JPH0554979B2

JPH0554979B2 -

Info

Publication number: JPH0554979B2
Application number: JP8778487A
Authority: JP
Inventors: Michihiro Nakamura; Makoto Yano
Original assignee: Nippon Koden Corp
Current assignee: Nippon Koden Corp
Priority date: 1986-04-05
Filing date: 1987-03-30
Publication date: 1993-08-13
Also published as: EP0242644A2; US4736748A; DE3780061D1; JPS6340532A; DE3780061T2; EP0242644A3; EP0242644B1

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕本発明は血液中の化学成分の濃度もしくは分圧
を測定ないしは間欠的に監視する装置に関するも
のである。更に詳しく言えば、血管内留置針に連
結されたフローセル内に間欠的に血液を吸引し、
フローセル内に設置された温度センサと化学成分
センサを用いて、血液中の特定の化学成分の濃度
もしくは分圧を、血液を廃棄することなく測定な
いしは監視する装置に関するものである。〔従来の技術〕血液中の酸素や炭酸ガス等のガス成分、水素、
ナトリウム、カリウム、カルシウム、塩素等のイ
オン、あるいはグルコース、尿素、尿酸、クレア
チニンのような化合物等で代表される血液中の重
要な化学成分を連続的ないしは間欠的に測定する
ことは、患者の病態の監視、手術時の麻酔管理、
あるいは治療効果の観察等の目的に欠かせない重
要な医療技術となりつつある。血液中の化学成分
を連続測定する方法としては、大別して、 (i) 化学成分センサ自身を血管内に留置するin
vivo方式と、 (ii) 化学成分センサを体外に設置して、そこまで
血液を導くex vivo方式とがある。このうちin vivo方式は、特定部位における化
学成分濃度を測定するのには有用であるが、血管
内に留置されることから、サイズに制約があるの
で、マルチ化が困難であること、常時血液に触れ
ているので、タンパク吸着によつてドリフトが起
りやすいにもかかわらず、体内に留置した後では
校正しにくいこと、等の理由で、まだ臨床分野で
広範囲に用いられるには至つていない。それに対
して、ex vivo方式ではセンサは体外に設置され
るので、サイズ上の制約がゆるやかでマルチ化が
より安易であること、自動校正およびセンサの周
期的洗浄が可能であるのでより長時間の安定測定
が可能であること、等の理由により、今後大いな
る発展が期待されている。このex vivo方式血液成分監視装置は、さらに
血液廃棄方式と血液返送方式に分けられる。血液
廃棄方式とは、測定後の血液を廃棄する方式で、
センサや校正液が滅菌されていなくてもよいとい
う長所と、貴重な血液を廃棄してしまうという短
所を有する。血液返送方式とは、測定後の血液を
血管に戻す方式で、センサが滅菌されているこ
と、校正液も血液といつしよに血液に送入される
ので、生体にとつて無害であること、等が必要と
されるが、患者の貴重な血液を捨てないですむこ
とに最大のメリツトがある。血液廃棄方式の血中化学成分監視装置の例とし
ては、1971年にJ.S.Clark等によつて発表された
PH，PCO₂，PO₂モニター（J.S.Clark et al.；
Computers and Biomedical Research4，262
（1971））や、1985年にA.Sibbald等によつて発表
されたカリウム、ナトリウム、カルシウム、およ
び水素イオンモニタ（A.S ibbald et al.；
Medical and Biological Engineering＆
Computing23，329（1985））等があげられる。こ
れらのモニタにおいては、化学成分を測定するマ
ルチセンサは、血管内に留置したカテーテルとチ
ユーブ（導管）で連結された体外の恒温セル内に
設置されており、血液はチユーブを通つて恒温セ
ル内に誘導され、測定後廃棄される。この方式の
監視装置の最大の欠点は、勿論、血液を廃棄する
ことである。輸血しながら手術を行なつている患
者は別として、通常の重症患者から単なる血液成
分の監視のために１日に数十ml以上の血液を廃棄
することは、一般的には許容され難いと言える。血液返送方式のex vivo血液成分監視装置の例
としては、本発明者らにより1978年に出願され
た、いわゆる輸液方式血液成分監視装置（特開昭
55−76639号）があげられる。該装置は、センサ
校正用の輸液をセンサに送り込む輸液ライン用と
して血管内に留置されているカテーテルの中に、
血液成分センサを装着し、輸液中の任意の時間に
血液を該センサ部まで吸引して、その化学成分の
測定を行なつた後、血液を輸液と共に血管内に戻
す方式のものである。その後、この輸液方式血液
成分監視装置については、種々の改良がなされ、
現在に至つている（特開昭59−155240号、同60−
116332号）。〔発明が解決しようとする問題点〕本発明者らは、上記輸液方式血液成分監視装置
の実用化を目指して動物実験を重ねるうちに、次
のような問題点に直面した。 (1) 上記輸液方式血液監視装置のように、間欠的
に血液を吸引して測定を行なう方式において
も、センサが常時血液に触れるin vivo方式よ
りは軽度とはいえ、やはり化学成分センサへの
タンパク・血球・フイブリノゲン等の吸着が起
り、センサの応答鈍化が生じる。 (2) 血液を吸引し、再び血管に戻すという１回の
ポンピングサイクルの間に検出部の温度が変化
するために、化学成分センサの温度補償を行な
う必要がある。 (3) 化学成分センサの固有パラメータを、あらか
じめ血液のモデルとなる血漿モデル標準溶液を
用いて求めておくわけであるが、モデル溶液と
実際の血液とでは、例え化学成分濃度が同じで
あつても、同一ポンピングサイクルに対するセ
ンサの出力曲線が異なる場合が多く、これが実
際の測定値の誤差となる。上記問題点(1)は、センサの交換頻度を高めるこ
とにより解決することもでき、問題点(3)は、たと
えばPCO₂の測定センサについては、モデル溶液
と実際の血液との間で差が小さいので、重要では
なくなる。本件第１の発明は、主として上記問題点(2)を解
決するためになされたもので、化学成分センサの
温度補償を適切に行なつて、正確に血液成分を測
定することを目的としている。また本件第２の発明は上記問題点(1)を解決する
ためになされたもので、化学成分センサを輸液で
十分洗浄することにより、化学センサの応答鈍化
を防止することを目的としている。〔問題点を解決するための手段〕上記目的を達成するために、本発明者らは鋭意
研究の結果、本発明に到達した。まず、本件第１の発明の構成を第１図ａを用い
て説明する。血管１に差し込まれて留置されるカ
テーテル２に直結可能なフローセル３、輸液溜め
４、該両者３，４を連結する導管５、および導管
５の途中に設置された輸液ポンプ６により輸液装
置７が構成されている。また、上記フローセル３
内に装着された温度センサ９と１種類以上の化学
成分センサ１０とにより検出部１１が構成されて
いる。さらに上記輸液ポンプ６の運転を制御する
輸液ポンプ駆動回路１２、上記温度センサ９と化
学成分センサ１０を作動させるセンサ作動回路１
３、上記輸液ポンプ駆動回路１２と上記センサ作
動回路１３とを同時に制御し、センサ出力を読み
取り、それを測定値に換算する処理装置１４、お
よび該測定値を表示する外部の表示管のような出
力装置１５を備えている。また、上記処理装置１４は、ポンプ制御手段１
７、代表温度設定手段１９、温度補償手段２０お
よび校正手段２１を備えており、上記ポンプ制御手段１７により、上記フローセ
ル３から血管１内に輸液を挿入する方向を正方
向、血液を血管１内から上記フローセル３内に吸
引する方向を逆方向と定義したとき、上記輸液ポ
ンプ駆動回路１２を制御して、上記輸液ポンプ６
を、定められた運転プログラムに従つて、正・逆
交互に運転させ、上記代表温度設定手段１９により、上記定めら
れた運転プログラムに従つて輸液ポンプ６を運転
させたときに、１回のポンピングサイクル中のあ
る特定の時間における、上記温度センサ９によつ
て感知された検出部の温度を代表温度として設定
し、さらに、上記温度補償手段２０により、上記定
められた運転プログラムに従つて輸液ポンプ６を
運転させたときに、１回のポンピングサイクル中
に読み取られた化学成分センサ１０の出力と温度
センサ９の出力とに基づき、上記化学成分センサ
１０の出力を所定の温度補償式に従つて、上記設
定された代表温度における出力に換算し、上記校正手段２１により、この換算された出力
の振幅に基づく特性値を、所定の校正式に基づい
て校正して化学成分濃度を算出し、この算出され
た濃度を、上記測定値として出力装置１５へ入力
させる。つぎに、本件第２の発明は、上記第１の発明の
うち、温度補償に関する部分を構成要素としない
一方で、流量調整手段１８を構成要素として加え
たものである。すなわち、本件第２の発明は、第
１ｂ図に示すように、フローセル３、導管５およ
び輸液ポンプ６から成る輸液装置７と、１種類以
上の化学成分センサ１０を有する検出部１１と、
輸液ポンプ駆動回路１２と、センサ作動回路１３
と、処理装置１４とを備えており、この処理装置
１４は、ポンプ制御手段１７と、流量調整手段１
８と校正手段２１とを備えている。この流量調整
手段１８は、輸液ポンプの正転時間内および逆転
時間内に移動する輸液の容積をそれぞれ正流容積
および逆流容積と定義したとき、4.0≦正流容
積／逆流容積≦30となるように流量を制御する。〔作用〕本件第１および第２の発明によれば、上記ポン
プ制御手段１７により、輸液ポンプ６を、定めら
れた運転プログラムに従つて、正・逆交互に運転
させるから、フローセル３内に輸液を血液が交互
に導入される。これにより、化学成分センサ１０
は、輸液と血液の化学成分を交互に検出するの
で、輸液による化学センサの校正を行ないなが
ら、血液の化学成分の測定が可能となる。ところで、化学成分センサ１０が設置されたフ
ローセル内の温度は、周囲の温度によつても変化
するし、１回のポンピングサイクル中にも、互い
に異なる温度の輸液と血液の混入率が変動するこ
とから、１回のポンピングサイクル中にも、フロ
ーセルの温度は変化する。したがつて、化学セン
サ１０からの生の信号そのままでは、血液の化学
成分濃度は測定できない。そこで、本件第１の発
明は、上記代表温度設定手段１９により、１回の
ポンピングサイクル中の代表温度を設定し、さら
に、上記温度補償手段２０により、１回のポンピ
ングサイクル中の化学成分センサ１０の出力と温
度センサ９の出力とを読み取り、上記化学成分セ
ンサ１０の出力から、所定の温度補償式に基づい
て温度補償を行ない、さらに、温度補償された出
力から、上記校正手段２１により、所定の校正式
に基づいて化学成分濃度を算出している。したが
つて、温度補償がなされた正確な血液の化学成分
濃度が得られる。また、本件第２の発明によれば、輸液をフロー
セル３から血管１へと送り込む正流容積の方が、
血液を血管１からフローセル３内へ吸引する逆流
容積よりも十分に大きいから、血液によつて汚さ
れた化学センサ１０が、輸液によつて十分洗浄さ
れる。なお、本件第２の発明では、通常フローセ
ルを恒温槽内に収容して一定温度に保持すること
により、温度補償を不要にしながら高い測定精度
を得る。また測定精度が低くてもよい場合には、
恒温槽を使用しない。恒温槽を使用せずに高い測
定精度を得るために、化学センサ１０の出力を温
度補償する必要がある場合には、本件第１の発明
と同様な恒温補償の手法または、適宜の時間間隔
をおいて採血し、その化学成分を血液成分測定装
置により測定して上記出力を補償する手法をとる
ことができる。〔実施例〕以下、本件第１および第２の発明を共に含んだ
実施例を説明する。第２図は本発明の第１実施例を示す概略構成図
で、同図において、先に説明した部分について
は、その詳しい説明を省略する。処理装置１４は、ポンプ制御手段１７、代表温
度設定手段１９、温度補償手段２０および校正手
段２１のほかに、流量調整手段１８と補正手段２
２とを備えている。この実施例の血液成分監視装置は、次の(A)〜(E)
のような機能を有している。 (A) 上記フローセル３から血管１内に輸液を導入
する方向を正方向、血液を血管１内から上記フ
ローセル３内に吸引する方向を逆方向と定義し
たとき、上記ポンプ制御手段１７により、上記
輸液ポンプ６を、定められた流速−時間プログ
ラムに従つて、正逆交互に運転する。 (B) 輸液ポンプ６の正転および逆転時間内に移動
する輸液の容積を、それぞれ正流容積および逆
流容積と定義したとき、上記流量調整手段１８
により、4.0≦正流容積／逆流容積≦30となる
ように制御する。 (C) 測定対象血管１内に差し込まれたカテーテル
２にフローセル３を連結し、上記の定められた
流速−時間プログラムに従つて輸液ポンプを運
転させたときに、上記代表温度設定手段１９に
より、１回のポンピングサイクル中のある特定
の時間における、温度センサ９によつて感知さ
れた検出部１１の温度を代表温度として設定す
る。 (D) 測定対象血管１内に差し込まれたカテーテル
２にフローセル３を連結し、上記の定められた
流速−時間プログラムに従つて輸液ポンプを運
転させたときに、上記温度補償手段２０により
１回のポンピングサイクル中の化学成分センサ
１０の出力と温度センサ９の出力を並行的に読
み取り、上記化学成分センサ１０の出力を、所
定の温度補償式に基づいて(C)において設定され
た代表温度における出力に換算し、さらに、１
ポンピングサイクル中の換算出力曲線の振幅も
しくは振幅に準ずる値、つまり振幅に基づく特
性値を、所定の校正式に基づいて校正して、化
学成分濃度を算出する。 (E) 本発明の装置とは異なる構成の他の装置（以
下、独立した装置という）により測定された同
一測定対象血液中の化学成分の測定値と本発明
の装置による化学成分濃度の測定値とが等しく
なるよう、上記(D)で得た化学成分濃度を、上記
補正手段２２により補正する。このうち(A)は輸液方式血液成分監視装置の基本
的な機能であるが、(B)から(E)までの機能は、前に
述べた(1)から(3)までの問題点を解決する手段とし
て導入された機能である。すなわち、(1)に述べた
化学成分センサへの血中成分の吸着による応答鈍
化を防止するための手段が(B)の機能であり、(2)に
述べた温度補償を行うための手段が(C)と(D)の機能
であり、(3)に述べたモデル溶液と血液の間のセン
サ出力のずれを解消するための手段が(E)の機能で
ある。以下、それぞれの機能について、輸液方式血液
PH，PCO₂，PO₂監視装置を例として詳しく説明
する。第３図は、第１図の化学センサ１０およびそれ
を収納するフローセル３を例示する。第３図にお
いて、１０Ａ，１０Ｂおび１０Ｃはそれぞれ、
ISFET（イオン感応性電界効果トランジスタ）を
ベースとするpHセンサ、ISFETをベースとする
PCO₂センサ、およびクラーク型PO₂センサであ
る。つまり、化学センサ１０は３つのセンサ１０
Ａ，１０Ｂ，１０Ｃを備えたマルチセンサであ
る。上記PHセンサ１０Ａには温度センサ９も内蔵
されていて、検出部１１の温度を測定することが
できる。２４はセンサのリード線部を埋め込んだ
樹脂成型部、２５は各センサ１０Ａ〜１０Ｃの入
出力用ピン、２６は絶縁樹脂、２７はコネクタ本
体、２８はコネクタ本体２７をフローセル３にね
じ込むねじ部である。これら１０，２４〜２８が
マルチセンサ一体化コネクタ３０を形成していっ
る。このマルチセンサ一体化コネクタ３０はＯリ
ング３１を介してフローセル３に密着している。
フローセル３には、カテーテル２に挿入されるオ
ステーパ部３２と、導管５を接続するためのメス
テーパ部３３を有し、オステーパ部３２にはフロ
ーセル３とカテーテル２を結合固定するためのフ
アロツク３４が付いている。つぎに、輸液方式血液PH，PCO₂，PO₂監視装
置の電気回路のブロツク図を第４図に示す。第４
図において、４１はPHセンサ用のISFET、４２
はPHセンサ用の比較電極、４３はPH−ISFET４
１と一体化された温度センサ用ダイオードであ
る。４４はPCO₂センサ用のPH−ISFET、４４は
PCO₂センサ用PH−ISFET４４に対する比較電
極、４６はPCO₂センサ用のガス透過膜である。
４７はPO₂センサ用のアノード、４８は同じくカ
ソード、４９はPO₂センサ用のガス透過膜であ
る。５０と５１はそれぞれPHセンサ用およびPCO₂
センサ用PH−ISFET４１，４４を作動させるた
めの定電流回路で、各PH−ISFET４１，４４に
一定のドレイン電流を流す機能を有する。また、
５２−１，５２−２はこれら２つのPH−ISFET
４１，４４にドレイン電圧を供給するための直流
定電圧源である。５２は定電流回路で、各PH−
ISFET４１，４４が事故により短絡した場合に、
各ISFET４１，４４に所定以上の過電流を流さ
ないような機能を兼有する。５３はPO₂センサの
アノード、カソード間に一定の電圧を供給するた
めの直流定電圧源である。５４と５５はそれぞれ
PHセンサ用PHＨ−ISFET４１のソース電位とダ
イオード電位を読み取るための増幅器である。５
６はPCO₂センサ用PH−ISFET４４のソース電位
読み取り用の増幅器である。５７はPO₂センサの
還元電流を読み取るための電流電圧変換器であ
る。５８はマルチプレクサで、増幅器５４，５５，
５６、電流電圧変換器５７から送られる各センサ
の出力を選択して、アイソレーシヨン増幅器５９
に送る。６０はアナログ／デジタル変換器、１４
はたとえばマイクロコンピユータで構成される中
央演算処理装置である。マルチプレクサ５８はフ
オトカプラ６２を通して中央演算処理装置１４か
らの信号によつて操作される。６３は直流安定化
電源、６４は磁気結合を利用したDC／DC変換器
である。上記アイソレーシヨン増幅器５９、フオ
トカプラ６２およびDC／DC変換器６４により、
センサ作動回路１３内で、電源６３および中央演
算処理装置１４側と、生体に接続される検出部１
１との間の電気的なアイソレーシヨンを図つてい
る。１２は輸液ポンプ６の運転を制御するための
駆動回路で、中央演算処理装置１４からの信号に
よつて操作される。１５は出力装置で、測定結果
を数値やグラフで表示する表示装置からなる。このように、この装置は、輸液ポンプ６やこの
第４図には示していないが輸液溜め、導管、フロ
ーセル等から鳴る輸液装置、検出部１１、輸液ポ
ンプ制御回路１２、センサ作動回路１３、中央演
算処理装置１４、および出力装置１５の６個の部
分から成るシステムである。また、本装置は医療
用装置であるので、センサ作動回路１３は、前述
のようにアイソレーシヨンパートとなつており、
検出部１１から測定対象生体へのもれ電流を極め
て低くするように設計されている。次に本装置の運転条件について説明する。まず、PHセンサおよびPCO₂センサ用PH−
ISFET４１，４４の作動条件について説明する。
両PH−ISFET４１，４４のチヤンネル特性値β
としては、200〜300μA／V²のものを使用した。
ドレイン電圧は３〜5Vである。また、ドレイン
電流としては５〜10μAと低い領域を選んだ。こ
れは特開昭60−4851号および特開昭60−225056号
に開示されているごとく、低いドレイン電流下で
はPH−ISFETのソース電位の温度依存性が直線
的となるために、温度補償が容易となるためであ
る。比較電極４２，４５に対するPH−ISFET４
１，４４のソース電位はPHセンサ１０Ａ、PCO₂
センサ１０Ｂともに、−0.5ないし＋2.0Vである。 PO₂センサ１０Ｃは、アノード（陽極）接地と
し、カソード４８側に電流計５７を取り付けた。
アノード、カソード間の直流電圧としては0.6V
を採用した。上記PO₂センサ１０Ｃの還元電流
は、通常０から500μAの範囲であつた。本発明の装置において、輸液は各センサを校正
するための標準溶液としての機能を有し、且つ患
者に長時間輸液しても害のないものでなければな
らない。いくつかの輸液とその輸液を用いて校正
できるセンサを例示すると、次のようになる。生理食塩水：PCO₂，PO₂，Na⁺，Cl^-センサリンゲル液：PCO₂，PO₂，Na⁺，K⁺，Ca²⁺，
Cl^-センサ乳酸リンゲル液：PCO₂，PO₂，Na⁺，K⁺，
Ca²⁺，PH，Cl^-，乳酸イオンセンサブドウ糖−乳酸リンゲル液：PCO₂，PO₂，Na⁺，
Ca₂ ⁺，PH，Cl^-，乳酸イオン，グリコースセンサソルビツト−乳酸リンゲル液：PCO₂，PO₂，
Na⁺，K⁺，Ca²⁺，PH，Cl^-，乳酸イオンセンサ例として説明してきたPH，PCO₂，PO₂監視装
置用の輸液としては、乳酸リンゲル液、ブドウ糖
−乳酸リンゲル液、ソルビツト−乳酸リンゲル液
等を用いることできるが、本装置の実験において
は、主として乳酸リンゲル液を用いた。次に本装置の１回のポンピングサイクル中にお
ける運転プログラムを第５図に示した。輸液ポン
プの回転が正方向Ｆから逆転方向Ｒに変つた時刻
を時間ゼロとすると、時間ゼロからt_Rの間、ポン
プは逆方向Ｒに回転し、時間t_Rからt_Tの間は正方
向Ｆに回転する。したがつてt_F＝t_T−t_Rとすると、
ポンプの正転時間はt_F、逆転時間はt_R、１サイク
ルに要する時間がt_Tということになる。一方、ポ
ンプの流速は時間ゼロからt_Rまでv₁，t_Rからt_R＋t₂
までv₂に、t_R＋t₂からt_Tまでv₃に設定されている。各センサの出力の読み取りのタイムスケジユー
ルとしてはいくつか可能であるが、本装置におい
ては、時間t_Rからt_Tまでの時間t_Fをｎ等分し（各
分割時間をｉで代表する）、t_Rから始めて時間
t_F／ｎ毎に第４図の４つのセンサ９，１０Ａ，１
０Ｂ，１０Ｃの出力を読み取つた。第４図のポン
プ逆転の時間帯０〜t_Rは、読み取つたセンサ出力
から各化学成分の濃度や分圧を演算するために用
いた。第５図には、１ポンピングサイクル中の温度の
動き、およびPH，PCO₂，PO₂センサについて温
度補正後の出力曲線VS(i)，VC(i)，VR(i)を例示
しているが、これらについては後で説明する。さて、次に従来の輸液方式血液成分監視装置に
おける問題点を解決するための手段として本発明
の装置に取り入れられた前述(B)〜(E)の機能につき
該PH，PCO₂，PO₂監視装置を例にとつてより詳
しく説明する。 (B)の機能：この機能は、第２図の流量調整手段１
８が発揮する。まず、センサ表面への血液成分の吸着によるセ
ンサの応答鈍化に対する対策について説明する。
本発明の装置のように間欠的にセンサと血液を接
触させる方式においても、センサ表面にタンパ
ク、血球成分、フイブリノゲン等の血中成分が吸
着し、センサの応答が鈍化することが動物実験の
結果明らかとなつた。特に、窒化ケイ素のような
セラミツクをゲート膜とするPH−ISFETを直接
血液に接触させると、急激に応答が鈍化する。こ
のような現象を防止するために、本装置の輸液で
ある乳酸リンゲル液の中に、血栓抑制剤であるヘ
パリンを加えておくことが極めて効果的であるこ
とが判明した。乳酸リンゲル液中にヘパリンを加えずに犬の動
脈血について本装置を用いたところ、数回のポン
ピングサイクルで、明らかに血栓がセンサの表面
に形成されるのが観察され、PH，PCO₂，PO₂全
センサの応答鈍化が起つた。しかし、乳酸リンゲ
ル液１に対して1000〜20000単位のヘパリンを
加えておくと、血栓の生成は抑制され、各センサ
の急激な応答鈍化は抑えられたが、それでも何回
か測定をくり返すうちに、応答鈍化が認められ
た。そこで、この応答鈍化を防止する方法につい
て種々検討した結果、ポンプの正流容積の逆流容
積に対する比率を高めて、センサに長時間輸液を
触れさせ、血液に触れる時間を短くすることが応
答鈍化の抑制に効果的であることが見出された。
この点に関する議論を始める前に、まず本装置の
輸液ポンプの運転プログラムがどのような制約に
基いて決められるかを説明しておく。輸液ポンプの運転条件として臨床医学的見地か
ら重要なものは、正味の輸液速度ｑ（ml／min）
と、１回のサイクルの長さt_T（min）である。正
味の輸液速度とは、単位時間内に患者の体内に注
入される正味の輸液容積であり、これは患者の体
重、腎臓や肝臓の機能（処理能力）等とも関連す
るが、通常500ml／24hr（0.347ml／min）以下、
好ましくは200ml／24hr（0.139ml／min）以下が、
腎臓等の処理能力を越えないので望ましい。一
方、１サイクルの長さは血液成分の変化の速さを
十分追従でいる程度でなければならないが、それ
は、通常は30分以下、好ましくは10分以下であ
る。第５図に示したようなポンプの運転プログラム
のもとでは、ポンプの逆流容積Q_Rは Q_R＝v₁・t_R (1) 正流容積Q_Fは Q_F＝v₂・t₂＋v₃・t₃ (2) で表わされる。正味の輸液速度はｑ＝（Q_F−Q_R）／t_T (3) で表わされる。正流容積と逆流容積の比をｆとす
るとｆ＝Q_F／Q_R (4) であるから、(3)と(4)よりｑ＝t_T＝（ｆ−１）・Q_R (5) となる。ここで、逆流容積Q_Rは血液を第２図の
血管１内から留置針２を経てフローセル３内に逆
流させる容積であるが、センサと血液とが十分接
触するためには、逆流容積Q_Rは少くとも留置針
２とフローセル３の死容積の和程度なければなら
ない。さて、上記PH，PCO₁，PO₂監視装置の運転プ
ログラムを、以上のような制約条件のもとに、次
のように設定した。 t_R＝0.67min t_F＝9.33min t_T＝10.00min t₂＝4.33min t₃＝5.00min v₁＝0.42ml／min ｎ＝56 これから、逆流容積Q_R＝v₁・t_R＝0.28mlであ
る。この値は、第３図に示したフローセル３の内
容積からセンサ部分の占める体積を差し引いた死
容積0.14mlに、留置針２の死容積0.17mlを加えた
値0.13mlにほぼ等しい。次に、v₃＝0.5v₂の関係を保持させながらv₂を
0.06〜2.00ml／minの範囲で変化させて、pHセン
サ１０Ａの応答鈍化を調べた。PHセンサ１０Ａの
応答鈍化を表わす値としては、第５図におけるPH
センサの温度補正後応答曲線VS(i)の分割時間ｉ
＝１における振幅を、MS₁＝VS(1)−BS(1)とした
とき、測定開始時のMS₁の値に対する測定開始後
５時間後のMS₁の値の比を用いた。この実験の
間、犬に取り付けたレスピレータ（人工呼吸器）
の呼吸回数をコントロールすることによつて、動
脈血のPHを7.45±0.05に保持した。実験の結果を
第１表に示した。またこの実験において、輸液と
して20000単位１のヘパリンを含む乳酸リンゲ
ル液を用いた。

【表】第１表から明らかなように、PHセンサ１０Ａの
応答鈍化はｆが４以上で抑制されることが判る。
比ｆが大きければ大きいほど、応答鈍化に対する
抑制効果が高くなるが、ｆが30を越えると抑制効
果に飽和現象が見られる。したがつて、本装置は
４≦ｆ≦30の範囲で運転することが、センサ、特
にPHセンサ１０Ａへの血液成分の吸着を防ぐため
に望ましいと言える。第１表から明らかなよう
に、フローセルを用いるとｆが20以上で正味の輸
液注入速度ｑが上に述べた臨床的に望ましい上限
値0.347ml／minを越えてしまう。このような場
合、(5)式からもわかるように、フローセルの死容
積を小さくし、逆流容積Q_Rを下げ、ポンプの流
速を下げることが必要である。しかし、マルチセ
ンサやフローセルの小型化やポンプ流速の低下に
は技術的な制約があり、この点からもｆを30以上
にすることは好ましくない。一般にタンパク吸着
による応答鈍化は、PHセンサにおいて最も顕著な
ので、他のPCP₂センサおよびPO₂センサについ
ては、上記ｆの範囲内で、十分な応答性が確保さ
れる。ポンプ運転プログラムを規定する(5)式の中の
ｑ，t_T，ｆは、以上のように、主に臨床医学的な
必要性に基づいて決められたが、使用する化学成
分センサの応答特性から考えた妥当性についても
吟味しておくことが当然必要である。これ迄に例
示してきたPH，PCO₂，PO₂監視装置は、PHセン
サとガスセンサといつた応答特性の異なるセンサ
を用いるために、全てのセンサにとつて満足な運
転プログラムを設定するためには、慎重な検討が
必要である。その一例としてPHセンサの応答特性
について説明する。本実験の輸液として用いた乳酸リンゲル液のPH
は約6.5であり、それに対して犬の動脈血のPHは
約7.4である。一方、PH−ISFETのソース電位は
PHが高くなると下がるので、ポンプが逆転し、輸
液よりもPHの高い血液がフローセル内に入つてく
るとソース電位は下がり、正転に切り替ると、逆
にソース電位は元に戻るので、第５図のような応
答曲線が得られる。 PHセンサは一種のイオンセンサであるからセン
サ自身の応答時間は１秒以下であり、血液が吸引
されるポンプ運転時間t_R（例えば0.67分）と比較
して十分短い。したがつて、ポンプが逆転し血液
が逆流してフローセル内に吸引されてくると、す
みやかにPHセンサの出力は血液のPHに対応する値
に達する。第５図のｔ＝０からｔ＝t_RにおけるPH
センサの応答曲線（破線）がそれを示している。
第５図のVS(1)の時点、つまり、ポンプの逆転終
了時点で、血液とPHセンサは十部接触しているの
で、この時点での読み取り値VS(1)が、血液のPH
に対応するソース電位と見なされる。ところが、不思議なことに、ポンプが正転に切
り替つて、血液がフローセルから血管内に戻り始
めても、PHセンサの出力は０〜t_Rの間ほど速やか
には乳酸リンゲル液（輸液）のPHに戻らない。第
５図に示したごとく、VS(1)の後、ソース電位は
もつと高PH側（ソース電位の低い側）に動き、極
小値を経て、極めてゆつくりと乳酸リンゲク液の
PHに戻る。この原因はまだ十分解明されていない
が、血液と乳酸リンゲル液が互いに混合されると
きに、血液中の溶存炭酸ガスや重炭酸イオン等が
乳酸リンゲル中に拡散して、境界領域の血液や乳
酸リンゲル液のPHを変えるためと推察される。い
ずれにしても、PHセンサの血液対応値から乳酸リ
ンゲル液対応値への回復は予想外に長時間を要す
る。そのためにポンプの正転時間t_Fは３分ないし
20分、より好ましくは６分ないし15分であること
が望ましい。一方、PCO₂センサは裸センサの90％応答時間
が0.5ないし２分とイオンセンサ（PHセンサ）に
較べて遅い。したがつて、例えば上述の実験例の
ように、t_R＝0.67分のように逆流時間が短い場
合、PCO₂センサの応答は、第５図のPCO₂センサ
のソース電位で示した曲線のようになる。すなわ
ち、ポンプが逆転をはじめてしばらく後にソース
電位は上昇（PHが低下）しはじめ、t_Rを過ぎてし
ばらく後にソース電位の極大値に達し、その後極
めてゆつくり下降する。したがつて、PCO₂セン
サにとつても、３分ないし20分、より好ましくは
６分ないし15分の正転時間が必要である。つぎに、PO₂センサは裸センサの90％応答時間
が10ないし30秒と短いために、正転時間は１分な
いし20分、より好ましくは２分ないし10分であ
る。一般的に、正転時間が長くなるほど輸液注入量
が増し、且つ測定周期が長くなるので、臨床医学
的には好ましくない。一方、センサの応答特性や
第１表を用いて先に述べた血液成分の吸着防止の
点からは、正転時間は長い方が好ましい。この両
者の条件が一致しないとき、それを解決する一つ
の手法として考え出されたのが、上で例示した正
転時のポンプの流速を可変にすることである。第
５図に示したごとく、正転時の前半を流速v₂で、
後半をそれより低い流速v₃で運転することによ
り、全域をv₂で運転する場合に較べて、輸液の生
体への注入量を少くすることができる。 (C)の機能：この機能は第１図の代表温度設定手段
１９が発揮する。さて、次に本発明の装置における(C)の特徴につ
いて説明する。一般的に、血液中の化学成分の濃
度は、温度の変化に応じて敏感に変化する。ま
た、その測定に用いられる各センサの感度・ゼロ
点・応答速度も温度依存性を有している。したが
つて、これまでに知られている血液成分測定装置
は、ほとんど例外なく恒温セルを有し、その中で
測定が行われている。それに対し、本発明のこの
実施例の装置では、フローセルは導管を省略し
て、導管内での血液成分の変化を避けるために、
留置針に直結されるので、フローセル自体の大型
化が困難であり、そのために、フローセルを恒温
セルとすることが難しい。そのために、本発明者
らは、従来の常識に反するが、恒温でないフロー
セルを採用し、その代り検出部に恒温センサを設
け、測定された温度・データを用いて、各センサ
の温度補償を行なうこととした。ところで、生体は通常37℃付近であり、乳酸リ
ンゲル輸液は室温であるから、１回のポンピング
サイクル中のフローセル内検出部の温度は、第５
図の温度曲線のように、逆転時間t_R中は血液が導
入されることで上昇し、正転時間t_F中に徐々に下
降する。このような場合、この１回のサイクルに
よつて測定された血液の温度は、何度だつたのか
定義し難い、しかし、上述のように、血液中の化
学成分濃度は温度に敏感に依存するので、測定さ
れた値が何度における値であるのか指定すること
が重要である。そこで本発明者らは、便宜的な温度として代表
温度という概念を導入した。この代表温度とは、
変化する温度下で血液成分を測定したときに、測
定温度を代表するものとして便宜的に設定された
温度である。代表温度は、第５図のＴ(1)〜Ｔ(n)の
中から、各センサの応答曲線の振幅を決定するの
に最も重要な寄与をした時点における温度を選ぶ
のが合理的と考えられる。例えばPHセンサの場
合、VS(1)が血液のPHに対する平衡出力と見なさ
れるので、Ｔ(1)を代表温度と見なすのが最も合理
的である。PCO₂センサやPO₂センサは応答時間
が遅いので、その出力のピーク（あるいはボト
ム）はｉ＝１より遅いところに現れる。しかしこ
の場合でも、これらのガスセンサのピーク（ある
いはボトム）出力を決定するのに最も重要な寄与
をしたのは、ｉ＝１付近の時間帯に各センサに接
していた血液であると推定される。その理由は、
ｉ＝１で、各ガスセンサは逆流してくる血液に最
も深く浸入している上に、ｉ＝１でセンサに触れ
る血液の温度は最高となつているために、血液と
ガスセンサのガス透過膜の間のガス交換は最も活
発化していると考えられるからである。以上の考
察に基づき、PH、PCO₂，PO₂センサとともに、
代表温度としてはＴ(1)を設定した。本実験例で
は、Ｔ(1)は32℃であつた。なお、上記代表温度はＴ(1)以外の温度としても
よいことは言うまでもない。 (D)の機能：この機能は第２図の温度補償手段２０
および校正手段２１が発揮する。さて、次に本発明の装置における(D)の特徴につ
いて、やはりPH，PCO₂，PO₂監視装置を例とし
て説明する。PHセンサの温度補償する前のソース
電位をVS₀(i)、PCO₂センサの温度補償前のソー
ス電位をVC₀(i)、PO₂センサの温度補償前の還元
電流をVR₀(i)とする（ｉ＝１，２，３，……，
ｎ）。これら各センサの生の出力を上で設定した
代表温度Ｔ(1)における出力VS(i)，VC(i)，VR(i)
に換算するためには、各センサの出力の温度依存
性を知ることが必要である。PH，PCO₂センサ用
PH−ISFETのソース電位は、前に述べたように、
低ドレイン電流領域で温度の１次関数（直線的比
例関係）となる。また、PO₂センサの還元電流
は、近似的に温度変化に比例した比率で変化す
る。したがつて、つぎの(6)〜(8)の温度補償式が得
られる。 VS(i)＝VS₀(i)＋TS・△Ｔ(i) (6) VC(i)＝VC₀(i)＋TC・△Ｔ(i) (7) VR(i)＝VR₀(i)（１＋TR・△Ｔ(i)） (8) △Ｔ(i)＝Ｔ(1)−Ｔ(i) (9) ｉ＝１〜ｎここで、TS，TC，TRはそれぞれPHセンサ、
PCO₂センサ、PO₂センサの出力の温度係数であ
る。TSとTCは通常0.3〜2.0mV／℃、TRは0.02
〜0.06／℃である。このようにして代表温度Ｔ(1)
における値に換算された出力曲線VS，VC，VR
が第５図に例示されている。次に、この曲線から振幅もしくは振幅に準ずる
値、つまり振幅に基づく特性値を求める必要があ
る。振幅を求める方法としてはいくつか可能であ
るが、ここに例示したPH，PCO₂，PO₂監視装置
においては、ｔ＝０とt_Tにおける点を結ぶ直線
（第５図における１点鎖線）をベースラインBS，
BC，BRとした。PHセンサの振幅MS1としては
前に述べたように、VS(1)−BS(1)をとつた。即
ち、 MS1＝VS(1)−BS(1) (10) PCO₂センサの振幅MC1としてはVC(i)の最大
値（これをVC（KC）とする）とその時のベース
ライン値（これをBC（KC）とする）との差をと
ることとした。即ち、 MC1＝VC（KC）−BC（KC） (11) また、PO₂センサについてはVR(i)の極値（こ
れをVR（KR）とする）とそのときのベースライ
ン値（これをBR（KR）とする）の比を、振幅に
準ずる値MR1とした。即ち、 MR1＝VR（KR）／BR（KR） (12) PO₂センサの場合、VR（KR）とBR（KR）と
の差を振幅とする代りに、その比を振幅に準ずる
値として採用したのは、この方が振幅の大きさの
センサ間バラつきが小さくなるためである。つま
り、PO₂センサのベースライン値BR（センサに流
す電流値）は、個々のセンサにより大きく異なる
ので、振幅（VR−BR）を採用すると、センサ
間のバラつきが大きくなりすぎるのである。長時
間の測定中にPO₂センサの感度が変化したとき、
振幅として比をとつておけばその影響を小さくす
ることができるという利点もある。次に、これらの振幅もしくは振幅に準ずる値、
即ち特性値を用いて代表温度における化学成分濃
度を求める。このときに振幅の大きさと化学成分
濃度の間を関係づける方式が、いわゆる校正式で
ある。本監視装置については、PH，PCO₂，PO₂
センサについて次の（13）〜（15）で示される校
正式を用いた。 PH＝ａ・MS1＋ｂ (13) PCO₂＝MC1・10^(c

Claims

【特許請求の範囲】１血管内に留置するカテーテル２に連結される
フローセル３、センサ校正用の輸液を貯溜する輸
液溜め４、フローセル３と輸液溜め４を連結する
導管５、および導管５の途中に設置された輸液ポ
ンプ６から成る輸液装置７と、上記フローセル３内に装着された温度センサ９
および化学成分センサ１０より成る検出部１１
と、上記輸液ポンプ６の運転を制御する輸液ポンプ
駆動回路１２と、上記温度センサ９と化学成分センサ１０を作動
させるセンサ作動回路１３と、上記輸液ポンプ駆動回路１２と上記センサ作動
回路１３とを制御し、センサ出力を読み取つて、
それを測定値に換算する処置装置１４と、上記測定値を外部へ出力する出力装置１５とよ
り構成され、上記処置装置１４は、上記フローセル３から血管１内に輸液を導入す
る方向を正方向、血液を血管１内から上記フロー
セル３内に吸引する方向を逆方向と定義したと
き、上記輸液ポンプ駆動回路１２を制御して、上
記輸液ポンプ６を、定められた運転プログラムに
従つて、正・逆交互に運転させるポンプ制御手段
１７と、上記定められた運転プログラムに従つて輸液ポ
ンプ６を運転させたときに、１回のポンピングサ
イクル中のある特定の時間における、上記温度セ
ンサ９によつて感知された検出部１１の温度を代
表温度として設定する代表温度設定手段１９と、上記定められた運転プログラムに従つて輸液ポ
ンプ６を運転させたときに、１回のポンピングサ
イクル中に読み取られた化学成分センサ１０の出
力と温度センサ９の出力とに基づき、上記化学成
分センサ１０の出力を所定の温度補償式に従つ
て、上記設定された代表温度における出力に換算
する温度補償手段２０と、この換算された出力の振幅に基づく特性値を、
所定の校正式に基づいて校正して化学成分濃度を
算出し、この算出された濃度を、上記測定値とし
て出力装置１５へ入力させる校正手段２１とを備
えて成る血液成分の監視装置。２上記処理装置１４は、輸液ポンプ６の正転時間内に移動する血液およ
び輸液の容積を正流容積、逆転時間内に移動する
血液および輸液の容積を逆流溶液とそれぞれ定義
したとき、4.0≦正流容積／逆流溶積≦30となる
ように流量を制御する流量調整手段１８を備えて
いる特許請求の範囲第１項記載の血液成分の監視
装置。３上記処理装置１４は、本発明の装置とは異なる構成の他の測定装置に
より測定された同一測定対象血液中の化学成分の
測定値と、上記校正手段２１から得られた測定値
とが等しくなるように、上記校正手段２１からの
測定値を補正し、この補正された測定値を上記出
力装置１５へ入力させる補正手段２２を備えてい
る特許請求の範囲第１項または第２項記載の血液
成分の監視装置。４上記補正手段２２は、本発明の装置と上記他の測定装置とを用いた実
験の結果または測定経験から予め定めた所定の補
正パラメータにより、上記校正手段２１からの測
定値を補正する特許請求の範囲第３項記載の血液
成分の監視装置。５上記補正手段２２は、本発明の装置と同時に作動する上記他の測定装
置により得られた測定値と、上記校正手段２１か
らの測定値とを比較したうえで、補正パラメータ
を算出し、この補正パラメータにより、上記校正
手段２１からの測定値を補正する特許請求の範囲
第３項記載の血液成分の監視装置。６上記フローセル３と体外とを連結するドレン
チユーブ７２と、上記カテーテル２とドレンチユ
ーブ７２とを択一的に開閉する弁装置７７と、こ
の弁装置７７を駆動する弁駆動回路７８とを備
え、さらに、上記処理装置１４は、輸液ポンプ６の
正転時間内に移動する血液および輸液の容積を正
流容積、逆転時間内に移動する血液および輸液の
容積を逆流容積と定義したとき、予め定められた
プログラムに従つて上記弁駆動回路７８を制御
し、輸液ポンプ６の正転開始時点から正流容積が
所定量に達するまでは上記カテーテル２を開放し
てドレンチユーブ７２を閉止し、上記所定量を越
えたとき、上記カテーテル２を閉止してドレンチ
ユーブ７２を開放するように弁装置７７を作動さ
せる弁制御手段７９を備え、上記所定量は、上記
逆流容積よりも大きく設定されている特許請求の
範囲第１項ないし第５項のいずれかに記載の血液
成分の監視装置。７上記所定量は、上記逆流容積の1.5倍ないし
2.5倍の範囲内に設定されている特許請求の範囲
第６項記載の血液成分の監視装置。８血管内に留置するカテーテル２に連結される
フローセル３、センサ校正用の輸液を貯溜する輸
液溜め４、フローセル３と輸液溜め４を連結する
導管５、および導管５の途中に設置された輸液ポ
ンプ６から成る輸液装置７と、上記フローセル３内に装着された化学成分セン
サ１０を有する検出部１１と、上記輸液ポンプ６の運転を制御する輸液ポンプ
駆動回路１２と、上記化学成分センサ１０を作動させるセンサ作
動回路１３と、上記輸液ポンプ駆動回路１２と上記センサ作動
回路１３とを制御し、センサ出力を読み取つて、
それを測定値に換算する処理装置１４と、上記測定値を外部へ出力する出力装置１５とよ
り構成され、上記処理装置１４は、上記フローセル３から血管１内に輸液を導入す
る方向を正方向、血液を血管１内から上記フロー
セル３内に吸引する方向を逆方向に定義したと
き、上記輸液ポンプ駆動回路１２を制御して、上
記輸液ポンプ６を、定められた運転プログラムに
従つて、正・逆交互に運転させるポンプ制御手段
１７と、輸液ポンプ６の正転時間内に移動する血液およ
び輸液の容積を正流容積、逆転時間内に移動する
血液および輸液の容積を逆流容積とそれぞれ定義
したとき4.0≦正流容積／逆流容積≦30となるよ
うに流量を制御する流量調整手段１８と、上記定められた運転プログラムに従つて輸液ポ
ンプ６を運転させたときに、１回のポンピングサ
イクル中に読み取られた化学成分センサ１０の出
力を受けて、この出力の振幅に基づく特性値を、
所定の校正式に基づいて校正して化学成分濃度を
算出し、この算出された濃度を、上記測定値とし
て出力装置へ入力させる校正手段２１とを備えて
いる血液成分の監視装置。９上記フローセル３と体外とを連結するドレン
チユーブ７２と、上記カテーテル２とドレンチユ
ーブ７２とを択一的に開閉する弁装置７７と、こ
の弁装置７７を駆動する弁駆動回路７８とを備
え、さらに、上記処理装置１４は、予め定められた
プログラムに従つて上記弁駆動回路７８を制御
し、輸液ポンプ６の正転開始時点から正流容積が
所定量に達するまでは上記カテーテル２を開放し
てドレンチユーブ７２を閉止し、上記所定量を越
えたとき上記カテーテル２を閉止してドレンチユ
ーブ７２を開放するように弁装置７７を作動させ
る弁制御手段７９を備え、上記所定量は、上記逆
流容積よりも大きく設定されている特許請求の範
囲第８項記載の血液成分の監視装置。１０上記所定量は、上記逆流容積の1.5倍ない
し2.5倍の範囲内に設定されている特許請求の範
囲第９項記載の血液成分の監視装置。