JPH0558975A - アルコキシカルボニルアセトアニリド類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 アニリン類と低級脂肪族ジカルボン酸ジエス
テル類とを縮合させてアルコキシカルボニルアセトアニ
リド類を製造するに際し、アルコール類をアニリン類１
モル当たり０．１モル以上添加して該縮合を行なうこと
を特徴とするアルコキシカルボニルアセトニトリド類の
製造法。 【効果】 低級脂肪族ジカルボン酸ジエステル類を大過
剰使用する事無く収率よくアルコキシカルボニルアセト
アニリド類を生産できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬、農薬等の合成中間
体として有用なアルコキシカルボニルアセトアニリド類
の製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】アニリ
ン類と低級脂肪族ジカルボン酸ジエステル類を縮合させ
てアルコキシカルボニルアセトアニリド類を得ることは
公知である（Ｍｉｃｈｉａｋｉ Ｔｏｍｉｎａｇａ ｅ
ｔ．ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２
９，２１６１，（１９８１））。

【０００３】しかしながら、この反応では低級脂肪族ジ
カルボン酸ジエステル類１分子が１分子のアニリン類と
反応して生成する目的のアルコキシカルボニルアセトア
ニリド類の他に、２分子のアニリン類と反応したジアニ
リド体が副生する。このため、ジアニリド体の副生を減
らすために低級脂肪族ジカルボン酸ジエステル類をアニ
リン類に対し大過剰使用する必要が有り、反応時の液量
が多く生産性が低い、反応後の過剰の低級脂肪族ジカル
ボン酸ジエステル類回収に長時間かかる等の問題点を有
していた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者等は従来の問題
点を解決すべく、ジアニリド体の副生を増やさずに低級
脂肪族ジカルボン酸ジエステル類の使用量を減らすため
の方法につき種々検討した結果、アニリン類と低級脂肪
族ジカルボン酸ジエステル類とを縮合させる反応はそれ
自体アルコールを副生するが、アルコールをあらかじめ
添加して反応させることにより、本発明の目的が達成さ
れることを見いだし、本発明を完成した。

【０００５】すなわち、本発明の要旨は、アニリン類と
低級脂肪族ジカルボン酸ジエステル類とを縮合させてア
ルコキシカルボニルアセトアニリドを製造するに際し、
アルコール類をアニリン類１モル当たり０．１モル以上
添加して該縮合を行なうことを特徴とするアルコキシカ
ルボニルアセトアニリド類の製造方法に存する。

【０００６】以下、本発明を詳細に説明する。本発明に
用いるアニリン類は、無置換のアニリン及び本反応に関
与しない置換基によって置換された置換アニリン類であ
る。置換アニリン類の具体例を挙げれば、トルイジン、
エチルアニリン、キシリジン等のアルキルアニリン類、
メトキシアニリン、エトキシアニリン、ブトキシアニリ
ン等のアルコキシアニリン類、クロロアニリン、ブロモ
アニリン等のハロゲン化アニリン類、アミノアセトフェ
ノン、アミノベンゾフェノン等のアシル化アニリン類、
ニトロアニリン等がある。好ましくはアルキルアニリン
類、アルコキシアニリン類、ハロゲン化アニリン類であ
り、特に好ましくはアルキルアニリン類である。

【０００７】使用する低級脂肪族ジカルボン酸ジエステ
ル類としては、マロン酸ジメチル、マロン酸ジエチル、
マロン酸ジイソプロピル、マロン酸ジｎ−ブチル等のマ
ロン酸エステル類、コハク酸ジメチル、コハク酸ジエチ
ル等のコハク酸エステル類、グルタル酸ジメチル、グル
タル酸ジエチル等のグルタル酸エステル類、アジピン酸
ジメチル、アジピン酸ジエチル等のアジピン酸エステル
類等がある。好ましくはマロン酸エステル類、コハク酸
エステル類であり、特に好ましくはマロン酸低級アルキ
ルエステル類である。

【０００８】これら低級脂肪族ジカルボン酸ジエステル
類は本反応に関与しない置換基によって置換されていて
もよく、置換基の例としてはメチル、エチル、プロピル
等のアルキル基、メトキシ、エトキシ等のアルコキシ
基、クロロ、ブロモ等のハロゲン基、アセチル等のアシ
ル基、等が挙げられる。好ましくはアルキル基、アルコ
キシ基、ハロゲン基であり、特に好ましくはアルキル基
である。低級脂肪族ジカルボン酸ジエステル類の使用量
は、アニリン類に対しモル比で１〜２０程度、好ましく
は２〜１０である。

【０００９】添加するアルコール類としては、低級脂肪
族ジカルボン酸ジエステルが、使用したアルコールとエ
ステル交換して変化することを避けるため、低級脂肪族
ジカルボン酸ジエステルのアルコール成分と同一のアル
コールを使用することが好ましい。しかし、目的化合物
のアルコキシカルボニルアセトアニリド類のエステル基
をさらに加水分解して使用する場合等、アルコキシカル
ボニルアセトアニリド類のエステル基の種類が問題とな
らない場合は他のアルコールを用いてもよい。この場合
は通常、炭素数１〜８のアルコールが用いられる。本発
明で用いられるアルコール類の具体例を挙げると、メタ
ノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノ
ール、ｎ−ブタノール、ｎ−アミルアルコール、イソア
ミルアルコール、ｎ−オクタノール等がある。

【００１０】アルコールの使用量はアニリン類に対して
モル比で０．１以上、好ましくは０．１〜１０、さらに
好ましくは０．２〜５、最も好ましくは０．５〜３であ
る。添加量があまりに少ないと添加の効果があらわれ
ず、又あまりに多いと反応速度が遅くなったり反応が完
結しなくなったりし、好ましくない。反応方法は通常、
アニリン類、低級脂肪族ジカルボン酸ジエステル類、ア
ルコール類を混合したのち所定の反応温度まで昇温後反
応させるが、所定の反応温度まで昇温したマロン酸エス
テルとアルコール類の混合液ヘアニリン類を分割または
連続して添加してもよい。アルコールの添加は分割添
加、反応途中からの添加等でも効果はあるが、反応初期
のアルコール類の濃度を高くするため反応開始前から添
加しておくことが好ましい。

【００１１】反応温度は５０〜３００°Ｃ、好ましくは
８０〜２００°Ｃがよく、反応時間は１０分〜２４時
間、好ましくは２０分〜１０時間がよい。生成したアル
コキシカルボニルアセトアニリド類は高温で放置すると
徐々にジアニリド体に変換するため、反応終了後は速や
かに冷却することが好ましい。反応圧力は通常大気圧で
十分であるが、添加したアルコール類が留去してしまう
ことを防ぐ必要がある場合には加圧条件で反応すること
が好ましい。

【００１２】反応速度が遅かったり反応が完結しない等
の場合には、反応途中から減圧にして添加したアルコー
ルを留去してもよい。この場合でも留去するまでに得ら
れたアルコール添加による効果はなくならない。溶媒を
使用する必要は特に無いが、使用する場合にはトルエ
ン、キシレン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン等の芳
香族炭化水素類、ジオキサン、ジブチルエーテル、等の
エーテル類、ジメチルホルムアミド、等をアニリン類に
対し重量比で０．５〜１００使用する。

【００１３】反応後は通常、低級脂肪族ジカルボン酸ジ
エステル類、アルコール類、及び使用している場合は溶
媒を留去し、得られたアルコキシカルボニルアセトアニ
リド類をそのまま、または必要であれば再結晶等の方法
で精製して使用する。回収された低級脂肪族ジカルボン
酸ジエステル類、アルコール類、溶媒等は再使用しても
よい。

【００１４】

【実施例】以下実施例及び比較例によって本発明をさら
に詳細に説明するが、本発明はその要旨を超えないかぎ
り以下の実施例に限定されるものではない。実施例及び
比較例における液体クロマトグラフィー（ＬＣ）の分析
条件は以下のとおりである。 カラム ： ＴＳＫ−ｇｅｌ ＯＤＳ−８０ＴＭ ５ｕ
ｍ４．６ｍｍΦ×１５０ｍｍＬ 溶離液 ：０．０５Ｎ・ＡｃＯＨａｑ／ＣＨ₃ＣＮ／
０．０５Ｎ・ＡｃＯＮａ ａｑ＝１２６／１２０／４ 流量 ： １．０ｍｌ／ｍｉｎ 検出方法 ： ＵＶ／２５４ｎｍ

【００１５】実施例１ （２，３−ジメチルフェニル）
マロン酸アミドエチルエステルの合成。 ２，３−キシリジン５．０ｇ、マロン酸ジエチル３９．
７ｇ、エタノール１．９ｇを混合し、大気圧下１３０°
Ｃにて１．５時間還流したのち１５０ｍｍＨｇに減圧
し、１３０°Ｃにて０．５時間エタノールを留去した。
留去後反応液をアセトニトリルに溶解し、液体クロマト
グラフィー分析（ＬＣ分析）を行なった。

【００１６】原料である２，３−キシリジンは認められ
ず（転化率１００％）、目的物である（２，３−ジメチ
ルフェニル）マロン酸アミドエチルエステル８．９１ｇ
（収率：９２％）が得られた。

【００１７】比較例１ エタノールを添加しない以外は実施例１と同様に反応さ
せ、分析した結果、原料である２，３−キシリジンは認
められず（転化率１００％）、目的物である（２，３−
ジメチルフェニル）マロン酸アミドエチルエステル８．
４８ｇ（収率：８７％）が得られた。

【００１８】実施例２ （２，３−ジメチルフェニル）
マロン酸アミドエチルエステルの合成 ２，３−キシリジン５．０ｇ、マロン酸ジエチル２６．
４ｇ、エタノール１．９ｇを混合し、大気圧下、１３０
°Ｃにて１．５時間還流したのち１５０ｍｍＨｇに減圧
し、１３０°Ｃにて０．５時間エタノールを留去した。
留去後反応液をアセトニトリルに溶解し、液体クロマト
グラフィー分析（ＬＣ分析）を行なった。原料である
２，３−キシリジン０．１５ｇ（転化率９７％）と、目
的物である（２，３−ジメチルフェニル）マロン酸アミ
ドエチルエステル７．９４ｇ（収率：８２％）が得られ
た。目的物の選択率は８４％であった。

【００１９】比較例２ エタノールを添加しない以外は実施例２と同様に反応さ
せ、分析した結果、原料である２，３−キシリジン０．
０６ｇ（転化率９９％）と、目的物である（２，３−ジ
メチルフェニル）マロン酸アミドエチルエステル６．８
９ｇ（収率：７１％）が得られた。目的物の選択率は７
２％であった。

【００２０】

【発明の効果】本発明によれば、低級脂肪族ジカルボン
酸ジエステル類を大過剰使用する事無く、収率よく縮合
反応が行なわれ、目的物であるアルコキシカルボニルア
セトアニリド類を生産性よく製造できる。特に本発明の
方法により製造される（２，３−ジメチルフェニル）マ
ロン酸アミドエチルエステルはアレルギー性喘息治療薬
として有用な化合物の合成中間体（特開昭５２−１０９
０００号公報記載）として有用である（特開昭６３−９
１３７１号公報参照）。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 アニリン類と低級脂肪族ジカルボン酸
   ジエステル類とを縮合させてアルコキシカルボニルアセ
   トアニリドを製造するに際し、アルコール類をアニリン
   類１モル当たり０．１モル以上添加して該縮合を行なう
   ことを特徴とするアルコキシカルボニルアセトアニリド
   類の製造方法。