JPH0283384A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物

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JPH0283384A
JPH0283384A JP1217653A JP21765389A JPH0283384A JP H0283384 A JPH0283384 A JP H0283384A JP 1217653 A JP1217653 A JP 1217653A JP 21765389 A JP21765389 A JP 21765389A JP H0283384 A JPH0283384 A JP H0283384A
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JP1217653A
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Richard M Hindley
リチャード・マーク・ヒンドレー
David Haigh
デビッド・ヘイ
Peter Thomas Duff
ピーター・トーマス・ダフ
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Beecham Group PLC
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    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
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    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ある柵の置換チアゾリジンジオン誘導体、こ
れらの化合物の製法、これらの化合物を含む薬剤組成物
、並びに医薬としてのこれらの化合物および組成物の使
用に関する。
〔従来の技術〕
欧州特許公開筒０００８２０３，０１３９４２１゜０１
５５８４５、０１７７３５３．０１９３２５６．０２０
７５８１および０２０８４２０号は低崩糖および低脂肪
力作用をもつと報じられたチアゾリジンジオン誘導体に
関係している。Ｃｈｅｒｒ、、Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ
　３０　（１０）　３５８０−３６００も低血糖および
低脂肪面活性を有するある種のチアゾリジンジオン誘導
体に関係している。
〔発明が解決しようとする課題〕
今や、驚いたことに、ある種の新規な置換チアゾリジン
ジオン誘導体は改良された血糖低下作用を示し、従って
高血糖症の治療および／または予防への利用可能性を有
し、特に■型糖尿病の治療に使用しうろことが見出され
た。
また、これらの化合物は高脂肪血症、高血圧症、心臓通
管系疾患およびある種の食物摂取障害を含む他の疾患の
治療および／または予防にも使用しりることが分かった
。
〔課題を解決するための手段〕
従って、本発明は式ＣＩ）： Ｒ雪　　Ｒ３ 〔式中、Ａ１　は置換または非置換の芳香族複素環式基
を表し； ＡＩ　は合計５個までの置換基を有するベンゼン環を表
し； ＸはＯｌＳまたはＮＲ’を表し、ここでＲ１は水素原子
、アル中ル基、アシル基、アルアルキル基にのアリール
部分は置換されていても置換されていなくてもよい）、
または置換もしくは非置換のアリール基を表し；・ ＹはＯまたはＳを表し、ただしＸがＮＲ’であるとき、
ＹはＯでなく： Ｒ２およびＲ３はそれぞれ水素原子を表すか、またはＲ
１とＲ３は−緒になって単結合を表し；そして ｎは２〜６の整数を表す〕 の化合物またはその互変異性体および／またはその薬学
的に許容される墳、および／またはその薬学的に許容さ
れる溶媒和物を提供する。
適当な芳香族複素環式基には、６環に酸素、硫黄または
窒素から選ばれる異１原子を４個まで含有する置換また
は非置換の単環もしくは縮合系芳香族複素環式基が含ま
れる。
有利な芳香族複素環式基は、４〜７個の環原子（好まし
くは５または６個の環原子）を有する置換または非置換
の単環系芳香族複素環式基である。
とりわけ、この芳香族複素環式基は酸素、硫黄または窒
素から選ばれる異種原子を１，２または３個（特に１ま
たは２個）含有する。
ＡＩ　　が５員芳香族複素環式基を表す場合の適当なＡ
１　　にはチアゾリルおよびオキサシリルが含まれ、特
にオキサシリルが好適である。
Ａ１　　が６員芳香族複素環式基を表す場合の適当なＡ
１　　にはピリジルまたはピリミジニルが含まれる。
Ｒ１およびＲ３は適当にはそれぞれ水素原子を表す。
好ましくは、ＡＩ　　は式（ａ）　、　（ｂ）または（
Ｃ）：適当には、Ａ１　　は上記成仏）の基を表す。
適当には、Ａｌ　　は上記式（ｂ）の基を表す。
適当には、ＡＩ　　は上記式（ｃ）の基を表す。
１つの好適な面において、Ｒ’　　とＲＩ　は−緒にな
って式（ｄ）： （ａ）　　　　　　　　　（ｂ）　　　　　　　　　　
（ｃ）〔式中、Ｒ’　　およびＲ１１はそれぞれ独立し
て水素原子、アルキル基、または置換もしくは非置換の
アリール基を表すか、またはＲ４とＲ１１がそれぞれ隣
接炭素原子に結合している場合、Ｒ４とＨｓはそれらが
結合している炭素原子と一緒になってメンゼン環（−緒
になったＲ４　　とＲ１によって表される各炭素原子は
置換されていても置換されていなくてもよい）を形成し
：そして式（ａ）の基におけるＸｌ　　は酸素または硫
黄を表す〕の基を表す。
（ｄ） １式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素、ハロ
ゲン、置換または非置換のアルキルもしくはアルコキシ
基を表す） の基を表す。
適当には、Ｒ６およびＲ？　はそれぞれ独立して水素、
ハロゲン、アルキルまたはアルコキシ基表す、有利には
、Ｒａ　は水素である。有利には、Ｒ’は水素である。
好ましくは、Ｒ６およびＲγは両刀とも水素である。
さらに好適な面において、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独
立して水素、アルキル、または置換もしくは非置換のフ
ェニル基を表し、より好ましくはＲ４およびＨｓ　はそ
れぞれ独立して水素、アルキルまたはフェニルである。
好ましくは、式（ａ）の基において、Ｒ’　　およびＲ
１１は一緒になって式（ｄ）の基を表す。
好ましくは、式（ｂ）または（Ｃ）の基において、Ｒ４
およびＲ３は両刃とも水素を表す。
式（１）に関して述べたように、Ａ２　は合計５個まで
の置換基をもつことができ、従ってＡ２　は好ましくは
ハロゲン、置換または非置換のアルキルもしくはアルコ
キシから選ばれる任意の置換基を３個までもつことがで
きる。
有利には、Ａ２　は式（ｅ）： の基を表す。Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して水素、
ハロゲン、アルキルまたはアルコキシを表す。好ましく
は、Ｒｓ　　およびＲ９はそれぞれ水素である。
有利には、ＸはＯを表す。有利にはＸはＳを表す。有利
には、ＹはＯを表す。有利には、ＹはＳを表す。好まし
くは、ＸおよびＹは両刀ともＯである。
１つの好適な面において、本発明は、式（１）の範囲に
完全に含まれる式（ＩＩ）： Ｒ１Ｒ” Ｒ４Ｒ９（ｅ） Ｃ式中、Ｒ”　　およびＲ９はそれぞれ独立して水素、
ハロゲン、置換または非置換のアルキルもしくはアルコ
キシを表す） （ＩＩ） 〔式中、Ａ”ｌ　Ｘ、ＹＩ　Ｒ”＋　Ｒ３およびｎは式
（１）に関して定義した通りであり、そしてＲ８および
Ｒｅは式（ｅ）に関して定義した通りでらる〕の化合物
またはその互変異性体、および／またはその薬学的に許
容される塩および／またはその薬学的に許容される溶媒
和物を提供する。
適当には、ｎは整数２，３または４、とりわけ２または
３、特に２を表す。
先に示したように、式（１）の化合物はいくつかの互変
異性体の１つとして存在することができ、これらの互変
異性体はすべて本発明に包含される。
本発明は、個々の異性体であろうと異性体の混合物であ
ろうと、そのあらゆる立体異性体を含めた式ｒｌ）の化
合物の異性体およびその薬学的に許容される塩を包含す
る。
複素環式基のための適当な置換基には、アルキル、アル
コキシ、アリールおよびノ・ロゲンより成る群から選ば
れる４個までの置換基が含まれ、あるいは隣接炭素原子
上の２個の置換基は、それらが結合してｒて炭素原子と
一緒になって、アリール基好ましくはフエニレシ基を形
成し、その場合に的記２個の置換基によって表されるア
リール基の炭素原子はそれら自体が置換されていてもよ
い。
本明細書中で用いる場合、特に指定しない限り、１アリ
ール１なる用語にはフェニルおよびナフチルが含まれ；
ここに記載のアリール基は場合によりハロゲン、アルキ
ル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロ午シ
、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル
、アルコキシ男ルポニルアル中ル、アルキルカルボニル
オキシ、またはアルギルカルボニル基から選ばれる５個
まで（好ましくは３個まで）の基で置換されていてもよ
い。
本明細書中で用いる１ハロゲン１なる用語はフッ素、塩
素、臭素およびヨウ素を意味し、好ましくは塩素を意味
する。
本明細書中で用いる１アルキル”および１アルコキシ１
なる用語は１２個までの炭素原子を含む直鎖状または分
校鎖状の炭素鎖を有する基を意味する。従って、適当な
アルキル基はＣ１−１２アルキル基、特にＣｌ−ｌ５　
　アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチ
ル基である。
アルキル基のための適当な置換基は用語１アリ−ル１に
関して先に示したものである。
適当な薬学的に許容される塩にはチアゾリジンジオン部
分の塩、および適宜にカルボキシ基の塩が含まれる。
適当な薬学的に許容されるチアゾリジンジオン部分の塩
には金属塩、特にリチウム、ナトリウム及びカリウム塩
のようなアルカリ゛金属塩が含まれる０ 適当な薬学的に許容されるカルボキシ基の塩には金属塩
、例えばアルミニウム塩、ナトリウムやカリウムのよう
なアルカリ金属塩、カルシウムやマグネシウムのような
アルカリ土類金属塩、およびアンモニウムまたは置換ア
ンモニウム塩、例えばトリエチルアミンのような低級ア
ルキルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス（２
−ヒドロキシエチル）アミンまたはトリＣ２−ヒドロキ
シエチル）アミンのようなヒドロキシアルキルアミン、
ピノクロヘキシルアミンのようなシクロアルキルアミン
との塩、またはプロカイン、ジベンジルピペリシン、Ｎ
−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチ
ルアミン、Ｎ、Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、
グルカミン、Ｎ−メチルグルカミンまたはピリジン型の
塩基１例、ピリジン、コリジン、キノリン）との塩が含
まれる。
適当な薬学的に許容される溶媒和物には水和物が含まれ
る。
他の面において、本発明はまた式（１）の化合物、また
はその互変異性体、および／またはその薬学的に許容さ
れる塩、および／またはその薬学的に許容される溶媒和
物の製造方法を提供し、その方法は式（■）： Ｒ２Ｒ３ ０（■） 〔式中、Ｒ”　＋　Ｒ３およびＡ！は式（１）に関して
定義した通りであり、Ｒｚ　は水素または窒素保護基で
あり、そし、てＨＩＬは式（ｆ）： Ａ’　−Ｘ　−（ＣＨ＊）ｎ　−Ｙ　−（ｆ）０式中、
Ａ’１ＸＩＹおよびｎは式（１）に関して定義した通り
である）の基へ転化しうる基である〕の化合物と、Ｒａ
　を前記の基（ｆ）へ転化しうる適当な試薬とを反応さ
せ、その後必要に応じて、１以上の工穆： （１）式（１）の化合物を別の式（１）の化合物へ転化
すること； （１１）保護基を除去すること： ｒｉｌ＋）式ｒｌ）の化合物の薬学的に許容される塩お
よび／またはその薬学的に許容される溶媒和物を製造す
ること を実施することから成っている。
適当には、ＲａはＨＸ　−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−を表し、
ここでＸ、Ｙおよびｎは式（１）に関して定義した通り
であるが、Ｙは好ましくは一〇−である。
ＲａがＨＸ　−（ＣＨｒ　）ｎ　−Ｙ−である場合、Ｒ
ａ　を基（ｆ）へ転化しうる適当な試薬は式（■）：Ａ
’　−Ｒ”　　　　　　ｒ■） Ｃ式中、Ａ】　　は式ｒｌ）に関して定義した通りであ
り、そしてＲＸは離脱基を表す）の化合物である。
適当な離脱基Ｒｘにはハロゲン原子（好ましくは塩素ま
たは臭素原子）、およびチオアルキル基（例えば、チオ
メチル基）が含まれろ。
適当なＨＸ　　ｒｃＴ（ｚ）ｎ　　Ｙ−はＨＯ（ＣＦ（
２＞ｎ−０−である。
式（■）の化合物と適当な試薬との反応は選ばれる特定
の式（■）の化合物および試薬に適した条件下で行われ
、例えばＲａが暦−ｒｃＨｚ）ｎ−Ｙ−である式ｒｌｌ
ｌｒ）の化合物と式ｒｌＶ）の化合物との間の上記反応
は、適当な溶媒１例、ジメチルホルムアミド）中、式（
１）の化合物の適当な生成速度を与える温度（例えば５
０℃〜１２０℃の範囲の高められた温度）で、好ましく
は水素化ナトリウムのような塩基の存在下に実施される
。
式ｒＩＩＩ）の化合物は式（Ｖ）： ０式中　１１　は式（１）の化合物に関して定義した通
りであり、そしてＲｂは基Ｒ＆または基Ｒ＆に転化しう
る基である）の化合物を２．４−チアゾリジンジオンと
反応させ、その後必要に応じて１以上の次の工程： （１）Ｒ２およびＲ３が−緒になって単結合を表す式Ｃ
ＩＩＩ）の化合物を、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素で
ある式（■）の化合物へ還元すること；（１１）基Ｒｂ
　を基Ｈａ　に転化することを行うことにより製造でき
る。
式（ｖ）のｆｅ合物と２，４〜チアゾリジンジオンとの
反応はもちろん式（■）の化合物の性質に適した条件下
で実力され、一般的にこの反応は溶媒Ｃ例。
トルエン）中、適当には高められた温度（例えば溶媒の
還流温度）で、好ましくは適当な触媒１例。
ピペリジニウムアセテートまたはピペリジニウムベンゾ
エート）の存在下に行われる。有利には、式Ｃ■）の化
合物と２，４−チアゾリジンジオンとの反応において生
成された水は、例えばＤｅａｎ　＆５ｔａｒｋ装置を用
いて、反応混合物から除去される。
Ｒａ　がＨＸ　−（ＣＨ２）ｎ　　Ｙ−を表す場合、適
当なＲｂは−ＹＨである。
Ｒ’　７５ｆＨＸ−ｒｃＨ２）ｎ−０−ヲ表ス’ｊＬ＆
、Ｊ当すＲｂは−ＯＨである。
ＲａカＨＸ−（ＣＨ２）ｎ　−８−ヲＨス場合、適当す
Ｒｂは−ＳＨである。
基Ｈｂは適当な手段により基Ｒａ　に転化され、例えば
Ｒｂが−ＯＨまたは一８Ｒを表し且っＲａがＨＸ　−（
ＣＨ２）ｎ　−０−またはＩＤＣ−（ＣＨ２）ｎ　　Ｓ
−を表す場合、適当な転化は式（ｖＡ）： ｒＶＡ） Ｃ式中、Ｒ２，Ｒ”、Ｙ　およびＡ２　は式Ｎ）に関し
て定義した通りであり、そしてＨｚ　は水素または窒素
保護基である）の化合物を、式（■）：Ｒｙ−Ｘ　−（
Ｃｕｔ　）ｎ　　ＯＲｘ（Ｍ）１式中、Ｘおよびｎは式
ｒｌ）に関して定義した通りであり、Ｒｙは保護基であ
り、そして式（ＶＡ）の化合物中のＹが一〇−であると
きＲＸは水素であり、また化合物ｒｖＡ）中のＹが−Ｓ
−であるときＲＸはトシレートまたはメシレート基であ
る）の化合物とカップリングさせ；その後必要に応じて
１以上の次の任意工程： ｒ）Ｒ２およびＲ３が−緒になって単結合を表す弐（■
）の化合物を　Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素を表す式
（■）の化合物へ還元すること；（１１）保護基を除去
すること を行うことにより実施できる。
（ｖＡ）中のＹｄｆ−０−であり、ｒＭ）中ノＲｘカ水
素である場合、この反応は一般に適当なカップリング削
の存在下で行われ、適当なカップリング削はジエチルア
ゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンで
ある。このカップリング反応は適当な溶媒中低温ないし
中温で、例えばテトラヒドロフラン中Ｏ〜６０℃の温度
で行われる。
ｒｖＡ）中のＹが−３−で６’）、ｎｔ）中ノＲｘ−ｂ
ｓトンレートまたはメシレートを表す場合、（ｖＡ）と
ｒＭ）との反応は適当には非プロトン性溶媒ｃ例。
ジメチルホルムアミド）、中低温ないし高温（例えば艶
℃〜１２０　’Ｃ）で、好ましくは塩基１例、水素化ナ
トリウム）の存在下に行われる。
式（ＰＪ）　、　ｒＶ）および（Ｍ）の化合物は一般的
に知られた市販化合物であるが、またはこの種の化合物
の製法に類似した方法を用いて製造しうる。
上記反応におけろ適当な保護基は当分野で慣例的に用い
られるものである。例えば、適当な窒素保護基はベンジ
ル基またはベンジルオキシカルボニル基であり、適当な
ヒドロキシ保護基はベンジル基である。
この（の保護基の形成および除去方法は、保護しようと
する分子に適した慣用方法である。従って、例えばベン
ジルオキシ基は適当な化合物をハロゲン化ベンジルｃ例
、臭化ベンジル）で処理することにより形成され、その
後必要な場合は、緩和なエーテル開裂試薬ｃ例、ヨウ化
トリメチルシリル）を用いてベンジル基を除去すること
ができる。
式（１）の化合物、またはその互変異性体、および／ま
たはその薬学的に許容される塩および／またはその薬学
的に許容される溶媒和物はさらに式（）： 式（■）の化合物は式（■）： Ｃ式中、Ａ１１Ａ２１Ｘ＃Ｙおよびｎは式（１）ニ関し
て定義した通りである）の化合物を２，４−チアゾリジ
ンジオンと反応させ；その後必要に応じて１以上の次の
任意工稈： （１）式Ｃ１）の化合物を別の式（１）の化合物へ転化
すること； （１１）式（１）の化合物の薬学的に許容される塩およ
び／またはその薬学的に許容される溶媒和物を製造する
こと を行うことにより製造できる。
式（■）の化合物と２．４−チアゾリジンジオンとのこ
の反応は、適当には式（ｖ）の化合物と２，４−チアゾ
リジンジオンとの反応において用いられた条件に類似し
た条件のもとで実施される。
Ｃ式中、Ａ２　は式ｒｌ）に関して定義した通りであり
、モしてＨａは式（■）に関して定義した通りである〕
の化合物と、Ｈａ　を式け）： Ａ’　−Ｘ　−（ＣＨｚ　）ｎ　−Ｙ　　　　　（ｇ）
Ｃ式中、Ａ’、Ｘ、Ｙおよびｎは式（１）に関して定義
した通りである）の基へ転化しうる適当な試薬とを反応
させることにより製造できる。
適”ｊｒ　ｌ　ＲａハＨＸ　−（ＣＨｓ　）ｎ　−Ｙ　
−テ；ｈす、ココテＸ、Ｙおよびｎは式（１）の化合物
に関して定義した通りである。Ｈａ　　が’ＥＤＣ−（
Ｃ山）ｎ−Ｙ−を表す場合、適当な式（■）の化合物を
上記式（■）の試薬と反応させることにより、必要とさ
れる式（■）の化合物が得られる。
式（■）の化合物と適当な試薬との反応に適する反応条
件は、化合物（■）と上記の適当な試薬との反応に関し
て上述した条件でありうる。
適当には、式Ｃ■）の化合物においてＲａは離脱基、特
にフッ素原子、を表す。Ｈａ　が離脱基Ｃ好ましくはフ
ッ素原子）である場合、特に適した試薬は式（■）： Ａ’　−Ｘ−（ＣＨｚ）ｎ　−ＹＦ（（■’）Ｃ式中、
Ａ’、Ｘ、Ｙおよびｎは式ｒｌ）に関して定義した通り
である）の化合物である。
式（■）の化合物と式（［）の化合物との反応は適当な
条件下で、例えば溶媒ｃ例、ジメチルホルムアミドまた
はジメチルスルホキシド）中高められた温度Ｃ例えば１
００°Ｃ〜１５０°Ｃ）で、好ましくは水素化ナトリウ
ムや炭酸カリウムのような塩基の存在下に実施される。
適当には、式Ｃ■）の化合物においてＢａはヒドロキシ
ル基またはチオール基を表し、そして特に好適な試薬は
上記式（■）の化合物または式１敗）：Ａ’　Ｘ−ｒｃ
Ｈｔ）ｎ　　０Ｒｘ（Ｄ／Ａ＞Ｃ式中、ＡＩＩＸおよび
ｎは式（■）に関して定義した通りであり、セしてＲＸ
はトシレートまたはメシレート基を表す）の化合物であ
る。
Ｒａ　がヒドロキシル基である式（■）の化合物と上記
式（Ｘ）の試薬との反応は、適当には非プロトン性溶媒
Ｃ例、テトラヒドロフラン）中低温ないし中＠ｃ例、周
囲温度）で、野ましぐはトリフェニルホスフィンおよび
ジエチルアゾジカルボキシレートによって提供されるよ
うなカップリング削の存在下に実施される。
Ｒａ　がヒドロキシル基またはチオール基である式ｒ■
）の化合物と上記式ｒ■Ａ）の試薬との反応は、ｌＰ７
’ロトン性溶媒ｃ例、ジメチルホルムアミド）中、低温
ないし高温（例えば５ｔ）℃〜１２０　’Ｃ）で、好ま
しくは塩基ｃ例、水素化ナトリウム）の存在下に行われ
る。
式［Ａ）の化合物はピリジンのような浴深中でハロゲン
化トシルまたはハロゲン化メシルト反応させることによ
り式（■）の対応化合物から製造される。
上記の式ｒｌ）の化合物の製法の１つの面にお込て、Ｙ
が一〇−である弐Ｂ）の化合物は、ＲａがＯＨである上
記式（■）の化合物をＹが一〇−である上記式ｒｌＸ）
の化合物と反応させることにより製造できる。このため
の反応に適する条件は、式ｒＶＡ）の化合物と式ｒＶｌ
）の化合物との反応について先に記載した条件と類似し
た条件である。
式ｒｌ）の化合物の製法の別の面において、Ｒ＆が−Ｏ
Ｈ基または−ＳＲ基である上記式（■）の化合物は上記
式（［Ａ）の化合物と反応させることができる。
化合物（■）と（［Ａ）との反応に適する反応条件は、
式（■）の化合物と式ｒｌＸＡ）の化合物との反応につ
いて先に記載した条件と類似している。
式（■）の化合物は既知化合物であるか、また！！既知
化合物の製法に類似した方法によって製造される化合物
であり、例えば４−フルオロベンズアルデヒドおよび４
−ヒドロキシペンズアルデヒト。
は既知の市販化合物であり、そして４−メルカプトベン
ズアルデヒドはＢｅ１ｌｓｔｅｉｎ　８．　Ｉ　、　５
３３　　に記載の方法により製造できる。
式（ｔＫ）の試薬は上記式（■）の化合物と上記式（’
Ｍ）の化合物とを反応させ、その後必要に応じて適当な
慣用条件を用いて窒素保護基を除去することにより製造
できる。
式（［Ｖ）の化合物と式ｒＶｌ）の化合物との反応は、
例えば非プロトン性溶媒Ｃ例、テトラヒドロフランまた
はジメチルホルムアミド）中、低温ないし中温（例えば
Ｏ〜（イ）℃）のような適当な条件下で行われる。
有利には、Ｒ１が水素である場合、この反応は溶媒とし
て式ｒＭ）の化合物を用いて低温ないし高温Ｃ好ましく
は１００〜１７０℃のような高温）で実施される。
式（１）の化合物の別の式（１）の化合物への上記転化
反応には次のものが含まれる： （ａ）　　Ｒ”　　およびＲ１が−緒になって単結合を
表す弐ｍの化合物を、Ｒｔ　　およびＲ３や５それぞれ
水素である式（１）の化合物へ還元すること；および （ｂ）　　Ｒ１基を他のＲ１基へ転化すること。
式〔１）の化合物を別の式（１）の化合物へ転イヒする
反応は適当な慣用方法を用いることにより実権される。
上記転化反応（ａ）の場合の適当な還元方法には接触還
元または金属／溶媒還元系の使用が含まｊれる。接触３
１元用の適当な触媒はパラジウム／炭素触媒、好ましく
は１０％パラジウム／木炭触媒であり、この還元反応は
ジオキサンのような溶媒中好ましくは周囲温度で行われ
る。適当な金属／溶媒還元系はマグネシウム／メタノー
ルである。
Ｒ２およびＲ３が−緒になって単結合を表す式（■）の
化合物を、Ｒ”　　およびＲ３がそれぞれ水素である式
（ｍ）の化合物へ転化する上記還元反応は、式ｒ］）の
化合物の転化ｇｔｉ２　（−において先に記載した条件
と類似した条件下で実権しうる。
Ｊ （１）の化合物のＲ１がアシルでちる式（１）の化合物
への転化反応は、適当な慣用アシル化方法を用いて、例
えば適切に保護された式（１）の化合物をアシル化削で
処理することにより実施される。例えば、Ｒ’　　がア
セチルである弐ｒｌ）の化合物を製造する場合は無水酢
酸が用いられる。
上記の転化反応（ａ）および缶）において、式（１）の
化合物の反応性基はどれも、必要に応じて、化学的慣習
に従って保護しうろことが理解されるであろう。
適宜に、式ｒｌ）の化合物およびその薬学的に許容され
る塩の異性体は慣用化学的方法を用いて個々の異性体と
して製造することができる。
式（ｌＩＮ）および（■）の化合物は新規化合物であり
、それら自体が本発明の別の面を構成する。
先に述べたように、本発明化合物は有用な治療特性を備
えており、従って、本発明は活性治療物質として用いる
ための式（１）の化合物、またに！その互変異性体およ
び／またはその薬学的に許容される塩および／またはそ
の薬学的に許容される溶媒和物を提供する。
こうし又、本発明は高血糖症の治療および／または予防
に用いるための式（１）の化合物、またしよその互変異
性体および／またはその薬学的に許容される塩および／
またはその薬学的に許容される溶媒和物を提供する。
別の面において、不発明はさらに高脂肪血症の治療およ
び／または予防に用いるための弐ｒｌ）の化合物、また
はその互変異性体および／またはその薬学的に許容され
る塩および／またはその薬学的に許容される溶媒和物を
提供する。
先に示したように、本発明はまた高血圧、心臓面管系疾
患およびある種の食物摂取障害の治療に用いるための式
（１）の化合物、その互変異性体および／またはその薬
学的に許容される塩および／またはその薬学的に許容さ
れる溶媒和物を提供する。
式（１）の化合物、またはその互変異性体および／また
はその薬学的に許容される塩および／またはその薬学的
に許容される溶媒和物は、単独で投与しうるが、好まし
くは製剤学的に許容されるキャリアーを含む薬剤組成物
として投与される。
従って、本発明はさらに式（１）の化合物、またはその
互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、もしく
はその薬学的に許容される溶媒和物、およびそのための
製剤学的に許容されるキャリアーを含有する薬剤組成物
を提供する。
本明細書中で用いる１薬学的に許容される１という表現
はヒトと動物の両刀に用いられる化合物、組成物および
成分を包含し、例えば１薬学的に許容される塩１という
表現は獣医学的に許容される塩を含むものである。
本発明組成物は、所望により、手書きの又は印刷された
使用説明書を添付した包装形体でありうる。
通常、本発明の薬剤組成物は経口投与に適しているが、
注射や経皮的吸収のような他の経路による投与も考えら
れる。経口投与に特に適した組成物は錠剤やカプセル削
のような単位剤形である。
袋に収納された粉剤のような、他の固定された単位剤形
も用いられる。
通常の製剤学的慣習によれば、キャリアーは希釈側、充
填剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢削、着色剤、香味剤、また
は他の慣用補助剤を含む。代表的なキャリアーには例え
ば微結晶質セルロース、澱粉、ナトリウム澱粉グリコレ
ート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリド
ン、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウ
ムまたはショ糖が含まれる。
最も好ましくは、本発明組成物は単位投与形体として調
製されるだろう。このような単位投与形体は通常０．１
〜１０００■、より好ましくは０．１〜５００〃夕、特
に０゜１〜２５０ｍＬｉの範囲の活性成分盆を含むであ
ろう。
本発明はさらに、有効かつ無毒性量の式（１）の化合物
、またはその互変異性体および／またはその薬学的に許
容される塩および／またはその薬学的に許容される溶媒
和物を、高血糖症のヒトまたはヒト以外の哺乳動物に投
与することから成る、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物に
おける高血糖症の治療および／または予防方法を提供す
る。
本発明はさらに、有効かつ無毒性量の式（１）の化合物
、またはその互変異性体および／またはその薬学的に許
容される塩および／またはその薬学的に許容される溶媒
和物を、高脂肪血症のヒトまたはヒト以外の哺乳動物に
投与することから成る、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物
における高脂肪血症の治療方法を提供する。
有利には、活性成分は上述した薬剤組成物として投与さ
れ、これは本発明の別の面を構成する。
高血糖症および／または高脂肪血症のヒトの治療および
／または予防において、式（１）の化合物、またはその
互変異性体および／またはその薬学的に許容される塩お
よび／またはその薬学的に許容される溶媒和物は上述し
たような用量で、一般に７０　ｋｇ成人の１日の合計用
量が０．１〜６０００　ｍ９、より一般的には約１〜１
５００ｒｎｇの範囲となるように１日に１〜６回投与さ
れる。
高血糖症のヒト以外の哺乳動物Ｃとりわけイヌ）の治療
および／または予防では、活性成分は経口的に、通常的
０．０２５　ｍｉｉ／　＃　〜２５ｍｑ／　ｋｙ、例、
ｔＬｌ’０．１　ｍ９／に９〜’ｌ：）ｍ９７に９の範
囲の量で１日に１回または２回投与される。同様の投与
療法はヒト以外の哺乳１Ｊｔｈ物の高脂肪血症の治療お
よび／または予防にも有効である。
高面圧、心臓血管系疾患および食物摂取障害の治療のた
めの投与療法も一般に高血糖症に関して上述したもので
あるだろう。
別の面において、本発明は高血糖症の治療および／また
は予防用の医薬を製造するための式（１）の化合物、ま
たはその互変異性体および／またはその薬学的に許容さ
れる塩および／またはその薬学的に許容される溶媒和物
の使用を提供する。
本発明はまた高脂肪血症、高血圧症、心臓血管系疾患ま
たはある種の食物摂取障害の治療および／または予防用
の医薬を製造するため、の式（１）の化合物、またはそ
の互変異性体および／または薬学的に許容される塩およ
び／またはその薬学的に許容される溶媒和物の使用を提
供する。
以下の製造例および実焔例は本発明を例示するだめのも
のであって、何ら制限すぶものではない。
製造例１ 水トラツプを備えた装置内の酢酸１．Ｏｄおよびピペリ
ジン１゜Ｏｄを含むトルエン４００ｍ１中で、２．４−
チアゾリジンジオン４６ｇと４−（２−ヒドロキシエト
キシ）ベンズアルデヒド６５　ｇとを混合した。この混
合物を激しく攪拌しながら還流下で（９）分間沸騰させ
、その間に理論量の水が得られ、５−Ｃ４−（２−ヒド
ロキシエトキシ）ベンジリデン）　−２，４−チアゾリ
ジンジオンが結晶化し始めた。この溶液を冷却し、ベン
ジリデン化合物（融点１９４℃〜１９６℃）を濾過によ
り回収した。
この生成物はメタノール２１に懸濁し、マグネシウム削
り屑２Ｓで徐々に処理した。激しい反応が始まったとき
冷却浴を使用し、マグネシウムの残りＣ７８，Ｆ）を攪
拌しながら少しずつ加えた。この混合物は周囲温度で一
晩攪拌し、その後溶媒を蒸発させた。５％塩酸溶液１０
００　ｍ、水５００１＋１／およびメタノール５００１
１１ｊを加えた。気体の発生が止んだとき、この混合物
をジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥しく　Ｍ９Ｓ
Ｏ４）　、濾過し、減圧下で蒸発させた。表題化合物は
水性メタノールから結晶化させることにより純粋なもの
が得られた（融点１３７〜１３９℃）。
’ＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄｉｌ　） ２．９−４．２　（２Ｈ，複雑）　：　３．７ｒ２Ｈ，
ｔ）　：３．９ｒ２Ｈ，ｔ）　：４．８ｒｌＨ，複雑）
；４．３−５．２ｒｌＨ，巾広ｓ、ｌＤ！０と交換）６
．８５ｒ２Ｈ，ｄ）ニア、１５ｒ２Ｈ，ｄ）　、　１１
．５−１２．５　（ＩＨ。
巾広ｓ　ｓ　Ｄ２０と交換）。
製造例２ Ｃ油中の６０チ分散液）３．ＯＪを少量ずつ加えた。
この混合物を泡立ちが止むまで攪拌した。ジメチルホル
ムアミド３０ｍ中の２−クロロベンゾオキサゾール１１
．４９の溶液を少食ずつ加えた。この反応混合物を室温
で一晩攪拌した。その後、この混合物を水６００　ｍｌ
に加え、酢酸エチル３　Ｘ　３００　ｍで抽出した。合
わせた有機抽出物は水２ｘ３００ｒＩＬ！、プライン２
　ｘ　３００　Ｎで洗い、乾燥しく　ＭＦＳＯ４）　、
濾過し、蒸発乾固させた。表題化合物はシリカゲルのク
ロマトグラフィーにかけ、３％メタノール／ジクロロメ
タンで溶出した後に油状物として得られた。
ＩＨＮＭＥｔδ（ＣＤＣＡ！　ｓ　） ２．１５（２Ｈ，多重線）　：　３．２　（ＩＨ，ｔ　
、　ＩｈＯと交換）；３．８（２Ｈ，多重線Ｄ！Ｏ交換
により三重線）：４．８ｒｚＨ，ｔ）　；７．２−７．
ｒｒ４Ｈ，複雑）。
製造例３ ジメチルホルムアミド６ＯｒＬｌ中の１．３−プロパン
ジオールａＢの攪拌溶液に、水素化ナトリウム乾燥ピリ
ジン３Ｑｍ中の３−（（２−ベンゾオキザリル）オ中シ
〕プロパンー１−オール３．９　Ｆの水冷溶液に塙化４
−メタンスルホニル３，４７９を滴下した。この混合物
は室温で１６時間攪拌し、水２００　ｒｎｌに加え、酢
酸エチル３　Ｘ　１００　ｍで抽出した。
合わせた有機抽出物を水２Ｘ１００ＩＭ、プライン１０
０ｍｊで洗い、乾燥しく　ＭＦＳＯａ　）　、濾過し、
蒸発乾固させて表題化合物を得、これは精製せずに次の
工程で使用した。
＋Ｔ（ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ　ｓ　） ２．３５　（２Ｈｓ多電線）：３．１（３Ｈ−ｓ）；４
．４５ｒ２Ｈ＊ｔ）４．７５（２Ｈ，ｔ）　ニア、２−
７．６５ｒ４Ｈ，複雑）。
製造例４ 乾燥ジメチルホルムアミド５０１４中の４−ヒドロキシ
ベンズアルデヒド２，３３９の溶液に、窒素雰囲気下に
室温で攪拌しながら水素化ナトリウム（油中６０％分散
液）　０．８１　ｇを少量ずつ加えた。気体の発生が止
んだ後、乾燥ジメチルホルムアミド中の３−Ｃ（２−ベ
ンゾオキサシリル）オキシ〕プロパンー１−オールメタ
ンスルホニルエステル４．７ｇの溶液を滴下した。この
混合物を帥℃で一晩加熱した。冷却後、この混合物を水
５００Ｍに加え、ジエチルエーテル３　Ｘ　２００　ｍ
で抽出した。合わせた有機抽出物は水酸化す）　ＩＪウ
ム溶Ｑ　（２，５Ｍ　）２Ｘ２００ｕ１プライン２Ｘ２
００１１Ｌｔで洗い、乾燥シ（刃５Ｏ４）　、濾過し、
蒸発乾固させた。残留油をクロマトグラフィーにかけ、
１％メタノール／ジクロロメタンで溶出して表題化合物
を得、これ以上精製せずに次の工程で使用した。
’ＨＮＭＲδｒ　ＣＤＣｌ　３　） ２．４（２Ｈ，多重線）：４．２５ｒ２Ｈ，ｔ）：４．
８ｒ２Ｈ，ｔ）ニア、０−７．６　（６Ｔ（、複雑）　
ニア、８５（２Ｈ，ｄ）：１０．０ｒｌＨ。
８）。
製造例５ ７．２ｇを１０分間にわたって滴下し、この溶液を（資
）℃でさらに１６時間攪拌した。その後、この溶液を冷
却し、水１１に加え、ジエチルエーテル４×３００１で
抽出した。有機抽出物をプライン２×３００　ｄで洗い
、乾燥（刃５０４）、濾過し、蒸発乾固させた。残留油
はシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、１％メタノ
ール／ジクロロメタンテ溶出して表題化合物を得、これ
以上精製せずに次の工程で使用した。
ＩＨＮＭＲδｒ　ＣＤＣｌ　ｓ　） ３．２ｒ３Ｈ，ｓ）：３．３５ｒ２Ｈ，ｔ）：３．８ｒ
２Ｈ，ｔ）：６．９−７．６ｒ６Ｉ（、複雑）ニア、８
ｒ２Ｈ，ｄ）：１０．０ｒｌＨ，ｓ）。
実施例１ ジメチルホルムアミド１３ＯＮ中の硫化ナトリウム九水
塩６．４ｇおよび４−フルオロベンズアルデヒド３．３
ｇを窒素雰囲気下に閉℃で攪拌した。４時間後、ジメチ
ルホルムアミド１０（ｌｊ中の２−（Ｎ−（２−ベンゾ
オキサシリル）−Ｎ−メチルアミノ）エタノールメタン
スルホニルエステル５−（４−（２−ヒドロキシエトキ
シ）ベンジル）　−２，４−チアゾリジンジオン３，０
５　ｇを乾燥ジメチルホルムアミド１５０ｕ／中に溶解
し、水素化ナトリウム（油中６０ｔｓ分散ｌ　）　０．
９　ｇを少量ずつ加えた。この混合物は反応がやむまで
室温で窒素下に攪拌した。乾燥ジメチルホルムアミド１
ＯＮ中の２−クロロベンゾオキサゾール１，７５１の溶
液を加え、この反応混合物を帥℃で一晩加熱した。その
後、この混合物は氷水に加え、１０チ塩酸で注意しなが
ら中和し、ジクロロメタン２　Ｘ　２５０　ｒｎｔで抽
出した。合わせた有機抽出物をプライン３　Ｘ　２５０
　ｍｌで洗浄し、乾燥しく■５０４）、蒸発乾固させた
。
生成物はシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ジク
ロロメタンで溶出し、メタノールから結晶化させて表題
化合物（融点１６４〜１６５℃）を得た。
ＩＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ　ｓ　） ３．０−３．４（２に、複雑）　：　４．４　（２Ｈ，
複雑）：４．８５ｒ３Ｈ。
複雑）　；６．９（２Ｈ，ｄ）　；７．１−７．６ｒ６
Ｈ，複雑）　：１２．０（ＩＨ９巾広ｓｓＤ鵞Ｏと交換
）。
実施例２ ５−Ｃ４−（（２−（２−ピリジル）オキシ）工実施例
１に記載の方法と類似した方法により、２−ブロモピリ
ジンおよび５−Ｃ４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベン
ジル）　−２，４−チアゾリジンジオンから表項化合物
（＠点り３５℃：　ＭｅＯＨ）を製造した。
ＩＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ　６　） ３．０−３．４　（２Ｈ，複雑）；４．３（２Ｈ，ｔ）
：４．５５（２Ｈ。
ｔ）：４．８５ｒｌＨ，複雑）　：６．６−７、Ｏｒ４
Ｈ，複雑）ニア、２　（２Ｈ，ｄ　）　：　７．７　（
ＩＴ（、多重線）　：８．２ｒｌＨ，多重線）　；１２
．０ｒｌＨ，巾広５−ＤｔＯと交換）。
実施例３ エトキシ）ベンジル］　−２，４−チアゾリジンジオリ
ジンジオン ＾ 実施例１に記載の方法と類似した方法により、２−クロ
ロピリミジンおよび５−（４−Ｃ２−ヒドロキシエトキ
シ）ベンジル）　−２，４−チアソリジンジオンから表
題化合物（融点１６３〜１６４°Ｃ；ＭｅＯＨ）を製造
した。
’Ｔ（ＮＭＲδ（匿０−ｄｓ） ３．０−３．４ｒ２Ｈ，？！雑）：４．３（２Ｈ，ｔ）
；４．６ｒ２Ｈ，ｔ）：４．８５（ｌＨ，複雑）　；６
．９ｒ２Ｈ，ｄ）　ニア、１５ｒ３Ｈ，複雑）８．６（
２Ｈ，ｄ）　：１２．０ｒＬＨ，巾広ｓ、Ｄ２０と交換
）。
実施例４ ｃ、〔４−（（３−（２−ベンゾオキサシリル）オキシ
）プロポキシ）ベンジル）　−２，４−チアゾ５−（４
−（（３−（２−ベンゾオキサシリル）オギシ）プロポ
キシ）ベンジリデン）　−２，４−チアゾリジンジオン
３ｙを１０チパラジウム／木炭６１の存在下に水素を用
いて、周囲温度および大気圧で水素の取込みがやむまで
還元した。この溶液は珪藻土を通して濾過し、テ過パッ
ドを１，４−ジオキサンで十分に洗い、合わせたＰＲを
真空下で蒸発乾固式せた。メタノールから結晶化させた
後に表題化合物（融点１５９〜１６０°Ｃ）を得た。
ＩＨ懇δ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　） ２．３（２に、多重線）　；３．０−３．４（２Ｆ（、
複雑）：４．１５（２Ｈ，ｔ）　：４．７（２Ｈ，ｔ）
　：４．８５ｒｌＨ，複雑）：６．９（２Ｉ１．　ｄ）
　ニア、１−７．５５ｒ６Ｈ，複雑）　：１２．０　（
ＩＨ＊巾広８　ｒ　Ｄ２０と交換）。
実施例５ ７．０−７．６５（８Ｈ，複雑）ニア、７５（ｌＨ，ｓ
）：１２．０（Ｉ　Ｈ＊巾広ｓ−Ｄ＊Ｏと交換）。
実施例６ 触媒量のピペリジニウムアセテートを含むトルエン１５
０ｄ中の４−〔（３−（２−ベンゾオキサシリル〕オキ
シ）プロポキシ〕ベンズアルデヒド４ｇおよび２，４−
チアゾリジンジオン２．３ｇの溶液は、Ｄｅａｎ　＆　
５ｔａｒｋ装置内で還流下に２時間沸騰させた。この混
合物を冷却し、濾過して表題化合物を得、これは精製せ
ずに次の工穆で使用した。
”）ＩＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄａ　） ２．３ｒ２Ｈ，多重線）：４．１５（２Ｈ，ｔ）：４．
７ｒ２Ｈ，ｔ）：メタノール７０ｍＪ！および１，４−
ジオキサン７０ｍ１の混合物中に５−（４−Ｃ２−（Ｎ
−メチル−Ｎ−（２−ベンゾオキサシリル）アミン）エ
チルチオ〕ベンジリデン）　−２，４−チアゾリジンジ
オン２ｙを溶解した。マグネシウム削り肩１．７ｇを加
え、泡立ちが観察されなくなるまで溶液を攪拌した。
この混合物を水３００　ＩＩｌに加え、酸性化（２Ｍ）
ＩＣＪ　’）　１．て溶液を形成させ、中和〔飽和Ｎａ
ＨＣＯｓ溶液）後にジクロロメタン３　ｘ　ｉｓｏ　ｉ
で抽出した〇有機抽出物はブライン２　Ｘ　１００　Ｉ
Ｌｌで洗い、乾燥しく　ＭＦＳＯ＜　）　、溶媒を蒸発
させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにか
け、１％メタノール／ジクロロメタンで溶出した後に表
題化合物（／１！ｌｌ１点１５８°Ｃ：　ＭｅＯＨ）を
得た。
’ＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄａ　） ３．０−３．４　（２Ｈ、複雑）　：３．１５（３Ｈ，
ｓ）　：３．３ｒ２Ｈ。
ｔ）；３．７ｒ２Ｈ，ｔ）：４．９ｒｌＨ，複雑）；６
．９５−７．４５（８Ｈ１複雑）：１２．０ｒｌＨ，巾
広ｓ　、　ＤｔＯと交換）。
実施例７ ４−（２−ｒＮ−メチル−Ｎ−Ｃ２−ベンゾオキサシリ
ル）アミン）エチルチオ〕ベンズアルデヒドおよび２，
４−チアゾリジンジオンから表題化合物Ｃ融点１８９℃
）を得た。
ＩＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄａ　） ３．１５（３Ｈ，Ｓ　）　：３．３５ｒ２Ｈ，ｔ）　：
３．７５（２Ｈｅ　ｔ）　：６．９−７．１８Ｈ，複雑
）ニア、７！ＭＩＨ，ｓ）：１２．０ｒｌＨ１巾広３、
Ｄ鵞Ｏと交換）。
Ｃ５７ｂｌ／６肥満（ｏｂ／　ｏｂ　）　？ウスに粉末
状オキソイド（ｏｘｏｉｄ　）餌を与えた。少なくとも
１週間後、マウスに粉末状オギンイド餌を与え続けるか
、または被験化合物を含有する粉末状オキソイド餌を与
えた。補給餌を与えて８日後、全マウスを５時間給食さ
せ、その後グルコース（３ｇ／＆ｌ？）を経口的に投与
した。グルコース分析のための血液サンプルはグルコー
ス投与の０　、４５　、９０　、および実施例５で使用
した方法と類似した方法により、少百分率として以下に
示される。それぞれの処理に対して７匹のマウスを使用
した。
餌中のレベル　血糖曲線下の 毒性 上記試験において本発明化合物はどれも毒物学的作用を
示さなかった。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ａ＾１は置換されたまたは置換されていない芳
    香族複素環式基を表し； Ａ＾２は合計５個までの置換基を有するベンゼン環を表
    し； ＸはＯ、ＳまたはＮＲ＾１を表し、ここでＲ＾１は水素
    原子、アルキル基、アシル基、アルアルキル基（このア
    リール部分は置換されていても置換されていなくてもよ
    い）、または置換されたもしくは置換されていないアリ
    ール基を表し； ＹはＯまたはＳを表し、ただしＸがＮＲ＾１であるとき
    、ＹはＯでなく； Ｒ＾２およびＲ＾３は水素を表すか、またはＲ＾２とＲ
    ＾３は一緒になつて単結合を表し；そしてｎは２〜６の
    整数を表す〕 の化合物、またはその互変異性体および／またはその薬
    学的に許容される塩および／またはその薬学的に許容さ
    れる溶媒和物。 （２）Ａ＾１は酸素、硫黄または窒素から選ばれる４個
    までの異種原子を環中に含む置換されたまたは置換され
    ていない単環もしくは縮合環の芳香族複素環式基を表す
    、請求項１記載の化合物。 （３）Ａ＾１は式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）；▲数式
    、化学式、表等があります▼（ａ）▲数式、化学式、表
    等があります▼（ｂ）▲数式、化学式、表等があります
    ▼（ｃ） 〔式中、Ｒ＾４及びＲ＾５はそれぞれ独立して水素原子
    、アルキル基、または置換されたもしくは置換されてい
    ないアリール基を表すか、またはＲ＾４とＲ＾５がそれ
    ぞれ隣接炭素原子に結合している場合、Ｒ＾４とＲ＾５
    はそれらが結合している炭素原子と一緒になつてベンゼ
    ン環を形成し（その際一緒になつたＲ＾４とＲ＾５によ
    り表される各炭素原子は置換されていても置換されてい
    なくてもよい）；そして式（ａ）の基において、Ｘは酸
    素または硫黄を表す〕の基を表す、請求項１または２記
    載の化合物。 （４）Ｒ＾４およびＲ＾５はそれぞれ独立して水素、ア
    ルキル基、または置換されたもしくは置換されていない
    フェニル基を表す、請求項３記載の化合物。 （５）Ｒ＾４およびＲ＾５は一緒になつて式（ｄ）：▲
    数式、化学式、表等があります▼（ｄ） （式中、Ｒ＾６およびＲ＾７はそれぞれ独立して水素、
    ハロゲン、置換されたまたは置換されていないアルキル
    基もしくはアルコキシ基を表す）の基を表す、請求項３
    記載の化合物。 （６）Ｒ＾６およびＲ＾７は両方とも水素を表す、請求
    項５記載の化合物。 （７）Ａ＾２は式（ｅ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ） （式中、Ｒ＾８およびＲ＾９はそれぞれ独立して水素、
    ハロゲン、置換されたまたは置換されていないアルキル
    基もしくはアルコキシ基を表す）の基を表す、請求項１
    〜６のいずれか１項記載の化合物。 （８）Ｒ＾８およびＲ＾９はそれぞれ水素を表す、請求
    項７記載の化合物。 （９）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ａ＾１、Ｘ、Ｙ、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびｎは請
    求項１で式（ I ）に関して定義した通りであり、そし
    てＲ＾８およびＲ＾９は請求項７で式（ｅ）に関して定
    義した通りである〕 で表される請求項１記載の化合物、またはその互変異性
    体および／またはその薬学的に許容される塩および／ま
    たはその薬学的に許容される溶媒和物。 （１０）ｎは整数２または３を表す、請求項１〜９のい
    ずれか１項記載の化合物。 （１１）ＸおよびＹは両方ともＯを表す、請求項１〜１
    ０のいずれか１項記載の化合物。（１２）５−〔４−（
    （２−（２−ベンゾオキサゾリル）オキシ）エトキシ）
    ベンジル〕−２，４−チアゾリジンジオン； ５−〔４−（（２−（２−ピリジル）オキシ）エトキシ
    ）ベンジル〕−２，４−チアゾリジンジオン； ５−〔４−（（２−（２−ピリミジニル）オキシ）エト
    キシ）ベンジル〕−２，４−チアゾリジンジオン； ５−〔４−（（３−（２−ベンゾオキサゾリル）オキシ
    ）プロポキシ）ベンジル〕−２，４−チアゾリジンジオ
    ン； ５−〔４−（（３−（２ベンゾオキサゾリル）オキシ）
    プロポキシ）ベンジリデン〕−２，４−チアゾリジンジ
    オン； ５−（４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ベンゾオキ
    サゾリル）アミノ）エチルチオ〕ベンジル）−２，４−
    チアゾリジンジオン； および ５−（４−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ベンゾオキ
    サゾリル）アミノ）エチルチオ〕ベンジリデン）−２，
    ４−チアゾリジンジオン より成る群から選ばれる請求項１記載の化合物、または
    その互変異性体および／またはその薬学的に許容される
    塩および／またはその薬学的に許容される溶媒和物。 （１３）式（ I ）の化合物、その互変異性体および／
    またはその薬学的に許容される塩および／またはその薬
    学的に許容される溶媒和物の製造方法であつて：（ａ）
    式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＡ＾２は式（ I ）に関
    して定義した通りであり、Ｒ＾ｚは水素または窒素保護
    基であり、そしてＲ＾ａは式（ｆ）： Ａ＾１−Ｘ−（ＣＨ＿２）ｎ−Ｙ−（ｆ） （式中、Ａ＾１、Ｘ、Ｙおよびｎは式（ I ）に関して
    定義した通りである）の基へ転換しうる基である〕の化
    合物と、Ｒ＾ａを前記の基（ｆ）へ転換しうる適当な試
    薬とを反応させる；か、または （ｂ）式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 〔式中、Ａ＾１、Ａ＾２、Ｘ、Ｙおよびｎは式（ I ）
    に関して定義した通りである〕の化合物と、２，４−チ
    アゾリジンジオンとを反応させ；その後、必要に応じて
    １以上の次の任意工程： （ｉ）式（ I ）の化合物を別の式（ I ）の化合物へ転
    換すること； （ｉｉ）保護基を除去すること； （ｉｉｉ）式（ I ）の化合物の薬学的に許容される塩
    および／またはその薬学的に許容される溶媒和物を製造
    すること を行うことから成る上記方法。 （１４）請求項１記載の式（ I ）の化合物、またはそ
    の互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、もし
    くはその薬学的に許容される溶媒和物、およびそのため
    の製剤学的に許容されるキャリアーを含有する医薬組成
    物。 （１５）活性治療物質として使用するための請求項１記
    載の式（ I ）の化合物、またはその互変異性体および
    ／またはその薬学的に許容される塩および／またはその
    薬学的に許容される溶媒和物。 （１６）高血糖症および／または高脂肪血症の治療およ
    び／または予防に用いるための、請求項１記載の式（
    I ）の化合物、またはその互変異性体および／またはそ
    の薬学的に許容される塩および／またはその薬学的に許
    容される溶媒和物。 （１７）高血糖症および／または高脂肪血症の治療およ
    び／または予防用の医薬を製造するための、請求項１記
    載の式（ I ）の化合物、またはその互変異性体および
    ／またはその薬学的に許容される塩および／またはその
    薬学的に許容される溶媒和物の使用。
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