JPS6163680A - ピリミド〔１，２−ａ〕ベンズイミダゾ−ル誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明に、制癌作用、免疫調整作用、抗アレルギー作用
などのすぐれた生理活性を有する新規なビリミｙＣｉ、
２−ａ）ベンズイミダゾール誘導体及びその製造方法に
関するものである。

〔従来の技術〕

従来、ヨーアリリデンアミノピリジンとハロケテンとを
反応させると、［！＋ｅ］付加体であるピリミドピリジ
ンが生成することが知られている〔例えば、加藤ら、ジ
ャーナル　オプ　ヘテロサイクリック　ケミストリー（
Ｊ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ。

Ｃｈ＠ｍ、　）　２／　％’Ｉ　（７７（／　９ざｌＩ
）〕。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明は、すぐれた生理活性を有する新規など”　ミド
Ｃ／　＋　２−　ａ　〕ベンズイミダゾールお導体を提
供するものであって、上記反応をアミノ含菫素複素壌を
有する特定のシップ塩基との反応に拡大したものである
。すなわち、前記アミノ含電素複素壌を有するシップ塩
基とクロロケテン又はクロロフェニルケテンとの反応に
よりビリミ）’（／。

λ−ａ〕ベンズイミダゾール誘導体を合成し、生理活性
を調べたところ、Ｉｎ　ｖｌｔｒｏ　　で制癌効果が見
出されたのである。

〔間Ｊを解決するための手段〕

本発明は、一般式（Ｉ）： （式中、Ｒは水素又はフェニル基を示す。）で表わ寧れ
るピリミド（７，２−ａ）ベンズイミダゾール誘導体を
提供するものである。

きらに、本発明は、一般式（ＩＩ） で表わされるシッフ塩基と、一般式（１）０：で表わさ
れるハロケテンとを反応させることを特徴とする一般式
（１）で表わされるピリミド〔／、２−ａ）ベンズイミ
ダゾール誘導体の製造方法を提供するものである。問、
式（２））中のＲは、式（１）と同じ意味を有する。

本発明の化合物は、このような方法で製造されるが、一
般式（［［Ｄで表わされるハロケテン１）反応性が強く
不安定性な化合物であるので、一般式（Ｖ）：ＣＪ　　
（Ｊ （式中、Ｒは式（１）と同じ意味を有する。）で表わさ
れるアセチルクロリド誘導体と脂肪族第３アミン、特に
トリアルキル（炭素数／〜３）アミンあるいは、／、ｇ
−ジアゾビシクロ（Ｓ　、　４ｔ。

０〕−７−ウンデセン（ＯａＵ）とを反応系中で処理し
、上記ハコケテンをつくり、これと一般式（ＩＩ）で表
わされるシック塩基とを反応させるのが好ましい。

具体的には、式（ＩＩ）のシップ塩基の無水７．２−ジ
メトキシエタン（ＤＭε）懸濁液にトリメチルアミンと
無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ　）ｇ液を
加える。次に、その溶液に式（■の了セチルクロリド誘
導体の無水ＤＭＥ浴液を食塩−氷冷却＜−ｉｓ〜−５℃
）攪拌下、徐々に加え、室温で３〜２０時間反応させる
ことにより得られる。闇、原料のシッフ塩基は、ブイ、
バーンら（Ｖ、　Ｈａｈｎ　ａｔ　ａｌｌ　）　Ａｒｈ
ｉｖ、Ｋｅｍ、　２　ｉｓ　、２　／（７９５弘）や板
本ら、ケミカル　アンド　ファーマス−ティカル　プリ
ティン（Ｃｈｅｍ、　Ｆａｒｍ。

Ｂｕｌｌ、）２’Ａ％２３３２（／９７４）の方法など
によって容易に合成される。

〔発明の効果〕

本発明のピリミド〔／、２−ａ〕ベンズイミダゾール誘
導体は、制癌作用、免疫ｄ！！作用、抗アレルギー作用
などのすぐれた生理活性を有するものであり、そのｔま
又は製薬上許容される担体とともに、液状、粉状、カプ
セル、顆粒状等任意の形態で使用可能である。

以下、実施例によプ本発明の詳細な説明するが、本発明
はこれらに限定されるものではない。

〔実施例〕

実施例１ 前記の式（…）で表わされるシップ塩基＜２．！；／？
、０．０１モル）を無水ｏＭＥ（／ＡＯｍｊ）に懸濁さ
せ、トリエチルアミン（／、！；２Ｐ、ｏ、ｏｉｓモル
）と無水ＤＭＦ　（／（７ゴ）を加えた。その溶液に％
食塩−氷冷却（−／ｊ〜−ｉ０”ｃ）攪拌下、クロルア
セチルクロリド（１，３ＡＰ、０．０／２モル）の無水
ＤＭＥ（１０ｄ）浴液を滴下した。滴下終了後、室温に
戻し３時間攪拌後、溶媒を減圧下で留去し、得られた残
漬をクロロホルム（３００ｍｌ　）に浴解し、クロロホ
ルムｊ−を水（１００ｒｒｔｌＸ、３）で洗浄した。無
水ｖＬ酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した
。得られた結晶をアセトン（Ｓ　ＯＩｌｌ　）、エタノ
ール（！；０ａｌ）で順次洗浄し、その洗浄液を＠縮し
て結晶性残渣を得た。エーテル（２θＯａｇ　）にて洗
浄後、アセトン上り丹結晶して、融点が２９９−３０／
”Ｃの無色針状晶χ得た。収′曖は０．！ｒＯＰＣＩ７
％）であった。

得られた化会物の特性１）ｉ！を表−１に示す。

実用例コ 前記の式（１））で表わされるシッフ塩基（２，！ｒ／
？、０　、０　／　モル）を無水（＋）　Ｍ　Ｅ　）　
（／ｇＯｒｎｌ）に清濁させ、トリエチルアミン（／、
、！ｒ、２Ｐ、０−０　／　３　モル）とｓ水（ＯＭＦ
　）（１０ｙ）を加えた。その溶液に、食塩−水冷却＜
−ｉｓ〜−１９℃）？ｌＰ４下、クロロフェニルアセチ
ルクロリド（２，２７’／、０．０／２モル）の無水Ｄ
ＭＥ（１０ゴ）ω液を滴下した。を陶工終了後、室温に
戻し１６時間攪拌後、Ｍ媒を減圧下で留去し、得られた
残漬をクロロホルム（３θＯｔｌ）ＪＩＣＭＭしクロロ
ホルムノーを水（１００ｄｌＸＪ）で洗浄した。

無水ＷＮナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒な留去した
。得られた結晶をアセトン（ｊ　Ｏｔｎｌ　）にて洗浄
後、エタノールより再拮晶し、融点が３７ｏ℃以上の無
色針状晶を得た。収量は、０．’１ｇＰ（２１５％）で
あった。

得られ走化合物の特性値を表−１に示す。

実廊例３ 実施例／及びコでつくっな化合物について、ヒト白面病
細胞であるにＳルコな用いて、癌細胞の増殖抑制効果を
調べた。

０＃科及び試験方法 ＩＩＰｉｉよう細＠：ヒト白血病細胞でめるに５６２を
用いた。

細胞培養：　１０％牛脂児血ｆｌｔ　、−２ｍＭのし一
グルタミン、抗生物質としてペニシリンｉｏｏｕ７ｍｔ
１スト奮／デトマイシン１ｏｏｚり／ｍｅを含んだＲＰ
Ｍ／／６４ｔＯ（完全培地）を用いて培養した腫よう細
胞を新解な培地でｊ　Ｘ　／　（７’　　ｃａｇｅ　／
　ｖｔｌとなるように調整してｑ６穴マイクロプレート
（Ｆａｌｃｏｎ　：　　３０７２　）に細胞浮遊液を０
．．１ｔｔＪ（／　ｘ　／　０’　　ｃｅ、、１３１３
／ｗｅ、８１３　）ｆツ’ｔ　ｔｋ、検体ヲ終Ｇユ度が
ｌｏ−４ないし／　Ｑ−’　Ｍになるように＃４整して
力０え、３７℃、５ｘｃｏ２の培養器で３日間培養した
。

逆体の調整：検体は１０−Ｍになるように完全培地ある
いはツメチルスルホキサイド（ＯＭＳＯ）でｔｎｍｒ、
た後、完全培地で適当に稀釈して試験する濃度のｌＯ倍
濃度の４のを作り、予じめ膣よう細胞をまいであるマイ
クロプレート＆′Ｃ２０μ形ずつ加えた。

５Ｈ−チミジンの取りこみ：培養３臼目にｓＨ−千ミジ
ン０　、ｊｐＣＩ／１０ｐ−（３を各ｗｅｌｌ　　に加
え、６時間後にセル　ハーベスタ−（Ｌａｂｏ　Ｍａｓ
ｈ　）を用いて細胞をろ紙上に回収して乾燥させた俊、
液体シンチ、レージコンカウンターで測定した。

対照薬：対照薬としてアトリアジン（八ＣＡＲ。

協和醗酵）を用いて検体と同様に試験した。

コントロール：無処置の腫よう細胞の５Ｈ−チミジンの
取りこみ葉を水溶性の検体のコントロールとした（コン
トロールは検体毎にとり、を高、最低値を除いた平均を
コントロール値とした）。

ＤＭＳＯ溶性の検体に対するコントロールは、各濃度の
検体醪液中に金管れるのと同時になる様に稀釈したＤＭ
ＳＯ溶液を加えたものをＤＭＳＯコントロールとした。

０結果 −ヒ記の方法により、生物活性試鹸を行なったところ、
ヒト白面病細胞に３−４２　において、Ｈ−チミゾンの
敗り込みをａｌ’ｆ／θ−４Ｍで有意に抑制した。周、
対照薬アトリアジンとほぼ同等の効果であった。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・・
   （ I ） （式中、Ｒは水素又はフエニル基を示す。）で表わされ
   るピリミド〔１，２−ａ〕ベンズイミダゾール誘導体。
2. （２）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（II） で表わされるシツフ塩基と、一般式（III）：▲数式、
   化学式、表等があります▼・・・・・・・・・・・・（
   III） （式中、Ｒは水素又はフエニル基を示す。）で表わされ
   るハロケテンとを反応させることを特徴とする一般式（
   IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・・
   （IV） （式中、Ｒは式（III）と同じ意味を有する。）で表わ
   されるピリミド〔１，２−ａ〕ベンズイミダゾール誘導
   体の製造方法。
3. （３）一般式（III）で表わされるハロケテンが、反応
   系中で、一般式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・・
   ・・・（Ｖ） （式中、Ｒは上記と同じ意味を有する。） で表わされるアセチルクロリド誘導体と脂肪族第３アミ
   ンとの反応によつて生成するものである特許請求の範囲
   第（２）項記載の製造方法。