JPH089610B2 - 置換イソフラボン誘導体の改良された製造方法 - Google Patents

置換イソフラボン誘導体の改良された製造方法

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JPH089610B2
JPH089610B2 JP2506037A JP50603790A JPH089610B2 JP H089610 B2 JPH089610 B2 JP H089610B2 JP 2506037 A JP2506037 A JP 2506037A JP 50603790 A JP50603790 A JP 50603790A JP H089610 B2 JPH089610 B2 JP H089610B2
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ホフマン，ジュルジ
シラーディ，マーリア
ショムファイ，エーヴァ
モンタイ，ティボル
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キノイン・ジョージセル・エーシュ・ヴェジェーセティ・テルメーケク・ジャーラ・エルテー
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は高純度の置換イソフラボン誘導体の改良され
た製造方法に関する。この誘導体は医薬組成物の製造に
好適であり、特に、骨粗鬆症に対して有効なイプリフラ
ボン（登録商標名：オステオチン）、一般名称が７−イ
ソプロポキシ−イソフラボン（ハンガリー国特許162377
号）の製造に好適である。
明細書において、置換基は次のように定義される。
Ｒは水素またはイソプロピルを示す。
R2およびR3は水素またはC1-2アルコキシを示す。
本発明によれば、一般式（III） のレゾルシノール誘導体とオルト蟻酸エチル (C2H5O)3CH （IV） を塩基の存在下で反応させ、そして、所望により、生成
物をアルキル化することにより一般式（Ｉ） の純粋なイソフラボン誘導体を製造することができる
が、一般式（III）のレゾルシノール誘導体の重量に対
して計算された0.3倍容量（ml/g）の有機溶剤（好まし
くは、ジメチルホルムアミドおよび／またはイソプロパ
ノール）の存在下で、および／または、過剰量の式（I
V）のエステルの存在下で、一般式（III）および（IV）
の化合物は70〜100℃の温度で閉環され、その後、この
反応混合物は一般式（VII） の生成物に関して過飽和（20〜70wt％）になり、その結
果、一般式（VII）の生成物は反応の過程で反応混合物
から連続的に沈殿する。反応混合物を冷却後、一般式
（VII）の生成物を溶剤を添加することなく、または添
加して濾過するか、または、ほぼ等量の無水炭酸カリウ
ムを添加し、そして、一般式（Ｖ） の結晶性複塩が単離されるが、一般式（VI） の汚染物（不純物）は溶液中に残り、それぞれ選択的に
溶解する。その後、一般式（Ｖ）または（VII）の生成
物をハロゲン化イソプロピルと反応させ、または一般式
（Ｖ）の化合物を酸により一般式（VII）の化合物に転
化し、そして、所望により、一般式（VI）の汚染物の含
有量が0.5wt％以下の純粋な生成物を単離する。既に知
られているように、適当に置換された７−ヒドロキシ−
イソフラボン誘導体は、ヒトおよび動物の治療における
有用な医薬である７−アルコキシ−イソフラボンの合成
における好適な中間体である。従って、適正な純度の７
−アルキル化最終生成物の製造に好適であるべき化学的
純度の一般式（VII）の７−ヒドロキシ−イソフラボン
誘導体を製造することが望ましい。すなわち、重要な要
件は、一般式（VI）の汚染物誘導体の生成を抑制するこ
とである。
一般式（VII）の７−ヒドロキシ−イソフラボン誘導
体は、一般式（III）のレゾルシノール誘導体と一般式
（IV）のオルト蟻酸エステルを閉環させることにより工
業的に製造することができる。次の方法は前記の合成を
行うための公知の方法である。
ピリジン−ピペリジン混合物中で１時間煮沸する（C
A.56,2408）ことにより、70％過塩素酸では収率80％、
または、POCl3−ジメチルホルムアミド（Zsurn.Chem.Kh
im.1970 40/2459;CA.83,193010）では収率33％、触媒と
してHClを使用すると収率70％であった。類似の方法で
は、混合物をピリジン／ピペリジン混合物中で８時間煮
沸し、そして、２−ヒドロキシ−フェニル−ベンジル−
ケトンから出発し、非置換イソフラボンが収率60％で生
成される（米国特許第3340276号）。
前記の閉環は全て、100℃以上の温度で沸騰する溶剤
（ピリジン同族体，ジメチルホルムアミドなど）と、好
ましくは混合物の沸点で沸騰する第２アミン（ピペリジ
ン，モルホリン，ピロリジン）との混合物の存在下で、
100〜150℃で行われる。或る場合には、おそらく、転化
率を高めるために、または、温度を上昇させるために、
生成アルコールを反応中に溜去する。
前記方法を再現する時、本発明者らは、一般式（VI
I）の７−ヒドロキシ−イソフラボン誘導体の次に、相
当量（或る場合には、HPLCで測定して２〜10wt％）の一
般式（VI）の７−エトキシ−イソフラボン誘導体が他の
副生成物に次いで生成されることを発見した。モル過剰
量のオルト蟻酸エチルを低減することにより、収率は著
しく低下するが、７−エトキシ−イソフラボン汚染物は
除去できない。この方法により生成された一般式（VI
I）の７−ヒドロキシ−イソフラボン誘導体は、数回に
及ぶ溶剤処理を用いた費用のかかる方法によってのみ精
製することができる。
公知文献に開示された反応と異なり、緩和な閉環反応
を使用することができ、生成された一般式（VII）の７
−ヒドロキシ−イソフラボンは反応が開始された直後に
反応混合物から晶出を始めることが発見された。
反応混合物から単離された純粋な一般式（VII）の７
−ヒドロキシ−イソフラボン誘導体は少量（HPLC法で測
定して約0.1〜0.5wt％）の一般式（VI）の汚染物とその
他の副生成物を含有する。これらは、所望により、単一
の精製工程により除去することができる。
本発明者らは更に、一般式（VI）の汚染物は新規なカ
リウム複塩を単離することにより生成物から除去できる
ことを発見した。
閉環反応を行う時、好ましくは、この反応は80〜90℃
で行い、また、６〜10時間の加熱処理を使用することに
より行うこともできる。更に、この反応で生成されたエ
タノールを閉環中も維持することにより過飽和を促進す
ることが好ましい。また、閉環用に、２級アミン（好ま
しくはモルホリン、ピペリジンまたはピロリジン）のよ
うな塩基触媒を使用することが好ましい。
閉環中に、一般式（III）のケトンを20モル％過剰量
のオルト蟻酸エステル、0.3〜２倍量の溶剤および20モ
ル％の２級アミンと80〜90℃で反応させることが最も好
ましいことが発見された。約30〜60分後、一般式（VI
I）の７−ヒドロキシ−イソフラボンは反応混合物から
晶出し始める。この反応は一般式（III）のケトン出発
物質の転化が完了するまで継続される。収率90％以上で
あり、得られた生成物は、HPLC法で測定して、一般式
（VI）の汚染物を0.1〜0.5wt％未満含有している。
一般式（Ｖ）の複塩は、40〜80℃で、無水炭酸カリウ
ムトと共に無極性溶剤（好ましくは、トルエン）を使用
することにより反応混合物から生成される。複塩を単離
することにより、精製および分離が更に行われる。複塩
は好適なジメチルホルムアミドまたはケトンのような溶
剤中で、酸結合剤を使用することなく、ハロゲン化アル
キルにより直接アルキル化することができる。従って、
７−ヒドロキシ−イソフラボン誘導体を純粋な状態で得
ることができる。
本発明による方法の最終工程は純粋な７−ヒドロキシ
−イソフラボンの随意アルキル化である。このアルキル
化は、好ましくは、炭酸カリウム酸結合剤の存在下で、
臭化アルキルによりアセトンまたはジメチルホルムアミ
ド中で行うことができる。好適な条件下では、閉環後に
得られた生成物は７−エトキシ−イソフラボンを0.1wt
％未満含有しており、また、この生成物は医薬組成物の
製造用に使用することができる。
本発明による方法の別の利点は、本発明の方法ならば
公知文献で使用されている方法に比べて10％以上も高い
収率が確保され、更に、医薬品用としての純度を有する
特に純粋な化合物を得ることができることである。
以下、具体例により本発明を更に詳細に説明する。
実施例１ 2,4−ジヒドロキシ−フェニル−ベンジル−ケトン62.
5g（0.274モル）、イソプロパノール105ml、モルホリン
5mlおよびオルト蟻酸エチル49.7g（0.33モル）を80〜90
℃で７時間攪拌した。最初の30分間の反応中に、結晶が
沈殿し始めた。反応の終了時点で、結晶懸濁液を−５℃
にまで冷却し、そして、濾過した。反応終了後に、14.2
ml（0.056モル）のオルト蟻酸エチルが残留していた。
この量は溶媒として作用した。乾燥後、７−ヒドロキシ
−イソフラボンが59.1g得られた。
収率:90.6％ 分光分析による、この生成物の活性成分含有率は98％以
上であった。
HPLC法による７−エトキシ−イソフラボン汚染物の含有
量:0.2〜0.4wt％ 実施例２ 実施例１と同様にして行った。反応が完了したとき、
結晶懸濁液から溶剤50mlを溜去し、そして、攪拌しなが
らメタノール160mlを添加した。この混合物を58〜60℃
で20分間攪拌し、その後、−５℃で結晶化させた。沈殿
物を濾別し、そして、乾燥させた。７−ヒドロキシ−イ
ソフラボンが58.8g得られた。
収率:90.1％ （分光分析による）活性成分含有率は98％以上であっ
た。
HPLC法による７−エトキシ−イソフラボン汚染物含有
量:0.2〜0.3wt％であった。
実施例３ 実施例１を繰返し、得られた反応混合物から溶剤90ml
を溜去し、その後、無水炭酸カリウム37.8g（0.274モ
ル）およびトルエン200mlを添加した。この反応混合物
を60〜65℃で30分間攪拌し、続いて、０〜−５℃で２時
間攪拌した。７−ヒドロキシ−イソフラボン−カリウム
塩と炭酸水素カリウムを含有する複塩を濾別し、そし
て、乾燥させた。複塩が98.5g得られた。
７−ヒドロキシ−イソフラボンに対する収率:95％ 元素分析値：C15H9O3K・KHCO3として、分子量376 計算値 実測値 Ｃ％ 51.06 51.9 Ｈ％ 2.66 2.76 Ｋ％ 20.7 21.8 TMS不活性標準を用いた、DMSO−d6溶剤中における、B
RUKERWP−80分光光度計によるNMR分析結果 得られた複塩を３倍量のメタノールおよび水に50〜60
℃で溶解させた。この溶液を明澄にし、そして、濾過し
た。1:1希塩酸水溶液を使用し、濾液のpH値を１に合わ
せ、沈殿物を濾別し、中性になるまで洗浄し、そして、
乾燥させた。７−ヒドロキシ−イソフラボンが58.7g得
られた。分光分析によれば、この生成物は純粋な生成物
を98wt％含有していた。
HPLC法による７−エトキシ−イソフラボン含有:0.1wt％ 収率:90％ 実施例４ 2,4−ジヒドロキシ−フェニル−ベンジル−ケトン50g
（0.219モル）、ジメチルホルムアミド20ml、モルホリ
ン2.6mlおよびオルト蟻酸エチル39.06g（0.26モル）か
らなる混合物を80〜90℃で７時間攪拌した。25分後、晶
出が確認できた。反応時間の終了時点で、結晶懸濁液を
クロロホルム120mlで希釈し、そして、これを０℃で２
時間かけて晶出させた。濾過した後、生成物をクロロホ
ルム45mlで２回洗浄し、そして、乾燥させた。７−ヒド
ロキシ−イソフラボンが47.9g得られた。
収率:91.9％ HPLC法による７−エトキシ−イソフラボン汚染物含有:
0.1〜0.3wt％ 実施例５ 2,4−ジヒドロキシ−フェニル−ベンジル−ケトン25g
（0.1096モル）、ジメチルホルムアミド12.5ml、ピペリ
ジン2mlおよびオルト蟻酸エチル19.7g（0.133モル）か
らなる混合物を80〜90℃で16時間攪拌し、そして、クロ
ロホルム65mlで希釈した。沈殿物を単離し、そして、ク
ロロホルム：メタノール8:1混液と共に煮沸し、それか
ら、濾別し、そして、乾燥させた。７−ヒドロキシ−イ
ソフラボンが23.5g得られた。
収率:90％ 分光分析による生成物含有:98.5wt％ HPLCIによる７−エトキシ−イソフラボン含有:0.2〜0.4
wt％ 実施例６ 2,4−ジヒドロキシ−フェニル−ベンジル−ケトン20g
（0.0877モル）、オルト蟻酸エチル20.7g（17ml,0.14モ
ル）およびモルホリン1mlからなる混合物を温浴上で攪
拌した。25分間加熱した後、晶出が始まった。反応中に
不活性温度は96℃から87℃に後退した。５時間攪拌した
後、反応混合物をクロロホルム48mlで希釈し、その後、
実施例５に述べたように処理した。７−ヒドロキシ−イ
ソフラボンが18.9g得られた。
収率:90.6％ 分光分析による含量:99wt％ HPLCによる７−エトキシ−イソフラボン含有:0.1〜0.2w
t％ 実施例７ 2,4−ジヒドロキシ−フェニル−ベンジル−ケトン100
kg（438.5モル）、ジメチルホルムアミド38kg、モルホ
リン5.2kgおよびオルト蟻酸エチル75kg（506モル）から
なる混合物を80〜90℃で攪拌した。１時間以内に晶出が
開始した。７時間後、この懸濁液に60℃でクロロホルム
360kgを添加した。冷却後、結晶物を遠心分離し、クロ
ロホルムで洗浄し、濾別し、乾燥させた。７−ヒドロキ
シ−イソフラボンが94.5g得られた。
７−エトキシ−イソフラボン含量:0.1wt％ 収率:90.5％ 実施例８ 実施例３で合成した複塩98.5gをジメチルホルムアミ
ド100mlに懸濁させた。臭化イソプロピル44g（0.36モ
ル）を添加し、そして、この反応混合物を75〜80℃で２
時間攪拌し、その後、水250mlに注ぎ込んだ。沈殿物を
濾別し、中性になるまで水で洗浄し、そして、60℃で乾
燥させた。７−イソプロポキシ−イソフラボンが66g得
られた。
活性成分含量:99.5％ 乾燥損失量:0.1％ ７−エトキシ−イソフラボン含量:0.1％ 2,4−ジヒドロキシ−フェニル−ベンジル−ケトンに対
する計算収率:86.1％ 実施例９ 2,4−ジヒドロキシ−フェニル−（3-，4-−ジメトキ
シ−ベンジル）−ケトン14.4g（0.05モル）を、モルホ
リン1mlの存在下で、ジメチルホルムアミド10ml中で、
オルト蟻酸エチル10.5g（0.07モル）と反応させた。こ
の反応混合物を80〜85℃に維持した。２時間以内に固形
物が沈殿した。６時間後、この混合物にクロロホルム10
0mlを添加し、沈殿物を濾別し、そして、乾燥させた。
７−ヒドロキシ−3-，4-−ジメトキシ−イソフラボンが
得られた。
融点:259〜262℃ ジメチルホルムアミドから再結晶させた後の生成物の融
点:263〜264℃ 元素分析値：C17H14Oとして、分子量298 計算値 Ｃ％＝68.46％ Ｈ％＝4.69％ 実測値 Ｃ％＝68.30％ Ｈ％＝4.72％ 生成物はNMR試験による結果と同一であった。
薄層クロマトグラフ： 展開溶剤系：トルエン／酢酸ｎ−ブチル／酢酸＝8:2:1 吸着剤 ：キーゼルゲル 60 F254（メルク社製） 塗布量 :0.2g（10mlジメチルホルムアミド100μｇ） 溶剤先端 :16cm 発色 ：波長254nmの紫外線光源 Rf＝0.4 実施例10 2,4−ジヒドロキシ−フェニル−3,4−エトキシ−ベン
ジル−ケトン47.4g（0.15モル）を、モルホリン3mlの存
在下で、ジメチルホルムアミド20ml中で、オルト蟻酸エ
チル31.5g（0.21モル）と反応させた。この反応混合物
を80〜85℃で６時間維持した。60℃にまで冷却した後、
クロロホルム100mlを添加した。沈殿物を濾別し、そし
て、乾燥させた。
生成物:7−ヒドロキシ−3-，4-−ジエトキシ−イソフラ
ボン 融点:189〜191℃ ジメチルホルムアミドから再結晶させた後の融点:192〜
193℃ 元素分析値：C19H18O5として、 計算値 Ｃ％＝69.93; Ｈ％＝5.52 実測値 Ｃ％＝69.31; Ｈ％＝5.63 分子量:326 NMR分析による結果と一致 薄層クロマトグラフ試験：実施例８参照 Rf＝0.5 実施例11 ジメチルホルムアミド75kg、７−ヒドロキシ−イソフ
ラボン100kg（420モル）、無水炭酸カリウム76g（550.7
モル）および臭化イソプロピル73kg（598.3モル）を75
〜95℃で２時間反応させ、そして、この混合物を100℃
で10分間維持した。この反応混合物に、冷却しながらイ
ソプロパノール45kgおよび水350kgを添加した。結晶懸
濁液を濾過し、25℃で中性になるまで洗浄した。乾燥物
含有量に対して計算された4.4倍量の無水エタノール中
で湿潤生成物を結晶化させた。この生成物をエタノール
と共に濾過し、そして60℃で乾燥させた。７−イソプロ
ポキシ−イソフラボンが112.9kg得られた 融点118〜119℃ 活性成分含有率:99.8％以上（HPLC） ７−エトキシ−イソフラボン含量:0.1％未満、これは汚
染物を含有していなかった。
収率:96％
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 レドニツキー，ラースロー ハンガリー国，ブダペスト・エィチ― 1082，ユレイ・ウッツア 66／ビー (72)発明者 イムレイ，ラヨシュ ハンガリー国，ブダペスト・エィチ― 1131，メウスナー・エス・ウッツア 143 (72)発明者 ホフマン，ジュルジ ハンガリー国，ブダペスト・エィチ― 1136，ヘルゼン・ウッツア ５ (72)発明者 シラーディ，マーリア ハンガリー国，ブダペスト・エィチ― 1152，アッティラ・ウッツア 12 (72)発明者 ショムファイ，エーヴァ ハンガリー国，ブダペスト・エィチ― 1018，ターンチチュ・ウツッア ８ (72)発明者 モンタイ，ティボル ハンガリー国，ブダペスト・エィチ― 1089，バロシュ・ウツッア 123 (56)参考文献 特開 昭53−53657（ＪＰ，Ａ)

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（III） で表わされ、式中、R2およびR3は水素原子またはC1-2ア
    ルコキシ基であるレゾルシノール誘導体を式（IV） (C2H5O)3CH （IV） で表わされるオルト蟻酸エチルと塩基の存在下で反応さ
    せることからなる式（Ｉ） で表わされ、Ｒが水素またはイソプロピル基であり、R2
    およびR3が前記の通りであるイソフラボンの製造方法に
    おいて、 該レゾルシノール誘導体の重量に対して0.3〜２倍容量
    （ml/g）のイソプロパノール、ジメチルフォルムアミ
    ド、ならびに溶媒としてのオルト蟻酸エチルまたはこれ
    らの混合物から選ばれる有機溶剤の存在下で、70〜100
    ℃で式（III）の化合物（置換基は上記の通り）と上記
    式（IV）の化合物を閉環反応させて、式（VII） で表わされ、式中R2とR3は上記の通りである生成物を20
    〜70wt％含む反応混合物である溶液（過飽和）を得、該
    溶液から該生成物を連続的に沈殿させ、冷却後、沈殿し
    た該生成物を濾別するか、または該反応混合物にほぼ等
    量の無水炭酸カリウムを加えて、晶出する式（Ｖ） で表わされ、式中、R2とR3は上記の通りである複塩を単
    離し、上記の式（Ｖ）または（VII）の生成物をハロゲ
    ン化イソプロピルと反応させ、または該式（Ｖ）の生成
    物を酸によって前記式（VII）の化合物に変え、その
    後、高純度の一般式（Ｉ）の生成物を分離することを特
    徴とする前記式（Ｉ）のイソフラボンの製造方法。
  2. 【請求項２】請求項１に記載の方法であって、閉環反応
    を80〜90℃の温度で４〜10時間加熱処理することにより
    行うことを特徴とする方法。
  3. 【請求項３】請求項１〜２のいずれかの項に記載の方法
    であって、閉環反応中に生じたエタノールを反応系から
    除去しないことを特徴とする方法。
  4. 【請求項４】請求項１〜３のいずれかの項に記載の方法
    であって、閉環反応後の反応混合物に無極性溶媒を加え
    て式（VI） で表わされ、R2、R3が前記の通りである副生成物を溶解
    し、40〜80℃で無水炭酸カリウムを添加することを特徴
    とする方法。
  5. 【請求項５】請求項４に記載の方法であって、無極性溶
    媒がトルエンであることを特徴とする方法。
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