JPH0559114B2 - - Google Patents

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JPH0559114B2
JPH0559114B2 JP89112067A JP11206789A JPH0559114B2 JP H0559114 B2 JPH0559114 B2 JP H0559114B2 JP 89112067 A JP89112067 A JP 89112067A JP 11206789 A JP11206789 A JP 11206789A JP H0559114 B2 JPH0559114 B2 JP H0559114B2
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Description

【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］ 本発明はエンケフアリナーゼ阻害作用を有する
新規なアミノ酸誘導体に関する。さらに詳しく述
べると、エンケフアリナーゼ阻害作用を有するた
め、種々の痛みを抑える鎮痛剤として有用である
式、 で示されるＮ−［３−（フタリド−３−イル）チオ
−２−ベンジルプロピオニル］−α−アニリノグ
ルタミン酸またはそれらの非毒性塩および式
（）で示されるアミノ酸誘導体またはそれらの
非毒性塩を有効成分として含有するエンケフアリ
ナーゼ阻害剤に関するものである。 ［発明の背景］ エンケフアリン（Enkephalin）は、下記式 Try−Gly−Gly−Phe−Ａ （式中、ＡはMetまたはLeuを表わす。） で示されるMet5−エンケフアリン（Ａ＝Metの
場合）あるいはLeu5−エンケフアリン（Ａ＝Leu
の場合）に関する一般名である。これらふたつの
ペンタペプタイドはオピオイド受容体に結合して
鎮痛作用をあらわす神経伝達物質である
〔Nature，258，577（1975）参照のこと〕。 マルフロイ（Malfroy）らによつて見出された
エンケフアリナーゼ（Enkephalinase）は、Met
−エンケフアリンあるいはLeu−エンケフアリン
をGly3−Phe4結合において切断する酵素であり
〔Nature，276，528（1978）参照のこと〕、エンケ
フアリンのもつ鎮痛作用の終結に重要な役割を果
している。 従つて、エンケフアリナーゼの作用を阻害する
ことにより、エンケフアリンの非活性化を遅ら
せ、鎮痛効果を持続させることができると考えら
れる。 ［従来技術］ 以上のような背景のもとに、最近エンケフアリ
ナーゼの阻害剤の開発がさかんに行なわれてい
る。 例えば、欧州特許公開第38758号では、一般式 （式中、 Xa−Yaはメルカプト基ほかを表わし、 naはゼロまたは１を表わし、 Aa−Baは、CONH基ほかを表わし、 R1aは水素、（置換）アルキル、（置換）フエニ
ルほかを表わし、 R2aは水素、アルキル、フエニル、（置換）ベ
ンジル、ヒドロキシアルキル、（置換）アルコキ
シアルキル、フエノキシアルキルまたはメルカプ
トアルキルを表わし、 R3aはOR4a、NHR4aまたはＮ（R4a）2で示される
基を表わし、 R4aは（置換）フエニルほかを表わす。） で示される化合物が提案されており、なかでも式 を有するチオルフアン（Thiorphan）が注目され
た（Nature，288，286（1980）参照のこと）。 それ以後、チオルフアンのグリシン部分を種々
の官能基で置きかえた化合物群が提案されてい
る。例えば、欧州特許公開第136883号（および特
開昭60−136554号）には、一般式 （式中、 R1bは水素または
【式】を表わし、 R2bは
【式】ほかで示され る基を表わし、 R3bは水素、アルキル、
【式】
または−（CH2）pb−シクロアルキルを表わし、 R4bはヒドロキシ、アルコキシ、 −Ｏ−（CH2）pb+1−OH、 または
【式】を表わし、 nbは１〜15の整数を表わす。） で示される化合物が提案されており、南アフリカ
特許840670号には、一般式 （式中、 R1cは水素、アシルまたはアロイルを表わし、 R2cは水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アラルキル基ほかを表わし、 R3cは水素、アルキル、カルボキシ、カルボキ
シアミド、置換アルキル、置換アリール、チオー
ル、アルキルチオ、ヘテロアリールを表わし、 R4cは
【式】で示される基を表わし、 ncは１〜３を表わし、 R5cはヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキ
シ、アラルキルオキシ、NH2、NR6cR7cまたは
【式】で示される基を表わす。） で示される化合物が提案されており、米国特許第
4401677号には、一般式 （式中、 R1dはアルキル、ベンジルまたはフエネチル基
を表わし、 R2dはアルキル、
【式】
−（CH2）od−NH2、−（CH2）od−SH、−（CH2）od−
アルキル、
【式】 または
【式】で示される基を 表わし、 ndは１〜４を表わす。）で示される化合物が提
案されており、さらに欧州特許公開第254032号に
は、一般式 （式中、 R1aeはアルキル、アルコキシ、シクロアルキル
基ほかから独立して選ばれる１またはそれ以上の
置換基によつて置換されたフエニル基を表わし、 R2eはR13eCONH（CH2）qe−、R13eNHCO
（CH2）qe−、R6eOCO（CH2）qe−基ほかを表わし、 R3aは−OR7e、−RR7eR6e基ほかを表わし、 R13eはY1e−C6H4−基ほかを表わし、 R6e、R7eおよびR8eはそれぞれ独立して水素、
アルキル、アリールアルキル基ほかを表わし、 neは０〜２を表わし、 qeは１〜４を表わし、 Qeは水素またはR10eCO−を表わし、 R10eはアルキル、Y3e−C6H4−基ほかを表わ
し、 Y1eおよびY3eは水素、アルキル、シクロアル
キル、アルコキシ基ほかを表わす。） で示される化合物が提案されている。 ［発明の目的］ 本発明者らはエンケフアリナーゼ阻害作用を有
する化合物を見出すため、鋭意検討を重ねた結
果、 チオルフアン中のグリシン部分を酸性α−ア
ミノ酸であるグルタミン酸に置きかえ、さらに 該酸性アミノ酸のα−カルボキシル基を芳香
族アミンでアミド化することによつて、 得られた誘導体がエンケフアリナーゼ阻害作用
を有していることを見出して本発明を完成した。 ［従来技術との比較］ 式（）で示される本発明化合物は、前記した
一般式(a)から(e)で示される化合物を含むすべての
先行技術にまつたく記載されていない。従つて、
式（）で示される化合物は新規化合物である。 ［異性体］ 特許請求の範囲を含む本明細書において、不斉
炭素等の立体配置により生ずるすべての異性体が
本発明の範囲に含まれる。 ［非毒性塩］ 式（）で示される本発明化合物は、公知の方
法で塩に変換される。塩は非毒性でかつ水溶性で
あるものが好ましい。適当な塩としては、アルカ
リ金属（ナトリウム、カリウム等）の塩、アルカ
リ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の
塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機ア
ミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルア
ミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペ
ンチルアミン、ベンジルアミン、フエネチルアミ
ン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタ
ノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミ
ノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ
−グルカミン等）の塩等が挙げられる。 ［本発明化合物の製造方法］ 式（）で示される本発明化合物は、以下の反
応工程式ＡおよびＤに示す工程を用いて製造する
ことができる。 式中、 R14は炭素数１〜４のアルキル基およびフエニ
ル基から選ばれた３個の基で置換されたシリル基
（例えば、tert−ブチルジメチルシリル基、ジフ
エニルtert−ブチルシリル基等）を表わし、 Z1は−COR9基（基中、R9は炭素数１〜４のア
ルキル基またはR10基（基中、R10は水素原子、
ハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４
のアルキル基または炭素数１〜４のアルコキシ基
を表わす。）で置換されたフエニル基を表わす。）
を表わし、 tBuはtert−ブチル基を表わす。
【表】 前記反応工程式中の各反応は当業者にとつて公
知である。例えば、反応１は式（）のアミンと
一般式 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す。）で示されるカルボン酸を反応させてアミド
結合を形成させる反応である。この反応は公知で
あり、例えば、 (A) 混合酸無水物を用いる方法、 (B) 酸ハライドを用いる方法、 (C) DCC等の縮合剤を用いる方法 等が挙げられる。 これらの方法を具体的に説明すると、 (A) 混合酸無水物を用いる方法は、例えば一般式
（）で示されるカルボン酸を不活性有機溶媒
（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン（TFH）等）中ま
たは無溶媒で、三級アミン（ピリジン、トリエ
チルアミン、ピコリン等）の存在下、酸ハライ
ド（ピバロイルクロライド、トシルクロライ
ド、メシルクロライド等）、または酸誘導体
（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）
と、０℃〜40℃で反応させ、得られた混合酸無
水物と式（）で示されるアミンを不活性有機
溶媒（上記と同じ）中、０℃〜40℃で反応させ
ることにより行なわれる。 (B) 酸ハライドを用いる方法は、例えば一般式
（）で示されるカルボン酸を不活性有機溶媒
（上記と同じ）中、または無溶媒で、酸ハライ
ド（チオニルクロライド、オキサリルクロライ
ド等）と−20℃〜還流温度で反応させ、得られ
た酸ハライドを三級アミン（上記と同じ）の存
在下、もしくは非存在下、式（）で示される
アミンと不活性有機溶媒（上記と同じ）中、０
℃〜40℃で反応させることにより行なわれる。 (C) DCC（ジシクロヘキシルカルボジイミド）等
の縮合剤を用いる方法は、例えば一般式（）
で示されるカルボン酸と式（）で示されるア
ミンを、不活性有機溶媒（上記と同じ）中、ま
たは無溶媒で三級アミン（上記と同じ）の存在
下もしくは非存在下、DCCを用い、０℃〜40
℃で反応させることにより行なわれる。 これら(A)、(B)および(C)の反応は、いずれも不活
性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件
で行なうことが好ましい。 反応２は、不活性有機溶媒（塩化メチレン、ア
セトニトリル等）中、２−メルカプトエチルアミ
ン（HS−（CH2）2−NH2）を用いて、室温から60
℃で反応させることにより行なわれる。 反応３は、無水アルカノール（例えば、無水メ
タノール、無水エタノール等）中、無水炭酸カリ
ウムまたは無水炭酸ナトリウムを用いて、通常−
10℃から100℃の温度で反応させることにより行
なわれる。 反応４は、水と混和しうる有機溶媒（ジメトキ
シエタン、THF、ジオキサン、低級アルカノー
ル等）中、アルカリ（水酸化カリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム等）の水溶液を用いて、通常−10℃か
ら100℃の温度で行なわれる。 反応５は、酸性条件下の加水分解であり、例え
ば不活性有機溶媒（例えば、塩化メチレン、
THF、ジオキサン、低級アルカノール等）中、
有機酸（酢酸、シユウ酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、トリフルオロ酢酸等）の水溶液または無機酸
（塩酸、硫酸等）の水溶液を用いて、室温から溶
媒の還流温度で反応させることにより行なわれ
る。 反応７は、不活性有機溶媒（塩化メチレン、ジ
メチルホルムアミド、THF、アセトン等）中、
塩基（三級アミン、アルカリ金属の水酸化物また
は炭酸塩等）の存在下、 （式中、Ｘはハロゲン原子を表わす。）で示さ
れる３−フタリジルハライドを用いて、10℃から
50℃で反応させることにより行なわれる。 反応８は脱シリル化反応であり、テトラヒドロ
フラン中、テトラブチルアンモニウムフロリド
（nBu4N+F-）を用いて室温下で行なわれる。 式（ID）で示される化合物から一般式（XII）
で示される化合物を得る反応は、当業者にとつて
公知のシリル化反応である。 前記反応工程式で用いた式（）で示される化
合物は公知の反応の組合わせ、例えば以下の反応
工程式Ｄに従つて製造することができる。 式中、Cbzはベンジルオキシカルボニル基を表
わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 反応工程式Ｄ 上記反応工程式中の各反応は、それぞれカルボ
ン酸のアニリド化反応、およびパラジウム−炭素
を用いた水素添加反応であり、共に当業者にとつ
て公知の反応である。 本明細書中の各反応において反応生成物は通常
の精製手段、例えば常圧下または減圧下における
蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用
いた高速液体クロマトグラフイー、薄層クロマト
グラフイー、あるいはカラムクロマトグラフイー
または洗浄、再結晶等の方法により精製すること
ができる。精製は各反応ごとに行なつてもよい
し、いくつかの反応終了後行なつてもよい。 ［出発物質］ 本発明の製造方法で用いた式（）で示される
出発物質および各試薬は、すべてそれ自体公知の
化合物であるか、あるいは公知の方法により容易
に製造することができる。 ［効果］ 式（）で示される本発明化合物またはその非
毒性塩は、エンケフアリナーゼ阻害作用を有する
ので、哺乳動物、特にヒトにおける鎮痛剤、抗不
安剤、抗ケイレン剤として有用である。 本発明化合物のエンケフアリナーゼ阻害作用に
基づく鎮痛作用は以下に述べるスクリーニング系
により確認された。 ブラジキニン誘発咬合反応に対する抑制作用 実験はJournal of Pharmacological
Methods，７，271（1982）に記載の方法により行
なつた。すなわち、エーテルで麻酔された雄性
Sprague−Dawleyラツト（200〜300ｇ）の歯髄
質にブラジキニン（0.63〜1.25μを蒸留水0.5〜
1.0μに溶かしたもの）の入つたカニユーレを埋
め込み、下あご門歯に固定した。ブラジキニンを
歯髄質へ投与すると、１分以内に咬合反応やその
他の嫌悪行動（例えば、ジヤンピング、戦闘、両
手をこする、引つかく、逃避、頭や胴の痙動）を
起こす。薬物投与前に20分間またはそれ以上の咬
合反応を続けたラツトだけを次の実験に用いた。 0.5％カルボキシメチルセルロースに懸濁させ
たＮ−［３−（フタリド−３−イル）チオ−2S−
ベンジルプロピオニル］−α−アニリノ−Ｌ−グ
ルタミン酸を経口投与し、一定時間経過後にブラ
ジキニンを投与した。投与後咬合反応を起こさな
かつた（鎮痛状態にある）ラツトの匹数をチエツ
クした。その結果を次表に示す。
【表】 ［毒性］ 本発明化合物の毒性は非常に低いものであるこ
とが確認された。例えば、Ｎ−［３−（フタリド−
３−イル）チオ−2S−ベンジルプロピオニル］−
α−アニリノ−Ｌ−グルタミン酸の急性毒性
（LD50）はマウスの腹腔内投与で500〜1000mg／
Kgであつた。従つて、本発明化合物は、医薬とし
て使用するために十分安全であると判断できる。 ［医薬への適用］ 本発明化合物の前記の目的で用いるには、通常
全身的または局所的に、または経口でまたは非経
口で投与される。 投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与
方法、処理時間等により異なるが、通常成人一人
あたり、１回に10mg〜１ｇの範囲で、１日１回か
ら数回（好ましくは１〜４回）経口投与される
か、または成人一人あたり、１回に１mg〜100mg
の範囲で１日１回〜数回（好ましくは１〜４回）
非経口投与（好ましくは、静脈内投与）される。 もちろん、前記したように投与量は種々の条件
で変動するので、上記投与量より少ない量で十分
な場合もあるし、また範囲を越えて投与する必要
のある場合もある。 本発明化合物を投与する際には、経口投与のた
めの固体組成物、液体組成物およびその他の組成
物、非経口投与のための注射剤、外用型、坐剤等
として用いられる。 経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸
剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。 このような固体組成物においては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不
活性な希釈剤（乳糖、マンニトール、ブドウ糖、
ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロー
ス、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ
酸アルミン酸マグネシウム等）と混合して用いら
る。 これらの組成物は、常法に従つて、不活性な希
釈剤以外の添加物、例えば潤滑剤（ステアリン酸
マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸
カルシウム等）、溶解補助剤（グルタミン酸、ア
スパラギン酸等）や安定化剤（ラクトース等）を
含有していてもよい。 錠剤または丸剤は、必要により胃溶性または腸
溶性物質（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレート等）のフイルムで被膜してもよい。 カプセル剤にはハードカプセルおよびソフルカ
プセルが含まれる。 経口投与のため液体組成物としては、溶液剤、
乳濁剤、懸濁剤、シロツプ剤、エリキシル剤が含
まれる。 このような液体組成物においては、一般的に用
いられる不活性な希釈剤（精製水、メタノール
等）が含まれる。 これらの組成物は、不活性な希釈剤以外に、湿
潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、
芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。 経口投与のためのその他の組成物としては、ひ
とつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法によ
り処方されるスプレー剤が含まれる。スプレー剤
は、不活性な希釈剤以外に安定剤（亜硫酸ナトリ
ウム等）や等張性を与えるための緩衝剤（塩化ナ
トリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸等）を
含有していてもよい。スプレー剤の製造には、例
えば米国特許第2868691号、同3095355号明細書記
載の方法を用いることができる。 非経口投与のための注射剤としては、無菌の水
性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤が含ま
れる。 このような注射剤においては、ひとつまたはひ
とつ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活
性な水性の希釈剤（注射用蒸留水、生理食塩水
等）や不活性な非水性の希釈剤（プロピレングリ
コール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、
エタノール、ポリソルベート80（登録商標）等）
と混合して用いられる。 これらの注射剤は、さらに防腐剤、温潤剤、乳
化剤、分散剤、安定化剤（ラクトース等）、溶解
補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）のよ
うな補助剤を含有していてもよい。 これらは、通常、ろ過（バクテリア保留フイル
ター等）、殺菌剤の配合または照射によつて無菌
化されるか、またはこれらの処理をした後、凍結
乾燥能の方法により固体組成物とし、使用直前に
無菌水、または無菌の注射用希釈剤を加えて使用
される。 非経口投与のためのその他の組成物としては、
ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法に
より処方される外用液剤、塗布剤のような外用
剤、直腸内投与のための坐剤、膣内投与のための
ペツサリー等が含まれる。 ［参考例および実施例］ 以下、参考例および実施例により本発明を詳述
するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。 クロマトグラフイーによる分離の箇所に記載さ
れているカツコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒ま
たは展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。特別
の記載がない場合には、IRはKBr法で測定し、
NMRは重クロロホルム（CDCl3）で測定してい
る。 参考例 １ α−アニリノ−Ｌ−グルタミン酸γ−tert−ブ
チルエステル 塩化メチレン（80ml）に溶かしたＮ−（ベンジ
ルオキシカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸γ−
tert−ブチルエステル（8.0ｇ）に氷冷下、DCC
（5.13ｇ）を加えかき混ぜた。 ここへトリエチルアミンに溶かしたアニリン
（2.27ml）を滴下し、室温で20分間かき混ぜた。
反応混合物に酢酸エチルを加えた後、1N塩酸、
1N水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で
順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮
した。残留物（固体）をｎ−ヘキサンで洗浄し
て、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−α−アニ
リノ−Ｌ−グルタミン酸γ−tert−ブチルエステ
ル（7.80ｇ）を得た。こうして得た化合物、パラ
ジウム−炭素（10％、880mg）および酢酸エチル
（130ml）の混合物を水素雰囲気下、室温で３時間
かき混ぜた。反応混合物をろ過し、ろ過に4N塩
化水素を含む酢酸エチル（20ml）を加えた後、減
圧濃縮して標題化合物の塩酸塩を粗生物としてを
得た。 参考例 ２ Ｎ−（３−ベンゾイルチオ−2S−ベンジルプロ
ピオニル）−α−アニリノ−Ｌ−グルタミン酸
γ−tert−ブチルエステル 塩化メチレン（１ml）に溶かした３−ベンゾイ
ルチオ−2S−ベンジルプロピオン酸（ジヤーナ
ル・オブ・メデイシナルケミストリー（J.Med.
Chem.），29巻751〜757頁（1986）に記載の方法
により調製）2.26ｇに過剰のシユウ酸クロライド
を室温で加え、30分間かきまぜた。反応混合物か
ら過剰のシユウ酸クロライドを充分に留去した
後、残留物に塩化メチレン（4.3ml）を加えて酸
クロライドの溶液を得た。 ピリジン（6.10ml）と塩化メチレン（34ml）の
混合溶媒に溶かしたアミン体（参考例１で製造し
た、1.07ｇ）に、氷冷下、先に製造した酸クロラ
イド溶液を滴下して室温で15分間かきまぜた。反
応混合物を水中に注ぎ、1N塩酸、1N水酸化ナト
リウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）で精製し、
次の物性値を有する標題化合物（1.8ｇ）を得た。 TLC（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：
Rl＝0.56。 参考例 ３ Ｎ−（３−メルカプト−2S−ベンジルプロピオ
ニル）−α−アニリノ−Ｌ−グルタミン酸γ−
tert−ブチルエステル メタノール（13ml）に溶かしたベンゾイル体
（参考例２で製造した、1.8ｇ）に炭酸カリウム
（880mg）を加えて室温で１時間かきまぜた。 反応混合物を塩化メチレン（130ml）で希釈し、
水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で精製し、
次の物性値を有する標題化合物（770mg）を得た。 TLC（ｎ−ヘキサン：酢酸エ＝１：１）：Rf＝
0.53。 参考例 ４ Ｎ−（３−メルカプト−2S−ベンジルプロピオ
ニル）−α−アニリノ−Ｌ−グルタミン酸 参考例３で製造したtert−ブチルエステル体
（770mg）を酢酸エチル（３ml）に溶かし、4N塩
化水素含有酢酸エチル（２ml）を加え室温で２時
間かきまぜた。 反応混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲル
クロマトグラフイー（塩化メチレン：酢酸エチル
＝９：１→４：１→２：１→酢酸エチル）で精製
して、次の物性値を有する標題化合物（300mg）
を得た。 TLC（クロロホルム：テトラヒドロフラン：酢
酸＝15：４：１）：Rf＝0.39； 旋光度（Ｃ＝0.895、無水エタノール）：［α］D
−22.2゜。 参考例 ５ Ｎ−［３−（フタリド−３−イル）チオ−2S−
ベンジルプロピオニル］−α−アニリノ−Ｌ−
グルタミン酸γ−tert−ブチルジフエニルシリ
ルエステル ジメチルホルムアミド（0.9ml）に溶かしたカ
ルボン酸（参考例４で製造した、126mg）にイミ
ゾール（47.1mg）、続いてtert−ブチルジフエニル
シリルクロライド（0.092ml）を室温で加えて同
温度で３時間かきまぜた。 反応混合物をエーテル（10ml）に溶かし、1N
塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液および水で順
次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し
た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（酢酸エチル：塩化メチレン＝５：95→１：９）
で精製してシリルエステル体（178mg）を得た。
得られたシリルエステル体をアセトン（２ml）に
溶かし、３−フタリジルクロライド（56.1mg）お
よび炭酸カリウム（46mg）を室温で加えて同温度
で２時間かきまぜた。 反応混合物を酢酸エチルとエーテルの混合液で
希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で精製し
て次の物性値を有する標題化合物（153.6mg）を
得た。 TLC（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）：
Rf＝0.2。 実施例 １ Ｎ−［３−（フタリド−３−イル）チオ−2S−
ベンジルプロピオニル］−α−アニリノ−Ｌ−
グルタミン酸 酢酸（３ml）、テトラヒドロフラン（１ml）お
よび水（１ml）の混合液に溶かしたシリルエステ
ル体（参考例５で製造した、153mg）を室温で16
時間かきまぜた後、反応混合物を減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（クロロホルム：メタノール＝50：３）で精製し
て次の物性値を有する標題化合物（78mg）を得
た。 TLC（クロロホルム：酢酸＝95：５）：Rf＝
0.4； IR：ν3255，1750，1640，1600，1520，1440cm
-1。 実施例 ２ Ｎ−［３−（フタリド−3R（または−3S）イル）
チオ−2S−ベンジルプロピオニル］−α−アニ
リノ−Ｌ−グルタミン酸 （3S異性体：〓〓＝〓〓 3S異性体：〓〓＝〓〓） ジアステレオマー（すなわち、3RS混合物、実
施例１で製造した。）を酢酸エチルから再結晶
（２回）して、次の物性値を有する3R異性体を得
た。さらに3R異性体を製造した際の母液を減圧
濃縮し、残留物をエタノールに溶かし、結晶化し
た。 得られた粗結晶をエタノールから再結晶して、
次の物性値を有する3S異性体を得た。 (1) 3R異性体 TLC（塩化メチレン：メタノール＝９：１）：
Rf0.14： IR：ν 3270，3060，1758，1732，1671，1646，
1531，1446，1295，1177，960，756，697cm
-1。 (2) 3S異性体 融点：174〜176℃ TLC（塩化メチレン：メタノール＝９：１）：
Rf0.12： IR：ν 3286，3060，1774，1709，1677，1639，
1533，1445，1290，953，726，701cm-1。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 で示されるＮ−［３−（フタリド−３−イル）チオ
    −２−ベンジルプロピオニル］−α−アニリノグ
    ルタミン酸またはそれらの非毒性塩。 ２ 式 で示されるＮ−［３−（フタリド−３−イル）チオ
    −2S−ベンジルプロピオニル］−α−アニリノ−
    Ｌ−グルタミン酸またはそれらの非毒性塩。 ３ 式 で示されるアミノ酸誘導体またはそれらの非毒性
    塩を有効成分として含有するエンケフアリナーゼ
    阻害剤。
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