JPH0478295B2

JPH0478295B2 -

Info

Publication number: JPH0478295B2
Application number: JP63222954A
Authority: JP
Inventors: Koji Inai
Original assignee: Nippon Koden Corp
Current assignee: Nippon Koden Corp
Priority date: 1988-09-05
Filing date: 1988-09-05
Publication date: 1992-12-10
Also published as: JPH0268039A

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は血管内に留置されたカテーテルに連結
されたフローセル内に間欠的に血液を吸引し、フ
ローセル内に設置された化学成分センサを用い
て、血液中の特定の化学成分の濃度もしくは分圧
を、血液を廃棄することなく長時間安定に測定す
る装置に関するものである。

［従来の技術］血液中の酸素や炭酸ガス等のガス成分、水素、
ナトリウム、カリウム、カルシウム、塩素等のイ
オン、あるいはグルコース、尿素、尿酸、クレア
チニンのような化合物等で代表される血液中の重
要な化学成分を連続的ないしは間欠的に測定する
ことは、患者の病態の監視、手術時の麻酔管理、
あるいは治療効果の観察等の目的に欠かせない重
要な医療技術となりつつある。血液中の化学成分
を連続測定する方法としては、大別して、 (i) 化学成分センサ自身を血管内に留意する
invivo方式と、 (ii) 化学成分センサを体外に設置して、そこまで
血液を導くex vivo方式とがある。

このうちin vivo方式は、特定部位における化
学成分濃度を測定するのには有用であるが、血管
内に留置されることから、サイズに制約があるの
で、マルチ化が困難であること、常時血液に触れ
ているので、タンパク吸着によつてドリフトが起
りやすいにもかかわらず、体内に留置した後では
校正しにくいこと、等の理由で、まだ臨床分野で
広範囲に用いられるには至つていない。それに対
して、ex vivo方式ではセンサは体外に設置され
るので、サイズ上の制約がゆるやかでマルチ化が
より安易であること、自動校正およびセンサの周
期的洗浄が可能であるのでより長時間の安定測定
が可能であること、等の理由により、今後大いな
る発展が期待されている。

このex vivo方式血液成分測定装置は、さらに
血液廃棄方式と血液返送方式に分けられる。血液
廃棄方式とは、測定後の血液を廃棄する方式で、
センサや校正液が滅菌されていなくてもよいとい
う長所と、貴重な血液を廃棄してしまうという短
所を有する。血液返送方式とは、測定後の血液を
血管に戻す方式で、センサが滅菌されているこ
と、校正液も血液といつしよに血液に送入される
ので生体にとつて無害であること、等が必要とさ
れるが、患者の貴重な血液を捨てないですむこと
に最大のメリツトがある。

血液廃棄方式の血中化学成分測定装置の例とし
ては、1971年にJ.S.Clark等によつて発表された
PH，PCO₂，PO₂モニター（J.S.Clark et al.；
Computers and Biomedical Research 4262
（1971））や、1985年にA.Sibbald等によつて発表
されたカリウム、ナトリウム、カルシウム、およ
び水素イオンモニタ（A.Sibbald er al.；
Medical and Biological Engineering ＆
Computing 23329（1985））等があげられる。こ
れらのモニタにおいては、化学成分を測定するマ
ルチセンサは、血管内に留置したカテーテルとチ
ユーブ（導管）で連結された体外の恒温セル内に
設置されており、血液はチユーブを通つて恒温セ
ル内に誘導され、測定後廃棄される。この方式の
装置の最大の欠点は、勿論、血液を廃棄すること
である。輸血しながら手術を行なつている患者は
別として、通常の重症患者から単なる血液成分の
測定のために１日に数十ml以上の血液を廃棄する
ことは、一般的には許容され難いと言える。

血液返送方式のex vivo血液成分測定装置の例
としては、本出願人が提出した、いわゆる輸液方
式血液成分測定装置（特公昭63−17448号）があ
げられる。該装置は、センサ校正用の輸液をセン
サに送り込む輸液ライン用として血管内に留置さ
れているカテーテルの中に、血液成分センサを装
着し、輸液中の任意の時間に血液を該センサ部ま
で吸引して、その化学成分の測定を行なつた後、
血液を輸液と共に血管内に戻す方式のものであ
る。その後、この輸液方式血液成分測定装置につ
いては、種々の改良がなされ、現在に至つている
（特開昭59−155240号、同60−116382号）。

［発明が解決しようとする課題］本発明者らは、上記輸液方式血液成分測定装置
の実用化を目指して実験を重ねるうちに、上記輸
液方式血液測定装置のように、間欠的に血液を吸
引して測定を行なう方式においても、センサが常
時血液に触れるin vivo方式によりは軽度とはい
え、やはり化学成分センサへのタンパク・血球・
フイブリノゲン等の吸着が起り、センサの応答鈍
化が生じる。かかるセンサへの血液成分の付着を
防止するため輸液中に人体へ影響を及ぼさない程
度に少量のヘパリンを添加することを試みた（特
願昭61−78881号）。上記ヘパリン添加方式では短
時間の測定では優れた効果を有したが、ヘパリン
添加量が制限されるため、人体に悪影響を及ぼさ
ない程度の少量の添加量では、長時間におよぶ連
続使用時に血液成分の付着による影響があらわ
れ、高精度な測定が困難であることが判明した。
また、このような血液成分のセンサ表面への付着
による応答鈍化は、測定周期を例えば10分から５
分に短縮すると、さらに顕著になる。しかし、臨
床的には測定周期の短縮は、速やかな医学的処理
のために極めて重要である。

したがつて本発明の目的は測定周期を短縮して
もセンサの応答鈍化を防止できる血液成分測定装
置を提供することである。

［課題を解決するための手段］本発明者らは上記問題点を解決するために、鋭
意検討した結果、輸液方式血液成分測定装置にお
いて、化学センサの検出部表面、またはフローセ
ルの内壁、あるいはカテーテルの内壁の各血液接
触部分の少くとも一部を抗血栓剤で被覆すること
により、輸液方式血液成分測定装置が長時間安定
に使用できることを見出し、本発明に到達した。

本装置の構成を第１図によつて説明する。本発
明装置は血管１に差し込まれて留置されるカテー
テル２に直結可能なフローセル３、輸液溜め４、
該両者３，４を連結する導管５、および導管５の
途中に設置された輸液ポンプ６により輸液装置７
が構成されている。また、上記フローセル３内に
装着された１種類以上の化学成分センサ１０とに
より検出部１１が構成されている。さらに上記輸
液ポンプ６の運転を制御する輸液ポンプ駆動回路
１２、上記化学成分センサ１０を作動させるセン
サ作動回路１３、上記輸液ポンプ駆動回路１２と
上記センサ作動回路１３とを同時に制御し、セン
サ出力を読み取り、それを測定値に換算する処理
装置１４、および該測定値を表示する出力装置１
５を備えている。

また、上記処理装置１４は、ポンプ制御手段１
７および校正手段２１を備えており、上記ポンプ
制御手段１７により、上記フローセル３から血管
１内に輸液を注入する方向を正方向、血液を血管
１内から上記フローセル３内に吸引する方向を逆
方向と定義したとき、上記輸液ポンプ駆動回路１
２を制御して、上記輸液ポンプ６を、定められた
運転プログラムに従つて、正逆交互に運転させ
る。

本発明の特徴は、血液が接触する部分、つまり
化学成分センサ１０、またはフローセル３内壁、
あるいはカテーテル２内壁の少くとも１つに抗血
栓剤を被覆することにある。

かかる血液が接触する部分に被覆する抗血栓剤
としては、血液凝固系酵素の活性を阻害してフイ
ブリンの生成をおさえる血液凝固阻害剤と、線維
素溶解系を活性化し、フイブリンを分解する血栓
溶解剤を用いることができる。前者として、ヘパ
リン、プロテインＣ、プロテインＳ、トロンボモ
ジユリン等があげられ、後者として、プラスミ
ン、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、組織プ
ラスミノ−ゲンアクチベータ等があげられる。ま
た、これらの前駆体や誘導体を用いることも可能
である。さらに、これらの物質の２種以上の混合
物を用いても良い。中でも、ヘパリンは熱安定性
に優れているので、オートクレーブ滅菌にも耐え
かつ安全性や経済性においても優れていることか
ら、本発明の装置用抗血栓剤として最適である。

抗血栓剤を被覆する方法としては、次の方法が
例示される。

(1) 例えばイオン感応性電界効果トランジスタ型
PHセンサの検出部など金属酸化物でおおわれて
いる部分には、アミノ基を有するシランカツプ
リング剤（例えば３−アミノプロピルトリエト
キシシラン）を結合させ、次に過剰のジアルデ
ヒド（例えばグルタールアルデヒド）を加えて
表面にアルデヒド基を導入した後、抗血栓剤を
加え、それに存在するアミノ基を利用して抗血
栓剤を共有結合させる方法。

またヘパリンの場合はさらに次の方法を用いる
ことが可能である。

(2) 第４級アンモニウムを有するシランカツプリ
ン剤（例えばジメチルオクタデシル−３−トリ
メトキシシリルプロピルアンモニウム）を用
い、上記と同様の検出部にこれを結合させ次に
ヘパリンをイオン結合させる方法。

(3) 長鎖アルキル基を有する第４級アンモニウム
とヘパリンをイオン結合させ、その複合体を疎
水結合で検出部など血液の接触する部分に結合
させる方法。

(1)と(2)の方法はシランカツプリング剤を用いる
ために金属酸化物表面の処理には好適であるが、
表面に官能基を有しない高分子素材の表面処理に
は適さない。一方(3)の方法は疎水的表面への被覆
に適しており、金属酸化物表面のみならず、官能
基を有しない高分子物質でできたフローセルやカ
テーテルにも適用できるので特に優れている。

以下方法(3)について詳細に述べる。まず、方法
(3)に用いられている第４級アンモニウム塩につい
て述べる。一種のポリアニオンであるヘパリンと
カチオンである第４級アンモニウムはイオン結合
で、また第４級アンモニウムと被覆される物質と
は疎水的な結合で結合していると考えられる。被
覆される物質と良好な疎水的結合を形成するに
は、該第４級アンモニウムが強い疎水性を有する
ことが必要であり、そのためには通常炭素原子数
を10以上有する第４級アンモニウムを用いること
が好ましく、特に20〜50炭素原子を有するものが
好ましい。例えばトリドデシルメチルアンモニウ
ムおよびメチルトリカプリルアンモニウムは容易
に入手でき、低沸点の有機溶媒に溶解できるため
取扱いが容易で、特に好適である。

次に、これらの第４級アンモニウムを用いてヘ
パリンを被覆する方法を述べる。いずれも公知の
方法であるが、１つはトルエン等の有機溶媒に上
記の第４級アンモニウムを溶解し、被覆する物質
をその中に浸漬し第４級アンモニウムを結合させ
た後、ヘパリン水溶液中に浸漬させヘパリンをイ
オン結合させる方法であり、もう１つは、あらか
じめヘパリンと第４級アンモニウムをイオン結合
させた溶液を作製しておき、被覆する物質をその
中に浸漬し、結合させる方法である。いずれの方
法でも良好な被覆をすることが可能であるが、後
者の方法が短時間で処理することができ、より優
れている。

また、上記の第４級アンモニウムを用いてヘパ
リンを結合させる方法はオートクレーブ滅菌やエ
チレンオキサイドガス滅菌にも耐えるため、本装
置のように無菌処理が必要な医療用具には特に有
用である。オートクレーブ滅菌する場合には、検
出部やセル内部を保存液で満たす必要があるが、
その液にヘパリンを加えることにより、滅菌時お
よび保存時のヘパリンの離脱を防ぐことができ
る。その時使用するヘパリン濃度は保存液１ml当
り10〜10000単位が好ましい。また、測定中のヘ
パリンの離脱を防止するには、輸液中にヘパリン
を加える方法が良く、その時の濃度は輸液１当
り100〜20000単位が好ましい。

［作用］本発明によれば、血液接触部が抗血栓剤で被覆
されているため、化学成分センサの検出部に血球
やフイブリンなどの血液成分の付着がほとんどな
くなり、長時間にわたつて高い精度で血液中の化
学成分の測定あるいは監視が可能になる。

［実施例］輸液方式血液PH、PCO₂、PO₂測定装置を例と
して本発明装置の構成について詳しく説明する。

第２図は、第１図の化学センサ１０およびそれ
を収納するフローセル３を例示する。第２図にお
いて１０Ａ，１０Ｂおよび１０Ｃはそれぞれ、
ISFET（イオン感応性電界効果トランジスタ）を
ベースとするPHセンサ、ISFETをベースとする
PCO₂センサ、およびクラーク型PO₂センサであ
る。つまり、化学センサ１０は３つのセンサ１０
Ａ，１０Ｂ，１０Ｃを備えたマルチセンサであ
る。上記PHセンサ１０Ａには温度センサ９も内蔵
されていて、検出部１１の温度を測定することが
できる。

つぎに、輸液方式血液PH、PCO₂、PO₂測定装
置の電気回路のブロツク図を第３図に示す。第３
図において、４１はPHセンサ用のISFET、４２
はPHセンサ用の比較電極、４３はPH−ISFET４
１と一体化された温度センサ用ダイオードであ
る。４４はPCO₂センサ用のを−ISFET、４４は
PCO₂センサ用PH−ISFET４４に対する比較電
極、４６はPCO₂センサ用のガス透過膜である。
４７はPO₂センサ用のアノード、４８は同じくカ
ソード、４９はPO2センサ用のガス透過膜であ
る。

５０と５１はそれぞれPHセンサ用およびPCO₂
センサ用PH−ISFET４１，４４を作動させるた
めの定電流回路で、各PH−ISFET４１，４４に
一定のドレイン電流を流す機能を有する。また、
５２−１，５２−２はこれら２つのPH−ISFET
４１，４４にドレイン電圧を供給するための直流
定電圧源である。５２は定電流回路で、各PH−
ISFET４１，４４が事故により短絡した場合に、
各ISFET４１，４４に所定以上の過電流を流さ
ないような機能を兼有する。５３はPO₂センサの
アノード、カソード間に一定の電圧を供給するた
めの直流定電圧源である。５４と５５はそれぞれ
PHセンサ用PH−ISFET４１のソース電位とダイ
オード電位を読み取るための増幅器である。５６
はPCO₂センサ用PH−ISFET４４のソース電位読
み取り用の増幅器である。５７はPO₂センサの還
元電流を読み取るための電流電圧変換器である。

５８はマルチプレクサで、増幅器５４，５５，
５６、電流電圧変換器５７から送られる各センサ
の出力を選択して、アイソレーシヨン増幅器５９
に送る。６０はアナログ／デジタル変換器、１４
はたとえばマイクロコンピユータで構成される中
央演算処理装置である。マルチプレクサ５８はフ
オトカプラ６２を通して中央演算処理装置１４か
らの信号によつて操作される。６３は直流安定化
電源、６４は磁気結合を利用したDC／DC変換器
である。上記アイソレーシヨン増幅器５９、フオ
トカプラ６２およびDC／DC変換器６４により、
センサ作動回路１３内で、電源６３および中央演
算処理装置１４側と、生体に接続される検出部１
１との間の電気的なアイソレーシヨンを図つてい
る。１２は輸液ポンプ６の運転を制御するための
駆動回路で、中央演算処理装置１４からの信号に
よつて操作される。１５は出力装置で、測定結果
を数値やグラフで表示する表示装置からなる。

このように、この装置は、輸液ポンプ６やこの
第３図には示していないが輸液溜め、導管、フロ
ーセル等から成る輸液装置、検出部１１、輸液ポ
ンプ制御回路１２、センサ作動回路１３、中央演
算処理装置１４、および出力装置１５の６個の部
分から成るシステムである。また、本装置は医療
用装置であるので、センサ作動回路１３は、前述
のようにアイソレーシヨンパートとなつており、
検出部１１から測定対象生体へのもれ電流を極め
て低くするように設計されている。

次に本装置の１回のポンピングサイクル中にお
ける運転プログラムを第４図に示した。輸液ポン
プの回転が正方向Ｆから逆転方向Ｒに変つた時刻
を時間ゼロとすると、時間ゼロからt_Rの間、ポン
プは逆方向Ｒに回転し、時間t_Rからt_Tの間は正方
向Ｆに回転する。したがつてt_F＝t_T−t_Rとすると、
ポンプの正転時間t_F、逆転時間はt_R、１サイクル
に要する時間がt_Tということになる。一方、ポン
プの流速は時間ゼロからt_RまでV₁、t_Rからt_Tまで
V₂に設定されている。

各センサの出力の読み取りのタイムスケジユー
ルとしてはいくつか可能であるが、本装置におい
ては、時間t_Rからt_Tまでの時間t_Fをｎ等分し（各
分割時間をｉで代表する）、t_Rから始めて時間
t_F／ｎ毎に第３図の４つのセンサ９，１０Ａ，１
０Ｂ，１０Ｃの出力を読み取つた。第３図のポン
プ逆転の時間帯０〜t_Rは、読み取つたセンサ出力
から各化学成分の濃度や分圧を演算するために用
いた。

実施例１〜３および比較例１装置の運転条件上記PH、PCO₂、PO₂測定装置の運転プログラ
ムを、次のように設定した。

t_R＝1min t_F＝4min t_T＝5min V₁＝0.5ml／min V₂＝0.75ml／min これより計算される正流容積／逆流容積は６で
ある。

ｎ＝20 また校正式は次式を用いた。

PH＝ａ・MS1＋ｂ PCO₂＝MC1・10^(C

Claims

【特許請求の範囲】

１血管内に留置されたカテーテルと連結される
フローセル内に収容された化学成分センサで、該
フローセル内に吸引された血液の成分を測定する
とともに、該フローセル内に吸引された血液を輸
液で血管内に戻す血液成分測定装置であつて、該
化学成分センサの検出部表面、またはフローセル
の内壁、あるいはカテーテルの内壁の少くとも一
つを抗血栓剤で被覆したことを特徴とする血液成
分測定装置。