JPH0558995A - ピロリジン誘導体の製造法 - Google Patents
ピロリジン誘導体の製造法Info
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- JPH0558995A JPH0558995A JP3224362A JP22436291A JPH0558995A JP H0558995 A JPH0558995 A JP H0558995A JP 3224362 A JP3224362 A JP 3224362A JP 22436291 A JP22436291 A JP 22436291A JP H0558995 A JPH0558995 A JP H0558995A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 各種医薬品または工業原料として有用なピロ
リジン誘導体の簡便かつ安価な製造方法を提供する。 【構成】 次式（Ｉ）、（Ｖ）または（VII）で示され
るブタノール誘導体、又は（XXXI）を閉環させて（II
I）式のピロリジン誘導体を得、これを脱保護して（I
V）式で示される、目的とするピロリジン誘導体を得
る。 （式中、Ｒ1は低級アルキル、Ｒ2は水素または低級アル
キル、Ｙ1およびＹ2はそれぞれ独立してアミノ基の保護
基を示す）。
リジン誘導体の簡便かつ安価な製造方法を提供する。 【構成】 次式（Ｉ）、（Ｖ）または（VII）で示され
るブタノール誘導体、又は（XXXI）を閉環させて（II
I）式のピロリジン誘導体を得、これを脱保護して（I
V）式で示される、目的とするピロリジン誘導体を得
る。 （式中、Ｒ1は低級アルキル、Ｒ2は水素または低級アル
キル、Ｙ1およびＹ2はそれぞれ独立してアミノ基の保護
基を示す）。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は各種医薬品、工業原料な
どに有用なピロリジン誘導体の製造法に関する。
どに有用なピロリジン誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ピロリジン類は、各種医薬品、工業原料
などとして有用である。例えば、特開平２−７６８７５
号公報に記載の抗菌剤として有用なキノロンカルボン酸
誘導体、あるいは特開平２−６９４７４号公報に記載の
抗菌剤として有用なキノロンあるいはナフチリドンカル
ボン酸誘導体の調製には下記式のタイプのピロリジン誘
導体が使用される：
などとして有用である。例えば、特開平２−７６８７５
号公報に記載の抗菌剤として有用なキノロンカルボン酸
誘導体、あるいは特開平２−６９４７４号公報に記載の
抗菌剤として有用なキノロンあるいはナフチリドンカル
ボン酸誘導体の調製には下記式のタイプのピロリジン誘
導体が使用される：
【０００３】
【化１７】
【０００４】ここでＲ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立
してＨ、低級アルキルなどを示す。
してＨ、低級アルキルなどを示す。
【０００５】このようなタイプの化合物の調製法は、上
記公報に記載されており、例えば、Ｎが保護された３，
４−エポキシピロリジンから誘導される（特開平２−６
９４７４号公報）上記以外にもこのようなピロリジン誘
導体の開発が望まれている。
記公報に記載されており、例えば、Ｎが保護された３，
４−エポキシピロリジンから誘導される（特開平２−６
９４７４号公報）上記以外にもこのようなピロリジン誘
導体の開発が望まれている。
【０００６】
【発明の目的】本発明の目的は各種医薬品、工業原料な
どに有用なピロリジン誘導体の調製方法を提供すること
にある。
どに有用なピロリジン誘導体の調製方法を提供すること
にある。
【０００７】
【発明の構成】本発明のピロリジン誘導体の製造法は、
以下の（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を包含する： （ａ）次式（Ｉ）で示されるエリスロ−２−アルコキシ
−３，４−ジアミノブタノール誘導体の１位の水酸基を
脱離基に変換して次式（II）で示される化合物を得る工
程：
以下の（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を包含する： （ａ）次式（Ｉ）で示されるエリスロ−２−アルコキシ
−３，４−ジアミノブタノール誘導体の１位の水酸基を
脱離基に変換して次式（II）で示される化合物を得る工
程：
【０００８】
【化１８】
【０００９】（式中、Ｒ1は低級アルキル、Ｒ2は水素ま
たは低級アルキル、Ｙ1およびＹ2はそれぞれ独立してア
ミノ基の保護基、Ｗは脱離基を表す）； （ｂ）式（II）の化合物を塩基の存在下で閉環させ、次
式（III）で示される化合物を得る工程：
たは低級アルキル、Ｙ1およびＹ2はそれぞれ独立してア
ミノ基の保護基、Ｗは脱離基を表す）； （ｂ）式（II）の化合物を塩基の存在下で閉環させ、次
式（III）で示される化合物を得る工程：
【００１０】
【化１９】
【００１１】（Ｒ1、Ｒ2、Ｙ1、Ｙ2およびＷは上記と同
意義を有する）； （ｃ）式（III）の化合物を脱保護することにより次式
（IV）で示されるシス−３−アルコキシ−４−アミノピ
ロリジン誘導体を得る工程：
意義を有する）； （ｃ）式（III）の化合物を脱保護することにより次式
（IV）で示されるシス−３−アルコキシ−４−アミノピ
ロリジン誘導体を得る工程：
【００１２】
【化２０】
【００１３】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ1およびＹ2は上記と
同意義を有する）。
同意義を有する）。
【００１４】本発明のピロリジン誘導体の製造法は以下
の（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を包含する： （ａ）次式（Ｖ）で示されるエリスロ−２−アルコキシ
−３−アミノ−１，４−ブタンジオール誘導体の１位お
よび４位の水酸基を脱離基に変換し、次式（VI）で示さ
れる化合物を得る工程：
の（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を包含する： （ａ）次式（Ｖ）で示されるエリスロ−２−アルコキシ
−３−アミノ−１，４−ブタンジオール誘導体の１位お
よび４位の水酸基を脱離基に変換し、次式（VI）で示さ
れる化合物を得る工程：
【００１５】
【化２１】
【００１６】（式中、Ｒ1は低級アルキル、Ｒ2は水素ま
たは低級アルキル、Ｙ1はアミノ基の保護基、Ｗは脱離
基を表す）； （ｂ）式（VI）の化合物にＹ2ＮＨ2（Ｙ2はアミノ基の
保護基を表す）を作用させ、式（III）で示される化合
物を得る工程：
たは低級アルキル、Ｙ1はアミノ基の保護基、Ｗは脱離
基を表す）； （ｂ）式（VI）の化合物にＹ2ＮＨ2（Ｙ2はアミノ基の
保護基を表す）を作用させ、式（III）で示される化合
物を得る工程：
【００１７】
【化２２】
【００１８】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ1、およびＷは上記
と同意義を有し、Ｙ2はアミノ基の保護基を表す）； （ｃ）式（III）の化合物を脱保護することにより次式
（IV）で示されるシス−３−アルコキシ−４−アミノピ
ロリジン誘導体を得る工程；を包含する、ピロリジン誘
導体の製造法。
と同意義を有し、Ｙ2はアミノ基の保護基を表す）； （ｃ）式（III）の化合物を脱保護することにより次式
（IV）で示されるシス−３−アルコキシ−４−アミノピ
ロリジン誘導体を得る工程；を包含する、ピロリジン誘
導体の製造法。
【００１９】
【化２３】
【００２０】（式中、Ｒ1およびＲ2は上記と同意義を有
する）。
する）。
【００２１】本発明のピロリジン誘導体の製造法は以下
の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）を包含
する： （ａ）次式（VII）で示されるスレオ−３−アルコキシ
−４−アミノブタン−１，２−ジオール誘導体の１位お
よび２位の水酸基を脱離基に変換して次式（VIII）で示
される化合物を得る工程：
の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）を包含
する： （ａ）次式（VII）で示されるスレオ−３−アルコキシ
−４−アミノブタン−１，２−ジオール誘導体の１位お
よび２位の水酸基を脱離基に変換して次式（VIII）で示
される化合物を得る工程：
【００２２】
【化２４】
【００２３】（式中、Ｒ1、は低級アルキル、Ｙ2はアミ
ノ保護基、Ｗは脱離基を表す）； （ｂ）式（VIII）の化合物を塩基の存在下で、閉環さ
せ、次式（IX）で示される化合物を得る工程：
ノ保護基、Ｗは脱離基を表す）； （ｂ）式（VIII）の化合物を塩基の存在下で、閉環さ
せ、次式（IX）で示される化合物を得る工程：
【００２４】
【化２５】
【００２５】（式中、Ｒ1、Ｙ2およびＷは上記と同意義
を有する）； （ｃ）式（IX）の化合物をアジ化し、次式（X）で示さ
れる化合物を得る工程：
を有する）； （ｃ）式（IX）の化合物をアジ化し、次式（X）で示さ
れる化合物を得る工程：
【００２６】
【化２６】
【００２７】（式中、Ｒ1、Ｙ2およびＷは上記と同意義
を有する）； （ｄ）式（Ｘ）の化合物を還元し、保護基を導入するこ
とにより式（III）で示される化合物を得る工程：
を有する）； （ｄ）式（Ｘ）の化合物を還元し、保護基を導入するこ
とにより式（III）で示される化合物を得る工程：
【００２８】
【化２７】
【００２９】（式中、Ｒ1、Ｙ1、およびＹ2は上記と同
意義を有し、Ｒ2は水素または低級アルキルを表す）； （ｅ）式（III）で示される化合物を脱保護し、式（I
V）で示されるシス−３−アルコキシ−４−アミノピロ
リジン誘導体を得る工程：
意義を有し、Ｒ2は水素または低級アルキルを表す）； （ｅ）式（III）で示される化合物を脱保護し、式（I
V）で示されるシス−３−アルコキシ−４−アミノピロ
リジン誘導体を得る工程：
【００３０】
【化２８】
【００３１】（式中、Ｒ1およびＲ2は上記と同意義を有
する）。
する）。
【００３２】本発明のピロリジン誘導体の製造法は以下
の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）を包含
する： （ａ）次式（XXXI）で示される４，５−ビス（ヒドロキ
シメチル）オキザゾリジン誘導体の水酸基を脱離基に変
換して次式（XXXII）で示される化合物を得る工程：
の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）を包含
する： （ａ）次式（XXXI）で示される４，５−ビス（ヒドロキ
シメチル）オキザゾリジン誘導体の水酸基を脱離基に変
換して次式（XXXII）で示される化合物を得る工程：
【００３３】
【化２９】
【００３４】（式中、Ｒ2は水素または低級アルキル、
Ｗは脱離基を表す）； （ｂ）式（XXXII）の化合物にＹ2ＮＨ2（Ｙ2はアミノ基
の保護基を示す）を作用させることにより閉環させて、
次式（XXXIII）で示される化合物を得る工程：
Ｗは脱離基を表す）； （ｂ）式（XXXII）の化合物にＹ2ＮＨ2（Ｙ2はアミノ基
の保護基を示す）を作用させることにより閉環させて、
次式（XXXIII）で示される化合物を得る工程：
【００３５】
【化３０】
【００３６】（式中、Ｒ2およびＷは上記と同意義を有
し、Ｙ2はアミノ基の保護基を表す）； （ｃ）式（XXXIII）の化合物にアルカリを作用させるこ
とにより、次式（XXXIV）で示される化合物を得る工
程：
し、Ｙ2はアミノ基の保護基を表す）； （ｃ）式（XXXIII）の化合物にアルカリを作用させるこ
とにより、次式（XXXIV）で示される化合物を得る工
程：
【００３７】
【化３１】
【００３８】（式中、Ｒ2は上記と同意義を有し、Ｙ2は
Ｈまたはアミノ保護基を表す）； （ｄ）式（XXXIV）の化合物にＹ1Ｃｌ（Ｙ1はアミノ基
の保護基を示す）を作用させることにより次式（XXXV）
で示される化合物を得る工程：
Ｈまたはアミノ保護基を表す）； （ｄ）式（XXXIV）の化合物にＹ1Ｃｌ（Ｙ1はアミノ基
の保護基を示す）を作用させることにより次式（XXXV）
で示される化合物を得る工程：
【００３９】
【化３２】
【００４０】（式中、Ｒ2は上記と同意義を有し、Ｙ1お
よびＹ2はアミノ基の保護基を表す）；および （ｅ）式（XXXV）の化合物をアルキル化して式（III）
で示される化合物を得る工程：
よびＹ2はアミノ基の保護基を表す）；および （ｅ）式（XXXV）の化合物をアルキル化して式（III）
で示される化合物を得る工程：
【００４１】
【化３３】
【００４２】（式中、Ｒ2、Ｙ1およびＹ2は上記と同意
義を有し、Ｒ1は低級アルキルを表す）。
義を有し、Ｒ1は低級アルキルを表す）。
【００４３】本明細書において「低級アルキル」とは、
炭素数１〜５のアルキル基をさしていう。
炭素数１〜５のアルキル基をさしていう。
【００４４】本発明のピロリジン誘導体の製造法は、ブ
タノール誘導体あるいはブタンジオール誘導体から次式
（IV）で示されるタイプのピロリジン誘導体を調製する
方法であり、上記のように、主として４つの方法に大別
される：
タノール誘導体あるいはブタンジオール誘導体から次式
（IV）で示されるタイプのピロリジン誘導体を調製する
方法であり、上記のように、主として４つの方法に大別
される：
【００４５】
【化３４】
【００４６】（式中、Ｒ1は低級アルキル、Ｒ2は水素ま
たは低級アルキルを表す）。
たは低級アルキルを表す）。
【００４７】次に本発明の方法を順次説明する。
【００４８】（第１の方法）
【００４９】
【化３５】
【００５０】（式中、Ｒ1は低級アルキル、Ｒ2は水素ま
たは低級アルキル、Ｙ1およびＹ2はそれぞれ独立してア
ミノ基の保護基、Ｗは脱離基を表す）。
たは低級アルキル、Ｙ1およびＹ2はそれぞれ独立してア
ミノ基の保護基、Ｗは脱離基を表す）。
【００５１】本発明の第１の方法においては、上記のよ
うに、まず、２−アルコキシ−３，４−ジアミノブタノ
ール誘導体（Ｉ）の１位の水酸基を脱離基に変換して式
（II）で示される化合物を得る（２−アルコキシ−３，
４−ジアミノブタノール誘導体（Ｉ）の調製例は後
述）。上記式において、アミノ基の保護基としては、−
ＣＯＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＣＯＯＣ2Ｈ5、−ＣＯＣ6Ｈ5、
−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5などの通常利用され得るアミノ基の保護
基が挙げられる。上記脱離基としては−ＯＭｓ（Ｍｓは
メタンスルホニル基を示す）、−ＯＴｆ（Ｔｆはトリフ
ルオロメタンスルホニル基を示す）、−ＯＴｓ（Ｔｓは
トルエンスルホニル基を示す）、ハロゲンなどがある。
例えば、塩化メタンスルホニルを反応させることにより
−ＯＭｓ基が導入される。次いで、塩基の存在下で閉環
させることにより、式（III）で示される化合物が得ら
れる。例えば、水素化ナトリウムを作用させることによ
り脱離基が遊離し、ピロリジン環が形成される。化合物
（Ｉ）のＲ2が水素である場合には、化合物（III）への
変換後、必要に応じてアルキル化することにより、この
部位にアルキル基が導入される。この化合物（III）を
脱保護することにより、目的とするシス−３−アルコキ
シ−４−アミノピロリジン誘導体（IV）が得られる。脱
保護には、通常の酸を用いる方法、接触還元による方法
などが利用され得る。上記第１の方法における出発物質
である２−アルコキシ−３，４−ジアミノブタノール誘
導体（Ｉ）の調製方法の一例を次に示す。
うに、まず、２−アルコキシ−３，４−ジアミノブタノ
ール誘導体（Ｉ）の１位の水酸基を脱離基に変換して式
（II）で示される化合物を得る（２−アルコキシ−３，
４−ジアミノブタノール誘導体（Ｉ）の調製例は後
述）。上記式において、アミノ基の保護基としては、−
ＣＯＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＣＯＯＣ2Ｈ5、−ＣＯＣ6Ｈ5、
−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5などの通常利用され得るアミノ基の保護
基が挙げられる。上記脱離基としては−ＯＭｓ（Ｍｓは
メタンスルホニル基を示す）、−ＯＴｆ（Ｔｆはトリフ
ルオロメタンスルホニル基を示す）、−ＯＴｓ（Ｔｓは
トルエンスルホニル基を示す）、ハロゲンなどがある。
例えば、塩化メタンスルホニルを反応させることにより
−ＯＭｓ基が導入される。次いで、塩基の存在下で閉環
させることにより、式（III）で示される化合物が得ら
れる。例えば、水素化ナトリウムを作用させることによ
り脱離基が遊離し、ピロリジン環が形成される。化合物
（Ｉ）のＲ2が水素である場合には、化合物（III）への
変換後、必要に応じてアルキル化することにより、この
部位にアルキル基が導入される。この化合物（III）を
脱保護することにより、目的とするシス−３−アルコキ
シ−４−アミノピロリジン誘導体（IV）が得られる。脱
保護には、通常の酸を用いる方法、接触還元による方法
などが利用され得る。上記第１の方法における出発物質
である２−アルコキシ−３，４−ジアミノブタノール誘
導体（Ｉ）の調製方法の一例を次に示す。
【００５２】
【化３６】
【００５３】（式中、Ｒ1は低級アルキルを表す）。
【００５４】上記スキームに示すように、２−アルコキ
シ−３，４−ジアミノブタノール誘導体（Ｉ）は、例え
ば、シス−２−ブテン−１，４−ジオール（１１）か
ら、アセタール化（１１→１２）、酸化（１２→１
３）、エポキシ基の開裂（１３→XIV）、七員環の開裂
（XIV→XV）、保護基の導入（XV→XVI）、アセタールの
開裂（XVI→XVII）、メシル基の導入（XVII→XVIII）、
アジ化（XVIII→XIX）および還元（XIX→Ｉ）により調
製される。その具体例を後述の参考例に示す。
シ−３，４−ジアミノブタノール誘導体（Ｉ）は、例え
ば、シス−２−ブテン−１，４−ジオール（１１）か
ら、アセタール化（１１→１２）、酸化（１２→１
３）、エポキシ基の開裂（１３→XIV）、七員環の開裂
（XIV→XV）、保護基の導入（XV→XVI）、アセタールの
開裂（XVI→XVII）、メシル基の導入（XVII→XVIII）、
アジ化（XVIII→XIX）および還元（XIX→Ｉ）により調
製される。その具体例を後述の参考例に示す。
【００５５】（第２の方法）
【００５６】
【化３７】
【００５７】（式中、Ｒ1は低級アルキル、Ｒ2は水素ま
たは低級アルキル、Ｙ1およびＹ2はそれぞれ独立してア
ミノ基の保護基、Ｗは脱離基を表す）。
たは低級アルキル、Ｙ1およびＹ2はそれぞれ独立してア
ミノ基の保護基、Ｗは脱離基を表す）。
【００５８】本発明の第２の方法においては、上記のよ
うに、まず、２−アルコキシ−３−アミノ−１，４−ブ
タンジオール誘導体（Ｖ）の１位および４位の水酸基を
脱離基に変換し、（VI）で示される化合物を得る（２−
アルコキシ−３−アミノ−１，４−ブタンジオール誘導
体（Ｖ）の調製例は後述）。上記式において、アミノ基
の保護基および脱離基の例は、上記第１の方法で示され
るのと同様である。例えば、上記反応において、塩化メ
タンスルホニルを反応させることによりＯＨ基がＯＭｓ
基に変換される。次いで、Ｙ2ＮＨ2（例えばベンジルア
ミン）を作用させることにより脱離基が遊離して閉環
し、ピロリジン環が形成される。このようにして得られ
た化合物（III）のピロリジン窒素はＹ2で保護されてい
るため、この保護基を、上記第１の方法と同様に通常の
方法により除去することにより、目的とするシス−３−
アルコキシ−４−アミノピロリジン誘導体（ＩＶ）が得
られる。
うに、まず、２−アルコキシ−３−アミノ−１，４−ブ
タンジオール誘導体（Ｖ）の１位および４位の水酸基を
脱離基に変換し、（VI）で示される化合物を得る（２−
アルコキシ−３−アミノ−１，４−ブタンジオール誘導
体（Ｖ）の調製例は後述）。上記式において、アミノ基
の保護基および脱離基の例は、上記第１の方法で示され
るのと同様である。例えば、上記反応において、塩化メ
タンスルホニルを反応させることによりＯＨ基がＯＭｓ
基に変換される。次いで、Ｙ2ＮＨ2（例えばベンジルア
ミン）を作用させることにより脱離基が遊離して閉環
し、ピロリジン環が形成される。このようにして得られ
た化合物（III）のピロリジン窒素はＹ2で保護されてい
るため、この保護基を、上記第１の方法と同様に通常の
方法により除去することにより、目的とするシス−３−
アルコキシ−４−アミノピロリジン誘導体（ＩＶ）が得
られる。
【００５９】上記第２の方法における出発物質である２
−アルコキシ−３−アミノ−１，４−ブタンジオール誘
導体（Ｖ）の調製方法の一例を次に示す。
−アルコキシ−３−アミノ−１，４−ブタンジオール誘
導体（Ｖ）の調製方法の一例を次に示す。
【００６０】
【化３８】
【００６１】（式中、Ｒ1は低級アルキル、Ｙ1はアミノ
基の保護基を表す）。
基の保護基を表す）。
【００６２】上記スキームに示すように、２−アルコキ
シ−３−アミノ−１，４−ブタンジオール誘導体（Ｖ）
は、例えば、シス−ブテン−１，４−ジオール（１１）
から、アセタール化（１１→２０）、酸化（２０→２
１）、エポキシ基の開裂（２１→XXII）、脱離基の導入
（XXII→XXIII）、アジ化（XXIII→XXIV）、還元（XXIV
→XXV）、保護基の導入（XXV→XXVI）、および七員環の
開裂（XXVI→Ｖ−１）により調製される。上記スキーム
の最終生成物（Ｖ−１）は式（Ｖ）の化合物のＲ 2がＨ
である化合物であり、必要に応じてこのあとの段階での
アルキル化によりＲ2の部分にアルキル基が導入され
る。上記スキームの具体例を後述の参考例に示す。
シ−３−アミノ−１，４−ブタンジオール誘導体（Ｖ）
は、例えば、シス−ブテン−１，４−ジオール（１１）
から、アセタール化（１１→２０）、酸化（２０→２
１）、エポキシ基の開裂（２１→XXII）、脱離基の導入
（XXII→XXIII）、アジ化（XXIII→XXIV）、還元（XXIV
→XXV）、保護基の導入（XXV→XXVI）、および七員環の
開裂（XXVI→Ｖ−１）により調製される。上記スキーム
の最終生成物（Ｖ−１）は式（Ｖ）の化合物のＲ 2がＨ
である化合物であり、必要に応じてこのあとの段階での
アルキル化によりＲ2の部分にアルキル基が導入され
る。上記スキームの具体例を後述の参考例に示す。
【００６３】（第３の方法）
【００６４】
【化３９】
【００６５】（式中、Ｒ1は低級アルキル、Ｒ2は水素ま
たは低級アルキル、Ｙ1およびＹ2はそれぞれ独立してア
ミノ基の保護基、Ｗは脱離基を表す）。
たは低級アルキル、Ｙ1およびＹ2はそれぞれ独立してア
ミノ基の保護基、Ｗは脱離基を表す）。
【００６６】本発明の第３の方法においては、上記のよ
うに、まず、３−アルコキシ−４−アミノブタン−１，
２−ジオール誘導体（VII）の１位および２位の水酸基
を脱離基に変換して式（VIII）で示される化合物を得る
（３−アルコキシ−４−アミノブタン−１，２−ジオー
ル誘導体（VII）の調製例は後述）。上記式において、
アミノ基の保護基および脱離基の例は、上記第１の方法
で示されるのと同様である。例えば、上記反応におい
て、塩化メタンスルホニルを反応させることによりＯＨ
基がＯＭｓ基に変換される。次いで、塩基の存在下で閉
環させることにより、式（IX）で示される化合物が得ら
れる。例えば、水素化ナトリウムを作用させることによ
り分子末端の脱離基が遊離し、ピロリジン環が形成され
る。この化合物（IX）をアジ化すると化合物（Ｘ）が得
られ、次いでアミノ化すると化合物（III）が得られ
る。化合物（III）のＲ2がＨである場合には、必要に応
じてアルキル化することにより、この部位にアルキル基
が導入される。例えば、水素化ナトリウムとヨウ化メチ
ルとによりこの部位にメチル基が導入される。次いで、
化合物（III）を、上記第１の方法と同様に脱保護する
ことにより、目的とするシス−３−アルコキシ−４−ア
ミノピロリジン誘導体（IV）が得られる。
うに、まず、３−アルコキシ−４−アミノブタン−１，
２−ジオール誘導体（VII）の１位および２位の水酸基
を脱離基に変換して式（VIII）で示される化合物を得る
（３−アルコキシ−４−アミノブタン−１，２−ジオー
ル誘導体（VII）の調製例は後述）。上記式において、
アミノ基の保護基および脱離基の例は、上記第１の方法
で示されるのと同様である。例えば、上記反応におい
て、塩化メタンスルホニルを反応させることによりＯＨ
基がＯＭｓ基に変換される。次いで、塩基の存在下で閉
環させることにより、式（IX）で示される化合物が得ら
れる。例えば、水素化ナトリウムを作用させることによ
り分子末端の脱離基が遊離し、ピロリジン環が形成され
る。この化合物（IX）をアジ化すると化合物（Ｘ）が得
られ、次いでアミノ化すると化合物（III）が得られ
る。化合物（III）のＲ2がＨである場合には、必要に応
じてアルキル化することにより、この部位にアルキル基
が導入される。例えば、水素化ナトリウムとヨウ化メチ
ルとによりこの部位にメチル基が導入される。次いで、
化合物（III）を、上記第１の方法と同様に脱保護する
ことにより、目的とするシス−３−アルコキシ−４−ア
ミノピロリジン誘導体（IV）が得られる。
【００６７】上記第３の方法における出発物質である３
−アルコキシ−４−アミノブタン−１，２−ジオール誘
導体（VII）の調製方法の一例を次に示す。
−アルコキシ−４−アミノブタン−１，２−ジオール誘
導体（VII）の調製方法の一例を次に示す。
【００６８】
【化４０】
【００６９】（式中、Ｒ1は低級アルキル、Ｙ2はアミノ
基の保護基を表す）。
基の保護基を表す）。
【００７０】上記スキームに示すように、３−アルコキ
シ−４−アミノブタン−１，２−ジオール誘導体（VI
I）は、例えば、シス−ブテン−１，４−ジオール（１
１）からアセタール化（１１→１２）、酸化（１２→１
３）、エポキシ基の開裂（１３→XIV）、七員環の開裂
（XIV→XV）、脱離基の導入（XV→XXVII）、アジ化（XX
VII→XXVIII）、還元、および保護基の導入（XXVIII→X
XIX）、およびアセタールの開裂（XXIX→VII）により調
製される。別法として、上記化合物（XXVII）をフタル
イミド化して化合物（XXX）を得、次いでヒドラジン分
解を行うことによっても化合物（XXIX）が得られる。上
記調製の具体例を後述の参考例に示す。
シ−４−アミノブタン−１，２−ジオール誘導体（VI
I）は、例えば、シス−ブテン−１，４−ジオール（１
１）からアセタール化（１１→１２）、酸化（１２→１
３）、エポキシ基の開裂（１３→XIV）、七員環の開裂
（XIV→XV）、脱離基の導入（XV→XXVII）、アジ化（XX
VII→XXVIII）、還元、および保護基の導入（XXVIII→X
XIX）、およびアセタールの開裂（XXIX→VII）により調
製される。別法として、上記化合物（XXVII）をフタル
イミド化して化合物（XXX）を得、次いでヒドラジン分
解を行うことによっても化合物（XXIX）が得られる。上
記調製の具体例を後述の参考例に示す。
【００７１】（第４の方法）
【００７２】
【化４１】
【００７３】（式中、Ｒ1は低級アルキル、Ｒ2は水素ま
たは低級アルキル、Ｙ1およびＹ2はそれぞれ独立してア
ミノ基の保護基、Ｗは脱離基を示す）。
たは低級アルキル、Ｙ1およびＹ2はそれぞれ独立してア
ミノ基の保護基、Ｗは脱離基を示す）。
【００７４】この第４の方法においては、上記のよう
に、まず、シス−４，５−ビス（ヒドロキシメチル）オ
キザゾリジン誘導体（XXXI）の４位および５位のヒドロ
キシメチル基の末端部の水酸基を脱離基に変換して、式
（XXXII）で示される化合物を得る（シス−４，５−ビ
ス（ヒドロキシメチル）オキザゾリジン誘導体（XXXI）
の調製例は後述）。上記式において、脱離基の例は、上
記第１の方法で示されるのと同様である。例えば、上記
反応において、塩化メタンスルホニルを反応させること
によりＯＨ基がＯＭｓ基に変換される。次いで、Ｙ2Ｎ
Ｈ2を作用させることにより、化合物（XXXII）の脱離基
の部分と反応して閉環し、式（XXXIII）で示されるピロ
リジン環を有する化合物が得られる。上記Ｙ2はアミノ
基の保護基であり上記第１の方法で示されるのと同様で
ある。例えばＹ2ＮＨ2としてＰｈＣＨ2ＮＨ2を反応させ
ると、３−メチル−６−ベンジルピロリジン〔３，４−
ｄ〕−オキザゾリジン−２−オン〔（XXXIII）式のＹ2
が−ＣＨ2Ｐｈである化合物〕が得られる。次いで、ア
ルカリを作用させることにより、オキザゾリジン環が開
環し、式（XXXIV）で示される化合物が得られる。これ
に、Ｙ1Ｃｌを反応させてアミノ酸の保護基であるＹ1を
導入して化合物（XXXV）を得る。例えば、アセチルクロ
リドを作用させることにより−ＣＯＣＨ3基が導入され
る。次いで、これをアルキル化することにより、式（II
I）で示される化合物が得られる。化合物（III）を酸で
処理してＹ1を除去して、化合物（XXXVI）を得、次い
で、これを還元することにより、目的とするシス−３−
アルコキシ−４−アミノピロリジン誘導体（IV）が得ら
れる。あるいは、化合物（III）を還元して化合物（XXX
VII）を得、次いでこれを酸処理することによっても化
合物（IV）が得られる。
に、まず、シス−４，５−ビス（ヒドロキシメチル）オ
キザゾリジン誘導体（XXXI）の４位および５位のヒドロ
キシメチル基の末端部の水酸基を脱離基に変換して、式
（XXXII）で示される化合物を得る（シス−４，５−ビ
ス（ヒドロキシメチル）オキザゾリジン誘導体（XXXI）
の調製例は後述）。上記式において、脱離基の例は、上
記第１の方法で示されるのと同様である。例えば、上記
反応において、塩化メタンスルホニルを反応させること
によりＯＨ基がＯＭｓ基に変換される。次いで、Ｙ2Ｎ
Ｈ2を作用させることにより、化合物（XXXII）の脱離基
の部分と反応して閉環し、式（XXXIII）で示されるピロ
リジン環を有する化合物が得られる。上記Ｙ2はアミノ
基の保護基であり上記第１の方法で示されるのと同様で
ある。例えばＹ2ＮＨ2としてＰｈＣＨ2ＮＨ2を反応させ
ると、３−メチル−６−ベンジルピロリジン〔３，４−
ｄ〕−オキザゾリジン−２−オン〔（XXXIII）式のＹ2
が−ＣＨ2Ｐｈである化合物〕が得られる。次いで、ア
ルカリを作用させることにより、オキザゾリジン環が開
環し、式（XXXIV）で示される化合物が得られる。これ
に、Ｙ1Ｃｌを反応させてアミノ酸の保護基であるＹ1を
導入して化合物（XXXV）を得る。例えば、アセチルクロ
リドを作用させることにより−ＣＯＣＨ3基が導入され
る。次いで、これをアルキル化することにより、式（II
I）で示される化合物が得られる。化合物（III）を酸で
処理してＹ1を除去して、化合物（XXXVI）を得、次い
で、これを還元することにより、目的とするシス−３−
アルコキシ−４−アミノピロリジン誘導体（IV）が得ら
れる。あるいは、化合物（III）を還元して化合物（XXX
VII）を得、次いでこれを酸処理することによっても化
合物（IV）が得られる。
【００７５】上記第４の方法における出発物質であるシ
ス−４，５−ジヒドロキシメチルオキザゾリジン誘導体
（XXXI）の調製方法の一例を次に示す。
ス−４，５−ジヒドロキシメチルオキザゾリジン誘導体
（XXXI）の調製方法の一例を次に示す。
【００７６】
【化４２】
【００７７】（式中、Ｒ2は水素または低級アルキル、
Ｒ3は低級アルキルを表す）。
Ｒ3は低級アルキルを表す）。
【００７８】上記スキームに示すように、シス−４，５
−ビス（ヒドロキシメチル）オキザゾリジン誘導体（XX
XI）は、例えば、シス−２−ブテン−１，４−ジオール
（１１）から、アセタール化（１１→２０）、酸化（２
０→２１）、エポキシ基の開裂とアミノ窒素の導入（２
１→XXXVIII）、該アミノ窒素へのカルボン酸エステル
基の導入（XXXVIII→XXXIX）、閉環（XXXIX→XL）、お
よび七員環の開環（ＸＬ→ＸＸＸＩ）により調製され
る。
−ビス（ヒドロキシメチル）オキザゾリジン誘導体（XX
XI）は、例えば、シス−２−ブテン−１，４−ジオール
（１１）から、アセタール化（１１→２０）、酸化（２
０→２１）、エポキシ基の開裂とアミノ窒素の導入（２
１→XXXVIII）、該アミノ窒素へのカルボン酸エステル
基の導入（XXXVIII→XXXIX）、閉環（XXXIX→XL）、お
よび七員環の開環（ＸＬ→ＸＸＸＩ）により調製され
る。
【００７９】
【実施例】以下に本発明を実施例につき説明する。
【００８０】（参考例１） （１）工程１
【００８１】
【化４３】
【００８２】シス−２−ブテン−１，４−ジオール（１
１）２０．０ｇ（０．２２７ｍｏｌ）のベンゼン溶液２
００ｍｌを反応容器に入れ、これに２，２−ジメトキシ
プロパン２６．０ｇ（０．２５０ｍｏｌ）およびｐ−ト
ルエンスルホン酸ピリジニウム０．５７ｇ（２．２７ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応容器に蒸留装置を取り付け、加
熱し、生成するメタノールを共沸留去した。５７〜５８
℃で留出が始まり、１時間で約７９℃となった。
１）２０．０ｇ（０．２２７ｍｏｌ）のベンゼン溶液２
００ｍｌを反応容器に入れ、これに２，２−ジメトキシ
プロパン２６．０ｇ（０．２５０ｍｏｌ）およびｐ−ト
ルエンスルホン酸ピリジニウム０．５７ｇ（２．２７ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応容器に蒸留装置を取り付け、加
熱し、生成するメタノールを共沸留去した。５７〜５８
℃で留出が始まり、１時間で約７９℃となった。
【００８３】室温に冷却した後、反応液を水およびブラ
インで順次洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥した。
溶媒を留去した後、減圧蒸留を行い、アセタール〔化合
物（１２）〕を２５．９６ｇ得た。収率８９％、沸点６
６〜６８℃／４８〜５０ｍｍＨｇ。
インで順次洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥した。
溶媒を留去した後、減圧蒸留を行い、アセタール〔化合
物（１２）〕を２５．９６ｇ得た。収率８９％、沸点６
６〜６８℃／４８〜５０ｍｍＨｇ。
【００８４】上記２，２−ジメトキシプロパンの代りに
アセトンを用い、モレキュラーシーブなどの脱水剤を加
えて同様に反応させても、化合物（１２）が得られる。
アセトンを用い、モレキュラーシーブなどの脱水剤を加
えて同様に反応させても、化合物（１２）が得られる。
【００８５】（２）工程２
【００８６】
【化４４】
【００８７】化合物（１２）１９．６１ｇ（１５３ｍｍ
ｏｌ）のメタノール溶液（８０ｍｌ）にアセトニトリル
１６．０ｍｌ（３０８ｍｍｏｌ）および炭酸水素カリウ
ム３ｇ（３０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱した。こ
れに３５％過酸化水素水２２．３ｇ（２３０ｍｍｏｌ）
を２時間かけて滴下し、滴下後さらに３０分間攪拌を続
けた。室温に冷却後、反応混合物をＮａ2Ｓ2Ｏ3水溶液
にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液をブラインで
洗浄後、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去し、残渣
として化合物（１３）の粗製品を得た。
ｏｌ）のメタノール溶液（８０ｍｌ）にアセトニトリル
１６．０ｍｌ（３０８ｍｍｏｌ）および炭酸水素カリウ
ム３ｇ（３０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱した。こ
れに３５％過酸化水素水２２．３ｇ（２３０ｍｍｏｌ）
を２時間かけて滴下し、滴下後さらに３０分間攪拌を続
けた。室温に冷却後、反応混合物をＮａ2Ｓ2Ｏ3水溶液
にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液をブラインで
洗浄後、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去し、残渣
として化合物（１３）の粗製品を得た。
【００８８】上記残渣に２８％ナトリウムメトキシド−
メタノール溶液（４０ｍｌ）を加え、２．５時間加熱還
流した。室温に冷却後、反応混合物をブラインに注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
後、溶媒を留去し粗製のアルコール体〔化合物（１
４）〕２５．１ｇを油状物として得た（収率９３％）。
メタノール溶液（４０ｍｌ）を加え、２．５時間加熱還
流した。室温に冷却後、反応混合物をブラインに注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
後、溶媒を留去し粗製のアルコール体〔化合物（１
４）〕２５．１ｇを油状物として得た（収率９３％）。
【００８９】化合物（１４）のＰＭＲ：１．３４（３
Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｓ），３．１３（１Ｈ，
ｍ），３．４５（３Ｈ，ｓ）３．５２〜３．７８（ｍ，
４Ｈ），３．９０（１Ｈ，ｂｒｄ．Ｊ＝７．８）。
Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｓ），３．１３（１Ｈ，
ｍ），３．４５（３Ｈ，ｓ）３．５２〜３．７８（ｍ，
４Ｈ），３．９０（１Ｈ，ｂｒｄ．Ｊ＝７．８）。
【００９０】（３）工程３
【００９１】
【化４５】
【００９２】化合物（１４）１．２３ｇ（６．９８ｍｍ
ｏｌ）のベンゼン溶液（１６ｍｌ）にｐ−トルエンスル
ホン酸ピリジニウム４４ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を加
え、２時間加熱還流した。
ｏｌ）のベンゼン溶液（１６ｍｌ）にｐ−トルエンスル
ホン酸ピリジニウム４４ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を加
え、２時間加熱還流した。
【００９３】このようにして得られた化合物（１５）を
含む反応混合物を室温に冷却後、塩化メチレン１４ｍｌ
加えて希釈し、氷浴で冷却した。ピリジン１．２３ｍｌ
（１３．９６ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾイル１．１２
ｍｌ（１０．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌
した。これをエーテルで希釈し、水、希塩酸、ＮａＨＣ
Ｏ3水溶液およびブラインで順次洗浄後、無水Ｎａ2ＳＯ
4で乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーで精製し（ＳｉＯ2 ３０ｇ、１５％酢酸
エチル−ヘキサン）、化合物（１６）を油状物として
１．６５ｇ得た（収率８４％）。
含む反応混合物を室温に冷却後、塩化メチレン１４ｍｌ
加えて希釈し、氷浴で冷却した。ピリジン１．２３ｍｌ
（１３．９６ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾイル１．１２
ｍｌ（１０．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌
した。これをエーテルで希釈し、水、希塩酸、ＮａＨＣ
Ｏ3水溶液およびブラインで順次洗浄後、無水Ｎａ2ＳＯ
4で乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーで精製し（ＳｉＯ2 ３０ｇ、１５％酢酸
エチル−ヘキサン）、化合物（１６）を油状物として
１．６５ｇ得た（収率８４％）。
【００９４】化合物（１６）のＰＭＲ：１．３９（３
Ｈ，ｓ），１．４６（３Ｈ，ｓ），３．５７（３Ｈ，
ｓ），３．５９（１Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝７．３，８．３），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
６．６，８．３），４．３０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．
６，７．０，７．３），４．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．６，１２．０），４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．
１，１２．０），７．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１），
７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３１），８．０５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１）。
Ｈ，ｓ），１．４６（３Ｈ，ｓ），３．５７（３Ｈ，
ｓ），３．５９（１Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝７．３，８．３），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
６．６，８．３），４．３０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．
６，７．０，７．３），４．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．６，１２．０），４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．
１，１２．０），７．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１），
７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３１），８．０５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１）。
【００９５】（４）工程４
【００９６】
【化４６】
【００９７】アセトニド〔化合物（１６）〕２．０４ｇ
（７．２８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ｍｌ）に
Ｄｏｗｅｘ−５０Ｗ（商品名）２００ｍｇを加え、２時
間加熱還流した。室温まで冷却した後、濾過し、濾液の
溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精
製し（ＳｉＯ2 ３０ｇ，５０％酢酸エチル−ヘキサ
ン）、ジオール〔化合物（１７）〕を油状物として１．
３１ｇ得た（収率７５％）。同時に原料を４５０ｍｇ回
収した（回収率２２％）。これを用いて上記一連の操作
を繰り返し、化合物（１７）を３１７ｍｇ得た。このよ
うにして化合物（１７）を合計１．６２ｇ得た（収率９
３％）。
（７．２８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ｍｌ）に
Ｄｏｗｅｘ−５０Ｗ（商品名）２００ｍｇを加え、２時
間加熱還流した。室温まで冷却した後、濾過し、濾液の
溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精
製し（ＳｉＯ2 ３０ｇ，５０％酢酸エチル−ヘキサ
ン）、ジオール〔化合物（１７）〕を油状物として１．
３１ｇ得た（収率７５％）。同時に原料を４５０ｍｇ回
収した（回収率２２％）。これを用いて上記一連の操作
を繰り返し、化合物（１７）を３１７ｍｇ得た。このよ
うにして化合物（１７）を合計１．６２ｇ得た（収率９
３％）。
【００９８】化合物（１７）のＰＭＲ：３．５６（３
Ｈ，ｓ），３．６２（１Ｈ，ｍ），３．７７〜３．８４
（３Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１
２．０），４．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１２．
０）。
Ｈ，ｓ），３．６２（１Ｈ，ｍ），３．７７〜３．８４
（３Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１
２．０），４．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１２．
０）。
【００９９】（５）工程５
【０１００】
【化４７】
【０１０１】化合物（１７）１．３１ｇ（５．４４ｍｍ
ｏｌ）の塩化メチレン溶液（５０ｍｌ）を氷浴で冷却
し、トリエチルアミン１．９０ｍｌ（１３．６０ｍｍｏ
ｌ）および塩化メタンスルホニル０．９３ｍｌ（１１．
９７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌後、エーテルで
希釈し、水、希塩酸、ＮａＨＣＯ3水溶液、およびブラ
インで順次洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を
留去し、スレオ−２−メトキシ−３，４−ジメタンスル
ホニルオキシブチルベンゾエート（１８）を結晶性の残
渣として得た。ｍｐ．９１〜９２℃。
ｏｌ）の塩化メチレン溶液（５０ｍｌ）を氷浴で冷却
し、トリエチルアミン１．９０ｍｌ（１３．６０ｍｍｏ
ｌ）および塩化メタンスルホニル０．９３ｍｌ（１１．
９７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌後、エーテルで
希釈し、水、希塩酸、ＮａＨＣＯ3水溶液、およびブラ
インで順次洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を
留去し、スレオ−２−メトキシ−３，４−ジメタンスル
ホニルオキシブチルベンゾエート（１８）を結晶性の残
渣として得た。ｍｐ．９１〜９２℃。
【０１０２】化合物（１８）のＰＭＲ：３．０９（３
Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．５５（３Ｈ，
ｓ），３．８６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，４．９，
４．９），４．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１２．
２），４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１１．
７），４．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１１．
７），４．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１２．
２），５．０６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．７，５．４，
６．４），７．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６），７．６
０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．６）。
Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．５５（３Ｈ，
ｓ），３．８６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，４．９，
４．９），４．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１２．
２），４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１１．
７），４．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１１．
７），４．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１２．
２），５．０６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．７，５．４，
６．４），７．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６），７．６
０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．６）。
【０１０３】上記残渣（１８）のＤＭＦ溶液（２５ｍ
ｌ）に、アジ化ナトリウム１．０６ｇ（１６．３２ｍｍ
ｏｌ）を加え、９５℃で１３時間加熱攪拌した。室温に
冷却後、水１２．５ｍｌおよび水酸化ナトリウム０．９
１ｇ（１６．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間
攪拌した。反応混合物をブラインにあけ、エーテルで３
回抽出した。エーテル抽出液を２Ｎ ＮａＯＨ、水およ
びブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。
溶媒を留去後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製
し（ＳｉＯ2 ２５ｇ、４０％酢酸エチル−ヘキサ
ン）、エリスロ−２−メトキシ−３，４−ジアジドブタ
ノール（１９）を９４２ｍｇ得た（収率９３％）。
ｌ）に、アジ化ナトリウム１．０６ｇ（１６．３２ｍｍ
ｏｌ）を加え、９５℃で１３時間加熱攪拌した。室温に
冷却後、水１２．５ｍｌおよび水酸化ナトリウム０．９
１ｇ（１６．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間
攪拌した。反応混合物をブラインにあけ、エーテルで３
回抽出した。エーテル抽出液を２Ｎ ＮａＯＨ、水およ
びブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。
溶媒を留去後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製
し（ＳｉＯ2 ２５ｇ、４０％酢酸エチル−ヘキサ
ン）、エリスロ−２−メトキシ−３，４−ジアジドブタ
ノール（１９）を９４２ｍｇ得た（収率９３％）。
【０１０４】化合物（１９）のＰＭＲ：３．２６（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．４，３．４，７．３），３．４５
（３Ｈ，ｓ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１
２．７），３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．
７），３．６８〜３．７８（２Ｈ，ｍ），３．８９（１
Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．０）。
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．４，３．４，７．３），３．４５
（３Ｈ，ｓ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１
２．７），３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．
７），３．６８〜３．７８（２Ｈ，ｍ），３．８９（１
Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．０）。
【０１０５】（６）工程６
【０１０６】
【化４８】
【０１０７】化合物（１９）３００ｍｇ（１．６１ｍｍ
ｏｌ）のメタノール溶液（６ｍｌ）に１０％Ｐｄ−Ｃ
２０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温で１３時間攪拌し
た。濾過後、濾液の溶媒を留去し、残渣にＴＨＦ６ｍｌ
および水３ｍｌを加え、氷浴で冷却した。これに炭酸カ
リウム０．５６ｇ（４．０３ｍｍｏｌ）およびクロロギ
酸ベンジル０．５１ｍｌ（３．５４ｍｍｏｌ）を加え、
１０分間攪拌した。反応混合物を水にあけ酢酸エチルで
抽出した。抽出液を水およびブラインで順次洗浄した
後、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去した。残渣を
カラムクロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ2 １５
ｇ、酢酸エチル）、上記式（Ｉ−１）のＹ1およびＹ2が
−ＣＯＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5である化合物（化合物１ａとす
る）５５９ｍｇを油状物として得た（収率８６％）。
ｏｌ）のメタノール溶液（６ｍｌ）に１０％Ｐｄ−Ｃ
２０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温で１３時間攪拌し
た。濾過後、濾液の溶媒を留去し、残渣にＴＨＦ６ｍｌ
および水３ｍｌを加え、氷浴で冷却した。これに炭酸カ
リウム０．５６ｇ（４．０３ｍｍｏｌ）およびクロロギ
酸ベンジル０．５１ｍｌ（３．５４ｍｍｏｌ）を加え、
１０分間攪拌した。反応混合物を水にあけ酢酸エチルで
抽出した。抽出液を水およびブラインで順次洗浄した
後、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去した。残渣を
カラムクロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ2 １５
ｇ、酢酸エチル）、上記式（Ｉ−１）のＹ1およびＹ2が
−ＣＯＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5である化合物（化合物１ａとす
る）５５９ｍｇを油状物として得た（収率８６％）。
【０１０８】化合物（１ａ）のＰＭＲ（ＣＤＣｌ
3中）：３．１１（１Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，
ｓ），３．４５（１Ｈ，ｍ），３．５１〜３．６３（２
Ｈ，ｍ），３．８０〜３．９４（２Ｈ，ｍ），５．０４
〜５．１６（５Ｈ，ｍ），５．９２（１Ｈ，ｂｒ ｄ，
Ｊ＝７，８），７．３４（１０Ｈ，ｍ）。
3中）：３．１１（１Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，
ｓ），３．４５（１Ｈ，ｍ），３．５１〜３．６３（２
Ｈ，ｍ），３．８０〜３．９４（２Ｈ，ｍ），５．０４
〜５．１６（５Ｈ，ｍ），５．９２（１Ｈ，ｂｒ ｄ，
Ｊ＝７，８），７．３４（１０Ｈ，ｍ）。
【０１０９】上記クロロギ酸ベンジルの代わりに塩化ベ
ンゾイル０．４１ｍｌ（３．５４ｍｍｏｌ）を用い、同
様に操作を行って、上記式（Ｉ−１）のＹ1およびＹ2が
それぞれ−ＣＯＣ6Ｈ5である化合物（エリスロ−２−メ
トキシ−３，４−ジ（Ｎ−ベンゾイルアミノ）ブタノー
ル；化合物１ｂとする）を得た。ｍｐ．１３１〜１３２
℃。
ンゾイル０．４１ｍｌ（３．５４ｍｍｏｌ）を用い、同
様に操作を行って、上記式（Ｉ−１）のＹ1およびＹ2が
それぞれ−ＣＯＣ6Ｈ5である化合物（エリスロ−２−メ
トキシ−３，４−ジ（Ｎ−ベンゾイルアミノ）ブタノー
ル；化合物１ｂとする）を得た。ｍｐ．１３１〜１３２
℃。
【０１１０】化合物（１ｂ）のＰＭＲ：３．１８（１
Ｈ，ｍ），３．４４（３Ｈ，ｓ），３．６１（１Ｈ，
ｍ），３．５８〜３．９８（３Ｈ，ｍ），４．２４〜
４．２９（１Ｈ，ｍ），４．４４〜４．５３（１Ｈ，
ｍ），７．０６）１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４〜７．５５
（６Ｈ，ｍ），７．７８〜７．９４（４Ｈ，ｍ），８．
３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７）。
Ｈ，ｍ），３．４４（３Ｈ，ｓ），３．６１（１Ｈ，
ｍ），３．５８〜３．９８（３Ｈ，ｍ），４．２４〜
４．２９（１Ｈ，ｍ），４．４４〜４．５３（１Ｈ，
ｍ），７．０６）１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４〜７．５５
（６Ｈ，ｍ），７．７８〜７．９４（４Ｈ，ｍ），８．
３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７）。
【０１１１】１Ｒ：νmax１６５０，３３００〜３４６
０ｃｍ-1。
０ｃｍ-1。
【０１１２】（実施例１） （１）工程１
【０１１３】
【化４９】
【０１１４】化合物（１ａ）〔化合物（Ｉ−１）のＹ1
およびＹ2がそれぞれ−ＣＯＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5である化合
物〕５５９ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶
液（１２ｍｌ）にトリエチルアミン０．２３ｍｌ（１．
６９ｍｍｏｌ）を加え、氷浴で冷却した。これに塩化メ
タンスルホニル０．１２ｍｌ（１．５３ｍｍｏｌ）を滴
下し、１０分間攪拌した。混合物をエーテルで希釈し、
水、１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3水溶液、およびブライ
ンで順次洗浄後、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を留
去し、粗製のメシレート（上記式（II−１）のＹ1およ
びＹ2が−ＣＯＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5である化合物；化合物（２
ａ）とする）を７１５ｍｇ得た。
およびＹ2がそれぞれ−ＣＯＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5である化合
物〕５５９ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶
液（１２ｍｌ）にトリエチルアミン０．２３ｍｌ（１．
６９ｍｍｏｌ）を加え、氷浴で冷却した。これに塩化メ
タンスルホニル０．１２ｍｌ（１．５３ｍｍｏｌ）を滴
下し、１０分間攪拌した。混合物をエーテルで希釈し、
水、１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3水溶液、およびブライ
ンで順次洗浄後、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を留
去し、粗製のメシレート（上記式（II−１）のＹ1およ
びＹ2が−ＣＯＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5である化合物；化合物（２
ａ）とする）を７１５ｍｇ得た。
【０１１５】水素化ナトリウム（オイル中６０％）６７
ｍｇ（１．６９ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄し、ＤＭＦ
１ｍｌに懸濁させた。これに上記粗製のメシレート（２
ａ）７１５ｍｇのＴＨＦ溶液（１５ｍｌ）を滴下し、室
温で２時間攪拌した。水素化ナトリウム６７ｍｇ（１．
６９ｍｍｏｌ）をさらに加え、５０℃の油浴で１５分間
加熱した後、室温まで冷却した。これに硫酸ジメチル
０．２０ｍｌ（２．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時
間攪拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を水およびブラインで順次洗浄後、無水Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロ
マトグラフィーで精製し（ＳｉＯ2、１５ｇ、３５％酢
酸エチル−ヘキサン）、上記式（III−１）のＹ1および
Ｙ2がそれぞれ−ＣＯＯＣＨ2Ｃ6Ｈ５である油状の化合
物（化合物（３ａ）とする）を５２３ｍｇ得た（収率９
５％）。
ｍｇ（１．６９ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄し、ＤＭＦ
１ｍｌに懸濁させた。これに上記粗製のメシレート（２
ａ）７１５ｍｇのＴＨＦ溶液（１５ｍｌ）を滴下し、室
温で２時間攪拌した。水素化ナトリウム６７ｍｇ（１．
６９ｍｍｏｌ）をさらに加え、５０℃の油浴で１５分間
加熱した後、室温まで冷却した。これに硫酸ジメチル
０．２０ｍｌ（２．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時
間攪拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を水およびブラインで順次洗浄後、無水Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロ
マトグラフィーで精製し（ＳｉＯ2、１５ｇ、３５％酢
酸エチル−ヘキサン）、上記式（III−１）のＹ1および
Ｙ2がそれぞれ−ＣＯＯＣＨ2Ｃ6Ｈ５である油状の化合
物（化合物（３ａ）とする）を５２３ｍｇ得た（収率９
５％）。
【０１１６】化合物（３ａ）のＰＭＲ（ＣＤＣｌ
3中）：２．９９（３Ｈ，ｓ），３．３０（３Ｈ，
ｓ），３．４５〜３．６８（４Ｈ，ｍ），３．９４（１
Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｍ），５．０９〜５．２０
（４Ｈ，ｍ），７．３６（１０Ｈ，ｍ）。 上記化合物
（１ａ）の代わりに（１ｂ）１．６３ｇ（４．７６ｍｍ
ｏｌ）を用い、同様に操作を行って、上記式（III−
１）のＹ1およびＹ2がそれぞれ−ＣＯＣ6Ｈ5である油状
の化合物（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ベンゾイル−シス−
４−メトキシピロリジン−３−イル）ベンズアミド；化
合物（３ｂ）とする）１．５０ｇを得た（収率９３
％）。
3中）：２．９９（３Ｈ，ｓ），３．３０（３Ｈ，
ｓ），３．４５〜３．６８（４Ｈ，ｍ），３．９４（１
Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｍ），５．０９〜５．２０
（４Ｈ，ｍ），７．３６（１０Ｈ，ｍ）。 上記化合物
（１ａ）の代わりに（１ｂ）１．６３ｇ（４．７６ｍｍ
ｏｌ）を用い、同様に操作を行って、上記式（III−
１）のＹ1およびＹ2がそれぞれ−ＣＯＣ6Ｈ5である油状
の化合物（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ベンゾイル−シス−
４−メトキシピロリジン−３−イル）ベンズアミド；化
合物（３ｂ）とする）１．５０ｇを得た（収率９３
％）。
【０１１７】化合物（３ｂ）のＰＭＲ（ＣＤＣｌ
3中）：３．０３および３．１１（ｔｏｔａｌ ３Ｈ，
ｓ），３．３０および３．４４（ｔｏｔａｌ ３Ｈ，
ｓ），３．５４〜４．３０（５Ｈ，ｍ），４．９６〜
５．１４（１Ｈ，ｍ），７．４１〜７．５３（１０Ｈ，
ｍ）。
3中）：３．０３および３．１１（ｔｏｔａｌ ３Ｈ，
ｓ），３．３０および３．４４（ｔｏｔａｌ ３Ｈ，
ｓ），３．５４〜４．３０（５Ｈ，ｍ），４．９６〜
５．１４（１Ｈ，ｍ），７．４１〜７．５３（１０Ｈ，
ｍ）。
【０１１８】１Ｒ（ＣＨＣｌ3中）：νmax１６３０ｃｍ
-1。
-1。
【０１１９】（２）工程２
【０１２０】
【化５０】
【０１２１】化合物（３ａ）〔化合物（III−１）のＹ1
およびＹ2がそれぞれ−ＣＯＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5である化合
物〕４５８ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液
（６ｍｌ）に１０％Ｐｄ−Ｃ ２０ｍｇを加え、３気圧
の水素雰囲気下、室温で１３時間攪拌した。触媒を濾過
により除去した後、溶媒を留去し油状のシス−３−メト
キシ−４−メチルアミノピロリジン（化合物（４）とす
る）１４６ｍｇを得た（収率９７％）。
およびＹ2がそれぞれ−ＣＯＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5である化合
物〕４５８ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液
（６ｍｌ）に１０％Ｐｄ−Ｃ ２０ｍｇを加え、３気圧
の水素雰囲気下、室温で１３時間攪拌した。触媒を濾過
により除去した後、溶媒を留去し油状のシス−３−メト
キシ−４−メチルアミノピロリジン（化合物（４）とす
る）１４６ｍｇを得た（収率９７％）。
【０１２２】化合物（４）のＰＭＲ （ＣＤＣｌ3中）：
２．４４（３Ｈ，ｓ），２．７５〜３．１５（５Ｈ，
ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．８０（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）。
２．４４（３Ｈ，ｓ），２．７５〜３．１５（５Ｈ，
ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．８０（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）。
【０１２３】化合物（４）を塩酸塩とし、その融点を測
定したところ１５６〜１５７℃であった。
定したところ１５６〜１５７℃であった。
【０１２４】上記化合物（３ａ）の代わりに（３ｂ）
〔化合物（III−１）のＹ1およびＹ2がそれぞれ−ＣＯ
Ｃ6Ｈ5である化合物〕５２０ｍｇに水１０ｍｌおよび濃
塩酸１０ｍｌを加え、１６時間攪拌還流し、析出した安
息香酸を濾去した。濾液を減圧下で留去し、残渣より化
合物（４）の塩酸塩を得た。収量３１３ｍｇ（収率１０
０％）。
〔化合物（III−１）のＹ1およびＹ2がそれぞれ−ＣＯ
Ｃ6Ｈ5である化合物〕５２０ｍｇに水１０ｍｌおよび濃
塩酸１０ｍｌを加え、１６時間攪拌還流し、析出した安
息香酸を濾去した。濾液を減圧下で留去し、残渣より化
合物（４）の塩酸塩を得た。収量３１３ｍｇ（収率１０
０％）。
【０１２５】（参考例２） （１）工程１
【０１２６】
【化５１】
【０１２７】ベンズアルデヒド６．０ｇ（５６．６ｍｍ
ｏｌ）を含むベンゼン溶液６０ｍｌにシス−２−ブテン
−１，４−ジオール（１１）６．０ｇ（６７．９ｍｍｏ
ｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム２８０
ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を加え、ディーン−スターク管
を用いて生成する水を共沸留去させながら２．５時間還
流した。室温に冷却後、反応溶液を水およびブラインで
順次洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（Ｓ
ｉＯ2 ６０ｇ、７％酢酸エチル−ヘキサン）、油状の
アセタール〔化合物（２０）〕を９．８ｇ得た（収率９
８％）。
ｏｌ）を含むベンゼン溶液６０ｍｌにシス−２−ブテン
−１，４−ジオール（１１）６．０ｇ（６７．９ｍｍｏ
ｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム２８０
ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を加え、ディーン−スターク管
を用いて生成する水を共沸留去させながら２．５時間還
流した。室温に冷却後、反応溶液を水およびブラインで
順次洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（Ｓ
ｉＯ2 ６０ｇ、７％酢酸エチル−ヘキサン）、油状の
アセタール〔化合物（２０）〕を９．８ｇ得た（収率９
８％）。
【０１２８】（２）工程２
【０１２９】
【化５２】
【０１３０】化合物（２０）３．９２ｇ（２２．３ｍｍ
ｏｌ）の塩化メチレン溶液（５０ｍｌ）にｍ−クロロ過
安息香酸５．７６ｇ（純度８０％、２６．７ｍｍｏｌ）
を加え、室温で４時間攪拌した。反応溶液をエチルエー
テルで希釈し、希ＮａＯＨ水溶液、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶
液、およびブラインで順次洗浄した。無水Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥後、溶媒を留去し油状の残渣として化合物（２１）
を４．６７ｇ得た。
ｏｌ）の塩化メチレン溶液（５０ｍｌ）にｍ−クロロ過
安息香酸５．７６ｇ（純度８０％、２６．７ｍｍｏｌ）
を加え、室温で４時間攪拌した。反応溶液をエチルエー
テルで希釈し、希ＮａＯＨ水溶液、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶
液、およびブラインで順次洗浄した。無水Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥後、溶媒を留去し油状の残渣として化合物（２１）
を４．６７ｇ得た。
【０１３１】上記残渣４．６７ｇをＭｅＯＨ（８ｍｌ）
に溶解させ、２８％ＮａＯＭｅ−ＭｅＯＨ溶液（６ｍ
ｌ）を加え、２時間還流した。反応溶液を水にあけ、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水およびブラインで順次
洗浄後、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（Ｓｉ
Ｏ2 ７０ｇ、４０％、酢酸エチル−ヘキサン）し、油
状の化合物（２２）を４．８７ｇ得た（収率９８％）。
に溶解させ、２８％ＮａＯＭｅ−ＭｅＯＨ溶液（６ｍ
ｌ）を加え、２時間還流した。反応溶液を水にあけ、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水およびブラインで順次
洗浄後、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（Ｓｉ
Ｏ2 ７０ｇ、４０％、酢酸エチル−ヘキサン）し、油
状の化合物（２２）を４．８７ｇ得た（収率９８％）。
【０１３２】（３）工程３
【０１３３】
【化５３】
【０１３４】化合物（２２）９８０ｍｇ（４．３８ｍｍ
ｏｌ）の塩化メチレン溶液（２０ｍｌ）にトリエチルア
ミン０．７９ｍｌ（５．６９ｍｍｏｌ）を加え、氷浴で
冷却した。これに塩化メタンスルホニル０．４１ｍｌ
（５．２５ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分間攪拌した後、
エーテルで希釈した。水、１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3水
溶液、およびブラインで順次洗浄後、無水Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥し、溶媒を留去し、残渣として油状のメシレート
〔化合物（２３）〕を得た。
ｏｌ）の塩化メチレン溶液（２０ｍｌ）にトリエチルア
ミン０．７９ｍｌ（５．６９ｍｍｏｌ）を加え、氷浴で
冷却した。これに塩化メタンスルホニル０．４１ｍｌ
（５．２５ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分間攪拌した後、
エーテルで希釈した。水、１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3水
溶液、およびブラインで順次洗浄後、無水Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥し、溶媒を留去し、残渣として油状のメシレート
〔化合物（２３）〕を得た。
【０１３５】上記残渣のＤＭＦ溶液（８ｍｌ）にアジ化
ナトリウム５７０ｍｇ（８．７５ｍｍｏｌ）および塩化
テトラブチルアンモニウム６１ｍｇ（０．２２ｍｍｏ
ｌ）を加え、１００℃で１５時間、さらに１３０℃で８
時間加熱攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をブライ
ンにあけ、エーテルで２回抽出した。エーテル抽出液を
水およびブラインで順次洗浄後、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー
で精製（ＳｉＯ2 ２５ｇ、２０％酢酸エチル−ヘキサ
ン）し、油状の化合物（２４）８２０ｍｇ（収率７５
％）を得、メシレート（２３）２１６ｍｇ（回収率１６
％）を回収した。アジド体である化合物（２４）は、次
に示すベンジリデンアセタールの立体異性体の混合物で
ある。
ナトリウム５７０ｍｇ（８．７５ｍｍｏｌ）および塩化
テトラブチルアンモニウム６１ｍｇ（０．２２ｍｍｏ
ｌ）を加え、１００℃で１５時間、さらに１３０℃で８
時間加熱攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をブライ
ンにあけ、エーテルで２回抽出した。エーテル抽出液を
水およびブラインで順次洗浄後、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー
で精製（ＳｉＯ2 ２５ｇ、２０％酢酸エチル−ヘキサ
ン）し、油状の化合物（２４）８２０ｍｇ（収率７５
％）を得、メシレート（２３）２１６ｍｇ（回収率１６
％）を回収した。アジド体である化合物（２４）は、次
に示すベンジリデンアセタールの立体異性体の混合物で
ある。
【０１３６】
【化５４】
【０１３７】化合物（２４）のＰＭＲ：３．４８および
３．５３（ｔｏｔａｌ ３Ｈ，ｓ），３．５４〜４．０
２（６Ｈ，ｍ），５．７２および５．８０（ｔｏｔａｌ
１Ｈ，ｓ），７．３４〜７．４８（５Ｈ，ｍ）。
３．５３（ｔｏｔａｌ ３Ｈ，ｓ），３．５４〜４．０
２（６Ｈ，ｍ），５．７２および５．８０（ｔｏｔａｌ
１Ｈ，ｓ），７．３４〜７．４８（５Ｈ，ｍ）。
【０１３８】（４）工程４
【０１３９】
【化５５】
【０１４０】化合物（２４）２．２３ｇ（８．９６ｍｍ
ｏｌ）をＴＨＦ−水混合液（２０ｍｌ−１０ｍｌ）に溶
解させた溶液に、トリフェニルホスフィン２．５８ｇ
（９．８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間、その後６
０℃で２時間加熱攪拌した。
ｏｌ）をＴＨＦ−水混合液（２０ｍｌ−１０ｍｌ）に溶
解させた溶液に、トリフェニルホスフィン２．５８ｇ
（９．８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間、その後６
０℃で２時間加熱攪拌した。
【０１４１】このようにして、化合物（２５）が生成し
た反応溶液を氷浴で冷却した後、炭酸カリウム１．６１
ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）を加え、さらにクロロギ酸ベン
ジル１．４１ｍｌ（９．８５ｍｍｏｌ）を滴下した。反
応混合物を１５分間攪拌した後、水にあけ酢酸エチルで
抽出した。抽出液をＮａＨＣＯ3水溶液およびブライン
で順次洗浄後、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ
2 ５０ｇ、３０％酢酸エチル−ヘキサン）、油状の化
合物（２６）を３．００ｇ得た（収率９４％）。
た反応溶液を氷浴で冷却した後、炭酸カリウム１．６１
ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）を加え、さらにクロロギ酸ベン
ジル１．４１ｍｌ（９．８５ｍｍｏｌ）を滴下した。反
応混合物を１５分間攪拌した後、水にあけ酢酸エチルで
抽出した。抽出液をＮａＨＣＯ3水溶液およびブライン
で順次洗浄後、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ
2 ５０ｇ、３０％酢酸エチル−ヘキサン）、油状の化
合物（２６）を３．００ｇ得た（収率９４％）。
【０１４２】化合物（２６）のＰＭＲ：３．４４，３．
４５（ｔｏｔａｌ ３Ｈ，ｓ），３．４８〜４．１７
（ｍ，６Ｈ），５．１０，５．１３（ｔｏｔａｌ ２
Ｈ，ｓ），５．３１，５．４１（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｂ
ｒ ｄ，Ｊ＝９．０），５．７３，５．７７（ｔｏｔａ
ｌ １Ｈ，ｓ），７．２９〜７．４９（ｍ，１０Ｈ）。
４５（ｔｏｔａｌ ３Ｈ，ｓ），３．４８〜４．１７
（ｍ，６Ｈ），５．１０，５．１３（ｔｏｔａｌ ２
Ｈ，ｓ），５．３１，５．４１（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｂ
ｒ ｄ，Ｊ＝９．０），５．７３，５．７７（ｔｏｔａ
ｌ １Ｈ，ｓ），７．２９〜７．４９（ｍ，１０Ｈ）。
【０１４３】（５）工程５
【０１４４】
【化５６】
【０１４５】化合物（２６）１．０ｇ（２．８０ｍｍｏ
ｌ）のメタノール溶液（２５ｍｌ）にＤｏｗｅｘ−５０
Ｗ（１００ｍｇ）を加え、３０分間加熱還流した。室温
に冷却後、酸触媒を濾過して除去し、さらにＭｅＯＨを
留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し
（ＳｉＯ2 １６ｇ、酢酸エチル）、油状のエリスロ−
２−メトキシ−３〔（ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ〕−１，４ブタノール（５）を７５０ｍｇ得た（収率
１００％）。
ｌ）のメタノール溶液（２５ｍｌ）にＤｏｗｅｘ−５０
Ｗ（１００ｍｇ）を加え、３０分間加熱還流した。室温
に冷却後、酸触媒を濾過して除去し、さらにＭｅＯＨを
留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し
（ＳｉＯ2 １６ｇ、酢酸エチル）、油状のエリスロ−
２−メトキシ−３〔（ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ〕−１，４ブタノール（５）を７５０ｍｇ得た（収率
１００％）。
【０１４６】化合物（５）のＰＭＲ：３．３５（１Ｈ，
ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，３．５，６．６），３．４４（３
Ｈ，ｓ），３．６２〜３．９５（５Ｈ，ｍ），５．１２
（２Ｈ，ｓ），５．５４（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．３５
（５Ｈ，ｍ）。
ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，３．５，６．６），３．４４（３
Ｈ，ｓ），３．６２〜３．９５（５Ｈ，ｍ），５．１２
（２Ｈ，ｓ），５．５４（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．３５
（５Ｈ，ｍ）。
【０１４７】（実施例２） （１）工程１
【０１４８】
【化５７】
【０１４９】化合物（５）７５０ｍｇ（２．７９ｍｍｏ
ｌ）の塩化メチレン溶液１５ｍｌを氷浴で冷却し、トリ
エチルアミン１．１７ｍｌ（８．３６ｍｍｏｌ）および
塩化メタンスルホニル０．５４ｍｌ（６．９７ｍｍｏ
ｌ）を加え、１５分間攪拌した。反応混合物をエチルエ
ーテルで希釈し、水、ＮａＨＣＯ3水溶液、およびブラ
インで順次洗浄した。無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、溶媒を
留去し、化合物（６）を含む油状の残渣を得た。
ｌ）の塩化メチレン溶液１５ｍｌを氷浴で冷却し、トリ
エチルアミン１．１７ｍｌ（８．３６ｍｍｏｌ）および
塩化メタンスルホニル０．５４ｍｌ（６．９７ｍｍｏ
ｌ）を加え、１５分間攪拌した。反応混合物をエチルエ
ーテルで希釈し、水、ＮａＨＣＯ3水溶液、およびブラ
インで順次洗浄した。無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、溶媒を
留去し、化合物（６）を含む油状の残渣を得た。
【０１５０】上記残渣にベンジルアミン１．５２ｍｌ
（１３．９ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で４時間加熱し
た。室温に冷却した後、エチルエーテルを加え、不溶物
を濾去した。溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマト
グラフィー（ＳｉＯ2 １５ｇ、５０％酢酸エチル−ヘ
キサン）で精製し、油状のＮ−（シス−１−ベンジル−
４−メトキシピロリジン−３−イル）ベンジルカーバメ
ート〔化合物（３ｃ）〕を７４４ｍｇを得た（収率７８
％）。
（１３．９ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で４時間加熱し
た。室温に冷却した後、エチルエーテルを加え、不溶物
を濾去した。溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマト
グラフィー（ＳｉＯ2 １５ｇ、５０％酢酸エチル−ヘ
キサン）で精製し、油状のＮ−（シス−１−ベンジル−
４−メトキシピロリジン−３−イル）ベンジルカーバメ
ート〔化合物（３ｃ）〕を７４４ｍｇを得た（収率７８
％）。
【０１５１】化合物（３ｃ）のＰＭＲ：２．４３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，９．３），２．５３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝３．５，１０．５），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝６．１，１０．５），２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
６．０，９．３），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．６１
（２Ｈ，ｓ），３．８２（１Ｈ，ｍ），４．２４（１
Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．４８（１Ｈ，ｂ
ｒ ｄ），７．２７〜７．３５（１０Ｈ，ｍ）。
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，９．３），２．５３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝３．５，１０．５），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝６．１，１０．５），２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
６．０，９．３），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．６１
（２Ｈ，ｓ），３．８２（１Ｈ，ｍ），４．２４（１
Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．４８（１Ｈ，ｂ
ｒ ｄ），７．２７〜７．３５（１０Ｈ，ｍ）。
【０１５２】（２）工程２
【０１５３】
【化５８】
【０１５４】化合物（３ｃ）７４０ｍｇ（２．１８ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍｌ）に、水素化リチウムア
ルミニウム１２０ｍｇ（３．１６ｍｍｏｌ）を加え、２
時間加熱還流した。室温に冷却後、水０．１２ｍｌ、１
５％水酸化ナトリウム水溶液０．２ｍｌおよび水０．３
６ｍｌを順次加えた。生成した不溶物を濾過して除去
し、溶媒を留去し、化合物（３ｄ）を含む残渣を得た。
ｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍｌ）に、水素化リチウムア
ルミニウム１２０ｍｇ（３．１６ｍｍｏｌ）を加え、２
時間加熱還流した。室温に冷却後、水０．１２ｍｌ、１
５％水酸化ナトリウム水溶液０．２ｍｌおよび水０．３
６ｍｌを順次加えた。生成した不溶物を濾過して除去
し、溶媒を留去し、化合物（３ｄ）を含む残渣を得た。
【０１５５】残渣をメタノール−酢酸混液（１０ｍｌ−
５ｍｌ）に溶解させた溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ ２０ｍ
ｇを加え、４気圧の水素雰囲気下、室温で１４時間攪拌
した。触媒を濾過して除き、塩酸を加えた後、溶媒を留
去した。残渣をメタノール−酢酸エチルにより結晶化
し、化合物（４）の塩酸塩２６０ｍｇを得た（収率５９
％）。ｍｐ．１５６〜１５７℃。
５ｍｌ）に溶解させた溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ ２０ｍ
ｇを加え、４気圧の水素雰囲気下、室温で１４時間攪拌
した。触媒を濾過して除き、塩酸を加えた後、溶媒を留
去した。残渣をメタノール−酢酸エチルにより結晶化
し、化合物（４）の塩酸塩２６０ｍｇを得た（収率５９
％）。ｍｐ．１５６〜１５７℃。
【０１５６】（参考例３） （１）工程１
【０１５７】
【化５９】
【０１５８】参考例１（２）で得られた化合物（１４）
５６８ｍｇ（３．２３ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（１０
ｍｌ）にｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム４０ｍｇ
（０．１６ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。
５６８ｍｇ（３．２３ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（１０
ｍｌ）にｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム４０ｍｇ
（０．１６ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。
【０１５９】このようにして形成された化合物（１５）
を含む反応混合物に塩化メチレン（８ｍｌ）を加え、氷
浴で冷却した。これにトリエチルアミン０．６７ｍｌ
（４．８５ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル０．
３０ｍｌ（３．８８ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分間
攪拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、水、希塩
酸、ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄し、無水
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去後、残渣をカラムク
ロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ2 １５ｇ、４０％
酢酸エチル−ヘキサン）、油状のメシレート〔化合物
（２７）〕を７９５ｍｇ得た（収率９７％）。
を含む反応混合物に塩化メチレン（８ｍｌ）を加え、氷
浴で冷却した。これにトリエチルアミン０．６７ｍｌ
（４．８５ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル０．
３０ｍｌ（３．８８ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分間
攪拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、水、希塩
酸、ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄し、無水
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去後、残渣をカラムク
ロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ2 １５ｇ、４０％
酢酸エチル−ヘキサン）、油状のメシレート〔化合物
（２７）〕を７９５ｍｇ得た（収率９７％）。
【０１６０】化合物（２７）のＰＭＲ：１．３６（３
Ｈ，ｓ），１．４４（３Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，
ｓ），３．５１（１Ｈ，ｍ），３．５２（３Ｈ，ｓ），
３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．５），４．０
５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．５），４．２４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，１１．０），４．２５（１Ｈ，
ｍ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１１．
０）。
Ｈ，ｓ），１．４４（３Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，
ｓ），３．５１（１Ｈ，ｍ），３．５２（３Ｈ，ｓ），
３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．５），４．０
５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．５），４．２４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，１１．０），４．２５（１Ｈ，
ｍ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１１．
０）。
【０１６１】（２）工程２
【０１６２】
【化６０】
【０１６３】化合物（２７）７９５ｍｇ（３．１３ｍｍ
ｏｌ）のＤＭＦ溶液（８ｍｌ）にアジ化ナトリウム２７
３ｍｇ（４．０７ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１．５時
間加熱攪拌した。室温に冷却後、ブラインにあけ、エー
テルで２回抽出した。水およびブラインで順次洗浄後、
無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去し、残渣として油
状のアジド体〔化合物（２８）〕を得た。
ｏｌ）のＤＭＦ溶液（８ｍｌ）にアジ化ナトリウム２７
３ｍｇ（４．０７ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１．５時
間加熱攪拌した。室温に冷却後、ブラインにあけ、エー
テルで２回抽出した。水およびブラインで順次洗浄後、
無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去し、残渣として油
状のアジド体〔化合物（２８）〕を得た。
【０１６４】上記残渣をＴＨＦ−水混液（１０ｍｌ−５
ｍｌ）に溶解させた溶液に、Ｐｈ3Ｐ１．０２ｇ（３．
７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間、６０℃でさらに
２時間加熱攪拌した。反応混合物を氷浴で冷却後、炭酸
カリウム０．６７ｇ（４．６９ｍｍｏｌ）およびクロロ
ギ酸ベンジル０．５５ｍｌ（３．７６ｍｍｏｌ）を加
え、１５分間攪拌した。これを水にあけ、酢酸エチルで
抽出し、水およびブラインで順次洗浄後、無水Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精
製し（ＳｉＯ2 ２５ｇ、３０％酢酸エチル−ヘキサ
ン）、油状の化合物（２９）を７４８ｍｇ得た（収率７
７％）。
ｍｌ）に溶解させた溶液に、Ｐｈ3Ｐ１．０２ｇ（３．
７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間、６０℃でさらに
２時間加熱攪拌した。反応混合物を氷浴で冷却後、炭酸
カリウム０．６７ｇ（４．６９ｍｍｏｌ）およびクロロ
ギ酸ベンジル０．５５ｍｌ（３．７６ｍｍｏｌ）を加
え、１５分間攪拌した。これを水にあけ、酢酸エチルで
抽出し、水およびブラインで順次洗浄後、無水Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精
製し（ＳｉＯ2 ２５ｇ、３０％酢酸エチル−ヘキサ
ン）、油状の化合物（２９）を７４８ｍｇ得た（収率７
７％）。
【０１６５】化合物（２９）のＰＭＲ：１．３５（３
Ｈ，ｓ），１．４３（３Ｈ，ｓ），３．２０（１Ｈ，
ｍ），３．３２（１Ｈ，ｍ），３．４３（１Ｈ，ｍ），
３．４８（３Ｈ，ｓ），３．７７（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ
＝７．６），４．０２（１Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，
ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．１６（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），７．３６（５Ｈ，ｍ）。
Ｈ，ｓ），１．４３（３Ｈ，ｓ），３．２０（１Ｈ，
ｍ），３．３２（１Ｈ，ｍ），３．４３（１Ｈ，ｍ），
３．４８（３Ｈ，ｓ），３．７７（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ
＝７．６），４．０２（１Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，
ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．１６（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），７．３６（５Ｈ，ｍ）。
【０１６６】（３）工程２の別法
【０１６７】
【化６１】
【０１６８】化合物（２７）４９８ｍｇ（１．９６ｍｍ
ｏｌ）のＤＭＦ溶液（６ｍｌ）にフタルイミドカリウム
５４５ｍｇ（２．９４ｍｍｏｌ）を加え、９０℃の油浴
で２時間加熱攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をブ
ラインにあけ、エーテルで２回抽出した。エーテル抽出
液を２Ｍ ＮａＯＨおよびブラインで順次洗浄後、無水
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムク
ロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ2 １５ｇ，２５％
酢酸エチル−ヘキサン）、フタルイミド体〔化合物
（３０）〕５９１ｍｇを得た（収率９９％）。
ｏｌ）のＤＭＦ溶液（６ｍｌ）にフタルイミドカリウム
５４５ｍｇ（２．９４ｍｍｏｌ）を加え、９０℃の油浴
で２時間加熱攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をブ
ラインにあけ、エーテルで２回抽出した。エーテル抽出
液を２Ｍ ＮａＯＨおよびブラインで順次洗浄後、無水
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムク
ロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ2 １５ｇ，２５％
酢酸エチル−ヘキサン）、フタルイミド体〔化合物
（３０）〕５９１ｍｇを得た（収率９９％）。
【０１６９】化合物（３０）のＰＭＲ：１．３６（３
Ｈ，ｓ），１．４４（３Ｈ，ｓ），３．４６（３Ｈ，
ｓ），３．６１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．８，５．８），
３．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８），３．８８（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝６．４，７．８），４．１０〜４．２４（２
Ｈ，ｍ），７．７３（２Ｈ，ｍ），７．８７（２Ｈ，
ｍ）。
Ｈ，ｓ），１．４４（３Ｈ，ｓ），３．４６（３Ｈ，
ｓ），３．６１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．８，５．８），
３．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８），３．８８（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝６．４，７．８），４．１０〜４．２４（２
Ｈ，ｍ），７．７３（２Ｈ，ｍ），７．８７（２Ｈ，
ｍ）。
【０１７０】化合物（３０）５９１ｍｇ（１．９４ｍｍ
ｏｌ）をメタノール２０ｍｌに溶解し、抱水ヒドラジン
１４５ｍｇ（２．８７ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流さ
せた。室温に冷却後、不溶物を濾過し、濾液を濃縮し
た。この残渣をＴＨＦ−水混液（１０ｍｌ−５ｍｌ）に
溶解し、０℃にてＫ2ＣＯ3 ３５２ｍｇ（２．５ｍｍｏ
ｌ）およびクロロギ酸ベンジル ４００ｍｇ（２．３５
ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。これを水にあ
け、酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで順次洗浄
後、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。残渣をカラムクロマト
グラフィーで精製し（ＳｉＯ2 ２５ｇ、３０％酢酸エ
チル−ヘキサン）、油状の化合物（２９）を５１３ｍｇ
得た（収率８４％）。
ｏｌ）をメタノール２０ｍｌに溶解し、抱水ヒドラジン
１４５ｍｇ（２．８７ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流さ
せた。室温に冷却後、不溶物を濾過し、濾液を濃縮し
た。この残渣をＴＨＦ−水混液（１０ｍｌ−５ｍｌ）に
溶解し、０℃にてＫ2ＣＯ3 ３５２ｍｇ（２．５ｍｍｏ
ｌ）およびクロロギ酸ベンジル ４００ｍｇ（２．３５
ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。これを水にあ
け、酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで順次洗浄
後、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。残渣をカラムクロマト
グラフィーで精製し（ＳｉＯ2 ２５ｇ、３０％酢酸エ
チル−ヘキサン）、油状の化合物（２９）を５１３ｍｇ
得た（収率８４％）。
【０１７１】（４）工程３
【０１７２】
【化６２】
【０１７３】化合物（２９）７４８ｍｇ（２．４２ｍｍ
ｏｌ）のメタノール溶液（１８ｍｌ）にＤｏｗｅｘ−５
０Ｗ ７５ｍｇを加え、６時間加熱還流した。濾過によ
り樹脂を除去した後、溶媒を留去した。残渣をカラムク
ロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ2 １５ｇ、酢
酸エチル）、Ｎ−（スレオ−３，４−ジヒドロキシ−２
−メトキシブチル）ベンジルカーバメート（７ｂ）５６
４ｍｇを得た（収率８７％）。ｍｐ．６４〜６６℃。同
時に原料（２９）を７８ｍｇ回収した（１０％）。
ｏｌ）のメタノール溶液（１８ｍｌ）にＤｏｗｅｘ−５
０Ｗ ７５ｍｇを加え、６時間加熱還流した。濾過によ
り樹脂を除去した後、溶媒を留去した。残渣をカラムク
ロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ2 １５ｇ、酢
酸エチル）、Ｎ−（スレオ−３，４−ジヒドロキシ−２
−メトキシブチル）ベンジルカーバメート（７ｂ）５６
４ｍｇを得た（収率８７％）。ｍｐ．６４〜６６℃。同
時に原料（２９）を７８ｍｇ回収した（１０％）。
【０１７４】化合物（７ｂ）のＰＭＲ：３．３３〜３．
５８（３Ｈ，ｍ），３．４７（３Ｈ，ｓ），３．７１
（３Ｈ，ｂｒ ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．２１
（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３５（５Ｈ，ｍ）。
５８（３Ｈ，ｍ），３．４７（３Ｈ，ｓ），３．７１
（３Ｈ，ｂｒ ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．２１
（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３５（５Ｈ，ｍ）。
【０１７５】（実施例３） （１）工程１
【０１７６】
【化６３】
【０１７７】Ｎ−（スレオ−３，４−ジヒドロキシ−２
−メトキシブチル）ベンジルカーバメート（７ｂ）５１
１ｍｇ（１．９０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１０
ｍｌ）を氷浴で冷却し、トリエチルアミン０．６６ｍｌ
（４．７５ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル０．
３２ｍｌ（４．１８ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間攪拌
した後、エーテルで希釈し、水、希塩酸、ＮａＨＣＯ3
水溶液およびブラインで順次洗浄し無水Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥した。溶媒を留去し、残渣として化合物（８）を８１
８ｍｇ得た。
−メトキシブチル）ベンジルカーバメート（７ｂ）５１
１ｍｇ（１．９０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１０
ｍｌ）を氷浴で冷却し、トリエチルアミン０．６６ｍｌ
（４．７５ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル０．
３２ｍｌ（４．１８ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間攪拌
した後、エーテルで希釈し、水、希塩酸、ＮａＨＣＯ3
水溶液およびブラインで順次洗浄し無水Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥した。溶媒を留去し、残渣として化合物（８）を８１
８ｍｇ得た。
【０１７８】上記残渣のＴＨＦ溶液１５ｍｌに水素化ナ
トリウム９１ｍｇ（オイル中６０％、２．２８ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を
水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水およびブ
ラインで順次洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒
を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製
し（ＳｉＯ2 １５ｇ、５０％酢酸エチル−ヘキサ
ン）、油状のベンジル トランス−３−メトキシ−４−
メタンスルホニルオキシピロリジンカルボキシレート
（９）を５７３ｍｇ得た（収率９２％）。
トリウム９１ｍｇ（オイル中６０％、２．２８ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を
水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水およびブ
ラインで順次洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒
を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製
し（ＳｉＯ2 １５ｇ、５０％酢酸エチル−ヘキサ
ン）、油状のベンジル トランス−３−メトキシ−４−
メタンスルホニルオキシピロリジンカルボキシレート
（９）を５７３ｍｇ得た（収率９２％）。
【０１７９】化合物（９）のＰＭＲ：３．０５（３Ｈ，
ｓ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．５２〜３．７９（４
Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，ｍ），５．０７（１Ｈ，ｂ
ｒｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），７．３６（５Ｈ，
ｍ）。
ｓ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．５２〜３．７９（４
Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，ｍ），５．０７（１Ｈ，ｂ
ｒｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），７．３６（５Ｈ，
ｍ）。
【０１８０】（２）工程２
【０１８１】
【化６４】
【０１８２】化合物（９）１．１８ｇ（３．５９ｍｍｏ
ｌ）をＤＭＦ−水混液（６ｍｌ−３ｍｌ）に溶解させた
溶液に、アジ化ナトリウム０．７０ｇ（１０．７６ｍｍ
ｏｌ）を加え、１３０℃で１５時間加熱した。室温に冷
却後、ブラインにあけエーテルで２回抽出した。エーテ
ル抽出液を水およびブラインで順次洗浄後、無水Ｎａ2
ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去した、残渣をカラムクロマ
トグラフィーで精製し、（ＳｉＯ2 ３０ｇ、３０％酢
酸エチル−ヘキサン）、油状のベンジル シス−４−ア
ジド−３−メトキシピロリジンカルボキシレート（１
０）７６２ｍｇを得た（収率７７％）。
ｌ）をＤＭＦ−水混液（６ｍｌ−３ｍｌ）に溶解させた
溶液に、アジ化ナトリウム０．７０ｇ（１０．７６ｍｍ
ｏｌ）を加え、１３０℃で１５時間加熱した。室温に冷
却後、ブラインにあけエーテルで２回抽出した。エーテ
ル抽出液を水およびブラインで順次洗浄後、無水Ｎａ2
ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去した、残渣をカラムクロマ
トグラフィーで精製し、（ＳｉＯ2 ３０ｇ、３０％酢
酸エチル−ヘキサン）、油状のベンジル シス−４−ア
ジド−３−メトキシピロリジンカルボキシレート（１
０）７６２ｍｇを得た（収率７７％）。
【０１８３】化合物（１０）のＰＭＲ：３．４６（３
Ｈ，ｓ），３．５０〜３．６６（４Ｈ，ｍ），３．９２
〜４．００（２Ｈ，ｍ），５．１２および５．１４（各
１Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３．０），７．３６（５Ｈ，
ｍ）。
Ｈ，ｓ），３．５０〜３．６６（４Ｈ，ｍ），３．９２
〜４．００（２Ｈ，ｍ），５．１２および５．１４（各
１Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３．０），７．３６（５Ｈ，
ｍ）。
【０１８４】（３）工程３
【０１８５】
【化６５】
【０１８６】化合物（１０）１９３ｍｇ（０．７０ｍｍ
ｏｌ）をＴＨＦ−水混液（２：１）に溶解させた溶液
（３ｍｌ）にトリフェニルホスフィン２７５ｍｇ（１．
０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間、６０℃で２時間
加熱攪拌した。
ｏｌ）をＴＨＦ−水混液（２：１）に溶解させた溶液
（３ｍｌ）にトリフェニルホスフィン２７５ｍｇ（１．
０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間、６０℃で２時間
加熱攪拌した。
【０１８７】反応混合物を氷浴で冷却し、炭酸カリウム
０．１４ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベン
ジル０．１２ｍｌ（０．８４ｍｍｏｌ）を加え、１５分
間攪拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出
した。ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄後、無
水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラム
クロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ2 １２ｇ、４０
％酢酸エチル−ヘキサン）、油状のＮ−（１−ベンジル
オキシカルボニル−シス−４−メトキシピロリジン−３
−イル）−ベンジルカーバメート（３ｅ）２５６ｍｇを
得た（収率９５％）。
０．１４ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベン
ジル０．１２ｍｌ（０．８４ｍｍｏｌ）を加え、１５分
間攪拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出
した。ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄後、無
水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラム
クロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ2 １２ｇ、４０
％酢酸エチル−ヘキサン）、油状のＮ−（１−ベンジル
オキシカルボニル−シス−４−メトキシピロリジン−３
−イル）−ベンジルカーバメート（３ｅ）２５６ｍｇを
得た（収率９５％）。
【０１８８】（４）工程４
【０１８９】
【化６６】
【０１９０】化合物（３ｅ）３０２ｍｇ（０．７９ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ溶液（６ｍｌ）に水素化ナトリウム３８
ｍｇ（オイル中６０％、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、室
温で１０分間攪拌した。ヨウ化メチル０．１０ｍｌ
（１．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した
後、水にあけ、エーテルで抽出した。エーテル抽出液を
ブラインで洗浄後、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留
去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し（Ｓ
ｉＯ2 １０ｇ、４０％酢酸エチル−ヘキサン）、油状
の化合物（３ａ）２９３ｍｇを得た（収率９４％）。
ｏｌ）のＴＨＦ溶液（６ｍｌ）に水素化ナトリウム３８
ｍｇ（オイル中６０％、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、室
温で１０分間攪拌した。ヨウ化メチル０．１０ｍｌ
（１．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した
後、水にあけ、エーテルで抽出した。エーテル抽出液を
ブラインで洗浄後、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留
去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し（Ｓ
ｉＯ2 １０ｇ、４０％酢酸エチル−ヘキサン）、油状
の化合物（３ａ）２９３ｍｇを得た（収率９４％）。
【０１９１】（５）工程５化合物（３ｂ）を用い、実施
例１の工程２と同様の方法により、シス−３−メトキシ
−４−メチルアミノピロリジン〔化合物（４ｂ）〕を得
た。
例１の工程２と同様の方法により、シス−３−メトキシ
−４−メチルアミノピロリジン〔化合物（４ｂ）〕を得
た。
【０１９２】（参考例４） （１）工程１
【０１９３】
【化６７】
【０１９４】化合物（２１）３４．８２ｇ（０．１８１
ｍｏｌ）を４０％メチルアミン−メタノール溶液（３０
ｇ）に溶解させ、封管中７０℃で１４時間加熱攪拌し
た。室温に冷却後、溶媒と過剰のメチルアミンを留去
し、粗製のアミノアルコール〔化合物（３８）〕を４
１．１ｇ得た。
ｍｏｌ）を４０％メチルアミン−メタノール溶液（３０
ｇ）に溶解させ、封管中７０℃で１４時間加熱攪拌し
た。室温に冷却後、溶媒と過剰のメチルアミンを留去
し、粗製のアミノアルコール〔化合物（３８）〕を４
１．１ｇ得た。
【０１９５】化合物（３８）１５．４ｇ（６９．１ｍｍ
ｏｌ）のアセトン−水（２：１）（１５０ｍｌ）溶液
に、炭酸カリウム１４．３ｇ（１０３．５ｍｍｏｌ）を
加え、氷浴で冷却した。これにクロロギ酸エチル８．９
９ｇ（８２．８ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間攪拌し
た。アセトンを減圧留去した後、酢酸エチルで抽出し
た。水およびブラインで順次洗浄し、無水ＮａＳＯ4で
乾燥後、溶媒を留去し、残渣として油状の化合物（３
９）を２１．０５ｇ得た。
ｏｌ）のアセトン−水（２：１）（１５０ｍｌ）溶液
に、炭酸カリウム１４．３ｇ（１０３．５ｍｍｏｌ）を
加え、氷浴で冷却した。これにクロロギ酸エチル８．９
９ｇ（８２．８ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間攪拌し
た。アセトンを減圧留去した後、酢酸エチルで抽出し
た。水およびブラインで順次洗浄し、無水ＮａＳＯ4で
乾燥後、溶媒を留去し、残渣として油状の化合物（３
９）を２１．０５ｇ得た。
【０１９６】化合物（３９）のＰＭＲ：１．２８および
１．２９（ｔｏｔａｌ ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１），２．
８６および２．９４（ｔｏｔａｌ ３Ｈ，ｓ），３．７
１〜４．２０（８Ｈ，ｍ），５．７０（１Ｈ，ｓ），
７．３４〜７．５０（５Ｈ，ｍ）。
１．２９（ｔｏｔａｌ ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１），２．
８６および２．９４（ｔｏｔａｌ ３Ｈ，ｓ），３．７
１〜４．２０（８Ｈ，ｍ），５．７０（１Ｈ，ｓ），
７．３４〜７．５０（５Ｈ，ｍ）。
【０１９７】（２）工程２
【０１９８】
【化６８】
【０１９９】粗製の化合物（３９）２１．０５ｇ（７
１．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液１５０ｍｌに、ト
リエチルアミン１１．６ｍｌ（８３．２ｍｍｏｌ）を加
え、氷浴で冷却した。これに塩化メタンスルホニル８．
７０ｇ（７５．９ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間攪拌し
た。反応混合物を、水およびブラインで順次洗浄後、無
水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去し、残渣として粗製
のメシレートを２６．１ｇ得た。
１．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液１５０ｍｌに、ト
リエチルアミン１１．６ｍｌ（８３．２ｍｍｏｌ）を加
え、氷浴で冷却した。これに塩化メタンスルホニル８．
７０ｇ（７５．９ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間攪拌し
た。反応混合物を、水およびブラインで順次洗浄後、無
水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去し、残渣として粗製
のメシレートを２６．１ｇ得た。
【０２００】この粗製のメシレートをメタノール−水
（５：１）混合液１５０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１
１．５ｇ（８３．２ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流
した。メタノールを減圧留去後、反応混合物を塩化メチ
レンで抽出し、ブラインで洗浄した。無水Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥後、溶媒を留去し、結晶性の残渣を得た。これをエ
チルエーテルで洗浄し、化合物（４０）の結晶を１４．
６４ｇ得た。
（５：１）混合液１５０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１
１．５ｇ（８３．２ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流
した。メタノールを減圧留去後、反応混合物を塩化メチ
レンで抽出し、ブラインで洗浄した。無水Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥後、溶媒を留去し、結晶性の残渣を得た。これをエ
チルエーテルで洗浄し、化合物（４０）の結晶を１４．
６４ｇ得た。
【０２０１】化合物（４０）のＰＭＲ：２．９１および
２．９２（ｔｏｔａｌ ３Ｈ，ｓ），３．８８〜４．４
３（５Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｍ），５．４７およ
び５．６７（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｓ），７．３４〜７．
４８（５Ｈ，ｍ）。
２．９２（ｔｏｔａｌ ３Ｈ，ｓ），３．８８〜４．４
３（５Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｍ），５．４７およ
び５．６７（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｓ），７．３４〜７．
４８（５Ｈ，ｍ）。
【０２０２】（３）工程３
【０２０３】
【化６９】
【０２０４】化合物（４０）１８．８３ｇ（７５．６ｍ
ｍｏｌ）のメタノール溶液１９０ｍｌに、濃塩酸０．１
ｍｌを加え、３時間加熱還流した。室温に冷却後、水酸
化カリウム０．１８ｇを加え、溶媒を留去した。さらに
副生するベンズアルデヒドジメチルアセタールを減圧蒸
留して除き、粗製のジオール〔化合物（３１）〕を得
た。
ｍｏｌ）のメタノール溶液１９０ｍｌに、濃塩酸０．１
ｍｌを加え、３時間加熱還流した。室温に冷却後、水酸
化カリウム０．１８ｇを加え、溶媒を留去した。さらに
副生するベンズアルデヒドジメチルアセタールを減圧蒸
留して除き、粗製のジオール〔化合物（３１）〕を得
た。
【０２０５】（実施例４） （１）工程１
【０２０６】
【化７０】
【０２０７】粗製の化合物（３１）の塩化メチレン溶液
１５０ｍｌにトリエチルアミン２３．２ｍｌ（１６６ｍ
ｍｏｌ）を加え、氷浴で冷却した。これに塩化メタンス
ルホニル１８．２ｇ（１５９ｍｍｏｌ）を滴下し、３０
分間攪拌した。生成した結晶を濾過し、水および塩化メ
チレンで順次洗浄後、乾燥し、化合物（３２）の結晶を
２０．６４ｇ得た。ｍｐ．１４３〜１４４℃。
１５０ｍｌにトリエチルアミン２３．２ｍｌ（１６６ｍ
ｍｏｌ）を加え、氷浴で冷却した。これに塩化メタンス
ルホニル１８．２ｇ（１５９ｍｍｏｌ）を滴下し、３０
分間攪拌した。生成した結晶を濾過し、水および塩化メ
チレンで順次洗浄後、乾燥し、化合物（３２）の結晶を
２０．６４ｇ得た。ｍｐ．１４３〜１４４℃。
【０２０８】化合物（３２）のＰＭＲ：２．９７（３
Ｈ，ｓ），３．１１（３Ｈ，ｓ），３．１２（３Ｈ，
ｓ），４．１０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．４，４．９，
８．３），４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１１．
５），４．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１１．
５）、４．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４），４．８６
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．３，５．４）。
Ｈ，ｓ），３．１１（３Ｈ，ｓ），３．１２（３Ｈ，
ｓ），４．１０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．４，４．９，
８．３），４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１１．
５），４．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１１．
５）、４．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４），４．８６
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．３，５．４）。
【０２０９】（２）工程２
【０２１０】
【化７１】
【０２１１】化合物（３２）１７．２６ｇ（５４．４ｍ
ｍｏｌ）にベンジルアミン２３．３ｇ（２１７ｍｍｏ
ｌ）を加え、７５℃で１４時間加熱した。反応混合物に
水を加え、塩化メチレンで抽出した。２Ｎ ＨＣｌ ２
５ｍｌ、およびブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4
で乾燥後、溶媒を留去した。残渣をエチルエーテルから
結晶化し、化合物（３３ａ）の結晶を１１．５８ｇ得
た。ｍｐ．９９〜１０１℃。
ｍｏｌ）にベンジルアミン２３．３ｇ（２１７ｍｍｏ
ｌ）を加え、７５℃で１４時間加熱した。反応混合物に
水を加え、塩化メチレンで抽出した。２Ｎ ＨＣｌ ２
５ｍｌ、およびブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4
で乾燥後、溶媒を留去した。残渣をエチルエーテルから
結晶化し、化合物（３３ａ）の結晶を１１．５８ｇ得
た。ｍｐ．９９〜１０１℃。
【０２１２】化合物（３３ａ）のＰＭＲ：２．１０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１０．５），２．３１（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝４．９，１１．２），２．８３（３Ｈ，
ｓ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５），３．１８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２），３．６３および３．６６
（それぞれ ＩＨ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３．２），４．０９
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．８），４．８８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．８），７．２３〜７．３２
（５Ｈ，ｍ）。
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１０．５），２．３１（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝４．９，１１．２），２．８３（３Ｈ，
ｓ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５），３．１８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２），３．６３および３．６６
（それぞれ ＩＨ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３．２），４．０９
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．８），４．８８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．８），７．２３〜７．３２
（５Ｈ，ｍ）。
【０２１３】（３）工程３
【０２１４】
【化７２】
【０２１５】化合物（３３ａ）６．０ｇ（２５．８ｍｍ
ｏｌ）のメタノール溶液６０ｍｌに、１０％Ｐｄ−Ｃ
３００ｍｇを加え、５気圧の水素雰囲気下、６０℃で１
５時間攪拌した。触媒を濾過して除き、溶媒を留去し
て、粗製の化合物（３３ｂ）を得た。
ｏｌ）のメタノール溶液６０ｍｌに、１０％Ｐｄ−Ｃ
３００ｍｇを加え、５気圧の水素雰囲気下、６０℃で１
５時間攪拌した。触媒を濾過して除き、溶媒を留去し
て、粗製の化合物（３３ｂ）を得た。
【０２１６】化合物（３３ｂ）を含む水溶液（６０ｍ
ｌ）に、水酸化カリウム５．１ｇ（７７．６ｍｍｏｌ）
を加え、２時間加熱還流した。
ｌ）に、水酸化カリウム５．１ｇ（７７．６ｍｍｏｌ）
を加え、２時間加熱還流した。
【０２１７】化合物（３４）を含む上記の水溶液を氷浴
で冷却し、これに塩化ベンゾイル７．２５ｇ（５１．６
ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間攪拌した。反応混合液を
酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで順次洗浄後、
無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラ
ムクロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ2 １００ｇ；
酢酸エチル）、化合物（３５）を７．１２ｇ得た（収率
８５％）。
で冷却し、これに塩化ベンゾイル７．２５ｇ（５１．６
ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間攪拌した。反応混合液を
酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで順次洗浄後、
無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラ
ムクロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ2 １００ｇ；
酢酸エチル）、化合物（３５）を７．１２ｇ得た（収率
８５％）。
【０２１８】化合物（３５）のＰＭＲ：３．０４および
３．１２（ｔｏｔａｌ ３Ｈ，ｓ），３．０８（１Ｈ，
ｍ），３．４７〜３．７８（２Ｈ，ｍ），３．９１〜
４．１８（２Ｈ，ｍ），４．５６〜４．７５（２Ｈ，
ｍ），７．４１〜７．５３（１０Ｈ，ｍ）。
３．１２（ｔｏｔａｌ ３Ｈ，ｓ），３．０８（１Ｈ，
ｍ），３．４７〜３．７８（２Ｈ，ｍ），３．９１〜
４．１８（２Ｈ，ｍ），４．５６〜４．７５（２Ｈ，
ｍ），７．４１〜７．５３（１０Ｈ，ｍ）。
【０２１９】（４）工程４
【０２２０】
【化７３】
【０２２１】水素化ナトリウム（オイル中、６０％）
１．０５ｇ（２６．３ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄し、
ＴＨＦ（２０ｍｌ）に懸濁させた。これに化合物（３
５）７．１２ｇ（２１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍ
ｌ）溶液を氷浴下で滴下した。さらに硫酸ジメチル３．
３１ｇ（２６．３ｍｍｏｌ）を加え、氷浴下で１時間攪
拌した。反応混合物に水を加えた後、溶媒を留去し、酢
酸エチルで抽出した。ブラインで洗浄後、無水Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマト
グラフィーで精製し（ＳｉＯ2 １００ｇ、酢酸エチル
−ヘキサン（８０：２０）、化合物（３ｂ）を７．０９
ｇ得た（収率９６％）。化合物（３ｂ）のＰＭＲのデー
タは実施例１の場合と同様であった。
１．０５ｇ（２６．３ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄し、
ＴＨＦ（２０ｍｌ）に懸濁させた。これに化合物（３
５）７．１２ｇ（２１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍ
ｌ）溶液を氷浴下で滴下した。さらに硫酸ジメチル３．
３１ｇ（２６．３ｍｍｏｌ）を加え、氷浴下で１時間攪
拌した。反応混合物に水を加えた後、溶媒を留去し、酢
酸エチルで抽出した。ブラインで洗浄後、無水Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマト
グラフィーで精製し（ＳｉＯ2 １００ｇ、酢酸エチル
−ヘキサン（８０：２０）、化合物（３ｂ）を７．０９
ｇ得た（収率９６％）。化合物（３ｂ）のＰＭＲのデー
タは実施例１の場合と同様であった。
【０２２２】
【発明の効果】本発明によれば、このように、各種医薬
品または工業原料として有用なピロリジン誘導体の新規
調製方法が提供される。本法によれば安価なブタノール
誘導体から容易にピロリジン誘導体が得られる。
品または工業原料として有用なピロリジン誘導体の新規
調製方法が提供される。本法によれば安価なブタノール
誘導体から容易にピロリジン誘導体が得られる。
Claims (4)
- 【請求項１】（ａ）次式（Ｉ）で示されるエリスロ−２
−アルコキシ−３，４−ジアミノブタノール誘導体の１
位の水酸基を脱離基に変換して次式（II）で示される化
合物を得る工程： 【化１】 （式中、Ｒ1は低級アルキル、Ｒ2は水素または低級アル
キル、Ｙ1およびＹ2はそれぞれ独立してアミノ基の保護
基、Ｗは脱離基を表す）； （ｂ）式（II）の化合物を塩基の存在下で閉環させ、次
式（III）で示される化合物を得る工程： 【化２】 （Ｒ1、Ｒ2、Ｙ1、Ｙ2およびＷは上記と同意義を有す
る）；および （ｃ）式（III）の化合物を脱保護することにより次式
（IV）で示されるシス−３−アルコキシ−４−アミノピ
ロリジン誘導体を得る工程： 【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ1およびＹ2は上記と同意義を有す
る）；を包含する、ピロリジン誘導体の製造法。 - 【請求項２】（ａ）次式（Ｖ）で示されるエリスロ−２
−アルコキシ−３−アミノ−１，４−ブタンジオール誘
導体の１位および４位の水酸基を脱離基に変換し、次式
（VI）で示される化合物を得る工程： 【化４】 （式中、Ｒ1は低級アルキル、Ｒ2は水素または低級アル
キル、Ｙ1はアミノ基の保護基、Ｗは脱離基を表す）； （ｂ）式（VI）の化合物にＹ2ＮＨ2（Ｙ2はアミノ基の
保護基を表す）を作用させ、式（III）で示される化合
物を得る工程： 【化５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ1、およびＷは上記と同意義を有
し、Ｙ2はアミノ基の保護基を表す）；および （ｃ）式（III）の化合物を脱保護することにより次式
（IV）で示されるシス−３−アルコキシ−４−アミノピ
ロリジン誘導体を得る工程；を包含する、ピロリジン誘
導体の製造法。 【化６】 （式中、Ｒ1およびＲ2は上記と同意義を有する）；を包
含する、ピロリジン誘導体の製造法。 - 【請求項３】（ａ）次式（VII）で示されるスレオ−３
−アルコキシ−４−アミノブタン−１，２−ジオール誘
導体の１位および２位の水酸基を脱離基に変換して次式
（VIII）で示される化合物を得る工程： 【化７】 （式中、Ｒ1、は低級アルキル、Ｙ2はアミノ保護基、Ｗ
は脱離基を表す）； （ｂ）式（VIII）の化合物を塩基の存在下で、閉環さ
せ、次式（IX）で示される化合物を得る工程： 【化８】 （式中、Ｒ1、Ｙ2およびＷは上記と同意義を有する）； （ｃ）式（IX）の化合物をアジ化し、次式（X）で示さ
れる化合物を得る工程： 【化９】 （式中、Ｒ1、Ｙ2およびＷは上記と同意義を有する）； （ｄ）式（Ｘ）の化合物を還元し、保護基を導入するこ
とにより式（III）で示される化合物を得る工程： 【化１０】 （式中、Ｒ1、Ｙ1、およびＹ2は上記と同意義を有し、
Ｒ2は水素または低級アルキルを表す）；および （ｅ）式（III）で示される化合物を脱保護し、式（I
V）で示されるシス−３−アルコキシ−４−アミノピロ
リジン誘導体を得る工程： 【化１１】 （式中、Ｒ1およびＲ2は上記と同意義を有する）；を包
含するピロリジン誘導体の製造法。 - 【請求項４】（ａ）次式（XXXI）で示されるシス−４，
５−ビス（ヒドロキシメチル）オキザゾリジン誘導体の
水酸基を脱離基に変換して次式（XXXII）で示される化
合物を得る工程： 【化１２】 （式中、Ｒ2は水素または低級アルキル、Ｗは脱離基を
表す）； （ｂ）式（XXXII）の化合物にＹ2ＮＨ2（Ｙ2はアミノ基
の保護基を示す）を作用させることにより閉環させて、
次式（XXXIII）で示される化合物を得る工程： 【化１３】 （式中、Ｒ2およびＷは上記と同意義を有し、Ｙ2はアミ
ノ基の保護基を表す）； （ｃ）式（XXXIII）の化合物にアルカリを作用させるこ
とにより、次式（XXXIV）で示される化合物を得る工
程： 【化１４】 （式中、Ｒ2は上記と同意義を有し、Ｙ2はＨまたはアミ
ノ保護基を表す）； （ｄ）式（XXXIV）の化合物にＹ1Ｃｌ（Ｙ1はアミノ基
の保護基を示す）を作用させることにより次式（XXXV）
で示される化合物を得る工程： 【化１５】 （式中、Ｒ2は上記と同意義を有し、Ｙ1およびＹ2はア
ミノ基の保護基を表す）；および （ｅ）式（XXXV）の化合物をアルキル化して式（III）
で示される化合物を得る工程： 【化１６】 （式中、Ｒ2、Ｙ1およびＹ2は上記と同意義を有し、Ｒ1
は低級アルキルを表す）。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3224362A JPH0558995A (ja) | 1991-09-04 | 1991-09-04 | ピロリジン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3224362A JPH0558995A (ja) | 1991-09-04 | 1991-09-04 | ピロリジン誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0558995A true JPH0558995A (ja) | 1993-03-09 |
Family
ID=16812573
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3224362A Withdrawn JPH0558995A (ja) | 1991-09-04 | 1991-09-04 | ピロリジン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0558995A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997040008A1 (en) * | 1996-04-22 | 1997-10-30 | Kaneka Corporation | Process for preparing pyrrolidine derivatives |
| JP2005220081A (ja) * | 2004-02-06 | 2005-08-18 | Toray Fine Chemicals Co Ltd | ｃｉｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールの製造方法およびピロリジン誘導体 |
| KR100667398B1 (ko) * | 2005-10-31 | 2007-01-10 | 현대자동차주식회사 | 자동차용 글로브박스 개폐장치 |
-
1991
- 1991-09-04 JP JP3224362A patent/JPH0558995A/ja not_active Withdrawn
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997040008A1 (en) * | 1996-04-22 | 1997-10-30 | Kaneka Corporation | Process for preparing pyrrolidine derivatives |
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