JPH0557990B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0557990B2 JPH0557990B2 JP18609884A JP18609884A JPH0557990B2 JP H0557990 B2 JPH0557990 B2 JP H0557990B2 JP 18609884 A JP18609884 A JP 18609884A JP 18609884 A JP18609884 A JP 18609884A JP H0557990 B2 JPH0557990 B2 JP H0557990B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- general formula
- represented
- pyrimido
- haloketene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は、制癌作用、免疫調整作用、抗アレル
ギー作用などのすぐれた生理活性を有する新規な
ピリミド〔１，２−ａ〕ベンズイミダゾール誘導
体及びその製造方法に関するものである。 〔従来の技術〕 従来、２−アリリデンアミノピリジンとハロケ
テンとを反応させると、〔２＋４〕付加体である
ピリミドピリジンが生成することが知られている
〔例えば、加藤ら、ジヤーナル オブ ヘテロサ
イクリツク ケミストリー（J.Heterocycl.
chem.）21、407（1984）〕。 〔発明が解決しようとする問題点〕 本発明は、すぐれた生理活性を有する新規なピ
リミド〔１，２−ａ〕ベンズイミダゾール誘導体
を提供するものであつて、上記反応をアミノ含窒
素複素環を有する特定のシツフ塩基との反応に拡
大したものである。すなわち、前記アミノ含窒素
複素環を有するシツフ塩基とクロロケテン又はク
ロロフエニルケテンとの反応によりピリミド
〔１，２−ａ〕ベンズイミダゾール誘導体を合成
し、生理活性を調べたところ、in vitroで制癌効
果が見出されたのである。 〔問題を解決するための手段〕 本発明は、一般式（）： （式中、Ｒは水素又はフエニル基を示す。） で表わされるピリミド〔１，２−ａ〕ベンズイミ
ダゾール誘導体を提供するものである。 さらに、本発明は、一般式（） で表わされるシツフ塩基と、一般式（）： で表わされるハロケテンとを反応させることを特
徴とする一般式（）で表わされるピリミド
〔１，２−ａ〕ベンズイミダゾール誘導体の製造
方法を提供するものである。尚、式（）中のＲ
は、式（）と同じ意味を有する。 本発明の化合物は、このような方法で製造され
るが、一般式（）で表わされるハロケテンは、
反応性が強く不安定性な化合物であるので、一般
式（）： （式中、Ｒは式（）と同じ意味を有する。） で表わされるアセチルクロリド誘導体と脂肪族第
３アミン、特にトリアルキル（炭素数１〜３）ア
ミンあるいは、１，８−ジアザビシクロ〔５，
４，０〕−７−ウンデセン（DBU）とを反応系中
で処理し、上記ハロケテンをつくり、これと一般
式（）で表わされるシツフ塩基とを反応させる
のが好ましい。 具体的には、式（）のシツフ塩基の無水１，
２−ジメトキシエタン（DME）懸濁液にトリメ
チルアミンと無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（DMF）溶液を加える。次に、その溶液に式
（）のアセチルクロリド誘導体の無水DME溶液
を塩−氷冷却（−15〜−５℃）撹拌下、徐々に加
え、室温で３〜20時間反応させることにより得ら
れる。尚、原料のシツフ塩基は、ハーンら（V.
Hahn et all）Arhiv.Kem.26、21（1954）や坂本
ら、ケミカル アンド フアーマス−テイカル
ブリテイン（Chem.Pharm.Bull.）24、2532
（1976）の方法などによつて容易に合成される。 〔発明の効果〕 本発明のピリミド〔１，２−ａ〕ベンズイミダ
ゾール誘導体は、制癌作用、免疫調整作用、抗ア
レルギー作用などのすぐれた生理活性を有するも
のであり、そのまま又は製薬上許容される担体と
ともに、液状、粉状、カプセル、顆粒状等任意の
形態で使用可能である。 以下、実施例により本発明を詳細に説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。 〔実施例〕 実施例 １ 前記の式（）で表わされるシツフ塩基（2.51
ｇ、0.01モル）を無水DME（160ml）に懸濁させ、
トリエチルアミン（1.52ｇ、0.015モル）と無水
DMF（10ml）を加えた。その溶液に、塩−氷冷却
（−15〜−10℃）撹拌下、クロルアセチルクロリ
ド（1.36ｇ、0.012モル）の無水DME（10ml）溶液
を滴下した。滴下終了後、室温に戻し３時間撹拌
後、溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をクロ
ロホルム（300ml）に溶解し、クロロホルム層を
水（100ml×３）で洗浄した。無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた
結晶をアセトン（50ml）、エタノール（50ml）で
順次洗浄し、その洗浄液を濃縮して結晶性残渣を
得た。エーテル（200ml）にて洗浄後、アセトン
より再結晶して、融点が299−301℃の無色針状晶
を得た。収量は0.50ｇ（17％）であつた。 得られた化合物の特性値を表−１に示す。 実施例 ２ 前記の式（）で表わされるシツフ塩基（2.51
ｇ、0.01モル）を無水DME（180ml）に懸濁させ、
トリエチルアミン（1.52ｇ、0.015モル）と無水
DMF（10ml）を加えた。その溶液に、塩−氷冷却
（−15〜−10℃）撹拌下、クロルフエニルアセチ
ルクロリド（2.27ｇ、0.012モル）の無水DME（10
ml）溶液を滴下した。滴下終了後、室温に戻し16
時間撹拌後、溶媒を減圧下で留去し、得られた残
渣をクロロホルム（300ml）に溶解しクロロホル
ム層を水（100ml×３）で洗浄した。無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得
られた結晶をアセトン（50ml）にて洗浄後、エタ
ノールより再結晶し、融点が310℃以上の無色針
状晶を得た。収量は、0.78ｇ（21％）であつた。 得られた化合物の特性値を表−１に示す。
ギー作用などのすぐれた生理活性を有する新規な
ピリミド〔１，２−ａ〕ベンズイミダゾール誘導
体及びその製造方法に関するものである。 〔従来の技術〕 従来、２−アリリデンアミノピリジンとハロケ
テンとを反応させると、〔２＋４〕付加体である
ピリミドピリジンが生成することが知られている
〔例えば、加藤ら、ジヤーナル オブ ヘテロサ
イクリツク ケミストリー（J.Heterocycl.
chem.）21、407（1984）〕。 〔発明が解決しようとする問題点〕 本発明は、すぐれた生理活性を有する新規なピ
リミド〔１，２−ａ〕ベンズイミダゾール誘導体
を提供するものであつて、上記反応をアミノ含窒
素複素環を有する特定のシツフ塩基との反応に拡
大したものである。すなわち、前記アミノ含窒素
複素環を有するシツフ塩基とクロロケテン又はク
ロロフエニルケテンとの反応によりピリミド
〔１，２−ａ〕ベンズイミダゾール誘導体を合成
し、生理活性を調べたところ、in vitroで制癌効
果が見出されたのである。 〔問題を解決するための手段〕 本発明は、一般式（）： （式中、Ｒは水素又はフエニル基を示す。） で表わされるピリミド〔１，２−ａ〕ベンズイミ
ダゾール誘導体を提供するものである。 さらに、本発明は、一般式（） で表わされるシツフ塩基と、一般式（）： で表わされるハロケテンとを反応させることを特
徴とする一般式（）で表わされるピリミド
〔１，２−ａ〕ベンズイミダゾール誘導体の製造
方法を提供するものである。尚、式（）中のＲ
は、式（）と同じ意味を有する。 本発明の化合物は、このような方法で製造され
るが、一般式（）で表わされるハロケテンは、
反応性が強く不安定性な化合物であるので、一般
式（）： （式中、Ｒは式（）と同じ意味を有する。） で表わされるアセチルクロリド誘導体と脂肪族第
３アミン、特にトリアルキル（炭素数１〜３）ア
ミンあるいは、１，８−ジアザビシクロ〔５，
４，０〕−７−ウンデセン（DBU）とを反応系中
で処理し、上記ハロケテンをつくり、これと一般
式（）で表わされるシツフ塩基とを反応させる
のが好ましい。 具体的には、式（）のシツフ塩基の無水１，
２−ジメトキシエタン（DME）懸濁液にトリメ
チルアミンと無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（DMF）溶液を加える。次に、その溶液に式
（）のアセチルクロリド誘導体の無水DME溶液
を塩−氷冷却（−15〜−５℃）撹拌下、徐々に加
え、室温で３〜20時間反応させることにより得ら
れる。尚、原料のシツフ塩基は、ハーンら（V.
Hahn et all）Arhiv.Kem.26、21（1954）や坂本
ら、ケミカル アンド フアーマス−テイカル
ブリテイン（Chem.Pharm.Bull.）24、2532
（1976）の方法などによつて容易に合成される。 〔発明の効果〕 本発明のピリミド〔１，２−ａ〕ベンズイミダ
ゾール誘導体は、制癌作用、免疫調整作用、抗ア
レルギー作用などのすぐれた生理活性を有するも
のであり、そのまま又は製薬上許容される担体と
ともに、液状、粉状、カプセル、顆粒状等任意の
形態で使用可能である。 以下、実施例により本発明を詳細に説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。 〔実施例〕 実施例 １ 前記の式（）で表わされるシツフ塩基（2.51
ｇ、0.01モル）を無水DME（160ml）に懸濁させ、
トリエチルアミン（1.52ｇ、0.015モル）と無水
DMF（10ml）を加えた。その溶液に、塩−氷冷却
（−15〜−10℃）撹拌下、クロルアセチルクロリ
ド（1.36ｇ、0.012モル）の無水DME（10ml）溶液
を滴下した。滴下終了後、室温に戻し３時間撹拌
後、溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をクロ
ロホルム（300ml）に溶解し、クロロホルム層を
水（100ml×３）で洗浄した。無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた
結晶をアセトン（50ml）、エタノール（50ml）で
順次洗浄し、その洗浄液を濃縮して結晶性残渣を
得た。エーテル（200ml）にて洗浄後、アセトン
より再結晶して、融点が299−301℃の無色針状晶
を得た。収量は0.50ｇ（17％）であつた。 得られた化合物の特性値を表−１に示す。 実施例 ２ 前記の式（）で表わされるシツフ塩基（2.51
ｇ、0.01モル）を無水DME（180ml）に懸濁させ、
トリエチルアミン（1.52ｇ、0.015モル）と無水
DMF（10ml）を加えた。その溶液に、塩−氷冷却
（−15〜−10℃）撹拌下、クロルフエニルアセチ
ルクロリド（2.27ｇ、0.012モル）の無水DME（10
ml）溶液を滴下した。滴下終了後、室温に戻し16
時間撹拌後、溶媒を減圧下で留去し、得られた残
渣をクロロホルム（300ml）に溶解しクロロホル
ム層を水（100ml×３）で洗浄した。無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得
られた結晶をアセトン（50ml）にて洗浄後、エタ
ノールより再結晶し、融点が310℃以上の無色針
状晶を得た。収量は、0.78ｇ（21％）であつた。 得られた化合物の特性値を表−１に示す。
【表】
【表】
実施例 ３
実施例１及び２でつくつた化合物について、ヒ
ト白血病細胞であるK562を用いて、癌細胞の増
殖抑制効果を調べた。 Γ材料及び試験方法 腫よう細胞：ヒト白血病細胞であるK562を用
いた。 細胞培養：10％牛胎児血清、2mMのＬ−グル
タミン、抗生物質としてペニシリン100U／
ml、ストレプトマイシン100mg／mlを含んだ
RPM11640（完全培地）を用いて培養した腫
よう細胞を新鮮な培地で５×105cell／mlと
なるように調整して96穴マイクロプレート
（Falcon：3072）に細胞浮遊液を0.2ml（１×
104cell／well）ずつまき、検体を終濃度が
10-4ないし10-8Mとなるように調整して加
え、37℃、５％CO2の培養器で３日間培養し
た。 検体の調整：検体は10-2Mになるように完全培
地あるいはジメチルスルホキサイド
（DMSO）で溶解した後、完全培地で適当に
稀釈して試験する濃度の10倍濃度のものを作
り、予じめ腫よう細胞をまいてあるマイクロ
プレートに20μずつ加えた。 3H−チミジンの取りこみ：培養３日目に3H
−チミジン0.5μCi／10μを各wellに加え、
６時間後にセル ハーベスター（Labo
Mash）を用いて細胞をろ紙上に回収して乾
燥させた後、液体シンチレーシヨンカウンタ
ーで測定した。 対照薬：対照薬としてアドリアシン（ADR、
協和醗酵）を用いて検体と同様に試験した。 コントロール：無処置の腫よう細胞の3H−チ
ミジンの取りこみ量を水溶性の検体のコント
ロールとした（コントロールは検体毎にと
り、最高、最低値を除いた平均をコントロー
ル値とした）。DMSO溶性の検体に対するコ
ントロールは、各濃度の検体溶液中に含まれ
るのと同量になる様に稀釈したDMSO溶液
を加えたものをDMSOコントロールとした。 ●結 果 上記の方法により、生物活性試験を行なつたと
ころ、ヒト白血病細胞K562において、3H−チミ
ジンの取り込みを濃度10-4Mで有意に抑制した。
尚、対照薬アドリアシンとほぼ同等の効果であつ
た。
ト白血病細胞であるK562を用いて、癌細胞の増
殖抑制効果を調べた。 Γ材料及び試験方法 腫よう細胞：ヒト白血病細胞であるK562を用
いた。 細胞培養：10％牛胎児血清、2mMのＬ−グル
タミン、抗生物質としてペニシリン100U／
ml、ストレプトマイシン100mg／mlを含んだ
RPM11640（完全培地）を用いて培養した腫
よう細胞を新鮮な培地で５×105cell／mlと
なるように調整して96穴マイクロプレート
（Falcon：3072）に細胞浮遊液を0.2ml（１×
104cell／well）ずつまき、検体を終濃度が
10-4ないし10-8Mとなるように調整して加
え、37℃、５％CO2の培養器で３日間培養し
た。 検体の調整：検体は10-2Mになるように完全培
地あるいはジメチルスルホキサイド
（DMSO）で溶解した後、完全培地で適当に
稀釈して試験する濃度の10倍濃度のものを作
り、予じめ腫よう細胞をまいてあるマイクロ
プレートに20μずつ加えた。 3H−チミジンの取りこみ：培養３日目に3H
−チミジン0.5μCi／10μを各wellに加え、
６時間後にセル ハーベスター（Labo
Mash）を用いて細胞をろ紙上に回収して乾
燥させた後、液体シンチレーシヨンカウンタ
ーで測定した。 対照薬：対照薬としてアドリアシン（ADR、
協和醗酵）を用いて検体と同様に試験した。 コントロール：無処置の腫よう細胞の3H−チ
ミジンの取りこみ量を水溶性の検体のコント
ロールとした（コントロールは検体毎にと
り、最高、最低値を除いた平均をコントロー
ル値とした）。DMSO溶性の検体に対するコ
ントロールは、各濃度の検体溶液中に含まれ
るのと同量になる様に稀釈したDMSO溶液
を加えたものをDMSOコントロールとした。 ●結 果 上記の方法により、生物活性試験を行なつたと
ころ、ヒト白血病細胞K562において、3H−チミ
ジンの取り込みを濃度10-4Mで有意に抑制した。
尚、対照薬アドリアシンとほぼ同等の効果であつ
た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）： （式中、Ｒは水素又はフエニル基を示す。） で表わされるピリミド〔１，２−ａ〕ベンズイミ
ダゾール誘導体。 ２ 式（）： で表わされるシツフ塩基と、一般式（）： （式中、Ｒは水素又はフエニル基を示す。） で表わされるハロケテンとを反応させることを特
徴とする一般式（）： で表わされるピリミド〔１，２−ａ〕ベンズイミ
ダゾール誘導体の製造方法。 ３ 一般式（）で表わされるハロケテンが、反
応系中で、一般式（）： （式中、Ｒは上記と同じ意味を有する。） で表わされるアセチルクロリド誘導体と脂肪族第
３アミンとの反応によつて生成したものである特
許請求の範囲第２項記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18609884A JPS6163680A (ja) | 1984-09-05 | 1984-09-05 | ピリミド〔１，２−ａ〕ベンズイミダゾ−ル誘導体及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18609884A JPS6163680A (ja) | 1984-09-05 | 1984-09-05 | ピリミド〔１，２−ａ〕ベンズイミダゾ−ル誘導体及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6163680A JPS6163680A (ja) | 1986-04-01 |
| JPH0557990B2 true JPH0557990B2 (ja) | 1993-08-25 |
Family
ID=16182328
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18609884A Granted JPS6163680A (ja) | 1984-09-05 | 1984-09-05 | ピリミド〔１，２−ａ〕ベンズイミダゾ−ル誘導体及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6163680A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0001140A3 (en) * | 1996-12-05 | 2002-05-28 | Amgen Inc Thousand Oaks | Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use |
-
1984
- 1984-09-05 JP JP18609884A patent/JPS6163680A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6163680A (ja) | 1986-04-01 |
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