JPH0139420B2 - - Google Patents
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- JPH0139420B2 JPH0139420B2 JP1083081A JP1083081A JPH0139420B2 JP H0139420 B2 JPH0139420 B2 JP H0139420B2 JP 1083081 A JP1083081 A JP 1083081A JP 1083081 A JP1083081 A JP 1083081A JP H0139420 B2 JPH0139420 B2 JP H0139420B2
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Landscapes
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なグアニジノ化合物およびその酸
付加塩ならびにその製造法に関する。
付加塩ならびにその製造法に関する。
４―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン
酸は極めて弱い抗プラスミン作用しか示さないこ
とが知られている。（A.Okano et a.l.，J.Med.
Chem.，Vol.15，No.3247（1972）〕。
酸は極めて弱い抗プラスミン作用しか示さないこ
とが知られている。（A.Okano et a.l.，J.Med.
Chem.，Vol.15，No.3247（1972）〕。
本発明者らはグアニジノ系化合物を種々検索し
た結果、意外にも次の一般式（Ｉ） （式中、Ｒは直鎖、分枝または環状のアルキル
基あるいはアラルキル基を示す） で表わされる新規なグアニジノ化合物およびその
酸付加塩が優れた蛋白分解酵素阻害作用を有する
ことを見いだし、本発明を完成した。
た結果、意外にも次の一般式（Ｉ） （式中、Ｒは直鎖、分枝または環状のアルキル
基あるいはアラルキル基を示す） で表わされる新規なグアニジノ化合物およびその
酸付加塩が優れた蛋白分解酵素阻害作用を有する
ことを見いだし、本発明を完成した。
本発明化合物に含まれる直鎖アルキル基として
は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘプチ
ル基などがあげられる。また、分枝アルキル基と
しては、イソプロピル、イソブチル、オクタ―２
―イル、ヘプタ―２―イル基などが挙げられる。
また、環状アルキル基としては、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル基などがあげられ、アラルキ
ル基としてはベンジル基、ピリジルメチル基など
があげられる。
は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘプチ
ル基などがあげられる。また、分枝アルキル基と
しては、イソプロピル、イソブチル、オクタ―２
―イル、ヘプタ―２―イル基などが挙げられる。
また、環状アルキル基としては、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル基などがあげられ、アラルキ
ル基としてはベンジル基、ピリジルメチル基など
があげられる。
また、本発明化合物は、シス、トランス異性体
およびその混合物が存在するが、トランス体が最
も好ましい。
およびその混合物が存在するが、トランス体が最
も好ましい。
本発明の一般式（）の化合物は４―グアニジ
ノメチルシクロヘキサンカルボン酸またはその反
応性誘導体に式（） Ｒ―OH （） （式中、Ｒは直鎖、分枝または環状のアルキル
基あるいはアラルキル基を示す） で表わされる化合物を反応させることにより製造
される。４―グアニジノメチルシクロヘキサンカ
ルボン酸の反応性誘導体としては酸クロリド、酸
ブロミドなどの酸ハライド、クロル蟻酸エチルエ
ステル、クロル蟻酸ブチルエステルなどとの混合
酸無水物などがあげられる。これらの反応性誘導
体と式（）の化合物との反応は、室温〜還流温
度で１時間〜20日間撹拌することにより行なわれ
る。ここで用いられる溶媒としてはジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、ピリジン、ジ
クロルエタン、ジクロルメタン、クロロホルム、
アセトニトリルなどが挙げられる。反応の進行に
つれて生成するハロゲン化水素を不活性にするた
めにトリエチルアミン、ジメチルアニリンなどの
三級アミンを共存させると好都合である。
ノメチルシクロヘキサンカルボン酸またはその反
応性誘導体に式（） Ｒ―OH （） （式中、Ｒは直鎖、分枝または環状のアルキル
基あるいはアラルキル基を示す） で表わされる化合物を反応させることにより製造
される。４―グアニジノメチルシクロヘキサンカ
ルボン酸の反応性誘導体としては酸クロリド、酸
ブロミドなどの酸ハライド、クロル蟻酸エチルエ
ステル、クロル蟻酸ブチルエステルなどとの混合
酸無水物などがあげられる。これらの反応性誘導
体と式（）の化合物との反応は、室温〜還流温
度で１時間〜20日間撹拌することにより行なわれ
る。ここで用いられる溶媒としてはジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、ピリジン、ジ
クロルエタン、ジクロルメタン、クロロホルム、
アセトニトリルなどが挙げられる。反応の進行に
つれて生成するハロゲン化水素を不活性にするた
めにトリエチルアミン、ジメチルアニリンなどの
三級アミンを共存させると好都合である。
次に４―グアニジノメチルシクロヘキサンカル
ボン酸をカルボキシル基遊離のままで反応に供す
る場合には、ジシクロヘキシルカルボジイミドな
どのカルボジイミド、キシ塩化燐、三弗化ホウ素
などのルイス酸などの縮合剤を用いると好適であ
る。
ボン酸をカルボキシル基遊離のままで反応に供す
る場合には、ジシクロヘキシルカルボジイミドな
どのカルボジイミド、キシ塩化燐、三弗化ホウ素
などのルイス酸などの縮合剤を用いると好適であ
る。
反応は室温〜還流温度で行なわれ、用いられる
溶媒としては前記のもののほかトルエン、キシレ
ン、ジメチルスルホキシドまたこれらの混合物を
用いることができる。
溶媒としては前記のもののほかトルエン、キシレ
ン、ジメチルスルホキシドまたこれらの混合物を
用いることができる。
以上のようにして得られた一般式（）の化合
物は常法により、酸付加塩の形で単離することも
できる。ここで酸付加塩としては、塩酸、硫酸、
メタンスルホン酸、ｐ―トルエンスルホン酸、臭
化水素酸、酢酸、乳酸、フマル酸などとの塩が挙
げられる。一般式（）の本発明化合物またはそ
の酸付加塩はトリプシン、キモトリプシン、カリ
クレインなどの蛋白分解酵素に対して優れた阻害
作用を示す。
物は常法により、酸付加塩の形で単離することも
できる。ここで酸付加塩としては、塩酸、硫酸、
メタンスルホン酸、ｐ―トルエンスルホン酸、臭
化水素酸、酢酸、乳酸、フマル酸などとの塩が挙
げられる。一般式（）の本発明化合物またはそ
の酸付加塩はトリプシン、キモトリプシン、カリ
クレインなどの蛋白分解酵素に対して優れた阻害
作用を示す。
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。
実施例 １
エチルトランス―４―グアニジノメチルシクロ
ヘキサンカルボキシレート塩酸塩： トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩5.0ｇにエタノール60mlを加
え、三弗化ホウ素エーテラート100mgを触媒とし
て加え、５時間加熱還流した。冷後、減圧濃縮し
て、透明なシロツプとしてエチルトランス―４―
グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキシレー
ト塩酸塩を定量的に得た。
ヘキサンカルボキシレート塩酸塩： トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩5.0ｇにエタノール60mlを加
え、三弗化ホウ素エーテラート100mgを触媒とし
て加え、５時間加熱還流した。冷後、減圧濃縮し
て、透明なシロツプとしてエチルトランス―４―
グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキシレー
ト塩酸塩を定量的に得た。
IR νcm-1：1730
実施例 ２
オクタン―２―イルトランス―４―グアニジノ
メチルシクロヘキサンカルボキシレート塩酸
塩： トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩5.2ｇ、２―オクタノール2.8
ｇおよびジシクロヘキシルカルボジイミド5.0ｇ
を無水ピリジン25mlと無水ジメチルホルムアミド
25mlの混合溶媒中に溶かし、一夜室温に放置し
た。析出物を別後、液を約５分の１に減圧濃
縮し、析出物を更に別し、液に水および酢酸
エチルを加え、分液ロートでよく振り、水層を酢
酸エチルで洗浄後、減圧濃縮して定量的にシロツ
プとして、オクタン―２―イルトランス―４―グ
アニジノメチルシクロヘキサンカルボンキシレー
ト塩酸塩を得た。
メチルシクロヘキサンカルボキシレート塩酸
塩： トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩5.2ｇ、２―オクタノール2.8
ｇおよびジシクロヘキシルカルボジイミド5.0ｇ
を無水ピリジン25mlと無水ジメチルホルムアミド
25mlの混合溶媒中に溶かし、一夜室温に放置し
た。析出物を別後、液を約５分の１に減圧濃
縮し、析出物を更に別し、液に水および酢酸
エチルを加え、分液ロートでよく振り、水層を酢
酸エチルで洗浄後、減圧濃縮して定量的にシロツ
プとして、オクタン―２―イルトランス―４―グ
アニジノメチルシクロヘキサンカルボンキシレー
ト塩酸塩を得た。
IR νcm-1：1740
実施例 ３
ベンジルトランス―４―グアニジノメチルシク
ロヘキサンカルボキシレート塩酸塩： トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩5.2ｇ、ベンジルアルコール
2.38ｇおよびジシクロヘキシルカルボジイミド
5.0ｇを無水ジメチルホルムアミド25mlと無水ピ
リジン25mlの混合溶媒にとかし、一夜室温に放置
した。反応混合物を実施例２と同様に処理して、
ベンジルトランス―４―グアニジノメチルシクロ
ヘキサンカルボキシレート塩酸塩のシロツプを定
量的に得た。
ロヘキサンカルボキシレート塩酸塩： トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩5.2ｇ、ベンジルアルコール
2.38ｇおよびジシクロヘキシルカルボジイミド
5.0ｇを無水ジメチルホルムアミド25mlと無水ピ
リジン25mlの混合溶媒にとかし、一夜室温に放置
した。反応混合物を実施例２と同様に処理して、
ベンジルトランス―４―グアニジノメチルシクロ
ヘキサンカルボキシレート塩酸塩のシロツプを定
量的に得た。
IR νcm-1：1740
実施例 ４
4′―ピリジルメチルトランス―４―グアニジノ
メチルシクロヘキサンカルボキシレート塩酸
塩： トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸10ｇ、４―ピリジルメタノール4.63
ｇ、ジシクロヘキシルカルボジイミド8.75ｇおよ
び無水ピリジン100mlの混液を室温にて２日間撹
拌した。析出したジシクロヘキシルウレアを別
後、ピリジンにて洗浄した。液と洗液を合わ
せ、減圧下に溶媒留去した。残留物のイソプロピ
ルアルコール可溶分を集め、再度溶媒留去した。
残留物をさらに酢酸エチルにて洗浄後乾燥して、
強吸湿性の4′―ピリジルメチルトランス―４―グ
アニジノメチルシクロヘキサンカルボキシレート
塩酸塩９ｇを得た。
メチルシクロヘキサンカルボキシレート塩酸
塩： トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸10ｇ、４―ピリジルメタノール4.63
ｇ、ジシクロヘキシルカルボジイミド8.75ｇおよ
び無水ピリジン100mlの混液を室温にて２日間撹
拌した。析出したジシクロヘキシルウレアを別
後、ピリジンにて洗浄した。液と洗液を合わ
せ、減圧下に溶媒留去した。残留物のイソプロピ
ルアルコール可溶分を集め、再度溶媒留去した。
残留物をさらに酢酸エチルにて洗浄後乾燥して、
強吸湿性の4′―ピリジルメチルトランス―４―グ
アニジノメチルシクロヘキサンカルボキシレート
塩酸塩９ｇを得た。
IR νKBr naxcm-1：1730（Ｃ＝Ｏ）
NMR（CD3OD）δ：
0.8〜2.5（10H，ｍ，シクロヘキシル―Ｈ）
2.96（2H，ｄ，Ｊ＝6.4Hz，Ｎ―ＣH2 ―）
5.05（2H，ｓ，ＣH2 ―ピリジン）
7.2〜8.4（4H，ｍ，ピリジン―Ｈ）
実施例 ５
シクロヘキシルトランス―４―グアニジノメチ
ルシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩： トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩5.9ｇ、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド6.2ｇ、シクロヘキサノール3.0ｇお
よ無水ピリジン100mlを35℃にて180時間反応させ
た。不溶物を別後、液を減圧下に溶媒留去し
た。残渣に水50mlを加え、析出した結晶を別
し、液を減圧下に溶媒留去し、乾燥し、残渣に
水30mlを加え、析出した結晶を取して、さらに
メタノール―水より再結晶して融点80.5〜81.5℃
の無色結晶として、シクロヘキシルトランス―４
―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキシレ
ート塩酸塩4.65ｇ（収率58.6％）を得た。
ルシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩： トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩5.9ｇ、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド6.2ｇ、シクロヘキサノール3.0ｇお
よ無水ピリジン100mlを35℃にて180時間反応させ
た。不溶物を別後、液を減圧下に溶媒留去し
た。残渣に水50mlを加え、析出した結晶を別
し、液を減圧下に溶媒留去し、乾燥し、残渣に
水30mlを加え、析出した結晶を取して、さらに
メタノール―水より再結晶して融点80.5〜81.5℃
の無色結晶として、シクロヘキシルトランス―４
―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキシレ
ート塩酸塩4.65ｇ（収率58.6％）を得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｒは直鎖、分枝または環状のアルキル
基あるいはアラルキル基を示す） で表わされる新規なグアニジノ化合物およびその
酸付加塩。 ２ ４―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボ
ン酸またはその反応性誘導体に一般式 Ｒ―OH （式中、Ｒは直鎖、分枝または環状のアルキル
基あるいはアラルキル基を示す） で表わされる化合物を反応させ、所望により生成
物を酸付加塩に変換することを特徴とする、 （式中、Ｒは前記と同じ） で表わされる新規なグアニジノ化合物またはその
酸付加塩の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1083081A JPS57126461A (en) | 1981-01-29 | 1981-01-29 | Novel guanidino compound and its preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1083081A JPS57126461A (en) | 1981-01-29 | 1981-01-29 | Novel guanidino compound and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57126461A JPS57126461A (en) | 1982-08-06 |
| JPH0139420B2 true JPH0139420B2 (ja) | 1989-08-21 |
Family
ID=11761270
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1083081A Granted JPS57126461A (en) | 1981-01-29 | 1981-01-29 | Novel guanidino compound and its preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57126461A (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69316681T2 (de) * | 1992-08-27 | 1998-05-14 | Shiseido Co Ltd | Äusserliche, auf der Haut anzuwendende Depigmentierungsmittel enthaltende Zusammensetzung |
| WO1996006825A1 (en) | 1994-08-30 | 1996-03-07 | Teikoku Chemical Industries Co., Ltd. | Guanidinomethyl cyclohexane carboxylic ester derivative |
| DE69637442T2 (de) | 1995-12-22 | 2008-05-21 | Nagase Chemtex Corp. | Wirkstoff gegen helicobacter pylori |
| CN109232326A (zh) * | 2018-08-09 | 2019-01-18 | 铜仁学院 | 一种提取梵净山绿茶氨基酸工艺 |
-
1981
- 1981-01-29 JP JP1083081A patent/JPS57126461A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57126461A (en) | 1982-08-06 |
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