JPH0558883A - 医薬組成物 - Google Patents
医薬組成物Info
- Publication number
- JPH0558883A JPH0558883A JP24681091A JP24681091A JPH0558883A JP H0558883 A JPH0558883 A JP H0558883A JP 24681091 A JP24681091 A JP 24681091A JP 24681091 A JP24681091 A JP 24681091A JP H0558883 A JPH0558883 A JP H0558883A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- sulfur
- fatty acid
- alkyl group
- pharmaceutical composition
- containing amine
- Prior art date
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 含硫アミンと不飽和脂肪酸とのアミド誘導体
を主成分とし、安定性に優れた医薬組成物を提供する。 【構成】 含硫アミンと炭素数４〜１８の不飽和脂肪酸
とのアミド誘導体（好ましい態様として式（Ｉ）で表さ
れる化合物）と、珪酸カルシウムなどの珪素化合物とか
らなる医薬組成物。 ＣＨ３（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ−
Ａ−Ｓ−Ｘ （Ｉ） 〔式中、ｍ及びｎは０又は正の整数でその和は０〜１４
であり、Ａはアルキレン基、Ｘは水素原子、アルキル基
等である〕 【効果】 この医薬組成物によれば、含硫アミン−脂肪
酸アミド誘導体の薬効（抗消化性潰瘍活性及び抗炎症活
性）が損なわれず、また副作用のない安全な医薬が得ら
れる。
を主成分とし、安定性に優れた医薬組成物を提供する。 【構成】 含硫アミンと炭素数４〜１８の不飽和脂肪酸
とのアミド誘導体（好ましい態様として式（Ｉ）で表さ
れる化合物）と、珪酸カルシウムなどの珪素化合物とか
らなる医薬組成物。 ＣＨ３（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ−
Ａ−Ｓ−Ｘ （Ｉ） 〔式中、ｍ及びｎは０又は正の整数でその和は０〜１４
であり、Ａはアルキレン基、Ｘは水素原子、アルキル基
等である〕 【効果】 この医薬組成物によれば、含硫アミン−脂肪
酸アミド誘導体の薬効（抗消化性潰瘍活性及び抗炎症活
性）が損なわれず、また副作用のない安全な医薬が得ら
れる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬組成物に関し、さ
らに詳細には、含硫アミンと不飽和脂肪酸とのアミド誘
導体を主成分とする医薬組成物に関する。
らに詳細には、含硫アミンと不飽和脂肪酸とのアミド誘
導体を主成分とする医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】人血清ＩｇＧのアルキル化Ｈ鎖、Ｌ鎖に
は共に強い抗消化性潰瘍活性と抗炎症活性が認められ、
その作用機作の一つとして、抗消化性潰瘍活性について
はこれら物質の示す強い胃液分泌抑制活性の関与が明ら
かとなった。抗炎症活性については、血管透過性抑制、
白血球遊出抑制等の関与が明らかにされている。また、
その活性本体としてＩｇＧのヒンジ領域の−ＳＨ基の関
与が示唆された。この知見を基に、本願出願人は含硫ア
ミンと炭素数４〜１８の不飽和脂肪酸とをアミド結合さ
せたアミド誘導体（以下、含硫アミン−脂肪酸アミド誘
導体と称する）が優れた抗消化性潰瘍活性及び抗炎症活
性を有することを見出している（特開昭６２−５７号公
報）。
は共に強い抗消化性潰瘍活性と抗炎症活性が認められ、
その作用機作の一つとして、抗消化性潰瘍活性について
はこれら物質の示す強い胃液分泌抑制活性の関与が明ら
かとなった。抗炎症活性については、血管透過性抑制、
白血球遊出抑制等の関与が明らかにされている。また、
その活性本体としてＩｇＧのヒンジ領域の−ＳＨ基の関
与が示唆された。この知見を基に、本願出願人は含硫ア
ミンと炭素数４〜１８の不飽和脂肪酸とをアミド結合さ
せたアミド誘導体（以下、含硫アミン−脂肪酸アミド誘
導体と称する）が優れた抗消化性潰瘍活性及び抗炎症活
性を有することを見出している（特開昭６２−５７号公
報）。
【０００３】上記の含硫アミン−脂肪酸アミド誘導体の
製剤化に際して、有効成分を均一かつ安定に分散させる
ため賦形剤が使用されるが、賦形剤の種類によって薬物
の吸収量や吸収速度が影響を受け、賦形剤が薬効の発現
に大きな影響を及ぼすことが知られている。従来、薬効
に影響を及ぼさない賦形剤として、ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油が繁用されているが、ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油は副作用を有することが報告されており、
副作用のない賦形剤が求められている。また、含硫アミ
ン−脂肪酸アミド誘導体は、保存状態によっては、経時
的に酸化されてＳ−酸化体が生成するという問題があ
る。このような問題から、含硫アミン−脂肪酸アミド誘
導体の薬効に影響を及ぼすことなくかつ副作用のない賦
形剤を種々検討した結果、アブラ類が該含硫アミン−脂
肪酸アミド誘導体の薬効を損なうことなくかつ均一に分
散させ得ることを見出した。また、トコフェロール等が
Ｓ−酸化体の生成を抑制し、安定性を改善することを見
出している（特開平１−２２４３１５号）。
製剤化に際して、有効成分を均一かつ安定に分散させる
ため賦形剤が使用されるが、賦形剤の種類によって薬物
の吸収量や吸収速度が影響を受け、賦形剤が薬効の発現
に大きな影響を及ぼすことが知られている。従来、薬効
に影響を及ぼさない賦形剤として、ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油が繁用されているが、ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油は副作用を有することが報告されており、
副作用のない賦形剤が求められている。また、含硫アミ
ン−脂肪酸アミド誘導体は、保存状態によっては、経時
的に酸化されてＳ−酸化体が生成するという問題があ
る。このような問題から、含硫アミン−脂肪酸アミド誘
導体の薬効に影響を及ぼすことなくかつ副作用のない賦
形剤を種々検討した結果、アブラ類が該含硫アミン−脂
肪酸アミド誘導体の薬効を損なうことなくかつ均一に分
散させ得ることを見出した。また、トコフェロール等が
Ｓ−酸化体の生成を抑制し、安定性を改善することを見
出している（特開平１−２２４３１５号）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、副作
用のない賦形剤を用い且つ安定性に優れた含硫アミン−
脂肪酸アミド誘導体医薬組成物を提供することである。
用のない賦形剤を用い且つ安定性に優れた含硫アミン−
脂肪酸アミド誘導体医薬組成物を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】上記の目的を達成するた
めになされた本発明は、(i)含硫アミン−脂肪酸アミド
誘導体及び(ii)珪素化合物からなることを特徴とする医
薬組成物に関する。以下、本発明をより詳細に説明す
る。
めになされた本発明は、(i)含硫アミン−脂肪酸アミド
誘導体及び(ii)珪素化合物からなることを特徴とする医
薬組成物に関する。以下、本発明をより詳細に説明す
る。
【０００６】主成分 本発明の医薬組成物は含硫アミン−脂肪酸アミド誘導体
を主成分とするものである。本発明で使用される含硫ア
ミン−脂肪酸アミド誘導体は、含硫アミン（Ｓ原子を有
するアミノ化合物）と炭素数４〜１８の不飽和脂肪酸と
をアミド結合させてなるアミド誘導体である。即ち、該
アミド誘導体は、含硫アミン化合物のアミノ基と上記脂
肪酸のカルボキシル基とをアミド結合させたものであ
る。また、該アミド誘導体は、当該化合物中に、ＳＨ基
を有する場合、当該ＳＨ基をアルキル化した化合物をも
包含するものである（以下、特に言及しないかぎり、該
アミド誘導体にはかかるアルキル化した化合物をも包含
する）。また、アルキル化した化合物におけるアルキル
基としては、置換アルキル基をも包含するものである。
このような置換アルキル基としては、Ｎ，Ｎ−ジアルキ
ルカルバミド−アルキル基、アルコキシカルボニル−ア
ルキル基、カルボキシ−アルキル基、シアノ−アルキル
基、アミノ−アルキル基、ベンゾイル−アルキル基、シ
クロアルキル−アルキル基、アラルキル基、カルバモイ
ル−アルキル基、Ｎ−アルキルカルバモイル−アルキル
基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル−アルキル基、複
素環−アルキル基等が例示される。
を主成分とするものである。本発明で使用される含硫ア
ミン−脂肪酸アミド誘導体は、含硫アミン（Ｓ原子を有
するアミノ化合物）と炭素数４〜１８の不飽和脂肪酸と
をアミド結合させてなるアミド誘導体である。即ち、該
アミド誘導体は、含硫アミン化合物のアミノ基と上記脂
肪酸のカルボキシル基とをアミド結合させたものであ
る。また、該アミド誘導体は、当該化合物中に、ＳＨ基
を有する場合、当該ＳＨ基をアルキル化した化合物をも
包含するものである（以下、特に言及しないかぎり、該
アミド誘導体にはかかるアルキル化した化合物をも包含
する）。また、アルキル化した化合物におけるアルキル
基としては、置換アルキル基をも包含するものである。
このような置換アルキル基としては、Ｎ，Ｎ−ジアルキ
ルカルバミド−アルキル基、アルコキシカルボニル−ア
ルキル基、カルボキシ−アルキル基、シアノ−アルキル
基、アミノ−アルキル基、ベンゾイル−アルキル基、シ
クロアルキル−アルキル基、アラルキル基、カルバモイ
ル−アルキル基、Ｎ−アルキルカルバモイル−アルキル
基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル−アルキル基、複
素環−アルキル基等が例示される。
【０００７】上記アルキル基又は置換アルキル基（Ｎ−
アルキル部分も含め）のアルキル部分及びアルコキシ部
分としては、直鎖状または分岐鎖状の炭素数１〜４のも
のであることが好ましく、より具体的には次のような基
が例示される。 (1)アルキル基：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチルなど。 (2)Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバミド−アルキル基：Ｎ，
Ｎ−ジメチルカルバミドメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカル
バミドメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミド）エ
チル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミド）プロピルな
ど。 (3)アルコキシカルボニル−アルキル基：メトキシカル
ボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、２−（メト
キシカルボニル）エチル、２−（エトキシカルボニル）
エチル、３−（エトキシカルボニル）プロピルなど。
アルキル部分も含め）のアルキル部分及びアルコキシ部
分としては、直鎖状または分岐鎖状の炭素数１〜４のも
のであることが好ましく、より具体的には次のような基
が例示される。 (1)アルキル基：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチルなど。 (2)Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバミド−アルキル基：Ｎ，
Ｎ−ジメチルカルバミドメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカル
バミドメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミド）エ
チル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミド）プロピルな
ど。 (3)アルコキシカルボニル−アルキル基：メトキシカル
ボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、２−（メト
キシカルボニル）エチル、２−（エトキシカルボニル）
エチル、３−（エトキシカルボニル）プロピルなど。
【０００８】(4)カルボキシ−アルキル基：カルボキシ
メチル、２−カルボキシエチル、２−カルボキシ−１−
メチルエチル、３−カルボキシプロピル、４−カルボキ
シブチルなど。 (5)シアノ−アルキル基：シアノメチル、２−シアノエ
チル、３−シアノプロピル、３−シアノ−２−メチルプ
ロピル、４−シアノブチルなど。 (6)アミノ−アルキル基：アミノメチル、２−アミノエ
チル、３−アミノプロピル、４−アミノブチルなど。
メチル、２−カルボキシエチル、２−カルボキシ−１−
メチルエチル、３−カルボキシプロピル、４−カルボキ
シブチルなど。 (5)シアノ−アルキル基：シアノメチル、２−シアノエ
チル、３−シアノプロピル、３−シアノ−２−メチルプ
ロピル、４−シアノブチルなど。 (6)アミノ−アルキル基：アミノメチル、２−アミノエ
チル、３−アミノプロピル、４−アミノブチルなど。
【０００９】(7)ベンゾイル−アルキル基：ベンゾイル
メチル、２−ベンゾイルエチル、３−ベンゾイルプロピ
ル、４−ベンゾイルブチルなど。 (8)シクロアルキル−アルキル基：シクロペンチルメチ
ル、２−シクロペンチルエチル、１−シクロペンチルエ
チル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチ
ル、１−シクロヘキシルエチル、３−シクロヘキシルプ
ロピル、４−シクロヘキシルブチル、シクロヘプチルメ
チルなど。 (9)アラルキル基：ベンジル、１−フェニルエチル、２
−フェニルエチル、ベンズヒドリル、３−フェニルプロ
ピルなど。
メチル、２−ベンゾイルエチル、３−ベンゾイルプロピ
ル、４−ベンゾイルブチルなど。 (8)シクロアルキル−アルキル基：シクロペンチルメチ
ル、２−シクロペンチルエチル、１−シクロペンチルエ
チル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチ
ル、１−シクロヘキシルエチル、３−シクロヘキシルプ
ロピル、４−シクロヘキシルブチル、シクロヘプチルメ
チルなど。 (9)アラルキル基：ベンジル、１−フェニルエチル、２
−フェニルエチル、ベンズヒドリル、３−フェニルプロ
ピルなど。
【００１０】(10)カルバモイル−アルキル基：カルバモ
イルメチル、２−カルバモイルエチル、３−カルバモイ
ルプロピル、２−カルバモイルプロピル、４−カルバモ
イルブチルなど。 (11)Ｎ−アルキルカルバモイル−アルキル基：Ｎ−メチ
ルカルバモイルメチル、２−（Ｎ−メチルカルバモイ
ル）エチル、２−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチル、
３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピルなど。 (12)Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル−アルキル基：
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルカルバモイルメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイル）エチルなど。
イルメチル、２−カルバモイルエチル、３−カルバモイ
ルプロピル、２−カルバモイルプロピル、４−カルバモ
イルブチルなど。 (11)Ｎ−アルキルカルバモイル−アルキル基：Ｎ−メチ
ルカルバモイルメチル、２−（Ｎ−メチルカルバモイ
ル）エチル、２−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチル、
３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピルなど。 (12)Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル−アルキル基：
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルカルバモイルメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイル）エチルなど。
【００１１】(13)複素環−アルキル基：複素環部分の複
素環としては、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、
イミダゾールなどの含窒素複素環が好ましい。さらに具
体的には次のような基が挙げられる。 (a)ピペリジニル−アルキル基：ピペリジノメチル、２
−ピペリジニルメチル、２−ピペリジノエチル、２−
（２−ピペリジニル）エチル、３−（３−ピペリジニ
ル）プロピル、４−ピペリジノブチルなど。 (b)Ｎ−アルキルピペリジニル−アルキル基：Ｎ−メチ
ル−２−ピペリジニルメチル、Ｎ−エチル−２−ピペリ
ジニルメチル、２−（Ｎ−メチル−２−ピペリジニル）
エチル、２−（Ｎ−エチル−２−ピペリジニル）エチ
ル、３−（Ｎ−メチル−２−ピペリジニル）プロピルな
ど。
素環としては、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、
イミダゾールなどの含窒素複素環が好ましい。さらに具
体的には次のような基が挙げられる。 (a)ピペリジニル−アルキル基：ピペリジノメチル、２
−ピペリジニルメチル、２−ピペリジノエチル、２−
（２−ピペリジニル）エチル、３−（３−ピペリジニ
ル）プロピル、４−ピペリジノブチルなど。 (b)Ｎ−アルキルピペリジニル−アルキル基：Ｎ−メチ
ル−２−ピペリジニルメチル、Ｎ−エチル−２−ピペリ
ジニルメチル、２−（Ｎ−メチル−２−ピペリジニル）
エチル、２−（Ｎ−エチル−２−ピペリジニル）エチ
ル、３−（Ｎ−メチル−２−ピペリジニル）プロピルな
ど。
【００１２】本発明において、含硫アミンとしてはＳ原
子を有するアミノ化合物であれば特に限定されない。含
硫アミン中のアミノ基の数は１又は２であることが好ま
しい。含硫アミンとしては、具体的にはシステイン、シ
ステアミン、シスタミン、アミノプロパンチオール、メ
チオニン、エチオニンなどが挙げられ、特にシステアミ
ン、シスタミンが好ましい。また、含硫アミンはそのＳ
Ｈ基が上記のアルキル基で予め置換された化合物も包含
する。
子を有するアミノ化合物であれば特に限定されない。含
硫アミン中のアミノ基の数は１又は２であることが好ま
しい。含硫アミンとしては、具体的にはシステイン、シ
ステアミン、シスタミン、アミノプロパンチオール、メ
チオニン、エチオニンなどが挙げられ、特にシステアミ
ン、シスタミンが好ましい。また、含硫アミンはそのＳ
Ｈ基が上記のアルキル基で予め置換された化合物も包含
する。
【００１３】一方、不飽和脂肪酸としては、炭素数４〜
１８、好ましくは８〜１３であれば特に限定されない。
不飽和基としては二重結合が好ましく、また不飽和基の
数には特に制限はないが、好ましくは１〜３である。さ
らに不飽和基の位置にも特に制限はない。かかる不飽和
脂肪酸の例としては、具体的には下記のものが挙げられ
る。 ２−オクテン酸 (2-Octenoic acid): ＣＨ3（ＣＨ2）4ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ ２−デセン酸 (2-Decenoic acid): ＣＨ3（ＣＨ2）6ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ ２−ウンデセン酸 (2-Undecenoic acid): ＣＨ3（ＣＨ2）7ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ ２−トリデセン酸 (2-Tridecenoic acid): ＣＨ3（ＣＨ2）9ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ
１８、好ましくは８〜１３であれば特に限定されない。
不飽和基としては二重結合が好ましく、また不飽和基の
数には特に制限はないが、好ましくは１〜３である。さ
らに不飽和基の位置にも特に制限はない。かかる不飽和
脂肪酸の例としては、具体的には下記のものが挙げられ
る。 ２−オクテン酸 (2-Octenoic acid): ＣＨ3（ＣＨ2）4ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ ２−デセン酸 (2-Decenoic acid): ＣＨ3（ＣＨ2）6ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ ２−ウンデセン酸 (2-Undecenoic acid): ＣＨ3（ＣＨ2）7ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ ２−トリデセン酸 (2-Tridecenoic acid): ＣＨ3（ＣＨ2）9ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ
【００１４】かかる不飽和脂肪酸としては、特に一般式 ＣＨ3（ＣＨ2）mＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）nＣＯＯＨ （式中、ｍとｎとの和は０〜１４の整数）で表される不
飽和脂肪酸が好ましい。ここにｍ＋ｎは０〜１４の整数
を示し、好ましくは４〜９の整数、より好ましくは６又
は７である。ここにｍとしては０〜１４の整数が好まし
く、より好ましくは４〜９、特に好ましくは６又は７、
また、ｎとしては０又は１が好ましく、より好ましくは
０である。
飽和脂肪酸が好ましい。ここにｍ＋ｎは０〜１４の整数
を示し、好ましくは４〜９の整数、より好ましくは６又
は７である。ここにｍとしては０〜１４の整数が好まし
く、より好ましくは４〜９、特に好ましくは６又は７、
また、ｎとしては０又は１が好ましく、より好ましくは
０である。
【００１５】含硫アミン−脂肪酸アミド誘導体の好まし
い態様としては、一般式 ＣＨ3（ＣＨ2）mＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）nＣＯＮＨ−Ａ−Ｓ−Ｘ （Ｉ） ［式中、ｍ及びｎは前記と同意義、Ａはアルキレン基、
Ｘは水素原子、置換基を有することのあるアルキル基、
又は基： ＣＨ3（ＣＨ2）pＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）qＣＯＮＨ−Ａ−Ｓ− （式中、ｐとｑとの和は０〜１４の整数、Ａは前記と同
意義）を示す］で表される化合物が挙げられる。一般式
（Ｉ）において、ｐ＋ｑは０〜１４の整数を示し、好ま
しくは４〜９の整数、より好ましくは６又は７である。
ここにｐとしては０〜１４の整数が好ましく、より好ま
しくは４〜９、特に好ましくは６又は７、また、ｑとし
ては０又は１が好ましく、より好ましくは０である。Ａ
で表されるアルキレン基としては炭素数１〜３の直鎖状
又は分岐鎖状のものが挙げられ、具体的にはメチレン、
エチレン、トリメチレン等が例示され、特にエチレンが
好ましい。
い態様としては、一般式 ＣＨ3（ＣＨ2）mＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）nＣＯＮＨ−Ａ−Ｓ−Ｘ （Ｉ） ［式中、ｍ及びｎは前記と同意義、Ａはアルキレン基、
Ｘは水素原子、置換基を有することのあるアルキル基、
又は基： ＣＨ3（ＣＨ2）pＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）qＣＯＮＨ−Ａ−Ｓ− （式中、ｐとｑとの和は０〜１４の整数、Ａは前記と同
意義）を示す］で表される化合物が挙げられる。一般式
（Ｉ）において、ｐ＋ｑは０〜１４の整数を示し、好ま
しくは４〜９の整数、より好ましくは６又は７である。
ここにｐとしては０〜１４の整数が好ましく、より好ま
しくは４〜９、特に好ましくは６又は７、また、ｑとし
ては０又は１が好ましく、より好ましくは０である。Ａ
で表されるアルキレン基としては炭素数１〜３の直鎖状
又は分岐鎖状のものが挙げられ、具体的にはメチレン、
エチレン、トリメチレン等が例示され、特にエチレンが
好ましい。
【００１６】前記一般式（Ｉ）で表される含硫アミン−
脂肪酸アミド誘導体の具体例としては、Ｎ，Ｎ´−ビス
（２−ウンデセノイル）シスタミン、Ｎ，Ｎ´−ビス
（２−オクテノイル）シスタミン、Ｎ，Ｎ´−ビス（２
−デセノイル）シスタミン、Ｎ，Ｎ´−ビス（２−トリ
デセノイル）シスタミン、Ｓ−カルバモイルメチル−Ｎ
−（２−ウンデセノイル）システアミン、Ｓ−カルバモ
イルメチル−Ｎ−（２−オクテノイル）システアミン、
Ｓ−カルバモイルメチル−Ｎ−（２−デセノイル）シス
テアミン、Ｓ−カルバモイルメチル−Ｎ−（２−トリデ
セノイル）システアミン、Ｓ−（２−シクロヘキシルエ
チル）−Ｎ−（２−デセノイル）システアミン、Ｓ−シ
クロヘキシルメチル−Ｎ−（２−デセノイル）システア
ミン、Ｓ−メチル−Ｎ−（２−デセノイル）システアミ
ン、Ｓ−ブチル−Ｎ−（２−デセノイル）システアミ
ン、Ｓ−ベンジル−Ｎ−（２−デセノイル）システアミ
ン、Ｎ−（２−デセノイル）−Ｓ−（２−フェニルエチ
ル）システアミン、Ｎ−（２−デセノイル）−Ｓ−
［（１−メチル−２−ピペリジニル）メチル］システア
ミン等が挙げられる。
脂肪酸アミド誘導体の具体例としては、Ｎ，Ｎ´−ビス
（２−ウンデセノイル）シスタミン、Ｎ，Ｎ´−ビス
（２−オクテノイル）シスタミン、Ｎ，Ｎ´−ビス（２
−デセノイル）シスタミン、Ｎ，Ｎ´−ビス（２−トリ
デセノイル）シスタミン、Ｓ−カルバモイルメチル−Ｎ
−（２−ウンデセノイル）システアミン、Ｓ−カルバモ
イルメチル−Ｎ−（２−オクテノイル）システアミン、
Ｓ−カルバモイルメチル−Ｎ−（２−デセノイル）シス
テアミン、Ｓ−カルバモイルメチル−Ｎ−（２−トリデ
セノイル）システアミン、Ｓ−（２−シクロヘキシルエ
チル）−Ｎ−（２−デセノイル）システアミン、Ｓ−シ
クロヘキシルメチル−Ｎ−（２−デセノイル）システア
ミン、Ｓ−メチル−Ｎ−（２−デセノイル）システアミ
ン、Ｓ−ブチル−Ｎ−（２−デセノイル）システアミ
ン、Ｓ−ベンジル−Ｎ−（２−デセノイル）システアミ
ン、Ｎ−（２−デセノイル）−Ｓ−（２−フェニルエチ
ル）システアミン、Ｎ−（２−デセノイル）−Ｓ−
［（１−メチル−２−ピペリジニル）メチル］システア
ミン等が挙げられる。
【００１７】本発明で使用される含硫アミン−脂肪酸ア
ミド誘導体は、自体既知のアミド化法によって製造する
ことができ、例えば、前記特開昭６２−５７号公報記載
の方法又はこれに準ずる方法により得ることができる。
なお、含硫アミン−脂肪酸アミド誘導体が、アルキル化
されていない含硫アミンを使用して製造された遊離のＳ
Ｈ基を有する場合には、さらにアルキル化を行ってアル
キル化アミド誘導体としてもよい。また、該アミド誘導
体が、Ｓ−Ｓ（ジスルフィド）基を有する場合には、Ｓ
−Ｓ結合を還元してＳＨ基とした後アルキル化を行って
アルキルアミド誘導体とすることができる。当該アルキ
ル化は自体公知の手段にて行われる。
ミド誘導体は、自体既知のアミド化法によって製造する
ことができ、例えば、前記特開昭６２−５７号公報記載
の方法又はこれに準ずる方法により得ることができる。
なお、含硫アミン−脂肪酸アミド誘導体が、アルキル化
されていない含硫アミンを使用して製造された遊離のＳ
Ｈ基を有する場合には、さらにアルキル化を行ってアル
キル化アミド誘導体としてもよい。また、該アミド誘導
体が、Ｓ−Ｓ（ジスルフィド）基を有する場合には、Ｓ
−Ｓ結合を還元してＳＨ基とした後アルキル化を行って
アルキルアミド誘導体とすることができる。当該アルキ
ル化は自体公知の手段にて行われる。
【００１８】珪素系化合物 本発明で使用される珪素系化合物としては、例えば、無
水珪酸、軽質無水珪酸、含水二酸化珪素、珪酸カルシウ
ム、珪酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。これ
らの珪素系化合物は２種以上を併用してもよい。本発明
の医薬組成物中の珪酸系化合物の含量は、主成分である
含硫アミン−脂肪酸アミド誘導体100重量部当り10〜100
0重量部、好ましくは50〜100重量部である。
水珪酸、軽質無水珪酸、含水二酸化珪素、珪酸カルシウ
ム、珪酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。これ
らの珪素系化合物は２種以上を併用してもよい。本発明
の医薬組成物中の珪酸系化合物の含量は、主成分である
含硫アミン−脂肪酸アミド誘導体100重量部当り10〜100
0重量部、好ましくは50〜100重量部である。
【００１９】本発明の医薬組成物においては、主成分で
ある含硫アミン−脂肪酸アミド誘導体の経時的な酸化を
抑制するため、抗酸化剤を添加するのが好ましい。抗酸
化剤としては、医薬製剤に用いられるものであれば各種
の抗酸化剤を使用できるが、好適にはトコフェロールが
用いられる。トコフェロールは、α型、β型若しくはγ
型又はこれらの混合物のいずれでもよく、更にＤ体、Ｌ
体、ＤＬ体のいずれでもよい。トコフェロールの添加量
は、主成分である含硫アミン−脂肪酸アミド誘導体100
重量部当り0.002〜2重量部、好ましくは0.02〜0.2重量
部である。
ある含硫アミン−脂肪酸アミド誘導体の経時的な酸化を
抑制するため、抗酸化剤を添加するのが好ましい。抗酸
化剤としては、医薬製剤に用いられるものであれば各種
の抗酸化剤を使用できるが、好適にはトコフェロールが
用いられる。トコフェロールは、α型、β型若しくはγ
型又はこれらの混合物のいずれでもよく、更にＤ体、Ｌ
体、ＤＬ体のいずれでもよい。トコフェロールの添加量
は、主成分である含硫アミン−脂肪酸アミド誘導体100
重量部当り0.002〜2重量部、好ましくは0.02〜0.2重量
部である。
【００２０】主成分である含硫アミン−脂肪酸アミド誘
導体の珪素系化合物に対する分散性を改善するため、好
ましくは界面活性剤が添加される。界面活性剤として
は、非イオン系界面活性剤が好適に使用され、例えば、
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、
ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソ
ルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸
エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレ
ンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリ
セリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸
エステル等が例示される。非イオン系界面活性剤の添加
量は、主成分である含硫アミン−脂肪酸アミド誘導体10
0重量部当り10〜1000重量部、好ましくは30〜300重量部
である。
導体の珪素系化合物に対する分散性を改善するため、好
ましくは界面活性剤が添加される。界面活性剤として
は、非イオン系界面活性剤が好適に使用され、例えば、
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、
ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソ
ルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸
エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレ
ンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリ
セリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸
エステル等が例示される。非イオン系界面活性剤の添加
量は、主成分である含硫アミン−脂肪酸アミド誘導体10
0重量部当り10〜1000重量部、好ましくは30〜300重量部
である。
【００２１】さらに、必要により、他の成分を添加する
こともでき、他の成分としては、この分野で通常用いら
れる添加剤、例えば、安定化剤、防腐剤、保存剤、増粘
剤、着色剤等が挙げられる。これらの添加剤は、単独で
又は適宜混合して適宜量が本発明の医薬組成物中に添加
される。本発明の医薬組成物は、製剤上の常套手段によ
り製剤化することができる。かかる製剤としては、散
剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤などの固形製剤が挙げられ、
これらの製剤化は製剤上の常套手段により行うことがで
きる。
こともでき、他の成分としては、この分野で通常用いら
れる添加剤、例えば、安定化剤、防腐剤、保存剤、増粘
剤、着色剤等が挙げられる。これらの添加剤は、単独で
又は適宜混合して適宜量が本発明の医薬組成物中に添加
される。本発明の医薬組成物は、製剤上の常套手段によ
り製剤化することができる。かかる製剤としては、散
剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤などの固形製剤が挙げられ、
これらの製剤化は製剤上の常套手段により行うことがで
きる。
【００２２】
【発明の効果】本発明の医薬組成物は、含硫アミン−脂
肪酸アミド誘導体の薬効が損なわれず、また副作用のな
い医薬が得られる。さらに、Ｓ−酸化体の生成が抑制さ
れ、安定性が改善される。したがって、本発明の医薬組
成物は、含硫アミン−脂肪酸アミド誘導体の従来にない
効果的な製剤化を可能とするもので、臨床上及び医療産
業において有用である。
肪酸アミド誘導体の薬効が損なわれず、また副作用のな
い医薬が得られる。さらに、Ｓ−酸化体の生成が抑制さ
れ、安定性が改善される。したがって、本発明の医薬組
成物は、含硫アミン−脂肪酸アミド誘導体の従来にない
効果的な製剤化を可能とするもので、臨床上及び医療産
業において有用である。
【００２３】
【実施例】本発明をより詳細に説明するために実施例及
び実験例を挙げるが、本発明はこれらによって何ら限定
されるものではない。 実施例１ Ｓ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−（２−デセノ
イル）システアミン［以下、化合物(1)と称する］100g
及び珪酸カルシウム50gを混和した後、常法に準じて製
剤化し、１包当り化合物(1)として100mgを含有する細粒
剤を調製した。
び実験例を挙げるが、本発明はこれらによって何ら限定
されるものではない。 実施例１ Ｓ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−（２−デセノ
イル）システアミン［以下、化合物(1)と称する］100g
及び珪酸カルシウム50gを混和した後、常法に準じて製
剤化し、１包当り化合物(1)として100mgを含有する細粒
剤を調製した。
【００２４】実施例２ 化合物(1)100g、珪酸カルシウム50g及びトコフェロール
0.02gを混和した後、常法に準じて製剤化し、１包当り
化合物(1)として100mgを含有する細粒剤を調製した。
0.02gを混和した後、常法に準じて製剤化し、１包当り
化合物(1)として100mgを含有する細粒剤を調製した。
【００２５】実施例３ 化合物(1)100g、珪酸カルシウム200g、Tween80 300g及
びトコフェロール0.02gを混和した後、常法に準じて製
剤化し、１包当り化合物(1)として100mgを含有する細粒
剤を調製した。
びトコフェロール0.02gを混和した後、常法に準じて製
剤化し、１包当り化合物(1)として100mgを含有する細粒
剤を調製した。
【００２６】実験例１(外観) 吸着剤と細粒剤の外観の関係を検討した。常法に準じ
て、表１の組成で細粒剤を調製し、外観を観察した。そ
の結果を表１に併せて示す。 表１中、外観の欄の×は湿った感じを、〇は特に問題
なしを示す。表１に示されるように、珪素系化合物を用
いた製剤は良好な外観を呈した。
て、表１の組成で細粒剤を調製し、外観を観察した。そ
の結果を表１に併せて示す。 表１中、外観の欄の×は湿った感じを、〇は特に問題
なしを示す。表１に示されるように、珪素系化合物を用
いた製剤は良好な外観を呈した。
【００２７】実験例２（保存安定性） 添加剤と保存安定性の関係を検討した。常法に準じて、
表２の組成で細粒剤を調製し、６０℃で４週間保存し、
残存有効成分含量（％）を測定した。その結果を表２に
併せて示す。
表２の組成で細粒剤を調製し、６０℃で４週間保存し、
残存有効成分含量（％）を測定した。その結果を表２に
併せて示す。
【００２８】実験例３ 添加剤と溶出性の関係を検討した。常法に準じて、表３
及び４の組成で細粒剤を調製し、下記の条件に基づいて
溶出試験を行った。その結果を表３及び４に併せて示
す。表３及び４に示されるように、本発明の製剤は何れ
も良好な溶出性を有することが明らかとなった。
及び４の組成で細粒剤を調製し、下記の条件に基づいて
溶出試験を行った。その結果を表３及び４に併せて示
す。表３及び４に示されるように、本発明の製剤は何れ
も良好な溶出性を有することが明らかとなった。
【００２９】なお、溶出試験は、下記の試験条件にて行
った。溶出試験法の設定 試験方法：第１１改正日本薬局方 第２法（パドル法） 製剤量：化合物(1)１００ｍｇ相当 試験液：３％ ＨＣＯ−６０（３７℃） 回転数：１００ｒｐｍ 補充液量：１０ｍｌ 溶出液量：９００ｍｌ 測定点：１２０分 測定：ＨＰＬＣ法
った。溶出試験法の設定 試験方法：第１１改正日本薬局方 第２法（パドル法） 製剤量：化合物(1)１００ｍｇ相当 試験液：３％ ＨＣＯ−６０（３７℃） 回転数：１００ｒｐｍ 補充液量：１０ｍｌ 溶出液量：９００ｍｌ 測定点：１２０分 測定：ＨＰＬＣ法
【００３０】
【００３１】
【００３２】実験例４（血中濃度） 添加剤と血中濃度の関係を検討した。上記実験例３の細
粒剤Ａ0、Ａ3及びＢ0を用い、以下の条件で実験を行
い、血中濃度を測定した。その結果を図１に示した。図
１から明らかなように、本発明の製剤は吸収性に優れ、
投与後、血中濃度が速やかに上昇することが判明した。
粒剤Ａ0、Ａ3及びＢ0を用い、以下の条件で実験を行
い、血中濃度を測定した。その結果を図１に示した。図
１から明らかなように、本発明の製剤は吸収性に優れ、
投与後、血中濃度が速やかに上昇することが判明した。
【００３３】なお、試験条件は下記の通りである。ラット経口投与試験方法 動物：ＳＤ系雄性ラット 週令：６週令で搬入し、１週間の予備飼育後７週令にて
使用した。 体重：２３０ｇ前後 摂餌：投与前１５時間、投与後９時間絶食 投与製剤：14Ｃ化した化合物(1)の細粒 投与量：２ｍｇ／ｋｇ 投与活性：２０μＣｉ／ｋｇ 投与方法：２ｍｇ／ｋｇの投与量を０．５％ＣＭＣ−Ｎ
ａ水溶液に懸濁し、４ｍｌ／ｋｇを強制経口投与した。 採血時間：投与後、０．５、１、２、３、６、９、２４
時間目に頚静脈より約５００μｌ採血した。
使用した。 体重：２３０ｇ前後 摂餌：投与前１５時間、投与後９時間絶食 投与製剤：14Ｃ化した化合物(1)の細粒 投与量：２ｍｇ／ｋｇ 投与活性：２０μＣｉ／ｋｇ 投与方法：２ｍｇ／ｋｇの投与量を０．５％ＣＭＣ−Ｎ
ａ水溶液に懸濁し、４ｍｌ／ｋｇを強制経口投与した。 採血時間：投与後、０．５、１、２、３、６、９、２４
時間目に頚静脈より約５００μｌ採血した。
【図１】本発明の医薬組成物をラットに経口投与した際
の血中の濃度の推移を示す図である。
の血中の濃度の推移を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 7252−4Ｃ 33/00 8314−4Ｃ 33/08 8314−4Ｃ 33/12 8314−4Ｃ 47/02 Ｂ 7329−4Ｃ Ｊ 7329−4Ｃ
Claims (5)
- 【請求項１】 (i)含硫アミンと炭素数４〜１８の不
飽和脂肪酸とをアミド結合させてなるアミド誘導体及び
(ii)珪素系化合物からなることを特徴とする医薬組成
物。 - 【請求項２】 含硫アミン部分のＳＨ基がアルキル
基、シクロアルキル−アルキル基、アラルキル基、カル
バモイル−アルキル基、Ｎ−アルキルカルバモイル−ア
ルキル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル−アルキル
基、ピペリジニル−アルキル基及びＮ−アルキルピペリ
ジニル−アルキル基から選ばれる置換基でアルキル化さ
れている請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項３】 含硫アミンがアルキル化システアミン
である請求項２記載の医薬組成物。 - 【請求項４】 不飽和脂肪酸が、一般式 ＣＨ3（ＣＨ2）mＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）nＣＯＯＨ （式中、ｍとｎとの和は０〜１４の整数を示す）で表さ
れる化合物である請求項１から３のいずれかに記載の医
薬組成物。 - 【請求項５】 抗酸化剤として、トコフェロールを含
有する請求項１から４のいずれかに記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24681091A JPH0558883A (ja) | 1991-08-31 | 1991-08-31 | 医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24681091A JPH0558883A (ja) | 1991-08-31 | 1991-08-31 | 医薬組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0558883A true JPH0558883A (ja) | 1993-03-09 |
Family
ID=17154025
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24681091A Pending JPH0558883A (ja) | 1991-08-31 | 1991-08-31 | 医薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0558883A (ja) |
-
1991
- 1991-08-31 JP JP24681091A patent/JPH0558883A/ja active Pending
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