JPH055832B2 - - Google Patents
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- JPH055832B2 JPH055832B2 JP63058068A JP5806888A JPH055832B2 JP H055832 B2 JPH055832 B2 JP H055832B2 JP 63058068 A JP63058068 A JP 63058068A JP 5806888 A JP5806888 A JP 5806888A JP H055832 B2 JPH055832 B2 JP H055832B2
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
（産業上の利用分野）
本発明は糖尿病治療薬として有用な新規ベンゾ
オキサゾール誘導体及びその合成中間体に関す
る。 （従来技術） 従来より糖尿病治療薬として種々のビグアナイ
ド系化合物およびスルホニルウレア系化合物が用
いられている。しかしながら、ビグアナイド系化
合物には乳酸アシドーシス、スルホニルウレア系
化合物には重篤な低血糖という副作用があり、こ
のような欠点のない新しい糖尿病治療薬の開発が
望まれている。 （発明の構成及び効果） 本発明は一般式 （但し、Ｒは置換基を有することもあるフエニル
基、ナフチル基、シクロアルキル基、１，３−チ
アゾール−４−イル基、１，３−オキサゾール−
４−イル基、ピリジル基、ベンゾオキサゾリル
基、チエニル基、キノリル基またはベンゾフラニ
ル基、Alkは単結合手、低級アルケニレン基、低
級アルキニレン基または置換基を有することもあ
る低級アルキレン基、点線は当該部位の結合が二
重結合であつてもよく、２，４−ジオキソチアゾ
リジン−５−イル（もしくはイリデン）メチル基
はベンゾオキサゾール環の５位もしくは６位に結
合していることを表す。） で示されるベンゾオキサゾール誘導体又はその塩
に関する。 本発明の目的化合物（）及びその塩はいずれ
も新規化合物であり、また、優れたインシユリン
感受性増強作用を有し、糖尿病治療薬として有用
な医薬化合物である。 本発明の化合物の具体例
としては、一般式（）においてＲがフエニル
基、ナフチル基、シクロヘキシル基、１，３−チ
アゾール−４−イル基、１，３−オキサゾール−
４−イル基、ピリジン基、ベンゾオキサゾリル
基、チエニル基、キノリル基またはベンゾフラニ
ル基（但し、これらの基は（低級アルコキシ）カ
ルボニル基、低級アルコキシ基、低級アルキル
基、トリハロゲノ低級アルキル基、低級アルキル
チオ基、低級アルキルスルフイニル基、低級アル
キルスルホニル基、フエニル基、フエノキシ基、
フエニル基置換低級アルコキシ基、水酸基、ハロ
ゲン原子、ニトロ基、アミノ基、低級アルカノイ
ルアミノ基、ジ（低級アルキル）アミノ基、シク
ロアルキル基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モ
ルホリノ基及びピロリル基から選ばれる置換基で
置換されていてもよい）であり、Alkは単結合
手、直鎖もしくは分岐低級アルキレン基、低級ア
ルケニレン基または低級アルキニレン基（但し、
低級アルキレン基は水酸基、酸素原子、フエニル
基もしくはシクロアルキル基で置換されていても
よい）である化合物があげられる。 また、上記具体例において、薬効上好ましい化
合物はＲは１〜３個の前記置換基を有すること
もあるフエニル基；低級アルコキシ基、低級ア
ルキル基、ハロゲン原子またはニトロ基で置換さ
れていてもよいナフチル基；低級アルキル基で
置換されていてもよいシクロヘキシル基もしくは
ピリジル基；低級アルキル基、低級アルキルチ
オ基、シクロアルキル基及びフエニル基から選ば
れる１〜２個の置換基を有する１，３−チアゾー
ル−４−イル基もしくは１，３−オキサゾール−
４−イル基；フエニル基で置換されていてもよ
いベンゾオキサゾリル基；チエニル基；キノ
リル基またはベンゾフラニル基の化合物であ
る。 薬効上より好ましい化合物はＲは低級アルコ
キシ基、低級アルキル基、トリハロゲノ低級アル
キル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスル
フイニル基、低級アルキルスルホニル基、フエニ
ル基、ハロゲン原子、ニトロ基、ピロリジノ基、
ピペリジノ基、モルホリノ基、ピロリル基及びジ
（低級アルキル）アミノ基から選ばれる１〜３個
の基で置換されていてもよいフエニル基；低級
アルコキシ基、低級アルキル基、ハロゲン原子ま
たはニトロ基で置換されていてもよいナフチル
基；低級アルキル基で置換されていてもよいピ
リジル基または低級アルキル基、低級アルキル
チオ基、シクロアルキル基及びフエニル基から選
ばれる１〜２個の基で置換されている１，３−チ
アゾール−４−イル基もしくは１，３−オシサゾ
ール−４−イル基の化合物である。 本発明において好ましい薬効を奏する他の化合
物としては、Alkが直鎖もしくは分岐低級アルキ
レン基であるか及び／または２，４−ジオキソチ
アゾリジン−５−イル（もしくはイリデン）メチ
ル基がベンゾオキサゾール環の５位もしくは６
位、とりわけ５位に結合している化合物があげら
れる。 また、本発明のベンゾオキサゾール誘導体に
は、低級アルコキシ基、低級アルキル基、低級ア
ルカノイル基、低級アルキレン基、低級アルケニ
レン基、低級アルキニレン基の炭素数が６以下で
あるものが含まれているが、とりわけ炭素数が４
以下であるものが好ましく、またシクロアルキル
基の炭素数が３〜９、とりわけ４〜７であるもの
が好ましい。 本発明のベンゾオキサゾール誘導体（）にお
いて、２，４−ジオキソチアゾリジンがメチレン
基を介してベンゾオキサゾール環と結合する化合
物（点線部位の結合が単結合である化合物）は
２，４−ジオキソチアゾリジン環５位の不斉炭素
原子に基づく２種の光学異性体もしくはその混合
物を含むものであり、一方、２，４−ジオキソチ
アゾリジンが−CH＝基を介してベンゾオキサゾ
ール環に結合する化合物（点線部位の結合が二重
結合を形成する化合物）は２種の幾何異性体もし
くはその混合物、のいずれをもその範囲に含むも
のである。 本発明によれば、目的化合物（）は、 (1) 一般式 （但し、R1は水酸基、低級アルコキシ基また
は反応性残基、Ｙは酸素原子又はイミノ基を表
し、Ｒ及びAlkは前記と同一意味を有する。） で示される化合物又はその塩と一般式 （但し、２，４−ジオキソチアゾリジン−５−
イル（もしくはイリデン）メチル基はフエノー
ルの４位もしくは５位に結合していることを表
し、他の記号は前記と同一意味を有する。） で示されるジオキソチアゾリジン化合物又はそ
の塩とを縮合反応させるか、 (2) 一般式 （但し、２，４−ジオキソチアゾリジン−５−
イル（もしくはイリデン）メチル基はフエノー
ルの４位もしくは５位に結合していることを表
し、他の記号は前記と同一意味を有する。） で示されるアミド化合物又はその塩を脱水反応
に付すか、又は (3) 一般式 （但し、２，４−ジオキソチアゾリジン−５−
イル（もしくはイリデン）メチル基はフエノー
ルの４位もしくは５位に結合していることを表
し、他の記号は前記と同一意味を有する。） で示されるアゾメチン化合物又はその塩の脱水
素反応により製することができる。 また目的化合物の内、一般式 （但し、２，４−ジオキソチアゾリジン−５−
イリデンメチル基にはベンゾオキサゾール環の
５位もしくは６位に結合していることを表し、
他の記号は前記と同一意味を有する。） で示されるオレフイン化合物は （但し、ホルミル基はベンゾオキサゾール環の
５位もしくは６位に結合していることを表し、
他の記号は前記と同一意味を有する。） で示されるアルデヒドロ化合物またはその塩と
２，４−ジオキソチアゾリジンまたはその塩と
を反応させて製することもできる。 一方、目的化合物の内、一般式 （但し、２，４−ジオキソチアゾリジン−５−
イルメチル基はベンゾオキサゾール環の５位も
しくは６位に結合していることを表し、他の記
号は前記と同一意味を有する。） で示される化合物は一般式 （但し、２−イミノ−４−オキソチアゾリジン
−５−イルメチル基はベンゾオキサゾール環の
５位もしくは６位に結合していることを表し、
他の記号は前記と同一意味を有する。） で示されるイミン化合物又はその塩を加水分解す
るか、または上記生成物（−ｂ）またはその塩
を還元して製することもできる。 上記反応に際し、基Ｙが酸素原子である原料化
合物（）及び原料化合物（）〜（）と
（）、化合物（−ｂ）及び２，４−ジオキソチ
アゾリジンの塩としては、例えば、鉱酸塩、アル
カリ金属塩、アルカリ土類金属塩などを用いるの
が好ましく、また基Ｙがイミノ基（＝NH）であ
る原料化合物（）及び原料化合物（）の塩と
しては、例えば鉱酸塩を用いるのが好ましい。 原料化合物（）又はその塩とジオキソチアゾ
リジン化合物（）又はその塩との縮合反応は、
例えば、基Ｙが酸素原子である原料化合物（）
を用いる場合は、縮合剤の存在下もしくは非存在
下で好適に実施することができ、溶媒中でも又は
無溶媒でも実施することができる。反応性残基と
しては例えばハロゲン原子があげられる。縮合剤
としてはポリリン酸トリメチルシリルエステル、
ポリリン酸エチルエステル等を適宜用いることが
できる。一方、基Ｙがイミノ基（＝NH）である
化合物（）を用いる場合は縮合剤の非存在下で
好適に実施することができる。 アミド化合物（）又はその塩の脱水反応は脱
水剤または酸の存在下もしくは非存在下、好適に
実施することができる。脱水剤または酸として
は、例えば、塩化ホスホリル、塩化チオニル、ポ
リリン酸トリメチルシリルエステル、ポリリン酸
エチルエステルあるいはｐ−トルエンスルホン酸
等を適宜用いることができる。 アゾメチン化合物（）又はその塩の脱水素反
応は脱水素剤の存在下に実施することができる。
脱水素剤としては、それ自体公知のものをいずれ
も用いることができ、例えば四酢酸鉛、過酸化ニ
ツケル等を好適に用いることができる。 アルデヒド化合物（）またはその塩と２，４
−ジオキソチアゾリジンまたはその塩との反応は
塩基の存在下または非存在下で好適に実施するこ
とができる。塩基としては、例えば、ピペリジ
ン、ピリジン、トリ低級アルキルアミン、水素化
ナトリウム、ナトリウムメチラート、ナトリウム
エチラート、リチウムジイソプロピルアミド等を
用いることができる。 またイミン化合物（）又はその塩の加水分解
は適当な溶媒中、酸処理等の常法で実施すること
ができる。 一方、オレフイン化合物（−ｂ）またはその
塩の還元反応は溶媒中、触媒の存在下、水素気流
中で好適に実施することができる。触媒としては
例えばパラジウム−カーボン、パラジウム、酸化
白金、ラネーニツケルなどをいずれも用いること
ができる。 上記の縮合、脱水、脱水素、加水分解及び還元
反応は、例えばジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジクロロ低級アルカン、低級アルカノール、
ベンゼン類、酢酸、エチレングリコールエーテル
類等の溶媒中、または無溶媒でかつ室温〜加熱条
件下で好適に実施することができる。 なお、本発明の目的化合物（）において、
Alkが水酸基置換低級アルキレン基である化合物
はAlkが酸素原子置換低級アルキレン基である対
応目的化合物（）を還元して製することもで
き、また、Ｒが低級アルキルチオフエニル基であ
る目的化合物（）は酸化してＲが低級アルキル
スルフイニルフエニル基もしくは低級アルキルス
ルホニルフエニル基である目的化合物とすること
もでき、更に、Ｒがベンジルオキシフエニル基で
ある目的化合物（）は脱ベンジル化してＲがヒ
ドロキシフエニル基である目的化合物とすること
もできる。 本発明の目的化合物（）又はその塩は、前述
の如く、インシユリン感受性増強作用に基づく優
れた血糖降下作用を有し、糖尿病の治療、予防、
特にインシユリン非依存型糖尿病の患者の治療に
有用な医薬化合物である。本発明の目的化合物
（）のかかる治療効果は、細胞のインシユリン
感受性を高めることによるものと考えられ、正常
動物にはほとんど影響を及ぼさないという従来の
糖尿病治療剤にない特長を有する。さらに本発明
の目的化合物（）は毒性も低く、例えば、５−
〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メ
チル〕−２−〔（２−フエニルチアゾール−４−イ
ル）メチル〕ベンゾオキサゾールのCMC懸濁液
をマウスに経口投与（投与量100mg／Kg）後72時
間観察したが、死亡例は認められなかつた。 また本発明の目的化合物（）は遊離の形で
も、又その塩の形のいずれでも医薬用途に用いる
ことができる。医薬用途に用いる場合、塩は薬理
的に許容しうる塩であるのが好ましく、このよう
な塩としては例えばナトリウム塩、カリウム塩の
如きアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウ
ム塩の如きアルカリ土類金属塩もしくは塩酸塩、
硫酸塩の如き酸、塩基との塩をあげることができ
る。 目的化合物（）又はその塩は経口的にも非経
口的にも投与することができ、経口もしくは非経
口投与に適した賦形剤と混合し、医薬製剤として
用いることができる。当該医薬製剤は錠剤、カプ
セル剤、座剤の如き固形製剤であつてもよく、溶
液、けん濁液剤、乳液剤の如き液体製剤であつて
もよい。更に、非経口的に投与する場合には、注
射剤の形でも用いることができる。 本発明の化合物（）もしくはその薬理的に許
容しうる塩の投与量は、投与方法、患者の年齢、
体重及び状態によつても異なるが、通常、１日当
たり約0.005〜100mg／Kgとりわけ0.01〜10mg／Kg
程度とするのが好ましい。 本発明の原料化合物（）〜（）は、いずれ
も新規化合物であり、このうち、式；
オキサゾール誘導体及びその合成中間体に関す
る。 （従来技術） 従来より糖尿病治療薬として種々のビグアナイ
ド系化合物およびスルホニルウレア系化合物が用
いられている。しかしながら、ビグアナイド系化
合物には乳酸アシドーシス、スルホニルウレア系
化合物には重篤な低血糖という副作用があり、こ
のような欠点のない新しい糖尿病治療薬の開発が
望まれている。 （発明の構成及び効果） 本発明は一般式 （但し、Ｒは置換基を有することもあるフエニル
基、ナフチル基、シクロアルキル基、１，３−チ
アゾール−４−イル基、１，３−オキサゾール−
４−イル基、ピリジル基、ベンゾオキサゾリル
基、チエニル基、キノリル基またはベンゾフラニ
ル基、Alkは単結合手、低級アルケニレン基、低
級アルキニレン基または置換基を有することもあ
る低級アルキレン基、点線は当該部位の結合が二
重結合であつてもよく、２，４−ジオキソチアゾ
リジン−５−イル（もしくはイリデン）メチル基
はベンゾオキサゾール環の５位もしくは６位に結
合していることを表す。） で示されるベンゾオキサゾール誘導体又はその塩
に関する。 本発明の目的化合物（）及びその塩はいずれ
も新規化合物であり、また、優れたインシユリン
感受性増強作用を有し、糖尿病治療薬として有用
な医薬化合物である。 本発明の化合物の具体例
としては、一般式（）においてＲがフエニル
基、ナフチル基、シクロヘキシル基、１，３−チ
アゾール−４−イル基、１，３−オキサゾール−
４−イル基、ピリジン基、ベンゾオキサゾリル
基、チエニル基、キノリル基またはベンゾフラニ
ル基（但し、これらの基は（低級アルコキシ）カ
ルボニル基、低級アルコキシ基、低級アルキル
基、トリハロゲノ低級アルキル基、低級アルキル
チオ基、低級アルキルスルフイニル基、低級アル
キルスルホニル基、フエニル基、フエノキシ基、
フエニル基置換低級アルコキシ基、水酸基、ハロ
ゲン原子、ニトロ基、アミノ基、低級アルカノイ
ルアミノ基、ジ（低級アルキル）アミノ基、シク
ロアルキル基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モ
ルホリノ基及びピロリル基から選ばれる置換基で
置換されていてもよい）であり、Alkは単結合
手、直鎖もしくは分岐低級アルキレン基、低級ア
ルケニレン基または低級アルキニレン基（但し、
低級アルキレン基は水酸基、酸素原子、フエニル
基もしくはシクロアルキル基で置換されていても
よい）である化合物があげられる。 また、上記具体例において、薬効上好ましい化
合物はＲは１〜３個の前記置換基を有すること
もあるフエニル基；低級アルコキシ基、低級ア
ルキル基、ハロゲン原子またはニトロ基で置換さ
れていてもよいナフチル基；低級アルキル基で
置換されていてもよいシクロヘキシル基もしくは
ピリジル基；低級アルキル基、低級アルキルチ
オ基、シクロアルキル基及びフエニル基から選ば
れる１〜２個の置換基を有する１，３−チアゾー
ル−４−イル基もしくは１，３−オキサゾール−
４−イル基；フエニル基で置換されていてもよ
いベンゾオキサゾリル基；チエニル基；キノ
リル基またはベンゾフラニル基の化合物であ
る。 薬効上より好ましい化合物はＲは低級アルコ
キシ基、低級アルキル基、トリハロゲノ低級アル
キル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスル
フイニル基、低級アルキルスルホニル基、フエニ
ル基、ハロゲン原子、ニトロ基、ピロリジノ基、
ピペリジノ基、モルホリノ基、ピロリル基及びジ
（低級アルキル）アミノ基から選ばれる１〜３個
の基で置換されていてもよいフエニル基；低級
アルコキシ基、低級アルキル基、ハロゲン原子ま
たはニトロ基で置換されていてもよいナフチル
基；低級アルキル基で置換されていてもよいピ
リジル基または低級アルキル基、低級アルキル
チオ基、シクロアルキル基及びフエニル基から選
ばれる１〜２個の基で置換されている１，３−チ
アゾール−４−イル基もしくは１，３−オシサゾ
ール−４−イル基の化合物である。 本発明において好ましい薬効を奏する他の化合
物としては、Alkが直鎖もしくは分岐低級アルキ
レン基であるか及び／または２，４−ジオキソチ
アゾリジン−５−イル（もしくはイリデン）メチ
ル基がベンゾオキサゾール環の５位もしくは６
位、とりわけ５位に結合している化合物があげら
れる。 また、本発明のベンゾオキサゾール誘導体に
は、低級アルコキシ基、低級アルキル基、低級ア
ルカノイル基、低級アルキレン基、低級アルケニ
レン基、低級アルキニレン基の炭素数が６以下で
あるものが含まれているが、とりわけ炭素数が４
以下であるものが好ましく、またシクロアルキル
基の炭素数が３〜９、とりわけ４〜７であるもの
が好ましい。 本発明のベンゾオキサゾール誘導体（）にお
いて、２，４−ジオキソチアゾリジンがメチレン
基を介してベンゾオキサゾール環と結合する化合
物（点線部位の結合が単結合である化合物）は
２，４−ジオキソチアゾリジン環５位の不斉炭素
原子に基づく２種の光学異性体もしくはその混合
物を含むものであり、一方、２，４−ジオキソチ
アゾリジンが−CH＝基を介してベンゾオキサゾ
ール環に結合する化合物（点線部位の結合が二重
結合を形成する化合物）は２種の幾何異性体もし
くはその混合物、のいずれをもその範囲に含むも
のである。 本発明によれば、目的化合物（）は、 (1) 一般式 （但し、R1は水酸基、低級アルコキシ基また
は反応性残基、Ｙは酸素原子又はイミノ基を表
し、Ｒ及びAlkは前記と同一意味を有する。） で示される化合物又はその塩と一般式 （但し、２，４−ジオキソチアゾリジン−５−
イル（もしくはイリデン）メチル基はフエノー
ルの４位もしくは５位に結合していることを表
し、他の記号は前記と同一意味を有する。） で示されるジオキソチアゾリジン化合物又はそ
の塩とを縮合反応させるか、 (2) 一般式 （但し、２，４−ジオキソチアゾリジン−５−
イル（もしくはイリデン）メチル基はフエノー
ルの４位もしくは５位に結合していることを表
し、他の記号は前記と同一意味を有する。） で示されるアミド化合物又はその塩を脱水反応
に付すか、又は (3) 一般式 （但し、２，４−ジオキソチアゾリジン−５−
イル（もしくはイリデン）メチル基はフエノー
ルの４位もしくは５位に結合していることを表
し、他の記号は前記と同一意味を有する。） で示されるアゾメチン化合物又はその塩の脱水
素反応により製することができる。 また目的化合物の内、一般式 （但し、２，４−ジオキソチアゾリジン−５−
イリデンメチル基にはベンゾオキサゾール環の
５位もしくは６位に結合していることを表し、
他の記号は前記と同一意味を有する。） で示されるオレフイン化合物は （但し、ホルミル基はベンゾオキサゾール環の
５位もしくは６位に結合していることを表し、
他の記号は前記と同一意味を有する。） で示されるアルデヒドロ化合物またはその塩と
２，４−ジオキソチアゾリジンまたはその塩と
を反応させて製することもできる。 一方、目的化合物の内、一般式 （但し、２，４−ジオキソチアゾリジン−５−
イルメチル基はベンゾオキサゾール環の５位も
しくは６位に結合していることを表し、他の記
号は前記と同一意味を有する。） で示される化合物は一般式 （但し、２−イミノ−４−オキソチアゾリジン
−５−イルメチル基はベンゾオキサゾール環の
５位もしくは６位に結合していることを表し、
他の記号は前記と同一意味を有する。） で示されるイミン化合物又はその塩を加水分解す
るか、または上記生成物（−ｂ）またはその塩
を還元して製することもできる。 上記反応に際し、基Ｙが酸素原子である原料化
合物（）及び原料化合物（）〜（）と
（）、化合物（−ｂ）及び２，４−ジオキソチ
アゾリジンの塩としては、例えば、鉱酸塩、アル
カリ金属塩、アルカリ土類金属塩などを用いるの
が好ましく、また基Ｙがイミノ基（＝NH）であ
る原料化合物（）及び原料化合物（）の塩と
しては、例えば鉱酸塩を用いるのが好ましい。 原料化合物（）又はその塩とジオキソチアゾ
リジン化合物（）又はその塩との縮合反応は、
例えば、基Ｙが酸素原子である原料化合物（）
を用いる場合は、縮合剤の存在下もしくは非存在
下で好適に実施することができ、溶媒中でも又は
無溶媒でも実施することができる。反応性残基と
しては例えばハロゲン原子があげられる。縮合剤
としてはポリリン酸トリメチルシリルエステル、
ポリリン酸エチルエステル等を適宜用いることが
できる。一方、基Ｙがイミノ基（＝NH）である
化合物（）を用いる場合は縮合剤の非存在下で
好適に実施することができる。 アミド化合物（）又はその塩の脱水反応は脱
水剤または酸の存在下もしくは非存在下、好適に
実施することができる。脱水剤または酸として
は、例えば、塩化ホスホリル、塩化チオニル、ポ
リリン酸トリメチルシリルエステル、ポリリン酸
エチルエステルあるいはｐ−トルエンスルホン酸
等を適宜用いることができる。 アゾメチン化合物（）又はその塩の脱水素反
応は脱水素剤の存在下に実施することができる。
脱水素剤としては、それ自体公知のものをいずれ
も用いることができ、例えば四酢酸鉛、過酸化ニ
ツケル等を好適に用いることができる。 アルデヒド化合物（）またはその塩と２，４
−ジオキソチアゾリジンまたはその塩との反応は
塩基の存在下または非存在下で好適に実施するこ
とができる。塩基としては、例えば、ピペリジ
ン、ピリジン、トリ低級アルキルアミン、水素化
ナトリウム、ナトリウムメチラート、ナトリウム
エチラート、リチウムジイソプロピルアミド等を
用いることができる。 またイミン化合物（）又はその塩の加水分解
は適当な溶媒中、酸処理等の常法で実施すること
ができる。 一方、オレフイン化合物（−ｂ）またはその
塩の還元反応は溶媒中、触媒の存在下、水素気流
中で好適に実施することができる。触媒としては
例えばパラジウム−カーボン、パラジウム、酸化
白金、ラネーニツケルなどをいずれも用いること
ができる。 上記の縮合、脱水、脱水素、加水分解及び還元
反応は、例えばジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジクロロ低級アルカン、低級アルカノール、
ベンゼン類、酢酸、エチレングリコールエーテル
類等の溶媒中、または無溶媒でかつ室温〜加熱条
件下で好適に実施することができる。 なお、本発明の目的化合物（）において、
Alkが水酸基置換低級アルキレン基である化合物
はAlkが酸素原子置換低級アルキレン基である対
応目的化合物（）を還元して製することもで
き、また、Ｒが低級アルキルチオフエニル基であ
る目的化合物（）は酸化してＲが低級アルキル
スルフイニルフエニル基もしくは低級アルキルス
ルホニルフエニル基である目的化合物とすること
もでき、更に、Ｒがベンジルオキシフエニル基で
ある目的化合物（）は脱ベンジル化してＲがヒ
ドロキシフエニル基である目的化合物とすること
もできる。 本発明の目的化合物（）又はその塩は、前述
の如く、インシユリン感受性増強作用に基づく優
れた血糖降下作用を有し、糖尿病の治療、予防、
特にインシユリン非依存型糖尿病の患者の治療に
有用な医薬化合物である。本発明の目的化合物
（）のかかる治療効果は、細胞のインシユリン
感受性を高めることによるものと考えられ、正常
動物にはほとんど影響を及ぼさないという従来の
糖尿病治療剤にない特長を有する。さらに本発明
の目的化合物（）は毒性も低く、例えば、５−
〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メ
チル〕−２−〔（２−フエニルチアゾール−４−イ
ル）メチル〕ベンゾオキサゾールのCMC懸濁液
をマウスに経口投与（投与量100mg／Kg）後72時
間観察したが、死亡例は認められなかつた。 また本発明の目的化合物（）は遊離の形で
も、又その塩の形のいずれでも医薬用途に用いる
ことができる。医薬用途に用いる場合、塩は薬理
的に許容しうる塩であるのが好ましく、このよう
な塩としては例えばナトリウム塩、カリウム塩の
如きアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウ
ム塩の如きアルカリ土類金属塩もしくは塩酸塩、
硫酸塩の如き酸、塩基との塩をあげることができ
る。 目的化合物（）又はその塩は経口的にも非経
口的にも投与することができ、経口もしくは非経
口投与に適した賦形剤と混合し、医薬製剤として
用いることができる。当該医薬製剤は錠剤、カプ
セル剤、座剤の如き固形製剤であつてもよく、溶
液、けん濁液剤、乳液剤の如き液体製剤であつて
もよい。更に、非経口的に投与する場合には、注
射剤の形でも用いることができる。 本発明の化合物（）もしくはその薬理的に許
容しうる塩の投与量は、投与方法、患者の年齢、
体重及び状態によつても異なるが、通常、１日当
たり約0.005〜100mg／Kgとりわけ0.01〜10mg／Kg
程度とするのが好ましい。 本発明の原料化合物（）〜（）は、いずれ
も新規化合物であり、このうち、式；
【式】
で示される基がメチレン基であるジオキソチアゾ
リジン化合物（）は一般式 （但し、２−イミノ−４−オキソチアゾリジン−
５−イルメチル基はフエノールの３位もしくは４
位に結合していることを表す。） で示される化合物を加水分解後、濃硝酸でニトロ
化したのち、さらに還元して製することができ
る。一方、式；
リジン化合物（）は一般式 （但し、２−イミノ−４−オキソチアゾリジン−
５−イルメチル基はフエノールの３位もしくは４
位に結合していることを表す。） で示される化合物を加水分解後、濃硝酸でニトロ
化したのち、さらに還元して製することができ
る。一方、式；
【式】で示される基がメチン
基であるジオキソチアゾリジン化合物（）は４
−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒドもし
くは３−ヒドロキシ−４−ニトロベンズアルデヒ
ドと２，４−ジオキソチアゾリジンとをピペリジ
ンの存在下に縮合反応させ、ついでこれを還元し
て製造することができる。また、アミド化合物
（）は、ジオキソチアゾリジン化合物（）と
化合物（）とを目的物（）を製造する場合に
比しより緩和な条件下に例えば、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドの如き縮合剤の存在下）に反応
させて製造することができる。アゾメチン化合物
（）は一般式 Ｒ−Alk−CHO （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示されるアルデヒド化合物とジオキソチアゾリ
ジン化合物（）とを縮合反応させて製すること
ができる。アルデヒド化合物（）は一般式 （但し、ホルミル基はフエノールの４位もしくは
５位に結合していることを表し、他の記号は前記
と同一意味を有する。） で示されるフエノール化合物の脱水反応により製
することができ、さらに、イミノ化合物（）又
はその塩は一般式 （但し、アミノ基はベンゾオキサゾール環の５位
もしくは６位に結合していることを表し、他の記
号は前記と同一意味を有する。） で示されるアニリン化合物を、ハロゲン下水素酸
の存在下ジアゾ化後、銅触媒の存在化、アクリル
酸メチルエステルと反応させ、さらに例えば酢酸
ナトリウムの如き塩基の存在下チオウレアと反応
させて製造することができる。 実施例 KK−Ayマウス（東京実験動物1.5−11ケ月令）
を粉末飼料（CE−２、日本クレア）で４日間予
備飼育した後、体重と血糖値を測定した。体重、
血糖値と月令がバランスがとれるように１群４匹
に分けて効力試験に供した。 被検化合物を粉末飼料（CE−２、日本クレア）
に0.5mg混合し、当該マウスに自由に摂取させた。
５日後に尾部先端より採血し、血糖値をグルコー
ス・オキシダーゼ法により測定した。 血糖値より下式にて低下率を算出した。 （１−薬物投与群の血糖値／薬物非投与の血糖値）
×100 結果は下記第１表記載の通りである。
−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒドもし
くは３−ヒドロキシ−４−ニトロベンズアルデヒ
ドと２，４−ジオキソチアゾリジンとをピペリジ
ンの存在下に縮合反応させ、ついでこれを還元し
て製造することができる。また、アミド化合物
（）は、ジオキソチアゾリジン化合物（）と
化合物（）とを目的物（）を製造する場合に
比しより緩和な条件下に例えば、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドの如き縮合剤の存在下）に反応
させて製造することができる。アゾメチン化合物
（）は一般式 Ｒ−Alk−CHO （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示されるアルデヒド化合物とジオキソチアゾリ
ジン化合物（）とを縮合反応させて製すること
ができる。アルデヒド化合物（）は一般式 （但し、ホルミル基はフエノールの４位もしくは
５位に結合していることを表し、他の記号は前記
と同一意味を有する。） で示されるフエノール化合物の脱水反応により製
することができ、さらに、イミノ化合物（）又
はその塩は一般式 （但し、アミノ基はベンゾオキサゾール環の５位
もしくは６位に結合していることを表し、他の記
号は前記と同一意味を有する。） で示されるアニリン化合物を、ハロゲン下水素酸
の存在下ジアゾ化後、銅触媒の存在化、アクリル
酸メチルエステルと反応させ、さらに例えば酢酸
ナトリウムの如き塩基の存在下チオウレアと反応
させて製造することができる。 実施例 KK−Ayマウス（東京実験動物1.5−11ケ月令）
を粉末飼料（CE−２、日本クレア）で４日間予
備飼育した後、体重と血糖値を測定した。体重、
血糖値と月令がバランスがとれるように１群４匹
に分けて効力試験に供した。 被検化合物を粉末飼料（CE−２、日本クレア）
に0.5mg混合し、当該マウスに自由に摂取させた。
５日後に尾部先端より採血し、血糖値をグルコー
ス・オキシダーゼ法により測定した。 血糖値より下式にて低下率を算出した。 （１−薬物投与群の血糖値／薬物非投与の血糖値）
×100 結果は下記第１表記載の通りである。
【表】
実施例 １
(1) ５−アミノ−５−フエニルベンゾオキサゾー
ル4.87ｇ、濃塩酸６ml及びアセトン50mlの混合
物に氷冷下、亜硝酸ナトリウム1.76ｇの水溶液
５mlを滴下する。同温で10分間撹拌し、更にア
クリル酸メチルエステル12.1ｇを加え、40℃に
加温しながら酸化第一銅150mgを徐々に加える。
窒素気体の発生が終わつた後、35℃に20分加温
し、反応液を水で希釈し酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去し、残査
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶
媒：クロロホルム）で精製することにより、３
−（２−フエニルベンゾオキサゾール−５−イ
ル）−２−クロロプロピオン酸メチルエステル
5.13ｇを淡褐色油状物とし得る。 IRνNeat nax（cm-1）：1740 (2) 本品5.13ｇ、チオウレア2.30ｇ、酢酸ナトリ
ウム1.50ｇ及びエチレングリコールモノメチル
エーテル35mlの混合物を100℃に８時間加熱す
る。反応液から溶媒を留去し、残査に水及びｎ
−ヘキサンを加え、析出晶をろ取し、洗浄後乾
燥することにより、５−〔（２−イミノ−４−オ
キソチアゾリジン−５−イル）メチル〕−２−
フエニルベンゾオキサゾール4.35ｇを無色粉末
として得る。 M.p.281〜283℃（分解） (3) 本品3.18ｇをエチレングリコールモノメチル
エーテル50mlに溶解し、トルエンスルホン酸・
１水和物2.05ｇ及び水６mlを加えて１時間45分
還流する。反応液から溶媒を留去し、残査に水
を加えて酢酸エチル抽出し、洗浄、乾燥後溶媒
を留去する。残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー〔溶媒：クロロホルム−メタノール
（20：１）〕で精製することにより、５−〔（２，
４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル〕−２−フエニルベンゾオキサゾール1.83ｇ
を得る。 M.p.192〜194℃ Mass（ｍ／ｅ）：324（M+） IRνNujol nax（cm-1）：3180、1745、1680 実施例 ２〜４ 対応原料化合物を実施例１と同様に処理するこ
とにより、下記第２表記載化合物を得る。
ル4.87ｇ、濃塩酸６ml及びアセトン50mlの混合
物に氷冷下、亜硝酸ナトリウム1.76ｇの水溶液
５mlを滴下する。同温で10分間撹拌し、更にア
クリル酸メチルエステル12.1ｇを加え、40℃に
加温しながら酸化第一銅150mgを徐々に加える。
窒素気体の発生が終わつた後、35℃に20分加温
し、反応液を水で希釈し酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去し、残査
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶
媒：クロロホルム）で精製することにより、３
−（２−フエニルベンゾオキサゾール−５−イ
ル）−２−クロロプロピオン酸メチルエステル
5.13ｇを淡褐色油状物とし得る。 IRνNeat nax（cm-1）：1740 (2) 本品5.13ｇ、チオウレア2.30ｇ、酢酸ナトリ
ウム1.50ｇ及びエチレングリコールモノメチル
エーテル35mlの混合物を100℃に８時間加熱す
る。反応液から溶媒を留去し、残査に水及びｎ
−ヘキサンを加え、析出晶をろ取し、洗浄後乾
燥することにより、５−〔（２−イミノ−４−オ
キソチアゾリジン−５−イル）メチル〕−２−
フエニルベンゾオキサゾール4.35ｇを無色粉末
として得る。 M.p.281〜283℃（分解） (3) 本品3.18ｇをエチレングリコールモノメチル
エーテル50mlに溶解し、トルエンスルホン酸・
１水和物2.05ｇ及び水６mlを加えて１時間45分
還流する。反応液から溶媒を留去し、残査に水
を加えて酢酸エチル抽出し、洗浄、乾燥後溶媒
を留去する。残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー〔溶媒：クロロホルム−メタノール
（20：１）〕で精製することにより、５−〔（２，
４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル〕−２−フエニルベンゾオキサゾール1.83ｇ
を得る。 M.p.192〜194℃ Mass（ｍ／ｅ）：324（M+） IRνNujol nax（cm-1）：3180、1745、1680 実施例 ２〜４ 対応原料化合物を実施例１と同様に処理するこ
とにより、下記第２表記載化合物を得る。
【表】
実施例 ５
(1) ５−（３−アミノ−４−ヒドロキシベンジル）
−２，４−ジオキソチアゾリジン3.10ｇ、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン3.63ｇ、テトラヒドロフ
ラン25ml及びジメチルホルムアミド５mlの混合
物に２−フエニル−４−チアゾール酢酸クロリ
ド2.30ｇのテトラヒドロフラン10ml溶液を０℃
で滴下し、室温で20分間撹拌する。反応後、水
に注ぎ、酢酸エチル抽出し、洗浄、乾燥後溶媒
を留去する。残査を酢酸エチルから結晶化する
ことによりＮ−〔５−（２，４−ジオキソチアゾ
リジン−５−イル）メチル−５−ヒドロキシフ
エニル〕−２−フエニルチアゾール−４−アセ
タミド3.35ｇを得る。 収率76％ M.p.227〜229℃（分解） IRνNujol nax（cm-1）：1740、1690、1670 Mass（ｍ／ｅ）：439（M+）、202 (2) 本品1.5ｇと五酸化リン3.2ｇ、ヘキサメチル
ジシロキサン6.6ml及び１，２−ジクロロエタ
ン12.5mlより調製したポリリン酸トリメチルシ
リルエステル溶液の混合物を100℃で30分間加
熱する。反応後、氷水に注ぎ、酢酸エチル抽出
し、乾燥後、溶媒を留去する。残査をメタノー
ルより再結晶することにより５−〔（２，４−ジ
オキソチアゾリジン−５−イル）メチル〕−２
−〔（２−フエニル−１，３−チアゾール−４−
イル）メチル〕ベンゾオキサゾール880mgを得
る。 収率61％ M.p.86〜89℃ IRνNujol nax（cm-1）：1750、1690 Mass（ｍ／ｅ）：421（M+）、305 実施例 ６ (1) ２−フエニル−４−オキサゾール酢酸2.03
ｇ、５−（３−アミノ−４−ヒドロキシベンジ
ル）−２，４−ジオキソチアゾリジン2.38ｇジ
シクロヘキシルカルボジイミド2.06ｇ、ジメチ
ルホルムアミド２ml及びテトラヒドロフラン20
mlの混合物を室温で18時間撹拌する。反応後、
不溶物を除いて氷水に注ぎ、酢酸エチル抽出
し、水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残査をシ
リカゲルカラムクロマト（溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝10：１）にて精製し、酢酸エ
チルから結晶化することによりＮ−〔５−（２，
４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル
−２−ヒドロキシフエニル〕−２−フエニルオ
キサゾール−４−アセタミド2.83ｇを得る。 収率67％ M.p.197.5〜199.5℃ IRνNujol nax（cm-1）：1740、1690、1670 Mass（ｍ／ｅ）：423（M+）、186 (2) 本品635mgを230℃で40分間加熱する。冷却後
シリカゲルカラムクロマト（溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝10：１）にて精製し、アセト
ニトリルより再結晶することにより５−〔（２，
４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル〕−２−〔（２−フエニル−１，３−オキサゾ
ール−４−イル）メチル〕ベンゾオキサゾール
383mgを得る。 収率63％ M.p.174〜177.5℃ IRνNujol nax（cm-1）：1730、1710、 Mass（ｍ／ｅ）：405（M+）、289 実施例 ７〜30 対応原料化合物を実施例５−(1)及び(2)または６
−(1)及び(2)と同様に処理して下記第３表記載の化
合物を得る。
−２，４−ジオキソチアゾリジン3.10ｇ、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン3.63ｇ、テトラヒドロフ
ラン25ml及びジメチルホルムアミド５mlの混合
物に２−フエニル−４−チアゾール酢酸クロリ
ド2.30ｇのテトラヒドロフラン10ml溶液を０℃
で滴下し、室温で20分間撹拌する。反応後、水
に注ぎ、酢酸エチル抽出し、洗浄、乾燥後溶媒
を留去する。残査を酢酸エチルから結晶化する
ことによりＮ−〔５−（２，４−ジオキソチアゾ
リジン−５−イル）メチル−５−ヒドロキシフ
エニル〕−２−フエニルチアゾール−４−アセ
タミド3.35ｇを得る。 収率76％ M.p.227〜229℃（分解） IRνNujol nax（cm-1）：1740、1690、1670 Mass（ｍ／ｅ）：439（M+）、202 (2) 本品1.5ｇと五酸化リン3.2ｇ、ヘキサメチル
ジシロキサン6.6ml及び１，２−ジクロロエタ
ン12.5mlより調製したポリリン酸トリメチルシ
リルエステル溶液の混合物を100℃で30分間加
熱する。反応後、氷水に注ぎ、酢酸エチル抽出
し、乾燥後、溶媒を留去する。残査をメタノー
ルより再結晶することにより５−〔（２，４−ジ
オキソチアゾリジン−５−イル）メチル〕−２
−〔（２−フエニル−１，３−チアゾール−４−
イル）メチル〕ベンゾオキサゾール880mgを得
る。 収率61％ M.p.86〜89℃ IRνNujol nax（cm-1）：1750、1690 Mass（ｍ／ｅ）：421（M+）、305 実施例 ６ (1) ２−フエニル−４−オキサゾール酢酸2.03
ｇ、５−（３−アミノ−４−ヒドロキシベンジ
ル）−２，４−ジオキソチアゾリジン2.38ｇジ
シクロヘキシルカルボジイミド2.06ｇ、ジメチ
ルホルムアミド２ml及びテトラヒドロフラン20
mlの混合物を室温で18時間撹拌する。反応後、
不溶物を除いて氷水に注ぎ、酢酸エチル抽出
し、水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残査をシ
リカゲルカラムクロマト（溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝10：１）にて精製し、酢酸エ
チルから結晶化することによりＮ−〔５−（２，
４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル
−２−ヒドロキシフエニル〕−２−フエニルオ
キサゾール−４−アセタミド2.83ｇを得る。 収率67％ M.p.197.5〜199.5℃ IRνNujol nax（cm-1）：1740、1690、1670 Mass（ｍ／ｅ）：423（M+）、186 (2) 本品635mgを230℃で40分間加熱する。冷却後
シリカゲルカラムクロマト（溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝10：１）にて精製し、アセト
ニトリルより再結晶することにより５−〔（２，
４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル〕−２−〔（２−フエニル−１，３−オキサゾ
ール−４−イル）メチル〕ベンゾオキサゾール
383mgを得る。 収率63％ M.p.174〜177.5℃ IRνNujol nax（cm-1）：1730、1710、 Mass（ｍ／ｅ）：405（M+）、289 実施例 ７〜30 対応原料化合物を実施例５−(1)及び(2)または６
−(1)及び(2)と同様に処理して下記第３表記載の化
合物を得る。
【表】
【表】
【表】
【表】
実施例 31
五酸化リン4.0ｇ及びヘキサメチルジシロキサ
ン10ml、１，２−ジクロロベンゼン20mlの混合物
を５分間加熱還流してポリリン酸トリメチルシリ
ルエステル溶液を調製する。ついで２−フエニル
−５−メチル−４−オキサゾール酢酸1.52ｇ及び
５−（３−アミノ−４−ヒドロキシベンジル）−
２，４−ジオキソチアゾリジン2.17ｇを加えて、
150℃で２時間加熱する。反応後氷水に注ぎ、酢
酸エチル抽出し、水洗、乾燥後溶媒を留去する。
残査をシリカゲルカラムクロマト（溶媒；クロロ
ホルム：メタノール＝100：１）にて精製し、酢
酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶すること
により５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５
−イル）メチル〕−２−〔（２−フエニル−５−メ
チル−１，３−オキサゾール−４−イル）メチ
ル〕ベンゾオキサゾール1.99ｇを得る。 収率68％ M.p.175〜178℃ IRνNujol nax（cm-1）：1745、1700、1640 Mass（ｍ／ｅ）：419（M+）、348、303 実施例 32〜72 対応原料化合物を実施例31と同様に処理して下
記第４表記載の化合物を得る。
ン10ml、１，２−ジクロロベンゼン20mlの混合物
を５分間加熱還流してポリリン酸トリメチルシリ
ルエステル溶液を調製する。ついで２−フエニル
−５−メチル−４−オキサゾール酢酸1.52ｇ及び
５−（３−アミノ−４−ヒドロキシベンジル）−
２，４−ジオキソチアゾリジン2.17ｇを加えて、
150℃で２時間加熱する。反応後氷水に注ぎ、酢
酸エチル抽出し、水洗、乾燥後溶媒を留去する。
残査をシリカゲルカラムクロマト（溶媒；クロロ
ホルム：メタノール＝100：１）にて精製し、酢
酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶すること
により５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５
−イル）メチル〕−２−〔（２−フエニル−５−メ
チル−１，３−オキサゾール−４−イル）メチ
ル〕ベンゾオキサゾール1.99ｇを得る。 収率68％ M.p.175〜178℃ IRνNujol nax（cm-1）：1745、1700、1640 Mass（ｍ／ｅ）：419（M+）、348、303 実施例 32〜72 対応原料化合物を実施例31と同様に処理して下
記第４表記載の化合物を得る。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
実施例 73
５−（３−アミノ−４−ヒドロキシベンジル）−
２，４−ジオキソチアゾリジン500mg、２−フエ
ニル−４−ホルミルチアゾール405mg及びエタノ
ール30mlを20分間加熱還流し、反応後溶媒を留去
し粗製の４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−
５−イル）メチル−２−〔（２−フエニルチアゾー
ル−４−イル）メチリデン〕アミノフエノール
840mgを得る。続いて本品をベンゼン40mlに溶解
し、四酢酸鉛1.26ｇを加え、室温で15分間撹拌
後、溶媒を留去する。酢酸エチル及び水を加え、
酢酸エチル層を水洗、乾燥後、溶媒を留去する。
シリカゲルカラムクロマト（溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝100：１）にて精製し、メタノ
ールから結晶化することにより５−〔（２，４−ジ
オキソチアゾリジン−５−イル）メチル〕−２−
（２−フエニル−１，３−チアゾール−４−イル）
ベンゾオキサゾール400mgを得る。 M.p.、IRは実施例８のそれと一致した。 実施例 74 (1) Ｎ−（５−アミノ−２−ヒドロキシフエニル）
−２−（４−クロロフエニル）アセタミド9.47
ｇを実施例１−(1)〜(3)と同様に処理することに
より、Ｎ−〔５−（２、４−ジオキソチアゾリジ
ン−５−イル）メチル−２−ヒドロキシフエニ
ル〕−２−（４−クロロフエニル）アセタミド
5.64ｇを淡黄色粉末として得る。 M.p.207〜209℃ IRνNujol nax（cm-1）：1750、1720 Mass（ｍ／ｅ）：392、390（M+） (2) 上記(1)の生成物5.64ｇを220℃に50分間加熱
し、冷却後シリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー〔溶媒：クロロホルム−メタノール（50：
１）〕で精製し、エーテルから再結晶すること
により、５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン
−５−イル）メチル〕−２−（４−クロロベンジ
ル）ベンゾオキサゾール4.0ｇを得る。 M.p.169.5〜170.5℃ Mass（ｍ／ｅ）：374、372（M+） IRνNujol nax（cm-1）：1750、1690 実施例 75 Ｎ−（５−アミノ−２−ヒドロキシフエニル）−
４−ヒドロキシ−３、５−ジ（tert−ブチル）ベ
ンズアミドを実施例74と同様に処理することによ
り、５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−
イル）メチル〕−２−〔４−ヒドロキシ−３、５−
ジ（tert−ブチル）フエニル〕ベンゾオキサゾー
ルを得る。 M.p.213〜216℃ Mass（ｍ／ｅ）：452（M+） IRνNujol nax（cm-1）：1750、1700 実施例 76 Ｎ−（４−アミノ−２−ヒドロキシフエニル）−
２−（４−クロロフエニル）アセタミドを実施例
74と同様に処理することにより、６−〔（２，４−
ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル〕−２
−〔４−クロロベンジル〕ベンゾオキサゾールを
得る。 M.p.219.5〜220.5℃ Mass（ｍ／ｅ）：374、372（M+） IRνNujol nax（cm-1）：1745、1695 実施例 77 ５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル〕−２−（４−ニトロベンジル）ベンゾ
オキサゾール3.48ｇをテトラヒドロフラン70ml及
びメタノール70mlの混液に溶解し、10％パラジウ
ム−炭素2.5ｇを加え、常圧水素中で還元反応に
付す。反応液より下溶物をろ去し、ろ液を濃縮後
シリカゲルカラムクロマトグラフイー〔（溶媒：
クロロホルム−メタノール（20：１）〕で精製し、
酢酸エチルから再結晶することにより、５−
〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メ
チル〕−２−（４−アミノベンジル）ベンゾオキサ
ゾール1.86ｇを得る。 M.p.180〜183℃ Mass（ｍ／ｅ）：353（M+） IRνNujol nax（cm-1）：1735、1700 実施例 78 ５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル〕−２−（４−アミノベンジル）ベンゾ
オキサゾール0.99ｇ、無水酢酸２ml及びピリジン
10mlの混合物を室温で一夜撹拌後、10％塩酸を加
え、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥後溶媒を留
去する。残査を酢酸エチルから再結晶することに
より、５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５
−イル）メチル〕−２−（４−アセタミドベンジ
ル）ベンゾオキサゾール0.56ｇを得る。 M.p.233〜236℃ Mass（ｍ／ｅ）：395（M+） IRνNujol nax（cm-1）：1745、1690 実施例 79 ５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル〕−２−（４−メチルチオベンジル）ベ
ンゾオキサゾール1.0ｇ、80％ｍ−クロロ過安息
香酸0.58ｇ及び塩化メチレン25mlの混合物を室温
で10分間撹拌する。溶媒を留去し、酢酸エチルを
加えて、洗浄、乾燥後溶媒を留去し、シリカゲル
カラムクロマト（溶媒；クロロホルム：メタノー
ル＝20：１）にて精製し５−〔（２，４−ジオキソ
チアゾリジン−５−イル）メチル〕−２−（４−メ
チルスルフイニルベンジル）ベンゾオキサゾール
0.67ｇを無色泡状物として得る。 収率64％ Mass（ｍ／ｅ）：400（M+） IRνNujol nax（cm-1）：1750、1690 実施例 80 ５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル〕−２−（４−メチルチオベンジル）ベ
ンゾオキサゾール1.2ｇ、80％ｍ−クロロ過安息
香酸2.1ｇ及び塩化メチレン30mlの混合物を室温
で20分間撹拌する。実施例79と同様の処理をした
のち、テトラヒドロフラン−ｎ−ヘキサン混液か
ら再結晶して５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジ
ン−５−イル）メチル〕−２−（４−メチルスルホ
ニルベンジル）ベンゾオキサゾール1.2ｇを無色
粉末として得る。 収率69％ M.p.168〜169℃ 実施例 81 ５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル〕−２−（ベンゾイル）ベンゾオキサゾ
ール1.3ｇをメタノール（30ml）−テトラヒドロフ
ラン（６ml）混液に溶解し、水素化ホウ素ナトリ
ウム0.14ｇを加えて、室温で５分間撹拌する。水
を加えて酢酸エチル抽出し、溶媒を留去する。残
査をエーテルから結晶化することにより５−
〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メ
チル〕−２−（α−ヒドロキシベンジル）ベンゾオ
キサゾール0.64ｇを無色結晶として得る。 M.p.210〜212℃（分解） 実施例 82 ５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル〕−２−（４−ベンジルオキシベンジ
ル）ベンゾオキサゾール0.95ｇ、25％臭化水素酢
酸溶液10ml及び酢酸10mlの混合物を室温で一晩か
くはんする。反応液に酢酸エチル及び水を加え、
酢酸エチル層を水洗、乾燥後、溶媒を留去する。
残渣をｎ−ヘキサンで結晶化し、さらに酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して５−〔（２，
４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル〕
−２−（４−ヒドロキシベンジル）ベンゾオキサ
ゾール0.42ｇを無色針状晶として得る。 収率55％ M.p.201〜204℃ 実施例 83 (1) ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フエニル酢
酸及び塩化オキサリルから調製した４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）フエニル酢酸クロリドと
５−（３−アミノ−４−ヒドロキシベンジル）−
２，４ジオキソチアゾリジンとを実施例５−(1)
と同様に処理してＮ−〔５−（２，４−ジオキソ
チアゾリジン−５−イル）メチル−２−ヒドロ
キシフエニル〕−２−（４−ジメチルアミノフエ
ニル）アセタミドを得る。 M.p.215.5−217.5℃ (2) Ｎ−〔５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−
５−イル）メチル−２−ヒドロキシフエニル〕
−２−（４−ジメチルアミノフエニル）アセタ
ミド6.0ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物
0.3ｇ及びジエチルアニリン35mlの混合物を1.5
時間加熱還流する。冷却後、析出晶をろ取し、
洗浄後、テトラヒドロフラン−メタノール混液
から再結晶して５−〔（２，４−ジオキソチアゾ
リジン−５−イル）メチル〕−２−（４−ジメチ
ルアミノベンジル）ベンゾオキサゾール4.9ｇ
を得る。 収率78％ M.p.217〜218℃ 参考例 １ (1) ２−アミノ−４−ニトロフエノール6.16ｇと
ベンズアルデヒド4.77ｇをエタノール中で還流
する。反応液を濃縮後冷却して２−ベンジリデ
ンアミノ−４−ニトロフエノールの結晶をろ取
する。本品のベンゼン懸濁液に四酢酸鉛15.5ｇ
を加えて撹拌する。反応後不溶物をろ去し、ろ
液を洗浄、濃縮する。残査をシリカゲルカラム
で精製後、エタノールから再結晶して５−ニト
ロ−２−フエニルベンゾオキサゾール5.08ｇを
得る。 M.p.169〜171.5℃ (2) 上記生成物8.85ｇの酢酸溶液に10％パラジウ
ム−炭素３ｇを加え、常圧水素中で還元反応に
付す。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮後残査をク
ロロホルム−ｎ−ヘキサンから再結晶して５−
アミノ−２−フエニルベンゾオキサゾール7.02
ｇを得る。 M.p.150.5〜153℃ 参考例 ２ (1) ２−アミノ−４−ニトロフエノール14.7ｇ及
びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン12.1ｇのテトラヒ
ドロフラン溶液に（１−メチルシクロヘキシ
ル）カルボニルクロリド16.0ｇを氷冷下で滴下
し、室温で撹拌する。反応液に10％塩酸を加え
て結晶をろ取し、該結晶をチオニルクロリド
260mlに加え、還流する。未反応のチオニルク
ロリドを留去し、残査をシリカゲルカラムで精
製して２−（１−メチルシクロヘキシル）−５−
ニトロベンゾオキサゾール21.7ｇを得る。 M.p.57〜59℃ (2) 上記生成物を参考例１−(2)と同様に処理して
５−アミノ−２−（１−メチルシクロヘキシル）
ベンゾオキサゾールを無色油状物として得る。 Mass（ｍ／ｅ）：230（M+） 参考例 ３及び４ 対応原料化合物を参考例１又は２と同様に処理
して下記化合物を得る。
２，４−ジオキソチアゾリジン500mg、２−フエ
ニル−４−ホルミルチアゾール405mg及びエタノ
ール30mlを20分間加熱還流し、反応後溶媒を留去
し粗製の４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−
５−イル）メチル−２−〔（２−フエニルチアゾー
ル−４−イル）メチリデン〕アミノフエノール
840mgを得る。続いて本品をベンゼン40mlに溶解
し、四酢酸鉛1.26ｇを加え、室温で15分間撹拌
後、溶媒を留去する。酢酸エチル及び水を加え、
酢酸エチル層を水洗、乾燥後、溶媒を留去する。
シリカゲルカラムクロマト（溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝100：１）にて精製し、メタノ
ールから結晶化することにより５−〔（２，４−ジ
オキソチアゾリジン−５−イル）メチル〕−２−
（２−フエニル−１，３−チアゾール−４−イル）
ベンゾオキサゾール400mgを得る。 M.p.、IRは実施例８のそれと一致した。 実施例 74 (1) Ｎ−（５−アミノ−２−ヒドロキシフエニル）
−２−（４−クロロフエニル）アセタミド9.47
ｇを実施例１−(1)〜(3)と同様に処理することに
より、Ｎ−〔５−（２、４−ジオキソチアゾリジ
ン−５−イル）メチル−２−ヒドロキシフエニ
ル〕−２−（４−クロロフエニル）アセタミド
5.64ｇを淡黄色粉末として得る。 M.p.207〜209℃ IRνNujol nax（cm-1）：1750、1720 Mass（ｍ／ｅ）：392、390（M+） (2) 上記(1)の生成物5.64ｇを220℃に50分間加熱
し、冷却後シリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー〔溶媒：クロロホルム−メタノール（50：
１）〕で精製し、エーテルから再結晶すること
により、５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン
−５−イル）メチル〕−２−（４−クロロベンジ
ル）ベンゾオキサゾール4.0ｇを得る。 M.p.169.5〜170.5℃ Mass（ｍ／ｅ）：374、372（M+） IRνNujol nax（cm-1）：1750、1690 実施例 75 Ｎ−（５−アミノ−２−ヒドロキシフエニル）−
４−ヒドロキシ−３、５−ジ（tert−ブチル）ベ
ンズアミドを実施例74と同様に処理することによ
り、５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−
イル）メチル〕−２−〔４−ヒドロキシ−３、５−
ジ（tert−ブチル）フエニル〕ベンゾオキサゾー
ルを得る。 M.p.213〜216℃ Mass（ｍ／ｅ）：452（M+） IRνNujol nax（cm-1）：1750、1700 実施例 76 Ｎ−（４−アミノ−２−ヒドロキシフエニル）−
２−（４−クロロフエニル）アセタミドを実施例
74と同様に処理することにより、６−〔（２，４−
ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル〕−２
−〔４−クロロベンジル〕ベンゾオキサゾールを
得る。 M.p.219.5〜220.5℃ Mass（ｍ／ｅ）：374、372（M+） IRνNujol nax（cm-1）：1745、1695 実施例 77 ５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル〕−２−（４−ニトロベンジル）ベンゾ
オキサゾール3.48ｇをテトラヒドロフラン70ml及
びメタノール70mlの混液に溶解し、10％パラジウ
ム−炭素2.5ｇを加え、常圧水素中で還元反応に
付す。反応液より下溶物をろ去し、ろ液を濃縮後
シリカゲルカラムクロマトグラフイー〔（溶媒：
クロロホルム−メタノール（20：１）〕で精製し、
酢酸エチルから再結晶することにより、５−
〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メ
チル〕−２−（４−アミノベンジル）ベンゾオキサ
ゾール1.86ｇを得る。 M.p.180〜183℃ Mass（ｍ／ｅ）：353（M+） IRνNujol nax（cm-1）：1735、1700 実施例 78 ５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル〕−２−（４−アミノベンジル）ベンゾ
オキサゾール0.99ｇ、無水酢酸２ml及びピリジン
10mlの混合物を室温で一夜撹拌後、10％塩酸を加
え、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥後溶媒を留
去する。残査を酢酸エチルから再結晶することに
より、５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５
−イル）メチル〕−２−（４−アセタミドベンジ
ル）ベンゾオキサゾール0.56ｇを得る。 M.p.233〜236℃ Mass（ｍ／ｅ）：395（M+） IRνNujol nax（cm-1）：1745、1690 実施例 79 ５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル〕−２−（４−メチルチオベンジル）ベ
ンゾオキサゾール1.0ｇ、80％ｍ−クロロ過安息
香酸0.58ｇ及び塩化メチレン25mlの混合物を室温
で10分間撹拌する。溶媒を留去し、酢酸エチルを
加えて、洗浄、乾燥後溶媒を留去し、シリカゲル
カラムクロマト（溶媒；クロロホルム：メタノー
ル＝20：１）にて精製し５−〔（２，４−ジオキソ
チアゾリジン−５−イル）メチル〕−２−（４−メ
チルスルフイニルベンジル）ベンゾオキサゾール
0.67ｇを無色泡状物として得る。 収率64％ Mass（ｍ／ｅ）：400（M+） IRνNujol nax（cm-1）：1750、1690 実施例 80 ５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル〕−２−（４−メチルチオベンジル）ベ
ンゾオキサゾール1.2ｇ、80％ｍ−クロロ過安息
香酸2.1ｇ及び塩化メチレン30mlの混合物を室温
で20分間撹拌する。実施例79と同様の処理をした
のち、テトラヒドロフラン−ｎ−ヘキサン混液か
ら再結晶して５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジ
ン−５−イル）メチル〕−２−（４−メチルスルホ
ニルベンジル）ベンゾオキサゾール1.2ｇを無色
粉末として得る。 収率69％ M.p.168〜169℃ 実施例 81 ５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル〕−２−（ベンゾイル）ベンゾオキサゾ
ール1.3ｇをメタノール（30ml）−テトラヒドロフ
ラン（６ml）混液に溶解し、水素化ホウ素ナトリ
ウム0.14ｇを加えて、室温で５分間撹拌する。水
を加えて酢酸エチル抽出し、溶媒を留去する。残
査をエーテルから結晶化することにより５−
〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メ
チル〕−２−（α−ヒドロキシベンジル）ベンゾオ
キサゾール0.64ｇを無色結晶として得る。 M.p.210〜212℃（分解） 実施例 82 ５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル〕−２−（４−ベンジルオキシベンジ
ル）ベンゾオキサゾール0.95ｇ、25％臭化水素酢
酸溶液10ml及び酢酸10mlの混合物を室温で一晩か
くはんする。反応液に酢酸エチル及び水を加え、
酢酸エチル層を水洗、乾燥後、溶媒を留去する。
残渣をｎ−ヘキサンで結晶化し、さらに酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して５−〔（２，
４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル〕
−２−（４−ヒドロキシベンジル）ベンゾオキサ
ゾール0.42ｇを無色針状晶として得る。 収率55％ M.p.201〜204℃ 実施例 83 (1) ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フエニル酢
酸及び塩化オキサリルから調製した４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）フエニル酢酸クロリドと
５−（３−アミノ−４−ヒドロキシベンジル）−
２，４ジオキソチアゾリジンとを実施例５−(1)
と同様に処理してＮ−〔５−（２，４−ジオキソ
チアゾリジン−５−イル）メチル−２−ヒドロ
キシフエニル〕−２−（４−ジメチルアミノフエ
ニル）アセタミドを得る。 M.p.215.5−217.5℃ (2) Ｎ−〔５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−
５−イル）メチル−２−ヒドロキシフエニル〕
−２−（４−ジメチルアミノフエニル）アセタ
ミド6.0ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物
0.3ｇ及びジエチルアニリン35mlの混合物を1.5
時間加熱還流する。冷却後、析出晶をろ取し、
洗浄後、テトラヒドロフラン−メタノール混液
から再結晶して５−〔（２，４−ジオキソチアゾ
リジン−５−イル）メチル〕−２−（４−ジメチ
ルアミノベンジル）ベンゾオキサゾール4.9ｇ
を得る。 収率78％ M.p.217〜218℃ 参考例 １ (1) ２−アミノ−４−ニトロフエノール6.16ｇと
ベンズアルデヒド4.77ｇをエタノール中で還流
する。反応液を濃縮後冷却して２−ベンジリデ
ンアミノ−４−ニトロフエノールの結晶をろ取
する。本品のベンゼン懸濁液に四酢酸鉛15.5ｇ
を加えて撹拌する。反応後不溶物をろ去し、ろ
液を洗浄、濃縮する。残査をシリカゲルカラム
で精製後、エタノールから再結晶して５−ニト
ロ−２−フエニルベンゾオキサゾール5.08ｇを
得る。 M.p.169〜171.5℃ (2) 上記生成物8.85ｇの酢酸溶液に10％パラジウ
ム−炭素３ｇを加え、常圧水素中で還元反応に
付す。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮後残査をク
ロロホルム−ｎ−ヘキサンから再結晶して５−
アミノ−２−フエニルベンゾオキサゾール7.02
ｇを得る。 M.p.150.5〜153℃ 参考例 ２ (1) ２−アミノ−４−ニトロフエノール14.7ｇ及
びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン12.1ｇのテトラヒ
ドロフラン溶液に（１−メチルシクロヘキシ
ル）カルボニルクロリド16.0ｇを氷冷下で滴下
し、室温で撹拌する。反応液に10％塩酸を加え
て結晶をろ取し、該結晶をチオニルクロリド
260mlに加え、還流する。未反応のチオニルク
ロリドを留去し、残査をシリカゲルカラムで精
製して２−（１−メチルシクロヘキシル）−５−
ニトロベンゾオキサゾール21.7ｇを得る。 M.p.57〜59℃ (2) 上記生成物を参考例１−(2)と同様に処理して
５−アミノ−２−（１−メチルシクロヘキシル）
ベンゾオキサゾールを無色油状物として得る。 Mass（ｍ／ｅ）：230（M+） 参考例 ３及び４ 対応原料化合物を参考例１又は２と同様に処理
して下記化合物を得る。
【表】
参考例 ５
(1) ４−クロロフエニル酢酸8.55ｇ及びチオニル
クロリド35mlの混合物を加熱する。反応後、未
反応のチオニルクロリドを留去する。残査を２
−アミノ−４−ニトロフエノール7.70ｇ、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン6.65ｇのテトラヒドロフ
ラン溶液に加え、室温で撹拌後、溶媒を留去
し、残査に希塩酸を加えて結晶をろ取すること
により、Ｎ−（５−ニトロ−２−ヒドロキシフ
エニル）−２−（４−クロロフエニル）アセタミ
ド14.2ｇを得る。 M.p.250〜252℃（分解） (2) 本品13.93ｇと塩化第一スズのエタノール−
酢酸エチル懸濁液を加熱する。反応後、溶媒を
留去し、残査を水酸化ナトリウムで中和して酢
酸エチル抽出する。抽出液から溶媒を留去し、
残査を酢酸エチルから再結晶してＮ−（５−ア
ミノ−２−ヒドロキシフエニル）−２−（４−ク
ロロフエニル）アセタミド9.86ｇを得る。 M.p.164〜167℃ 参考例 ６ ４−ヒドロキシ−３，５−ジ（tert−ブチル）
安息香酸及び２−アミノ−４−ニトロフエノール
を参考例５−(1)及び参考例１−(2)と同様に処理し
てＮ−（５−アミノ−２−ヒドロキシフエニル）−
４−ヒドロキシ−３，５−ジ（tert−ブチル）ベ
ンズアミドを得る。 M.p.222〜225℃（分解） 参考例 ７ (1) ４−アミノフエノールを実施例１−(1)〜(3)と
同様に処理して５−（４−ヒドロキシベンジル）
−２，４−ジオキソチアゾリジンを得る。 M.p.157〜158.5℃ (2) 本品5.19ｇを氷冷下70％硝酸50mlに加え、５
分間撹拌後、氷水に注ぎ、酢酸エチル抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥後、溶媒を留去し、残
査を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶する
ことにより５−（４−ヒドロキシ−３−ニトロ
ベンジル）−２，４−ジオキソチアゾリジン
4.85ｇを得る。 収率78％ M.p.141〜143.5℃ (3) 本品1.0ｇのジメチルホルムアミド溶液に10
％パラジウム−炭素、4M次亜リン酸ナトリウ
ム水溶液及び水を加え、室温で撹拌する。反応
後、不溶物をろ去し、ろ液に水を加え、酢酸エ
チル抽出する。抽出液から溶媒を留去し、残査
をイソプロピルアルコールから再結晶して５−
（３−アミノ−４−ヒドロキシベンジル）−２，
４−ジオキソチアゾリジン755mlを得る。 M.p.215〜217.5℃（分解） 参考例 ８ (1) ４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒ
ド18.0ｇ、２，４−ジオキソチアゾリジン
12.74ｇ、ピペリジン2.2ml及びジオキサン180
mlの混合物を13時間加熱還流する。冷却後、水
100ml及び10％塩酸10mlを加え、析出物をろ取
し、乾燥後、テトラヒドロフラン−ｎ−ヘキサ
ン混液から再結晶することにより５−（４−ヒ
ドロキシ−３−ヒトロベンジリデン）−２，４
−ジオキソチアゾリジン14.82ｇを得る。 収率25％ M.p.256.5〜258℃ (2) 本品12.85ｇを参考例７−(3)と同様に処理後、
反応ろ液を水に注ぎ、析出晶をろ取して５−
（３−アミノ−４−ヒドロキシベンジリデン）−
２，４−ジオキソチアゾリジン10.86ｇを得る。 収率95％ M.p.260.5〜261.5℃（分解） 参考例 ９ (1) Ｌ−４−ヒドロキシ−３−ニトロフエニルア
ラニン13.3ｇ、臭化カリウム35ｇ及び3N−硫
酸170mlの混合物を氷令し、該溶液に亜硝酸ナ
トリウム4.95ｇの水溶液10mlを30分間かけて滴
下する。同温で10分間かくはん後、酢酸エチル
抽出し、水洗、乾燥後溶媒を留去して、２−ブ
ロモ−３−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフエ
ニル）プロピオン酸15.2ｇを茶褐色固体として
得る。 (2) 本品15.1ｇ、チオ尿素6.14ｇ、酢酸ナトリウ
ム5.51ｇ及びエタノール150mlの混合物を３時
間加熱還流する。溶媒を留去し、水を加えて析
出物をろ取したのち、洗浄、乾燥することによ
り５−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル）
−２−イミノ−４−オキソチアゾリジン12.2ｇ
を黄色粉末として得る。 M.p.221〜223℃（分解） (3) 本品12.1ｇ、濃塩酸15.6ml、エチレングリコ
ールモノメチルエーテル125ml及び水12.5mlの
混合物を４時間加熱還流する。濃縮後、酢酸エ
チル抽出し、水洗、乾燥後溶媒を留去し、酢酸
エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して５−
（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル）−２，
４−ジオキソチアゾリジン10.4ｇを黄色粉末と
して得る。 M.p.141〜143.5℃ (4) 本品10.3ｇをテトラヒドロフラン−メタノー
ル（１：１）混液170mlに溶解し、10％パラジ
ウム−カーボン2.5ｇを加えて水素雰囲気下接
触還元する。触媒を濾去し、濃縮する。残渣に
イソプロピルアルコールを加えて５−（３−ア
ミノ−４−ヒドロキシベンジル）２，４−ジオ
キソチアゾリジン8.77ｇを淡黄色粉末として得
る。 M.p.215〜217.5℃
クロリド35mlの混合物を加熱する。反応後、未
反応のチオニルクロリドを留去する。残査を２
−アミノ−４−ニトロフエノール7.70ｇ、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン6.65ｇのテトラヒドロフ
ラン溶液に加え、室温で撹拌後、溶媒を留去
し、残査に希塩酸を加えて結晶をろ取すること
により、Ｎ−（５−ニトロ−２−ヒドロキシフ
エニル）−２−（４−クロロフエニル）アセタミ
ド14.2ｇを得る。 M.p.250〜252℃（分解） (2) 本品13.93ｇと塩化第一スズのエタノール−
酢酸エチル懸濁液を加熱する。反応後、溶媒を
留去し、残査を水酸化ナトリウムで中和して酢
酸エチル抽出する。抽出液から溶媒を留去し、
残査を酢酸エチルから再結晶してＮ−（５−ア
ミノ−２−ヒドロキシフエニル）−２−（４−ク
ロロフエニル）アセタミド9.86ｇを得る。 M.p.164〜167℃ 参考例 ６ ４−ヒドロキシ−３，５−ジ（tert−ブチル）
安息香酸及び２−アミノ−４−ニトロフエノール
を参考例５−(1)及び参考例１−(2)と同様に処理し
てＮ−（５−アミノ−２−ヒドロキシフエニル）−
４−ヒドロキシ−３，５−ジ（tert−ブチル）ベ
ンズアミドを得る。 M.p.222〜225℃（分解） 参考例 ７ (1) ４−アミノフエノールを実施例１−(1)〜(3)と
同様に処理して５−（４−ヒドロキシベンジル）
−２，４−ジオキソチアゾリジンを得る。 M.p.157〜158.5℃ (2) 本品5.19ｇを氷冷下70％硝酸50mlに加え、５
分間撹拌後、氷水に注ぎ、酢酸エチル抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥後、溶媒を留去し、残
査を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶する
ことにより５−（４−ヒドロキシ−３−ニトロ
ベンジル）−２，４−ジオキソチアゾリジン
4.85ｇを得る。 収率78％ M.p.141〜143.5℃ (3) 本品1.0ｇのジメチルホルムアミド溶液に10
％パラジウム−炭素、4M次亜リン酸ナトリウ
ム水溶液及び水を加え、室温で撹拌する。反応
後、不溶物をろ去し、ろ液に水を加え、酢酸エ
チル抽出する。抽出液から溶媒を留去し、残査
をイソプロピルアルコールから再結晶して５−
（３−アミノ−４−ヒドロキシベンジル）−２，
４−ジオキソチアゾリジン755mlを得る。 M.p.215〜217.5℃（分解） 参考例 ８ (1) ４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒ
ド18.0ｇ、２，４−ジオキソチアゾリジン
12.74ｇ、ピペリジン2.2ml及びジオキサン180
mlの混合物を13時間加熱還流する。冷却後、水
100ml及び10％塩酸10mlを加え、析出物をろ取
し、乾燥後、テトラヒドロフラン−ｎ−ヘキサ
ン混液から再結晶することにより５−（４−ヒ
ドロキシ−３−ヒトロベンジリデン）−２，４
−ジオキソチアゾリジン14.82ｇを得る。 収率25％ M.p.256.5〜258℃ (2) 本品12.85ｇを参考例７−(3)と同様に処理後、
反応ろ液を水に注ぎ、析出晶をろ取して５−
（３−アミノ−４−ヒドロキシベンジリデン）−
２，４−ジオキソチアゾリジン10.86ｇを得る。 収率95％ M.p.260.5〜261.5℃（分解） 参考例 ９ (1) Ｌ−４−ヒドロキシ−３−ニトロフエニルア
ラニン13.3ｇ、臭化カリウム35ｇ及び3N−硫
酸170mlの混合物を氷令し、該溶液に亜硝酸ナ
トリウム4.95ｇの水溶液10mlを30分間かけて滴
下する。同温で10分間かくはん後、酢酸エチル
抽出し、水洗、乾燥後溶媒を留去して、２−ブ
ロモ−３−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフエ
ニル）プロピオン酸15.2ｇを茶褐色固体として
得る。 (2) 本品15.1ｇ、チオ尿素6.14ｇ、酢酸ナトリウ
ム5.51ｇ及びエタノール150mlの混合物を３時
間加熱還流する。溶媒を留去し、水を加えて析
出物をろ取したのち、洗浄、乾燥することによ
り５−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル）
−２−イミノ−４−オキソチアゾリジン12.2ｇ
を黄色粉末として得る。 M.p.221〜223℃（分解） (3) 本品12.1ｇ、濃塩酸15.6ml、エチレングリコ
ールモノメチルエーテル125ml及び水12.5mlの
混合物を４時間加熱還流する。濃縮後、酢酸エ
チル抽出し、水洗、乾燥後溶媒を留去し、酢酸
エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して５−
（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル）−２，
４−ジオキソチアゾリジン10.4ｇを黄色粉末と
して得る。 M.p.141〜143.5℃ (4) 本品10.3ｇをテトラヒドロフラン−メタノー
ル（１：１）混液170mlに溶解し、10％パラジ
ウム−カーボン2.5ｇを加えて水素雰囲気下接
触還元する。触媒を濾去し、濃縮する。残渣に
イソプロピルアルコールを加えて５−（３−ア
ミノ−４−ヒドロキシベンジル）２，４−ジオ
キソチアゾリジン8.77ｇを淡黄色粉末として得
る。 M.p.215〜217.5℃
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （但し、Ｒは置換基を有することもあるフエニル
基、ナフチル基、シクロアルキル基、１，３−チ
アゾール−４−イル基、１，３−オキサゾール−
４−イル基、ピリジル基、ベンゾオキサゾリル
基、チエニル基、キノリル基またはベンゾフラニ
ル基、Alkは単結合手、低級アルケニレン基、低
級アルキニレン基または置換基を有することもあ
る低級アルキレン基、点線は当該部位の結合が二
重結合であつてもよく、２，４−ジオキソチアゾ
リジン−５−イル（もしくはイリデン）メチル基
はベンゾオキサゾール環の５位もしくは６位に結
合していることを表す。） で示されるベンゾオキサゾール誘導体又はその薬
理的に許容しうる塩。 ２ Ｒが低級アルコキシ基、低級アルキル基、
トリハロゲノ低級アルキル基、低級アルキルチオ
基、低級アルキルスルフイニル基、低級アルキル
スルホニル基、フエニル基、ハロゲン原子、ニト
ロ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ
基、ピロリル基及びジ（低級アルキル）アミノ基
から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよ
いフエニル基；低級アルコキシ基、低級アルキ
ル基、ハロゲン原子またはニトロ基で置換されて
いてもよいナフチル基；低級アルキル基で置換
されていてもよいピリジル基または低級アルキ
ル基、低級アルキルチオ基、シクロアルキル基及
びフエニル基から選ばれる１〜２個の基で置換さ
れている１，３−チアゾール−４−イル基もしく
は１，３−オキサゾール−４−イル基である請求
項１記載のベンゾオキサゾール誘導体またはその
薬理的に許容しうる塩。 ３ Ｒが低級アルコキシ基置換フエニル基、ジ
（低級アルキル）アミノ基置換フエニル基または
ナフチル基であり、Alkが直鎖低級アルキレン基
であり、式【式】で示される基がメチレン基 である請求項２記載のベンゾオキサゾール誘導体
またはその薬理的に許容しうる塩。 ４ 一般式 （但し、点線は当該部位の結合が二重結合であつ
てもよく、２，４−ジオキソチアゾリジン−５−
イル（もしくはイリデン）メチル基はフエノール
の４位もしくは５位に結合していることを表す。） で示される化合物又はその塩。 ５ 一般式 （但し、Ｒは置換基を有することもあるフエニル
基、ナフチル基、シクロアルキル基、１，３−チ
アゾール−４−イル基、１，３−オキサゾール−
４−イル基、ピリジル基、ベンゾオキサゾリル
基、チエニル基、キノリル基またはベンゾフラニ
ル基、Alkは単結合手、低級アルケニレン基、低
級アルキニレン基または置換基を有することもあ
る低級アルキレン基、R1は水酸基、低級アルコ
キシ基または反応性残基、Ｙは酸素原子又はイミ
ノ基を表す。） で示される化合物又はその塩と一般式 （但し、点線は当該部位の結合が二重結合であつ
てもよく、２，４−ジオキソチアゾリジン−５−
イル（もしくはイリデン）メチル基はフエノール
の４位もしくは５位に結合していることを表す。） で示されるジオキソチアゾリジン化合物又はその
塩とを縮合反応させ、所望により、生成物を薬理
的に許容しうる塩とすることを特徴とする一般式 （但し、２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル（もしくはイリデン）メチル基はベンゾオキサ
ゾール環の５位もしくは６位に結合していること
を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。） で示されるベンゾオキサゾール誘導体又はその薬
理的に許容しうる塩の製法。 ６ 一般式 （但し、Ｒは置換基を有することもあるフエニル
基、ナフチル基、シクロアルキル基、１，３−チ
アゾール−４−イル基、１，３−オキサゾール−
４−イル基、ピリジル基、ベンゾオキサゾリル
基、チエニル基、キノリル基またはベンゾフラニ
ル基、Alkは単結合手、低級アルケニレン基、低
級アルキニレン基または置換基を有することもあ
る低級アルキレン基、点線は当該部位の結合が二
重結合であつてもよく、２，４−ジオキソチアゾ
リジン−５−イル（もしくはイリデン）メチル基
はフエノールの４位もしくは５位に結合している
ことを表す。） で示されるアミド化合物又はその塩を脱水反応に
付し所望により、生成物を薬理的に許容しうる塩
とすることを特徴とする一般式 （但し、２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル（もしくはイリデン）メチル基はベンゾオキサ
ゾール環の５位もしくは６位に結合していること
を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。） で示されるベンゾオキサゾール誘導体又はその薬
理的に許容しうる塩の製法。 ７ 一般式 （但し、Ｒは置換基を有することもあるフエニル
基、ナフチル基、シクロアルキル基、１，３−チ
アゾール−４−イル基、１，３−オキサゾール−
４−イル基、ピリジル基、ベンゾオキサゾリル
基、チエニル基、キノリル基またはベンゾフラニ
ル基、Alkは単結合手、低級アルケニレン基、低
級アルキニレン基または置換基を有することもあ
る低級アルキレン基、点線は当該部位の結合が二
重結合であつてもよく、２，４−ジオキソチアゾ
リジン−５−イル（もしくはイリデン）メチル基
はフエノールの４位もしくは５位に結合している
ことを表す。） で示されるアゾメチン化合物又はその塩を脱水素
反応に付し、所望により、生成物を薬理的に許容
しうる塩とすることを特徴とする一般式 （但し、２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル（もしくはイリデン）メチル基はベンゾオキサ
ゾール環の５位もしくは６位に結合していること
を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。） で示されるベンゾオキサゾール誘導体又はその薬
理的に許容しうる塩の製法。 ８ 一般式 （但し、Ｒは置換基を有することもあるフエニル
基、ナフチル基、シクロアルキル基、１，３−チ
アゾール−４−イル基、１，３−オキサゾール−
４−イル基、ピリジル基、ベンゾオキサゾリル
基、チエニル基、キノリル基またはベンゾフラニ
ル基、Alkは単結合手、低級アルケニレン基、低
級アルキニレン基または置換基を有することもあ
る低級アルキレン基を表し、ホルミル基はベンゾ
オキサゾール環の５位もしくは６位に結合してい
ることを表す。） で示されるアルデヒド化合物またはその塩と２，
４−ジオキソチウアゾリジンまたはその塩とを反
応させ、所望により、生成物を薬理的に許容しう
る塩とすることを特徴とする一般式 （但し、２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
リデンメチル基はベンゾオキサゾール環の５位も
しくは６位に結合していることを表し、他の記号
は前記と同一意味を有する。） で示されるベンゾオキサゾール誘導体又はその薬
理的に許容しうる塩の製法。 ９ 一般式 （但し、Ｒは置換基を有することもあるフエニル
基、ナフチル基、シクロアルキル基、１，３−チ
アゾール−４−イル基、１，３−オキサゾール−
４−イル基、ピリジル基、ベンゾオキサゾリル
基、チエニル基、キノリル基またはベンゾフラニ
ル基、Alkは単結合手、低級アルケニレン基、低
級アルキニレン基または置換基を有することもあ
る低級アルキレン基を表し、２−イミノ−４−オ
キソチアゾリジン−５−イルメチル基はベンゾオ
キサゾール環の５位もしくは６位に結合している
ことを表す。） で示されるイミン化合物又はその塩を加水分解
し、所望により、生成物を薬理的に許容しうる塩
とすることを特徴とする一般式 （但し、２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ルメチル基はベンゾオキサゾール環の５位もしく
は６位に結合していることを表し、他の記号は前
記と同一意味を有する。） で示されるベンゾオキサゾール誘導体又はその薬
理的に許容しうる塩の製法。 １０ 一般式 （但し、Ｒは置換基を有することもあるフエニル
基、ナフチル基、シクロアルキル基、１，３−チ
アゾール−４−イル基、１，３−オキサゾール−
４−イル基、ピリジル基、ベンゾオキサゾリル
基、チエニル基、キノリル基またはベンゾフラニ
ル基、Alkは単結合手、低級アルケニレン基、低
級アルキニレン基または置換基を有することもあ
る低級アルキレン基、２，４−ジオキソチアゾリ
ジン−５−イリデンメチル基はベンゾオキサゾー
ル環の５位もしくは６位に結合していることを表
す。） で示される化合物またはその塩を還元し、所望に
より、生成物を薬理的に許容しうる塩とすること
を特徴とする一般式 （但し、２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ルメチル基はベンゾオキサゾール環の５位もしく
は６位に結合していることを表し、他の記号は前
記と同一意味を有する。） で示されるベンゾオキサゾール誘導体又はその薬
理的に許容しうる塩の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63058068A JPS6456675A (en) | 1987-03-18 | 1988-03-10 | Benzoxazole derivative |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6535987 | 1987-03-18 | ||
| JP63058068A JPS6456675A (en) | 1987-03-18 | 1988-03-10 | Benzoxazole derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6456675A JPS6456675A (en) | 1989-03-03 |
| JPH055832B2 true JPH055832B2 (ja) | 1993-01-25 |
Family
ID=26399149
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63058068A Granted JPS6456675A (en) | 1987-03-18 | 1988-03-10 | Benzoxazole derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6456675A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2845743B2 (ja) * | 1992-12-28 | 1999-01-13 | 三菱化学株式会社 | 新規なナフタレン誘導体 |
-
1988
- 1988-03-10 JP JP63058068A patent/JPS6456675A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6456675A (en) | 1989-03-03 |
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