキシドであるこ
    とを特徴とする、請求項8ないし12のいずれか
    に記載の方法。 14 液状媒質が水、アセトンまたは低分子量ア
    ルコール類であることを特徴とする、請求項8な
    いし13のいずれかに記載の方法。
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