JPH055833B2 - - Google Patents
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- JPH055833B2 JPH055833B2 JP61236042A JP23604286A JPH055833B2 JP H055833 B2 JPH055833 B2 JP H055833B2 JP 61236042 A JP61236042 A JP 61236042A JP 23604286 A JP23604286 A JP 23604286A JP H055833 B2 JPH055833 B2 JP H055833B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
- C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は新規の１−（3′，4′−ジエトキシベン
ジル）−６，７−ジエトキシ−３，４−ジヒドロ
−イソキノリニウム−テオフイリン−７−アセテ
ートの結晶性モノハイドレートおよびその製造方
法に関する。
ジル）−６，７−ジエトキシ−３，４−ジヒドロ
−イソキノリニウム−テオフイリン−７−アセテ
ートの結晶性モノハイドレートおよびその製造方
法に関する。
（従来の技術）
テオフイリン−７−酢酸を使用して形成される
各種のテトラヒドロ−イソキノリン誘導体の塩
は、貴重な治療学的特性を有することは公知であ
る。前記の塩は、特に血圧減少、呼吸安定化およ
び鎮痙効果を示し、そして、さらに生体に対して
示される全般的な活性増進効果は重要である（ハ
ンガリー国特許No.167246）。
各種のテトラヒドロ−イソキノリン誘導体の塩
は、貴重な治療学的特性を有することは公知であ
る。前記の塩は、特に血圧減少、呼吸安定化およ
び鎮痙効果を示し、そして、さらに生体に対して
示される全般的な活性増進効果は重要である（ハ
ンガリー国特許No.167246）。
テオフイリン−７−酢酸を使用して形成される
１−（3′，4′−ジエトキシ−ベンジル）−６，７−
ジエトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン
（以後NO−Spa塩基と呼ぶ）の塩は、特に有効で
あり、デポゲン（Depogen）として周知の老人病
医薬品である。
１−（3′，4′−ジエトキシ−ベンジル）−６，７−
ジエトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン
（以後NO−Spa塩基と呼ぶ）の塩は、特に有効で
あり、デポゲン（Depogen）として周知の老人病
医薬品である。
以後デポゲンと呼ぶ１−（3′，4′−ジエトキシ
−ベンジル）−６，７−ジエトキシ−３，４−ジ
ヒドロ−イソキノリニウム−テオフイリン−７−
アセテートの製造方法は一方法が公知であるに過
ぎない、この方法はNO−Spa塩基とテオフイリ
ン−７−酢酸とを、好ましくはエタノールまたは
イソプロパノール中で反応させ、冷却によつて沈
殿した固体を濾別する方法である（ハンガリー国
特許No.167246）。
−ベンジル）−６，７−ジエトキシ−３，４−ジ
ヒドロ−イソキノリニウム−テオフイリン−７−
アセテートの製造方法は一方法が公知であるに過
ぎない、この方法はNO−Spa塩基とテオフイリ
ン−７−酢酸とを、好ましくはエタノールまたは
イソプロパノール中で反応させ、冷却によつて沈
殿した固体を濾別する方法である（ハンガリー国
特許No.167246）。
（発明が解決しようとする課題）
NO−SPa−塩酸塩は安定な化合物であるが、
この塩から遊離させたこの塩基は不安定であるこ
とは周知である。NO−Spa塩基は酸化に敏感で
あり、空気の酸素のような軽い酸化剤でも酸化の
程度の異なる副生物を生成する。前記の高酸化活
性はベンジル基のメチレンブリツジが酸化に対し
て非常に高い感度を有することによる。
この塩から遊離させたこの塩基は不安定であるこ
とは周知である。NO−Spa塩基は酸化に敏感で
あり、空気の酸素のような軽い酸化剤でも酸化の
程度の異なる副生物を生成する。前記の高酸化活
性はベンジル基のメチレンブリツジが酸化に対し
て非常に高い感度を有することによる。
デポゲン製造の第１工程の過程において、NO
−Spa塩基をその塩酸塩から遊離させる。かよう
に遊離した塩基は、それのテオフイリン−７−酢
酸塩が形成されるまでは不安定である。実際の経
験では、今まではNO−Spa塩基の酸化を抑制す
ることができず、その理由のために相当多量の副
生物が含まれる反応混合物中でデポゲンの結晶化
が行なわれたことが示されている。デポゲンは再
結晶化によつては非常に僅かしか精製されないた
めに副生物の完全除去を非常に困難にしている；
この原因は構造的に酷似している副生物の存在お
よびデポゲンの結晶構造の消失に帰せられる（ハ
ンガリー国特許No.167246によつて製造されたデポ
ゲンは３〜５％の量の汚染物を含有する）。
−Spa塩基をその塩酸塩から遊離させる。かよう
に遊離した塩基は、それのテオフイリン−７−酢
酸塩が形成されるまでは不安定である。実際の経
験では、今まではNO−Spa塩基の酸化を抑制す
ることができず、その理由のために相当多量の副
生物が含まれる反応混合物中でデポゲンの結晶化
が行なわれたことが示されている。デポゲンは再
結晶化によつては非常に僅かしか精製されないた
めに副生物の完全除去を非常に困難にしている；
この原因は構造的に酷似している副生物の存在お
よびデポゲンの結晶構造の消失に帰せられる（ハ
ンガリー国特許No.167246によつて製造されたデポ
ゲンは３〜５％の量の汚染物を含有する）。
（課題を解決するための手段）
本発明の目的は、上記の障害をなくし、かつ克
服する方法を提供することである。
服する方法を提供することである。
本発明は、NO−Spa塩基とテオフイリン−７
−酢酸との反応を好適な水含有溶剤中で行えば易
結晶性のデポゲン１水化物が得られるという驚ろ
くべき発見に基づくものである。前記の結晶性１
水化物は、結晶水の除去によつてデポゲンに転化
できる新規の化合物である。
−酢酸との反応を好適な水含有溶剤中で行えば易
結晶性のデポゲン１水化物が得られるという驚ろ
くべき発見に基づくものである。前記の結晶性１
水化物は、結晶水の除去によつてデポゲンに転化
できる新規の化合物である。
本発明は、１−（3′，4′−ジエトキシ−ベンジ
ル）−６，７−ジエトキシ−３，４−ジヒドロ−
（イソキノリンとテオフイリン−７−酢酸とを反
応させることから成る汚染性酸化生成物を含まな
い純粋な１−（3′，4′−ジエトキシ−ベンジル）−
６，７−ジエトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキ
ノリニウム−テオフイリン−７−アセテートの製
造のための改良方法であつて、最初に、１−（3′，
4′−ジエトキシ−ベンジル）−６，７−ジエトキ
シ−３，４−ジヒドロ−イソキノリニウム−テオ
フイリン−７−アセテートの結晶性１水化物を形
成し、洗浄によつて汚染性酸化生成物を除去し、
そして、かように生成させた純枠の結晶性１−
（3′，4′−ジエトキシ−ベンジル）−６，７−ジエ
トキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリニウム−
テオフイリン−７−アセテート−１水化物から結
晶水を除去することを特徴とする前記の改良方法
に関する。
ル）−６，７−ジエトキシ−３，４−ジヒドロ−
（イソキノリンとテオフイリン−７−酢酸とを反
応させることから成る汚染性酸化生成物を含まな
い純粋な１−（3′，4′−ジエトキシ−ベンジル）−
６，７−ジエトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキ
ノリニウム−テオフイリン−７−アセテートの製
造のための改良方法であつて、最初に、１−（3′，
4′−ジエトキシ−ベンジル）−６，７−ジエトキ
シ−３，４−ジヒドロ−イソキノリニウム−テオ
フイリン−７−アセテートの結晶性１水化物を形
成し、洗浄によつて汚染性酸化生成物を除去し、
そして、かように生成させた純枠の結晶性１−
（3′，4′−ジエトキシ−ベンジル）−６，７−ジエ
トキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリニウム−
テオフイリン−７−アセテート−１水化物から結
晶水を除去することを特徴とする前記の改良方法
に関する。
本発明の別の態様によつて、１−（3′，4′−ジ
エトキシ−ベンジル）−６，７−ジエトキシ−３，
４−ジヒドロ−イソキノリンとテオフイリン−７
−酢酸とを、水および１種またはそれ以上の有機
溶剤の存在下で反応させ、所望により追加の溶剤
を添加後、１−（3′，4′−ジエトキシ−ベンジル）
−６，７−ジエトキシ−３，４−ジヒドロ−イソ
キノリニウム−テオフイリン−７−アセテートを
結晶化させ、そして、溶液中に存在する汚染性酸
化副生物から濾過によつて前記の生成物を分離す
ることから成る１−（3′，4′−ジエトキシ−ベン
ジル）−６，７−ジエトキシ−３，４−ジヒドロ
−イソキノリニウム−テオフイリン−７−アセテ
ートの結晶性１水化物の製造方法が提供される。
エトキシ−ベンジル）−６，７−ジエトキシ−３，
４−ジヒドロ−イソキノリンとテオフイリン−７
−酢酸とを、水および１種またはそれ以上の有機
溶剤の存在下で反応させ、所望により追加の溶剤
を添加後、１−（3′，4′−ジエトキシ−ベンジル）
−６，７−ジエトキシ−３，４−ジヒドロ−イソ
キノリニウム−テオフイリン−７−アセテートを
結晶化させ、そして、溶液中に存在する汚染性酸
化副生物から濾過によつて前記の生成物を分離す
ることから成る１−（3′，4′−ジエトキシ−ベン
ジル）−６，７−ジエトキシ−３，４−ジヒドロ
−イソキノリニウム−テオフイリン−７−アセテ
ートの結晶性１水化物の製造方法が提供される。
本発明によるデポゲンの改良された製造方法の
本質的特徴は、水および有機溶剤の存在にある。
無制限に水と混和性でない有機溶剤の使用が好ま
しい。例えば、ケトンおよびアルコール、特にア
セトンおよびイソプロパノールの使用が特に好ま
しい。NO−Spa塩基の形成の過程において、デ
ポゲンの製造で使用した溶剤とは異なる有機溶剤
を使用した場合は、蒸留によつて過剰の前記の溶
剤を除去し、そして、デポゲン１水化物の結晶化
を水と水混和性溶剤との混合物中で行うことによ
つて好ましく進めることができる。
本質的特徴は、水および有機溶剤の存在にある。
無制限に水と混和性でない有機溶剤の使用が好ま
しい。例えば、ケトンおよびアルコール、特にア
セトンおよびイソプロパノールの使用が特に好ま
しい。NO−Spa塩基の形成の過程において、デ
ポゲンの製造で使用した溶剤とは異なる有機溶剤
を使用した場合は、蒸留によつて過剰の前記の溶
剤を除去し、そして、デポゲン１水化物の結晶化
を水と水混和性溶剤との混合物中で行うことによ
つて好ましく進めることができる。
デポゲン−１水化物の脱水は数種の方法によつ
て行うことができる。熱処理による真空下で結晶
水を除去することによつて行うことができる。再
結晶化に好適な無水溶剤中、加温下でデポゲン−
１水化物を溶解させ、その後溶液を冷却させ、結
晶水のない生成物を得ることもできる。この目的
のためには、デポゲンが可溶性ではあるが限られ
た範囲で溶解する溶剤が使用できる。この方式の
実施方法では、脱水に長時間を要する。
て行うことができる。熱処理による真空下で結晶
水を除去することによつて行うことができる。再
結晶化に好適な無水溶剤中、加温下でデポゲン−
１水化物を溶解させ、その後溶液を冷却させ、結
晶水のない生成物を得ることもできる。この目的
のためには、デポゲンが可溶性ではあるが限られ
た範囲で溶解する溶剤が使用できる。この方式の
実施方法では、脱水に長時間を要する。
本発明のさらに詳細を、実施例によつて保護の
範囲を限定しない次の実施例によつて説明する。
範囲を限定しない次の実施例によつて説明する。
実施例 １
１−（3′，4′−ジエトキシ−ベンジル）−６，７
−ジエトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリ
ニウム−テオフイリン−７−アセテートの結晶
性１水化物（以後、デポゲン．H2Oと呼ぶ）
の製造 かく拌機を備えた1000mlの三つ口フロスコに、
NO−Spa塩酸塩104.16ｇ（0.235モル）、ジクロロ
メタン160mlおよび水160mlをかく拌しながら秤量
添加する。かく拌下で透明溶液が形成する。11.2
ｇの固体水酸化ナトリウムの溶液および224mlの
水を添加し、さらに15分間かく拌を続ける。相が
分離する、水性相を40mlのジクロロメタンで抽出
し、ジクロロメタン相を一緒にする。
−ジエトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリ
ニウム−テオフイリン−７−アセテートの結晶
性１水化物（以後、デポゲン．H2Oと呼ぶ）
の製造 かく拌機を備えた1000mlの三つ口フロスコに、
NO−Spa塩酸塩104.16ｇ（0.235モル）、ジクロロ
メタン160mlおよび水160mlをかく拌しながら秤量
添加する。かく拌下で透明溶液が形成する。11.2
ｇの固体水酸化ナトリウムの溶液および224mlの
水を添加し、さらに15分間かく拌を続ける。相が
分離する、水性相を40mlのジクロロメタンで抽出
し、ジクロロメタン相を一緒にする。
かく拌機、蒸留ヘツドを備えた2000mlの四つ口
フラスコ中に、54.4ｇ（0.228モル）のテオフイ
リン−７−酢酸、960mlのアセトンおよび80mlの
水を導入する。前項によつて調製したジクロロメ
タン溶液をかく拌下で添加し、そして、反応混合
物をかく拌下で沸騰させる。ジクロロメタンの蒸
留が開始される。蒸留は蒸気の温度が57℃に達す
るまで続ける。蒸留の間、ジクロロメタンは等容
量のアセトンと置換する。蒸留後、熱溶液を濾過
し、そして、冷却、かく拌下15〜20℃で480mlの
アセトンに徐々に添加する。1/3の溶液を添加し
たとき、結晶化した生成物を10〜15分間かく拌
し、その後、熱溶液の残余量を注ぐ。添加が完了
後、結晶化ペーストを15〜20℃で２時間かく拌
し、そして、０℃で12時間静置する。生成物を濾
別し、各200mlの92％水性アセトンで２回洗浄す
る。かようにして、142ｇの所望化合物が95.5％
収率で黄白色結晶形態で得られる。生成物の構造
を、分析、含水量の測定、IRスペクトルおよび
結晶構造の決定により確認する。
フラスコ中に、54.4ｇ（0.228モル）のテオフイ
リン−７−酢酸、960mlのアセトンおよび80mlの
水を導入する。前項によつて調製したジクロロメ
タン溶液をかく拌下で添加し、そして、反応混合
物をかく拌下で沸騰させる。ジクロロメタンの蒸
留が開始される。蒸留は蒸気の温度が57℃に達す
るまで続ける。蒸留の間、ジクロロメタンは等容
量のアセトンと置換する。蒸留後、熱溶液を濾過
し、そして、冷却、かく拌下15〜20℃で480mlの
アセトンに徐々に添加する。1/3の溶液を添加し
たとき、結晶化した生成物を10〜15分間かく拌
し、その後、熱溶液の残余量を注ぐ。添加が完了
後、結晶化ペーストを15〜20℃で２時間かく拌
し、そして、０℃で12時間静置する。生成物を濾
別し、各200mlの92％水性アセトンで２回洗浄す
る。かようにして、142ｇの所望化合物が95.5％
収率で黄白色結晶形態で得られる。生成物の構造
を、分析、含水量の測定、IRスペクトルおよび
結晶構造の決定により確認する。
分析：
計算値：Ｃ＝60.63％；Ｈ＝6.63％；
Ｎ＝10.71％；Ｏ＝22.03％；
分析値：Ｃ＝60.61％；Ｈ＝6.62％；
Ｎ＝10.67％；Ｏ＝22.10％。
実施例 ２
かく拌機を備えた500mlの三−チユーブフラス
コ中に、80mlの20％水酸化ナトリウム溶液、およ
び80mlのメチルエチルケトンを秤量添加し、これ
に、40℃で43.4ｇ（0.1モル）のNO−Spa−塩酸
塩を添加し、固体物質が溶解するまで混合物をか
く拌する。相が分離する、水性相を20mlおよび10
mlのメチルエチルケトンで抽出する。
コ中に、80mlの20％水酸化ナトリウム溶液、およ
び80mlのメチルエチルケトンを秤量添加し、これ
に、40℃で43.4ｇ（0.1モル）のNO−Spa−塩酸
塩を添加し、固体物質が溶解するまで混合物をか
く拌する。相が分離する、水性相を20mlおよび10
mlのメチルエチルケトンで抽出する。
かく拌機、温度計、および還流コンデンサーを
備えた1000mlの四つ口フラスコ中に、335mlのメ
チルケトン、20mlの水および22.6ｇ（0.095モル）
のテオフイリン−７−酢酸をかく拌しながら秤量
添加し、このサスペンシヨンに前項によつて得た
合体した有機相を45〜50℃で添加する。反応混合
物を弱い還流下で１時間加熱し、そして、熱時濾
過する。濾液を予め洗浄してある前記のフラスコ
に注ぎ戻し、水冷却下、約20℃で２時間かく拌す
る。反応混合物を−３℃〜０℃の間の温度に冷却
し、３時間結晶化させる。沈殿した結晶を濾過
し、95％水性エチルケトン50mlで２回洗浄し、そ
して、乾燥させる。
備えた1000mlの四つ口フラスコ中に、335mlのメ
チルケトン、20mlの水および22.6ｇ（0.095モル）
のテオフイリン−７−酢酸をかく拌しながら秤量
添加し、このサスペンシヨンに前項によつて得た
合体した有機相を45〜50℃で添加する。反応混合
物を弱い還流下で１時間加熱し、そして、熱時濾
過する。濾液を予め洗浄してある前記のフラスコ
に注ぎ戻し、水冷却下、約20℃で２時間かく拌す
る。反応混合物を−３℃〜０℃の間の温度に冷却
し、３時間結晶化させる。沈殿した結晶を濾過
し、95％水性エチルケトン50mlで２回洗浄し、そ
して、乾燥させる。
かようにして60ｇの所望化合物が92％収率で黄
白色結晶の形態で得られる。実施例１に開示した
方法によつて生成物はデポゲン．H2Oと一致し
た。
白色結晶の形態で得られる。実施例１に開示した
方法によつて生成物はデポゲン．H2Oと一致し
た。
実施例 ３
かく拌機および温度計を備えた500ml三つ口フ
ラスコ中に、175mlの水、13.3ｇ（0.125モル）の
炭酸ナトリウムおよび35mlのジクロロメタンを秤
量添加し、これに、35℃で43.3ｇ（0.1モル）の
NO−Spa−塩酸塩をかく拌下で添加する。全部
の固体物質が溶解したとき相が分離し、そして、
水性相をジクロロメタン15mlで抽出する。
ラスコ中に、175mlの水、13.3ｇ（0.125モル）の
炭酸ナトリウムおよび35mlのジクロロメタンを秤
量添加し、これに、35℃で43.3ｇ（0.1モル）の
NO−Spa−塩酸塩をかく拌下で添加する。全部
の固体物質が溶解したとき相が分離し、そして、
水性相をジクロロメタン15mlで抽出する。
300mlのイソプロパノールに、37mlの水および
22.6ｇ（0.095モル）のテオフイリン−７−酢酸
を添加し、35℃でNO−Spa塩基のジクロロメタ
ン溶液を添加する。反応混合物から100mlの溶剤
を留出除去し、これに100mlのイソプロパノール
と３mlの水との混合物を添加し、そして、熱混合
物を濾過し、10℃に冷却し、２時間結晶化させ
る。結晶を濾過し、100mlの95％アセトンで洗浄
し、そして、乾燥させる。
22.6ｇ（0.095モル）のテオフイリン−７−酢酸
を添加し、35℃でNO−Spa塩基のジクロロメタ
ン溶液を添加する。反応混合物から100mlの溶剤
を留出除去し、これに100mlのイソプロパノール
と３mlの水との混合物を添加し、そして、熱混合
物を濾過し、10℃に冷却し、２時間結晶化させ
る。結晶を濾過し、100mlの95％アセトンで洗浄
し、そして、乾燥させる。
かようにして、52.5ｇの所望化合物が83％の収
率で黄白色結晶の形態で得られる。実施例１に記
載の方法によつて生成物はデポゲン．H2Oと一
致する。
率で黄白色結晶の形態で得られる。実施例１に記
載の方法によつて生成物はデポゲン．H2Oと一
致する。
実施例 ４
１−（3′，4′−ジエトキシ−ベンジル）−６，７
−ジエトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリ
ニウム−テオフイリン−７−アセテート（以
後、デポゲンと呼ぶ）の製造 かく拌機、温度計およびコンデンサーを備えた
250mlの四つ口フラスコ中に、35ｇの結晶性１−
（3′，4′−ジエトキシ−ベンジル）−６，７−ジエ
トキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリニウム−
テオフイリン−７−アセテート１水化物、および
200mlのエタノールを秤量添加し、混合物をかく
拌下で沸騰するまで加熱する。透明な溶液が形成
され、これを濾過し、熱濾液を冷却させる。23.1
ｇの所望化合物が95％の収率で黄白色繊維状生成
物として沈殿する。mp.：152〜154℃。
−ジエトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリ
ニウム−テオフイリン−７−アセテート（以
後、デポゲンと呼ぶ）の製造 かく拌機、温度計およびコンデンサーを備えた
250mlの四つ口フラスコ中に、35ｇの結晶性１−
（3′，4′−ジエトキシ−ベンジル）−６，７−ジエ
トキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリニウム−
テオフイリン−７−アセテート１水化物、および
200mlのエタノールを秤量添加し、混合物をかく
拌下で沸騰するまで加熱する。透明な溶液が形成
され、これを濾過し、熱濾液を冷却させる。23.1
ｇの所望化合物が95％の収率で黄白色繊維状生成
物として沈殿する。mp.：152〜154℃。
元素分析およびIR−スペクトルの比較によつ
て、前記の生成物はデポゲンと同一であり、純度
99.5％である。
て、前記の生成物はデポゲンと同一であり、純度
99.5％である。
実施例 ５
１−（3′，4′−ジエトキシ−ベンジル）−６，
７−ジエトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノ
リニウム−テオフイリン−７−アセテートの製
造 かく拌機を備えた250mlの四つ口フラスコにか
く拌しながら、25ｇの１−（3′，4′−ジエトキシ
−ベンジル）−６，７−ジエトキシ−３，４−ジ
ヒドロ−イソキノリニウム−テオフイリン−７−
アセテート１水化物および250mlの無水アセトン
を秤量添加する。反応混合物を室温で５時間かく
拌する。結晶性生成物は、ゆるい黄白色濃厚物質
に変る、これを濾過し、各20mlのアセトンで２回
洗浄し、そして、乾燥させる。かようにして、
23.5ｇの所望化合物が96.5％の収率で得られる。
mp.：152〜154℃。生成物は実施例４によつて製
造した物質と同一である。
７−ジエトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノ
リニウム−テオフイリン−７−アセテートの製
造 かく拌機を備えた250mlの四つ口フラスコにか
く拌しながら、25ｇの１−（3′，4′−ジエトキシ
−ベンジル）−６，７−ジエトキシ−３，４−ジ
ヒドロ−イソキノリニウム−テオフイリン−７−
アセテート１水化物および250mlの無水アセトン
を秤量添加する。反応混合物を室温で５時間かく
拌する。結晶性生成物は、ゆるい黄白色濃厚物質
に変る、これを濾過し、各20mlのアセトンで２回
洗浄し、そして、乾燥させる。かようにして、
23.5ｇの所望化合物が96.5％の収率で得られる。
mp.：152〜154℃。生成物は実施例４によつて製
造した物質と同一である。
実施例 ６
デポゲン・H2O
水80ml、炭酸ナトリウム11.6ｇ（0.11モル）及
び酢酸エチル80mlの混合物に、温度40℃でNa−
Spa酢酸塩43.4ｇ（0.1モル）を加える。この反応
混合物を溶解するまでかく拌する。この層を分離
して、水層は20＋10mlの酢酸エチルとともに振と
うする。化合した有機層を、酢酸エチル120ml、
水45ml及びテオフイリン−７−酢酸22.6ｇ
（0.095モル）のサスペンシヨンに温度45〜50℃を
加える。この反応混合物を１時間おだやかに環流
し、熱ろ過する。
び酢酸エチル80mlの混合物に、温度40℃でNa−
Spa酢酸塩43.4ｇ（0.1モル）を加える。この反応
混合物を溶解するまでかく拌する。この層を分離
して、水層は20＋10mlの酢酸エチルとともに振と
うする。化合した有機層を、酢酸エチル120ml、
水45ml及びテオフイリン−７−酢酸22.6ｇ
（0.095モル）のサスペンシヨンに温度45〜50℃を
加える。この反応混合物を１時間おだやかに環流
し、熱ろ過する。
ろ過を温度０℃の酢酸エチル500mlに加える。
結晶化の後、反応混合物をろ過し、95％酢酸エチ
ル水溶液50mlで２回洗浄し、乾燥する。
結晶化の後、反応混合物をろ過し、95％酢酸エチ
ル水溶液50mlで２回洗浄し、乾燥する。
かようにして、59.5ｇ（91％）の黄白色結晶物
質を得る。この物質は表題の生成物である。
質を得る。この物質は表題の生成物である。
実施例 ７
デポゲン・H2O
アセトン220ml、水45ml及びNa−Spa酢酸塩
43.4ｇ（0.1モル）を混合し40〜45℃に加熱する。
テオフイリン−７−酢酸ナトリウム塩24.7ｇ
（0.095モル）をこの反応混合物中にかく拌下に加
え、この混合物を１時間環流し、熱ろ過する。ろ
液を温度０℃のアセトン500mlに加え、反応混合
物を結晶化し、ろ過しそして95％アセトン水溶液
50mlで２回洗浄して乾燥する。
43.4ｇ（0.1モル）を混合し40〜45℃に加熱する。
テオフイリン−７−酢酸ナトリウム塩24.7ｇ
（0.095モル）をこの反応混合物中にかく拌下に加
え、この混合物を１時間環流し、熱ろ過する。ろ
液を温度０℃のアセトン500mlに加え、反応混合
物を結晶化し、ろ過しそして95％アセトン水溶液
50mlで２回洗浄して乾燥する。
かようにして、60ｇ（92％）の黄白色結晶物質
を得る。この物質は表題の生成物である。
を得る。この物質は表題の生成物である。
実施例 ８
（参考） デポゲン
デポゲン．H2O65.3ｇ（0.1モル）を、80℃不
活性ガス中50Hgmm圧力で８時間乾燥する。かよ
うにして、63ｇ（99.2％）の黄色結晶物質を得
る。この物質は表題の生成物である。
活性ガス中50Hgmm圧力で８時間乾燥する。かよ
うにして、63ｇ（99.2％）の黄色結晶物質を得
る。この物質は表題の生成物である。
比較例
テスト１
本発明の実施例１および４に記載の方法により
目的化合物を得た。TLCとHPLCに供してその
不純物量を調べた。その結果は下記のとおりであ
る。不純物 パーセント ノスパルジン 0.1％ ペルパリン 0.1％ ジヒドロ−ノスパルジン ジエトキシ−イソキノリン ジエトキシ−テトラヒドロ−イソキノリン 0.1％ ジエトキシ−ジヒドロ−イソキノリン NoSpa−Ｎ−オキサイド 合 計 0.3％ テスト２ 引例の実施例２にしたがつて目的化合物を得
た。上記のように不純物を確認した結果はつぎの
とおりである。不純物 パーセント ノスパルジン 0.7％ ペルパリン 0.8％ ジヒドロ−ノスパルジン ジエトキシ−イソキノリン ジエトキシ−テトラヒドロ−イソキノリン 1.7％ ジエトキシ−ジヒドロ−イソキノリン NoSpa−Ｎ−オキサイド 合 計 3.2％ テスト2A テスト２と同じ操作と反応条件を使用したが、
無水エタノールの代わりに、96重量％エタノール
を使用した（したがつて、水を４％含む）。その
結果はテスト２の同じであつた。
目的化合物を得た。TLCとHPLCに供してその
不純物量を調べた。その結果は下記のとおりであ
る。不純物 パーセント ノスパルジン 0.1％ ペルパリン 0.1％ ジヒドロ−ノスパルジン ジエトキシ−イソキノリン ジエトキシ−テトラヒドロ−イソキノリン 0.1％ ジエトキシ−ジヒドロ−イソキノリン NoSpa−Ｎ−オキサイド 合 計 0.3％ テスト２ 引例の実施例２にしたがつて目的化合物を得
た。上記のように不純物を確認した結果はつぎの
とおりである。不純物 パーセント ノスパルジン 0.7％ ペルパリン 0.8％ ジヒドロ−ノスパルジン ジエトキシ−イソキノリン ジエトキシ−テトラヒドロ−イソキノリン 1.7％ ジエトキシ−ジヒドロ−イソキノリン NoSpa−Ｎ−オキサイド 合 計 3.2％ テスト2A テスト２と同じ操作と反応条件を使用したが、
無水エタノールの代わりに、96重量％エタノール
を使用した（したがつて、水を４％含む）。その
結果はテスト２の同じであつた。
また、テスト２および2Aでは、IRスペクトル
分析の結果、本発明の新規な中間体である一水和
物の生成は見られなかつた。
分析の結果、本発明の新規な中間体である一水和
物の生成は見られなかつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ １−（3′，4′−ジエトキシ−ベンジル）−６，
７−ジエトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリ
ニウム−テオフイリン−７−アセテートの結晶性
モノハイドレートの製造方法において、水および
１種以上の有機溶剤の存在下で、１−（3′，4′−
ジエトキシ−ベンジル）−６，７−ジエトキシ−
３，４−ジヒドロ−イソキノリンとテオフイリン
−７−酢酸とを反応させることを特徴とする、上
記化合物の製造方法。 ２ 有機溶剤として、水混和性または水不混和性
有機溶剤を使用する、請求項１記載の方法。 ３ 水混和性溶剤としてケトンまたはアルコール
を使用する、請求項１記載の方法。 ４ １−（3′，4′−ジエトキシ−ベンジル）−６，
７−ジエトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリ
ニウム−テオフイリン−７−アセテートモノハイ
ドレート。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU853831A HU194179B (en) | 1985-10-03 | 1985-10-03 | Process for production of 1-/3',4'-dietoxi-benzil/-1,6,7-dietoxi-3,4-dihydro-izoquinolinine-teophilin-7-acetate and their new cristallic monohydrate |
| HU2251-3831/85 | 1985-10-03 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4032049A Division JPH0570461A (ja) | 1985-10-03 | 1992-02-19 | イソキノリン化合物の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62167781A JPS62167781A (ja) | 1987-07-24 |
| JPH055833B2 true JPH055833B2 (ja) | 1993-01-25 |
Family
ID=10965687
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61236042A Granted JPS62167781A (ja) | 1985-10-03 | 1986-10-03 | イソキノリン誘導体およびその製造法 |
| JP4032049A Pending JPH0570461A (ja) | 1985-10-03 | 1992-02-19 | イソキノリン化合物の製造法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4032049A Pending JPH0570461A (ja) | 1985-10-03 | 1992-02-19 | イソキノリン化合物の製造法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4820838A (ja) |
| JP (2) | JPS62167781A (ja) |
| DE (1) | DE3633492A1 (ja) |
| GB (1) | GB2181432B (ja) |
| HU (1) | HU194179B (ja) |
| SU (1) | SU1491336A3 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUT60926A (en) | 1991-04-12 | 1992-11-30 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing pharmaceutical composition suitable for reducing or preventing increased thrombocyte-aggregation capability |
| JP3276762B2 (ja) * | 1993-12-28 | 2002-04-22 | 日本臓器製薬株式会社 | イソキノリン誘導体を含有する医薬組成物 |
| GB2484843A (en) * | 2009-10-15 | 2012-04-25 | Johnson Matthey Plc | Polymorphs of Bromfenac sodium |
| WO2016198117A1 (en) * | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Polycrystalline S.R.L. | New crystal forms of minodronic acid |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE968534C (de) * | 1952-11-25 | 1958-02-27 | Chemiewerk Homburg Ag | Verfahren zur Herstellung von wasserloeslichen Pulvern, Tabletten und waessrigen Loesungen schwerloeslicher Salze des 1-(3, 4-Dimethoxybenzyl)-6, 7-dimethoxyisochinolinsoder 1-Benzyl-3-aethyl-6, 7-dimethoxyisochinolins |
| HU167246B (ja) * | 1973-01-25 | 1975-09-27 | ||
| DE3313818A1 (de) * | 1983-04-16 | 1984-10-18 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue kristallmodifikation von ceftazidim |
-
1985
- 1985-10-03 HU HU853831A patent/HU194179B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-09-26 US US06/912,997 patent/US4820838A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-02 GB GB8623703A patent/GB2181432B/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-02 SU SU864028267A patent/SU1491336A3/ru active
- 1986-10-02 DE DE19863633492 patent/DE3633492A1/de not_active Withdrawn
- 1986-10-03 JP JP61236042A patent/JPS62167781A/ja active Granted
-
1992
- 1992-02-19 JP JP4032049A patent/JPH0570461A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2181432B (en) | 1990-02-28 |
| JPH0570461A (ja) | 1993-03-23 |
| GB2181432A (en) | 1987-04-23 |
| HU194179B (en) | 1988-01-28 |
| GB8623703D0 (en) | 1986-11-05 |
| US4820838A (en) | 1989-04-11 |
| DE3633492A1 (de) | 1987-04-09 |
| JPS62167781A (ja) | 1987-07-24 |
| HUT42449A (en) | 1987-07-28 |
| SU1491336A3 (ru) | 1989-06-30 |
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