ES2297905T3 - Inhibidores de una tripeptidil peptidasa. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de la siguiente fórmula I: donde: cada R1 puede ser igual o diferente, y se selecciona entre halógeno: OH; alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno, OH o mezclas de los mismos; X(alquilo C1-C6), donde X es S, O o OCO y el alquilo se encuentra opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno, OH o mezclas de los mismos; SO2(alquilo C1-C6), opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno; o YSO3H, YSO2(alquilo C1-C6), donde Y es O ó NH y el alquilo se encuentra opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno; un diradical -X1-(alquileno C1-C2)-X1- donde X1 es O ó S; un anillo bencénico fusionado al anillo de indolina; n es de 0 a 4; R2 es CH2R4, donde R4 es alquilo C1-C6 sustituido por como mínimo un halógeno, (CH2)pZ(CH2)qCH3, donde Z es O ó S, p es de 0 a 5 y q es de 0 a 5, siempre y cuando p + q sea de 0 a 5; alquilo insaturado C2-C6; o cicloalquilo C3-C6; o R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno; R3 es H; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno; (CH2)pZR5 donde p es de 1 a 3, Z es O ó S y R5 es H o alquilo C1-C3; bencilo; o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo; siempre y cuando cuando n = 0 o cuando n no es O, R1 representa un átomo de halógeno, un O(alquilo C1-C4), OH o un grupo alquilo (C1-C4), R2 no puede ser un grupo alquilo (C1-C6) o CH2R4, siendo R4 (CH2)2SCH3 -(CH2)2OH o ciclohexilo, representando R3 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4).
Description
Inhibidores de una tripeptidil peptidasa.
La presente invención se refiere a inhibidores
de una tripeptidil peptidasa de membrana responsable de la
inactivación de neuropéptidos endógenos, por ejemplo las
colecistoquininas (CCKs).
Las colecistoquininas (CCKs) son una familia de
péptidos hormonales y neuronales que ejercen efectos biológicos
pleiotrópicos en el intestino y en el cerebro. Por ejemplo,
CCK-33, el tritriaconta-péptido
sulfatado está implicado en el control de la contracción, en el
vaciado gástrico y en la motilidad intestinal (Dockray, G.J.,
Gastrointestinal Endocrinology; Receptors and
Post-receptors Mechanisms (ed. Thompson, J.)
321-332 (Academia, New York 1990)).
En las neuronas cerebrales, la inmunoreatividad
a CCK corresponde principalmente al octapéptido
carboxi-terminal sulfatado CCK-8
(Vanderhaegen, J.J., Signeau, J.C. y Gepts, W., Nature, 257,
604-605, (1975); Dockray, G.J., Nature 264,
568-570 (1976)). La inmunoreactividad a CCK y
dopamina coexisten en neuronas mesolímbicas y pueden estar
implicadas en enfermedades psicóticas (Hökfelt, T. et al.,
Nature 285, 476-479 (1980)).
Las acciones de CCK están mediadas por
receptores CCK_{A} y CCK_{B}. Se sabe que CCK juega un papel
fisiológico en el control de la ingestión de comida, que se
potencia mediante agonistas de CCK_{A} (Smith, G.P. y Gibas, J.,
Ann. N.Y. Acad. Sci., 713, 236-241 (1994)) y el
control de la ansiedad, que disminuye mediante antagonistas de
CCK_{B} (Woodruff, G. y Hughes, J.A., Rev. Pharmac., 31,
469-501 (1991)).
La tripeptidilpeptidasa II (TPP II) es una
peptidasa que inactiva CCK. TPP II se encuentra en neuronas que
responden a colecistoquinina así como en células no neuronales. Se
considera que TPP II es una neuropeptidasa responsable de la
inactivación de CCK-8 (Rose, C. et al.,
Nature, 380, 403-409 (1996)). TPP II tiene las
siguientes características:
- 1)
- en dos etapas, rompe rápidamente el neuropéptido CCK-8 para dar fragmentos inactivos con un grado razonablemente elevado de especificidad;
- 2)
- se expresa en neuronas que responden a CCK; y
- 3)
- su inhibición permite que el CCK-8 neuronal se salve de la inactivación y da como resultado efectos similares a CCK, por ejemplo saciedad en roedores.
TPP II podría estar implicada en la inactivación
de CCK-8 en el tracto gastrointestinal. El CCK
exógeno reduce la ingesta de comida y ejerce otros concomitantes
comportamentales de la saciedad. La ingesta de comida aumenta
mediante la administración sistémica de agonistas del receptor
CCK_{A} (Smith, G.P. y Gibb. J. Ann. N.Y. Acad. Sci., 713,
236-241 (1994)). La ingesta de comida controlada por
CCK endógeno parece ser de origen neuronal más que de origen
hormonal y actúa a través de receptores CCKA periféricos sobre
fibras aferentes vagales (Smith, G.P. et al., Am. J.
Physiol., 249, R638-R641 (1985)). Además TPPII,
aunque muestra preferencia para CCK, también es capaz de hidrolizar
muchos otros péptidos con un grupo amonio N-terminal
libre.
Los inhibidores de TPP II son herramientas
útiles para investigar las funciones de las neuronas CCK y pueden
ser fármacos útiles para el tratamiento de enfermedades, por ejemplo
relacionadas con una alimentación excesiva, problemas con la
motilidad gastrointestinal y los síndromes psicóticos.
La presente invención se refiere a compuestos
que son útiles en la inhibición de TPP II, a procedimientos para
preparar dichos compuestos, a composiciones farmacéuticas que
comprenden dichos compuestos y a la utilización de los compuestos
para inhibir TPP II.
La presente invención proporciona un compuesto
de la siguiente fórmula I:
donde:
cada R1 puede ser igual o diferente, y se
selecciona entre halógeno: OH; alquilo C1-C6,
alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6,
opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno, OH o mezclas
de los mismos; X(alquilo C1-C6), donde X es
S, O o OCO y el alquilo se encuentra opcionalmente sustituido por
como mínimo un halógeno, OH o mezclas de los mismos;
SO2(alquilo C1-C6), opcionalmente sustituido
por como mínimo un halógeno; o YSO3H, YSO2(alquilo
C1-C6), donde Y es O ó NH y el alquilo se encuentra
opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno; un diradical
-X1-(alquileno C1-C2)-X1- donde X1
es O ó S; un anillo bencénico fusionado al anillo de indolina;
n es de 0 a 4;
R^{2} es CH_{2}R^{4}, donde R^{4} es
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por como mínimo
un halógeno,
(CH_{2})_{p}Z(CH_{2})_{q}CH_{3},
donde Z es O ó S, p es de 0 a 5 y q es de 0 a 5, siempre y cuando p
+ q sea de 0 a 5; alquilo insaturado
C_{2}-C_{6}; o cicloalquilo
C_{3}-C_{6};
o R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por como
mínimo un halógeno;
R^{3} es H; alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por como
mínimo un halógeno; (CH_{2})_{p}ZR^{5} donde p es de 1
a 3, Z es O ó S y R^{5} es H o alquilo
C_{1}-C_{3}; bencilo; o una sal de adición
farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención proporciona en particular un
compuesto de la fórmula I anterior donde:
cada R^{1} puede ser igual o diferente, y se
selecciona entre halógeno: OH; alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por como
mínimo un halógeno, OH o mezclas de los mismos; X(alquilo
C_{1}-C_{6}), donde X es S, O o OCO y el alquilo
se encuentra opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno,
OH o mezclas de los mismos; SO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido por como
mínimo un halógeno; o YSO_{3}H, YSO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{6}), donde Y es O ó NH y el alquilo se
encuentra opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno;
n es de 0 a 4;
R^{2} es CH_{2}R^{4}, donde R^{4} es
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por como mínimo
un halógeno,
(CH_{2})_{p}Z(CH_{2})_{q}CH_{3},
donde Z es O ó S, p es de 0 a 5 y q es de 0 a 5, siempre y cuando p
+ q sea de 0 a 5;
alquilo insaturado
C_{2}-C_{6}; o cicloalquilo
C_{3}-C_{6};
o R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por como
mínimo un halógeno;
R^{3} es H o alquilo
C_{1}-C_{6}
o una sal de adición farmacéuticamente aceptable
del mismo.
Los compuestos de fórmula (I) donde n = 0 o
cuando n no es = 0 donde R^{1} es un átomo de halógeno, un
O(alquilo C_{1}-C_{4}), OH o un grupo
alquilo (C_{1}-C_{4}), R^{2} es
CH_{2}R^{4}, siendo R^{4} (CH_{2})_{2}SCH_{3} o
ciclohexilo o R^{2} es un grupo alquilo
(C_{1}-C_{8}) y R^{3} es un átomo de hidrógeno
o un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}) se conocen a
través de la solicitud WO 96/35805 y no están incluidos en la
presente invención.
Según un aspecto de la presente invención, la
invención se refiere a compuestos de fórmula (I) donde R^{2} es
CH_{2}R^{4}, R^{4} siendo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido por como mínimo un
halógeno;
(CH_{2})_{p}Z(CH_{2})_{q}CH_{3}
donde Z es = (p y q son tal y como se ha definido más arriba);
alquilo C_{2}-C_{6} insaturado.
Según otro aspecto de la presente invención, la
invención se refiere a compuestos de fórmula (I) donde n no es 0 y
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por
como mínimo un halógeno, OH o mezclas de los mismos;
X(alquilo C_{1}-C_{6}), donde X es S o
OCO opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno, OH o
mezclas de los mismos; O(alquilo
C_{1}-C_{8}) sustituido por como mínimo un
halógeno, OH o mezclas de los mismos; SO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido por como
mínimo un halógeno; o YSO_{3}H, YSO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{6}), donde Y es O ó NH y el alquilo se
encuentra opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno.
Según otro aspecto, la presente invención se
refiere a compuestos (I) donde n no es 0 y R^{1} representa un
alquenilo C_{1}-C_{6} o un alquinilo
C_{1}-C_{6}.
Los grupos alquilo pueden ser de cadena lineal o
ramificada. Los grupos alquilo tienen de 1 a 6 átomos de carbono,
preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono. Algunos grupos alquilo
adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
i-butilo o t-butilo. Los grupos
alquilo preferidos son alquilo de cadena lineal
C_{1}-C_{4}. Típicamente, un grupo alquilo
sustituido tiene de 1 a 6 sustituyentes y preferentemente de 1 a 3
sustituyentes. El halógeno es típicamente F, Cl, Br o I,
preferentemente Cl o F, más preferentemente F.
\newpage
Los grupos alquenilo o alquinilo pueden ser de
cadena lineal o ramificada. Dichos grupos contienen de 1 a 6 átomos
de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono.
Los grupos alquenilo típicos incluyen
etenilo.
Los grupos alquinilo típicos incluyen
etinilo.
Los grupos alquilo insaturados (en R_{2})
contienen uno o más dobles o triples enlaces.
Según otro aspecto de la invención, la invención
se refiere a compuestos (I) donde R^{1} es un
diradical-X^{1}-(alquileno
C_{1}-C_{2})-X^{1} donde
X^{1} es tal y como se ha definido más arriba. R^{1} es
típicamente -OCH_{2}O-.
El diradical se encuentra preferentemente unido
al anillo de indolina en las posiciones 4 y 5 (posiciones 4,5-) o
en las posiciones 5 y 6 (posiciones 5,6-).
Según otro aspecto, la invención se refiere a
compuestos (I) donde R^{1} representa un anillo de benceno
fusionado al anillo de indolina.
El anillo de benceno se encuentra
preferentemente unido en las posiciones 4- o en las posiciones
5,6-.
La presente invención proporciona también
compuestos (I) donde R^{3} representa un alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido por como mínimo un
halógeno; (CH_{2})_{p}ZR^{5} donde p, Z y R^{5} son
tal como se ha definido más arriba, o un bencilo.
Preferentemente, R^{3} es hidrógeno, metilo o
etilo y más preferentemente R^{3} es etilo.
Preferentemente R^{2} es CH_{2}R^{4},
donde R^{4} es CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, CH_{2}OCH_{3},
CH_{2}SCH_{3}, SCH_{3}, CH_{2}F, CH_{2}Cl, CH=CH_{2},
C\equivCH o ciclopropilo o R^{2} es NHCH_{3}. Más
preferentemente, R^{4} es CH_{2}OCH_{3}, CH_{2}SCH_{3} o
R^{4} contiene uno o más sustituyentes halógeno, preferentemente
el halógeno o cada halógeno es flúor o cloro, por ejemplo
CH_{2}Cl, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3} o CF_{2}CF_{3} y más
preferentemente R^{4} es CF_{3}.
Cada R^{1} que puede ser igual o diferente, es
preferentemente CH_{3}, OCH_{3}, Cl, F, OH, OCF_{3},
OSO_{3}H, OSO_{2}CH_{3}, OCOCH_{3}, OSO_{2}CF_{3},
SO_{2}CH_{3}, SCH_{3}, NHSO_{2}CH_{3} o CF_{3}. Más
preferentemente, cada R^{1} es OCH_{3}, OH, Cl o F.
El número de sustituyentes de R^{1} es 0, 1,
2, 3 ó 4 y preferentemente, n es 0, 1 ó 2. Cuando n es 1, R^{1}
se encuentra preferentemente en la posición 4-, 5- o 6-, más
preferentemente en la posición 4- o 5-. Cuando n es 2, los dos
grupos R^{1} se encuentran preferentemente en las posiciones 4- y
5-, 4- y 6- o 5- y 6-, y se encuentran más preferentemente en las
posiciones 4- y 5-. Cuando n es 3, los tres grupos R^{1} se
encuentran preferentemente en las posiciones 4-, 5- y 6.
Los compuestos de la invención tienen
generalmente como mínimo dos centros quirales. Dichos centros son
los átomos de carbono en la posición 2 del anillo de indolina y el
átomo de carbono al cual se encuentra unido R^{3}. La
estereoquímica en cada uno de los centros quirales puede ser
independientemente (S) o (R). Preferentemente la estereoquímica de
cómo mínimo un centro quiral es (S). La estereoquímica (S),(S)
corresponde a la estereoquímica de los aminoácidos presentes en la
naturaleza. Sin embargo, no es esencial que los estereoisómeros se
separen. Por ejemplo el trifluoroacetato de la
(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido
1-(2(S)-aminobutiril)-4-cloroindolin-2(R/S)carboxílico
y el trifluoroacetato de la
(2,2,2-trifluoroetil)amida del
1-(2(S)-aminobutiril)-4-fluoroindolin-2(R/S)-carboxílico
han mostrado tener actividad útil.
La invención proporciona también un
procedimiento para inhibir la actividad de TPP II que comprende
administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o
una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo a un
sujeto mamífero.
A este respecto, la invención proporciona un
medicamento que actúa como inhibidor de la peptidasa tripeptidil
peptidasa inhibidora de CKK (TPPII) y/o para el tratamiento de
enfermedades relacionadas con la alimentación, especialmente la
obesidad y/o el tratamiento de síndromes psicóticos y enfermedades
psiquiátricas asociadas, que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I.
La invención proporciona también un compuesto de
fórmula I o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto
de fórmula I para la utilización en el tratamiento del cuerpo humano
o animal, particularmente para el tratamiento de enfermedades
relacionadas con una alimentación excesiva, especialmente la
obesidad.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse aisladamente o junto a cualquier otro compuesto
conocido para el tratamiento de la obesidad. Algunos tratamientos
adecuados incluyen los conocidos en el estado de la técnica, por
ejemplo el tratamiento con un agonista de un receptor \beta_{3}
adrenérgico, un antagonista del receptor H_{3} de la histamina,
un antagonista del receptor (NPY-5) del neuropéptido
Y, un compuesto que actúa sobre el receptor de amilina o un
compuesto que aumenta los niveles de noradrenalina, dopamina y
serotonina en el cerebro, por ejemplo dexfenfluramina, sibutramina o
fluoxetina. El compuesto de fórmula I y el otro compuesto para el
tratamiento de la obesidad pueden proporcionarse en una forma
adecuada para la administración simultánea, separada o
secuencial.
La invención proporciona también un compuesto de
fórmula I o una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula I para el tratamiento de síndromes psicóticos y
enfermedades psiquiátricas asociadas.
En este respecto, la invención proporciona una
composición cosmética que comprende un compuesto de fórmula I junto
a un vehículo o diluyente fisiológicamente aceptable.
Se proporciona también un procedimiento para
mejorar la apariencia del cuerpo de un humano o animal que comprende
administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I
opcionalmente con un vehículo o diluyente fisiológicamente
aceptable para ayudar al adelgazamiento.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse
mediante el siguiente procedimiento general:
R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal como se ha
definido más arriba y R^{10} es H o un grupo protector (por
ejemplo benciloxicarbonil o t-butiloxicarbonil).
- a.
- Un ester alquílico del ácido indol (o indol adecuadamente sustituido)-2-carboxílico se reduce al ester de indolina (II) mediante virutas de magnesio en metanol y dicho compuesto se acopla con un aminoácido adecuadamente protegido (III) in presencia de un reactivo de acoplamiento, por ejemplo cloruro del ácido bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOPCl) o una carbodiimida, por ejemplo la diisopropilcarbodiimida (DIC), la diciclohexilcarbodiimida (DCC) o el yodometilato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida para formar IV, donde R^{1} es OMe.
- b.
- El ácido de fórmula IV, donde R^{1} es OH, puede prepararse entonces hidrolizando el correspondiente ester de fórmula IV donde R^{1} es OMe con hidróxido de sodio o hidróxido de litio en una disolución metanol-agua a temperatura ambiente.
- c.
- Las diamidas de fórmula IV, donde R^{1} es NHR^{2} se forman acoplando el ácido de fórmula IV, donde R^{1} es OH, con una amina, R^{2}NH_{2} o una sal de las mismas en presencia de un reactivo de acoplamiento, por ejemplo BOPCl, DIC, DCC, etc; o haciendo reaccionar el éster de fórmula IV donde R^{1} es OMe con un exceso de amina, por ejemplo MeOCH_{2}CH_{2}NH_{2}, MeSCH_{2}CH_{2}NH_{2}, MeCH(OH)CH_{2}NH_{2}, etc a una temperatura entre 15ºC y 60ºC.
- d.
- La separación del grupo protector R^{10} del compuesto de fórmula IV donde R^{1} es NHR^{2} para dar el compuesto I puede llevarse a cabo mediante hidrogenación; si R^{10} es benciloxicarbonilo, mediante un catalizador, por ejemplo paladio sobre carbón activo; o con ácido trifluoroacético en cloruro de metileno si R^{10} es tert-butoxicarbonilo.
- e.
- Una ruta alternativa para obtener las diamidas de fórmula IV donde R^{1} es NHR^{2} es preparar una carboxamida sustituida en la posición 2 de la indolina, de fórmula V, a continuación acoplarla con el aminoácido de fórmula II para obtener un compuesto de fórmula IV donde R^{1} es NHR^{2}. La separación del grupo protector R^{10} puede llevarse a cabo tal como se ha descrito más arriba. El compuesto de fórmula V puede prepararse haciendo reaccionar el ester de indolina II con un exceso de amina con o sin metanol (si la amina es reactiva), a una temperatura entre 15 y 60ºC, o hidrolizando el ester de indolina protegido para dar su ácido, a continuación tratando el ácido con una amina en presencia de un reactivo de acoplamiento (por ejemplo BOPCl, DIC o DCC) seguido de la separación del grupo protector, R^{10}, tal como se ha descrito más arriba.
Los productos obtenidos mediante dichos
procedimientos pueden convertirse en una sal.
Algunas sales fisiológicamente aceptables según
la invención que pueden utilizarse convenientemente incluyen sales
de adición de un ácido fisiológicamente aceptable, incluyendo
clorhidrato, acetato, trifluoroacetato y oxalato.
Las sales de adición según la invención incluyen
los ácidos mono- y di-carboxílicos en los cuales la
estructura no carbonílica de la agrupación carboxilato se
selecciona entre una cadena alquílica lineal o ramificada (por
ejemplo metilo, n-propilo, n-butilo
o t-butilo); alquilo cíclico (por ejemplo
ciclohexilo); alcoxialquilo (por ejemplo metoximetilo),
carboxialquilo (por ejemplo carboxietilo), aralquilo (por ejemplo
bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo fenoximetilo), arilo (por
ejemplo fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo
C1-4 o alcoxilo C1-4 o amino);
ácidos sulfónicos, por ejemplo alquil- o aralquilsulfonato (por
ejemplo metansulfonato); ácidos mono- o difosfóricos que pueden o
no estar bloqueados, aminoácidos (por ejemplo
L-valina o L-isoleucina) y nitrato.
En relación a dichos componentes ácidos, a menos que se especifique
lo contrario, cualquier estructura alquílica presente en dichos
ácidos contiene preferentemente de 1 a 18 átomos de carbono,
particularmente de 1 a 4 átomos de carbono, en caso de grupos
alquilo de cadena lineal o de 3 a 7 átomos de carbono en caso de
grupos alquilo ramificados o cíclicos. Cualquier estructura arílica
presente en dichos ácidos comprende ventajosamente un grupo
fenilo.
Cualquier referencia en el presente documento a
cualquiera de los compuestos anteriores de la invención incluye
también una referencia a las sales fisiológicamente aceptables de
los mismos.
Algunos compuestos particulares de fórmula I
incluyen:
(2,2,2-trifluoroetil)amida
del ácido
1-(2(S)-aminobutiril)-5-cloroindolin-2(S)-carboxílico;
2-cloroetilamida del ácido
1-(2(S)-aminobutiril)-5-cloroindolin-2(S)-carboxílico;
(2-metiltioetil)amida del
ácido
1-(2(S)-aminobutiril)-indolin-2(S)-carboxílico;
N-(ciclopropilmetil)amida del ácido
1-(2(S)-aminobutiril)-indolin-2(S)-carboxílico;
(2,2,2-trifluoroetil)amida
del ácido
1-(2(S)-aminobutiril)-indolin-2(S)-carboxílico;
(2,2,2-trifluoroetil)amida
del ácido
1-(2(S)-aminobutiril)-5-hidroxiindolin-2(R/S)-carboxílico;
(2,2,2-trifluoroetil)amida
del ácido
1-(2(S)-aminobutiril)-4-cloroindolin-2(R/S)-carboxílico;
(2,2,2-trifluoroetil)amida
del ácido
1-(2(S)-aminobutiril)-4-fluoroindolin-2(R/S)-carboxílico;
(2,2,2-trifluoroetil)amida
del ácido
1-(2(S)-aminobutiril)-5-metoxiindolin-2(R/S)-carboxílico;
(2,2,2-trifluoroetil)amida
del ácido
1-(2(S)-aminobutiril)-5-trifluorometoxiindolin-2(R/S)-carboxílico;
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Algunos compuestos particulares de fórmula I
incluyen también:
2,2,2-trifluoroetilamida del
ácido
1-[2(S)-aminobutiril]-4,5-dicloro-indolin-2(S)-carboxílico;
2,2,2-trifluoroetilamida del
ácido
1-[2(S)-aminobutiril]-5,6-dicloro-indolin-2(S)-carboxílico;
2,2,2-trifluoroetilamida del
ácido
1-[2(S)-aminobutiril]-benc[e]-indolin-2(S)-carboxílico;
amida butílica del ácido
1-[2(S)-aminobutiril]-5-O-sulfato-indolin-2(R/S)-carboxílico;
amida butílica del ácido
1-[2(S)-aminobutiril]-benc[e]-indolin-2(S)-carboxílico;
2,2,2-trifluoroetilamida del
ácido
1-[2(S)-aminobutiril]-4,5-dicloro-indolin-2(R/S)-carboxílico;
trifluoroetilamida del ácido
1-[2(S)-aminobutiril]-5-O-sulfato-indolin-2(R/S)-carboxílico;
2,2,2-trifluoroetilamida del
ácido
1-[2(S)-aminobutiril]-benc[e]-indolin-2(S)-carboxílico;
2,2,2-trifluoroetilamida del
ácido
1-[2(S)-fenilalanil]-5-cloro-indolin-2(R/S)-carboxílico;
2,2,2-trifluoroetilamida del
ácido
1-[2(S)-aminobutiril]-4-metoxiindolin-2(S)-carboxílico;
2,2,2-trifluoroetilamida del
ácido
1-[2-glicil]-5-cloroindolin-indolin-2(R/S)-carboxílico;
2,2,2-trifluoroetilamida del
ácido
1-[2(S)-alanil]-5-cloroindolin-2(R/S)-carboxílico;
2,2,2-trifluoroetilamida del
ácido
1-[2(S)-norvalil]-5-cloro-indolin-2(R/S)-carboxílico;
2,2,2-trifluoroetilamida del
ácido
1-[2(S)-metionil]-5-cloro-indolin-2(R/S)-carboxílico;
2,2,2-trifluoroetilamida del
ácido
1-[2(S)-aminobutiril]-4-metilindolin-2(R/S)-carboxílico;
2,2,2-trifluoroetilamida del
ácido
1-[2(S)-aminobutiril]-4,5-dimetoxiindolin-2(R/S)-carboxílico;
2,2,2-trifluoroetilamida del
ácido
1-[2(S)-aminobutiril]-4,5-metilendioxiindolin-2(R/S)-carboxílico;
2,2,2-trifluoroetilamida del
ácido
1-[2(S)-aminobutiril]-5-etinilindolin-2(R/S)-carboxílico;
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
Además de los anteriores compuestos, se
prefieren especialmente los compuestos de fórmula I los cuales,
in vitro, tienen un valor de Ki menor de 1,0 nM.
Los compuestos de fórmula I pueden utilizarse
in vitro o in vivo como inhibidores de TPP II. Para
uso in vivo, los compuestos pueden ser útiles en el
desarrollo y estandarización de ensayos para TPP II e inhibidores de
la misma.
Para uso in vivo, los compuestos pueden
ser útiles en el control del vaciado de estómago y en el control del
apetito por la comida.
Los compuestos de fórmula I pueden administrarse
a mamíferos, incluyendo humanos, mediante cualquier ruta apropiada
para la enfermedad a tratar. Algunas rutas adecuadas incluyen la
ruta oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual),
vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular,
intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural). Se observará que
la ruta preferida puede variar, por ejemplo, con el estado del
receptor.
Para cada una de las utilidades e indicaciones
identificadas más arriba, la cantidad requerida de cada ingrediente
activo dependerá de una variedad de factores, incluyendo la gravedad
de la enfermedad a tratar y la identidad del receptor, y también
será a la discreción del medico que lo atienda. En general, sin
embargo, para cada una de dichas utilidades e indicaciones, una
dosis efectiva adecuada se encontrará en el rango de 0,001 a 10 mg
por kilogramo de peso corporal por día, y más preferentemente en el
rango de 0,01 a 1 mg por kilogramo de peso corporal por día. A
menos que se indique lo contrario, todos los pesos de ingredientes
activos se calculan como el compuesto original y para las sales del
mismo, los números se aumentarán proporcionalmente.
La dosis deseada puede presentarse adecuadamente
como dos, tres, cuatro o más subdosis administradas a intervalos
apropiados a lo largo del día. Dichas subdosis pueden administrarse
en formas de dosificación unitarias, por ejemplo que contengan de
0,01 a 1000 mg, preferentemente de 0,01 a 500 mg de ingrediente
activo por forma de dosificación unitaria.
\newpage
Las dosis de los compuestos de la invención
pueden ser administradas a intervalos sub-diarios o
diarios o menos frecuentemente, por ejemplo en días alternos, una
vez por semana o cada dos semanas. En general, las dosis serán las
mismas que las dosis diarias indicadas más arriba, aunque pueden
utilizarse dosis mayores, particularmente cuando se formulan para
ser liberadas durante un periodo de tiempo prolongado.
Aunque es posible que los compuestos se
administren solos, es preferible presentarlos como formulaciones
farmacéuticas. Las formulaciones de la presente invención
comprenden como mínimo un ingrediente activo, tal como se ha
definido más arriba, junto a uno o más vehículos aceptables y
opcionalmente junto a otros ingredientes terapéuticos. El (los)
vehículo(s) deben ser "aceptables" en el sentido de ser
compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no ser
perjudiciales para los receptores.
Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas
para la administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo
bucal y sublingual), vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea,
intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural).
Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en formas de
dosificación unitarias y pueden prepararse mediante cualquiera de
los procedimientos bien conocidos en el campo técnico de la
farmacia. Dichos procedimientos incluyen la etapa de asociar el
ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más
ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan
asociando de forma uniforme y íntima el ingrediente activo con
vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos
y, si es necesario, conformando el producto.
Las formulaciones de la presente invención
adecuadas para la administración oral pueden presentarse como
unidades discretas, por ejemplo cápsulas, píldoras o pastillas,
cada una de las cuales contienen una cantidad predeterminada del
ingrediente activo; como polvo o gránulos; como solución o
suspensión en un líquido acuoso o en un líquido no acuoso; o como
una emulsión líquida de
aceite-en-agua o una emulsión
líquida agua-en-aceite.
Puede prepararse una pastilla por compresión o
moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las
pastillas comprimidas pueden prepararse comprimiendo en una máquina
adecuada el ingrediente activo en una forma de caída libre, por
ejemplo polvo o gránulos, opcionalmente mezclada con un aglutinante
(por ejemplo povidona, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa), un
lubricante, un diluyente inerte, un conservante, un agente
desintegrante (por ejemplo glicolato sódico de almidón, povidona
entrecruzada, carboximetilcelulosa sódica entrecruzada), un
tensoactivo o un agente dispersante.
Puede prepararse una cápsula rellenando un polvo
suelto o comprimido sobre una máquina de relleno apropiada,
opcionalmente con uno o más aditivos. Algunos ejemplos de aditivos
adecuados incluyen aglutinantes, por ejemplo povidona; gelatina;
lubrificantes, diluyentes inertes y agentes desintegrantes, como en
el caso de las pastillas.
Algunas composiciones adecuadas para la
administración transdérmica pueden presentarse como parches
discretos adaptados para permanecer en contacto íntimo con la
epidermis del receptor durante un período de tiempo prolongado.
Dichos parches contienen, de forma adecuada, el compuesto activo 1)
en una disolución acuosa opcionalmente tamponada o 2) disuelto en
un agente adhesivo o 3) disperso en un polímero. Una concentración
adecuada del compuesto activo es aproximadamente del 1% al 35%,
preferentemente aproximadamente del 3% al 15%.
Algunas formulaciones adecuadas para la
administración parenteral incluyen disoluciones para inyección
estéril acuosa y no acuosa, que pueden contener antioxidantes,
agentes tamponantes, agentes bacteriostáticos o solutos que hacen
la formulación isotónica con la sangre del receptor previsto; y
suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir
agentes de suspensión y agentes espesantes y liposomas u otros
sistemas microparticulados que están diseñados para dirigir el
compuesto hacia los componentes e la sangre o uno o más órganos. Las
formulaciones pueden presentarse en recipientes monodosis o
multidosis, por ejemplo ampollas y viales selladas, y pueden
almacenarse en estado liofilizado, requiriendo sólo la adición del
vehículo líquido estéril, por ejemplo agua en el caso de
inyecciones, inmediatamente antes de su utilización.
Los siguientes Ejemplos ilustran la
invención.
Las siguientes abreviaturas se utilizarán a
partir de ahora:
Abu: aminobutiril; Ar: aromático; Bn: bencil;
Boc: t-butoxicarbonil; Ph: fenil;
t-Bu: t-butil; s: singlete; d:
doblete; t: triplete; m: multiplote; dd: doble doblete; w: débil;
vs: muy pequeño; str: fuerte.
Se suspende
5-cloroindol-2-carboxilato
de etilo (3 g, 13,4 mmol) y virutas de magnesio (0,652 g, 26,8 mmol)
en metanol seco (300 ml). Esta mezcla se agita entre 5 y 10ºC
durante 3 horas bajo atmósfera de nitrógeno, se vierte en
diclorometano (400 ml), y se lava con una disolución saturada de
cloruro amónico; la fase orgánica se separa y la acuosa se extrae
con diclorometano (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se unen, se
secan sobre sulfato sódico y se evaporan. El sólido resultante se
cromatografía a través de gel de sílice usando diclorometano como
eluyente, para dar la indolina esterificada como un sólido
amarillo.
MS (EI) m/z 211 (M^{+}, 100), 152 (M, 81).
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm)
6,70-7,05(m, 2H, ArH), 6,63 (d, 1H, ArH),
4,25-4,45 (m, 2H, NH y NCHCO de la indolina), 3,77
(s, 3H, OCH_{3}), 3,29-3,42 (m, 2H, CH_{3} de la
indolina).
A una disolución de
5-cloroindolina-(2R/S)-carboxilato
de metilo (1,2 g, 5,69 mmol) y ácido
N-t-butoxicarbonil-2-(S)-aminobutírico
(1,27 g, 6,25 mmol) disueltos en diclorometano seco (10 ml) bajo
atmósfera de nitrógeno a 10ºC, se añade diisopropilcarbodiimida
(0,98 ml,6,30 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 24 horas y a continuación se filtra. El filtrado se evapora
bajo vacío para dar un sólido marrón que se purifica mediante
cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla 20:1 de
diclorometano:éter etílico como eluyente. Se obtiene una espuma
blanca que es la mezcla de dos diastereoisómeros. Los dos
diastereoisómeros se separan mediante cromatografía en columna de
gel de sílice usando una mezcla 7:3 éter de petróleo:éter dietílico
como eluyente, y la forma (S,S) pura se obtiene como una espuma
blanca.
MS (FAB) m/z 397(MH^{+},8),
211(49), 189(66), 145(100), 102(56),
57(91).
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm)
8,19 (d, 1H, ArH), 7.06-7,24 (m, 2H, ArH),
5,23-5,42 (dd, 1H, NCHCO de la indolina), 5,02 (d,
1H, NH de Abu), 4,86-4,95, 4,33-4,39
(m, 1H, CH de Abu), 3,68, 3,69 (2s, 3H, OCH_{3}),
3,07-3,08, 3,30-3,62 (m, 2H, CNCHCO
de la indolina), 1,59-2,05 (m, 2H, CH_{2} de Abu),
1,44 (s, 9H, t-Bu), 1,09, 0,98 (2t, 3H, CH_{3} de
Abu).
A una disolución de
1-(N-t-butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-cloroindolina-2(S)-carboxilato
de metilo (1,2 g, 3 mmol) en metanol (20 ml), se añade hidróxido
sódico (0,24 g, 6 mmol) en agua (10 ml). La disolución se agita a
5-10ºC durante 4 horas. La mezcla se vierte en
diclorometano (50 ml), y se lava con una disolución fría de
hidrogenosulfato de potasio (3x 20 ml) y con agua. La fase orgánica
se seca sobre sulfato sódico y se evapora para obtener una espuma
blanca que es suficientemente pura para la siguiente reacción.
MS (FAB) m/z 383(MH^{+},8),
327(14), 197(12), 145(63), 58(100).
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm)
8,20 (d, 1H, ArH), 7.18-7,25 (m, 2H, ArH),
5,66-6,50 (m, 2H, NCHCO de la indolina, COOH),
5,08-5,20 (dd, 1H, NH de Abu),
4,70-4,80 (m, 1H, CH de Abu),
3,42-3,70 (m, 2H, CH_{2} de la indolina),
1,50-2,00 (m, 2H, CH_{2} de Abu), 1,57 (s, 9H,
t-Bu), 1,05 (t, 3H, CH_{3} de Abu).
Se disuelve ácido
1-(N-t-butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-5-cloroindolina-2(S)-carboxílico
(0,192 g, 0,5 mmol) y clorhidrato de
2,2,2-trifluoroetilamina (0,205 g, 1.5 mmol) en
diclorometano seco (5 ml) bajo nitrógeno a 0ºC, y se añade
trietilamina (0,63 ml, 4,5 mmol) seguida de cloruro de
bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico
(0.382 g, 1,5 mmol). La temperatura se deja llegar a temperatura
ambiente y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24
horas y a continuación se filtra. El filtrado se concentra bajo
vacío para dar un sólido marrón que se columna a través de gel de
sílice, usando una mezcla 7:3 de éter de petróleo:acetato de etilo
como eluyente, para obtener un sólido
blanco.
blanco.
MS (Fab) m/z 464(MH^{+}, 4),
408(8), 278(14), 152(24), 58(100).
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm)
8,23-8,30 (m, 1H, CONH), 7,96-8,05
(m, 1H, ArH), 7.21-7,23 (m, 2H, ArH),
4,83-5,17 (m, 2H, NCHCO de la indolina y NH de Abu),
3,41-4,09 (m, 5H, CH de Abu, CH_{2} de la
indolina, CH_{2}CF_{3}), 0,85-1,98 (m, 14H,
CH_{2} de Abu, t-Bu, CH_{3} de Abu).
(2,2,2-trifluoroetil)amida
del ácido
1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-cloroindolina-2(S)-carboxílico
(120 mg, 0,26 mmol) se disuelve en diclorometano (1 ml) en un baño de agua-hielo, y se añade ácido trifluoroacético (1 ml) bajo nitrógeno. La disolución se agita a entre 0 y 5ºC hasta que cesa la evolución de gas. La disolución se evapora a sequedad en vacío y el residuo se trata con éter dietílico seco. Después de secar, se obtiene una espuma blanca.
(120 mg, 0,26 mmol) se disuelve en diclorometano (1 ml) en un baño de agua-hielo, y se añade ácido trifluoroacético (1 ml) bajo nitrógeno. La disolución se agita a entre 0 y 5ºC hasta que cesa la evolución de gas. La disolución se evapora a sequedad en vacío y el residuo se trata con éter dietílico seco. Después de secar, se obtiene una espuma blanca.
m.p. 34-35ºC
MS (Fab) m/z 364(MH^{+}, 29),
58(100).
^{1}HRMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta (ppm) 8,90-9,40,
8,85-8,92(m, 1H, CONH),
8,08-8,70, 7,10-7,50(m, 6H,
H acídico, ArH), 5,10-5,35 (m, 1H, NCHCO de la
indolina), 2,80-2,45 (m, 5H, CH_{2}CF_{3},
CH_{2} de Abu, solapamiento con el H_{2}O).
IR (KBr) cm^{-1} 3430(amplia,w)
(N-H, O-H); 1687 (vs), 1676 (vs),
1632(w) (C=O); 1560(w), 1478(s) (C=C);
1207(s), 1167(s), 1126(s) (C-O,
C-N, C-F).
Análisis elemental: calculado para
C_{15}H_{17}ClF_{3}N_{3}O_{2}, 1,7CF_{3}COOH, C 39,63, H
3,38, N 7,54%, encontrado C 39,45, H 3,32, N 7,43%.
Se añade trietilamina (0,42 ml, 3 mmol) a una
disolución de ácido
1-(N-t-butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-cloroindolina-2(S)-carboxílico
(0,152 g, 0,4 mmol) y clorhidrato de
2-cloroetilamina (0,116 g, 1 mmol) in diclorometano
seco (10 ml) bajo atmósfera de nitrógeno a 0ºC, seguido de
bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico
(0.255 g, 1,0 mmol). La temperatura se deja llegar a temperatura
ambiente y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24
horas y a continuación se filtra. El filtrado se concentra bajo
vacío para dar un sólido marrón que se purifica mediante
cromatografía a través de gel de sílice usando éter dietílico como
eluyente, para dar un sólido blanco.
MS (Fab) m/z 445(MH^{+}, 29),
444(33), 330(52), 258(46), 152(63),
57(100).
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm)
8,0-8,1(m, 1H, CONH),
7,68-7,80(m, 1H, ArH),
7,18-7,25(m, 2H,
ArH),5,02-5,10 (m, 1H, H2 de la indolina),
4,80-4,90 (m, 1H, NH de Abu),
4,08-4,18 (m, 1H, CH de Abu),
3,40-3,75 (m, 6H, H3 de la indolina,
CH_{2}CH_{2}Cl), 1,63-1,89 (m, 2H, CH_{2} de
Abu), 1,46 (s, 9H, t-Bu), 0,95-1,23
(m, 3H, CH_{3} de Abu).
Sobre una disolución de
(2-cloroetil)amida del ácido
1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril-5-cloroindolina-2(S)-carboxílico
(100 mg, 0,225 mmol) en diclorometano (1 ml), se añade gota a gota,
bajo nitrógeno y en un baño de agua-hielo, ácido
trifluoroacético (1 ml). Esta disolución se agita a entre 0 y 5ºC
hasta que cesa la evolución de gas. La disolución se evapora a
sequedad en vacío por debajo de 45ºC y el residuo se trata con éter
dietílico seco. Después de secar, se obtiene una espuma rosa.
m.p. 80-88ºC
MS (Fab) m/z 348(M+4, 8), 347(M+3,
8), 346(M+2, 37), 345(M^{+}, 13),344 (m, 60),
145(33), 57(100).
^{1}HRMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta (ppm) 8,70-8,92(m, 1H, CONH),
8,20-8,50(m, 3H, H acídico), 8,10(d,
1H, J = 8,5 Hz, ArH),7,25-7,42 (m, 2H, ArH), 5,10
(dd, 1H, H2 de la indolina), 3,10-3,76 (m, 7H,
CONCH_{2}CH_{2}Cl, CH de Abu, H3 de la
indolina),1,75-2,00 (m, 2H, CH_{2} de Abu),
0,9-1,18 (m, 3H, CH_{3} de Abu).
IR (KBr disco) cm^{-1}
3330(amplia,w)(N-H, O-H);
1689 (vs) (C=O); 1536(w), 1478(s)(C=C);
1202(s), 1140(vs) (C-O,
C-N, C-F).
Análisis elemental: calculado para
C_{15}H_{19}Cl_{2}N_{3}O_{2}, 1,2CF_{3}COOH, C 43,44, H
4,23, N 8,73%, encontrado C 43,17, H 4,52, N 8,40%.
A una disolución de
1-(N-t-butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-indolina-2(S)-carboxilato
de metilo (0,5 g, 1,4 mmol) en metanol (2 ml) se añade
2-metiltioetilamina (3 ml) bajo atmósfera de
nitrógeno, y la disolución resultante se agita a 60ºC durante 48
horas. La disolución se vierte en diclorometano (20 ml), y se lava
con una disolución 1M de hidrogenosulfato de potasio, la fase
acuosa se extrae con diclorometano (3 x 15 ml). Las fases orgánicas
unidas se secan sobre sulfato sódico y se evapora el disolvente. Se
obtiene un sólido blanco después de realizar una cromatografía en
columna de gel de sílice usando éter dietílico como eluyente.
MS (Fab) m/z 422(MH^{+}, 69),
322(52), 237(61), 118(100), 57(30).
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm)
8,11-8,123(m, 1H, ArH),
7,50-7,56(m, 1H, CONH),
7,22-7,26(m, 2H, ArH),
7,08-7,11(m, 1H,
ArH),4,83-5,43 (m, 2H, NCHCO la indolina y NH de
Abu), 4,13-4,21 (m, 1H, CH de Abu),
3,36-3,56 (m, 4H, CONHCH_{2}, CH_{2} de
la indolina), 2,59-2,60 (m, 2H, CH_{2}S), 2,01 (s,
3H, SCH_{3}), 1,67-1,91 (m, 2H, CH_{2}
de Abu), 1,45 (s, 9H, t-Bu),
1,06-1,192 (t, 3H, CH_{3} de Abu).
(2-metiltioetil)amida del
ácido
1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-indolina-2(S)-carboxílico
(0,19 g, 0,45 mmol) se disuelve en diclorometano (1,5 ml) en un
baño de agua-hielo, y se añade ácido
trifluoroacético (1,5 ml) bajo nitrógeno. La disolución se agita a
entre 0 y 5ºC hasta que cesa la evolución de gas. La disolución se
evapora a sequedad en vacío y el residuo se trata con éter dietílico
seco. Se obtiene una espuma rosa después de realizar una
cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla 20:1
diclorometano:metanol como eluyente.
m.p. 59,5-60,5ºC
MS (Fab) m/z 322(MH^{+}, 10),
155(35), 137(100).
^{1}HRMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta (ppm) 8,60 (m, 1H, CONH),
8,25-8,36(m, 2H, hidrógeno acídico), 8,14
(d, 1H, ArH), 7,22-7,29, 7,08-7,12
(m, 3H, ArH), 5,03-5,06 (m, 1H, NCHCO de la
indolina), 3,15-3,73 (m, 13H, CH de Abu, CH_{2}
de la indolina, CONHCH_{2}, solapamiento con el H_{2}O),
2,53-2,73 (m, 2H, CH_{2}S), 2,06 (s, 3H,
SCH_{3}), 1,79-2,00 (m, 2H, CH_{2} de Abu), 0,99
(t, 3H, CH_{3} de Abu).
IR (KBr) cm^{-1} 3449(m),
3073(w)(N-H, O-H);
1673(s), 1649(s) (C=O); 1596(w),
1485(m)(C=C); 1203(s), 1179 (s), 1132(s)
(C-O, C-N, C-F).
Análisis elemental: calculado para
C_{18}H_{23}N_{3}O_{2}S, 1,2CF_{3}COOH,0,5H_{2}O, C
47,30, H 5,44, N 8,99%, encontrado C 47,32, H 5,35, N 8,97%.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera parecida al ejemplo 1, se disuelven
ácido
1-(N-t-butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-indolina-2(S)-carboxílico
(0,30 g, 0,8 mmol) y clorhidrato de ciclopropilmetilamina (0,26 g,
2.5 mmol) en diclorometano seco (10 ml) bajo nitrógeno a 0ºC, y se
añade trietilamina (1,03 ml, 7,4 mmol) seguida de cloruro de
bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico
(0.63 g, 2,5 mmol). La temperatura se deja llegar a temperatura
ambiente y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24
horas y a continuación se vierte en diclorometano (25 ml) y se lava
(NaHCO_{3}). La fase orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}) y se
evapora para dar un sólido blanco que se columna a través de gel de
sílice, usando una mezcla 8:2 de diclorometano:acetato de etilo como
eluyente, y que a continuación se purifica mediante hplc
preparativo usando metanol 68%.
MS (Fab) m/z 410(MH^{+}).
^{1}HRMN (DMSO 400 MHz): \delta (ppm)
8,18-8,07(m, 1H, NH de CONH),
7,34-7,01(m, 4H, ArH),
5,47-4,78 (m, 1H, NCHCO de la indolina),
4,10-4,21 (m, 1H, CH de Abu),
3,62-3,41, 3,34-2,98 (m, 3H,
CH_{2} de la indolina & NH de CONH),
2,08-1,66 (m, >2H, CH_{2} de Abu + H_{2}O),
1,52-1,34 (s, 9H, t-Bu del Boc),
1,19-0,99 (m, 3H, CH_{3} de Abu),
0,52-0,33, 0,221-0,09 (m, 5H,
ciclopropano).
Se disuelve N-(ciclopropilmetil)amida del
ácido
1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-indolina-2(S)-carboxílico
(20 mg, 0,04 mmol) en diclorometano (3 ml) en una baño de
agua-hielo, y se añade ácido trifluoroacético (0,2
ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La disolución se evapora a sequedad
en vacío y el residuo se trata con éter dietílico seco. Después de
secar, se obtiene una espuma higroscópica de color amarillo
pálido.
m.p. 57-74ºC
MS (Fab) m/z 302(MH^{+}).
^{1}HRMN (DMSO 400 MHz): \delta (ppm)
8,09-8,17, 7,03-7,37 (m, 4H, ArH),
4,96-5,11 (m, 1H, NCHCO de la indolina),
3,55-3,78 (m, >10H, CH de Abu & CH de
CONHCH_{2} + D_{2}O), 2,87-3,17 (m, 3H, CH_{2}
de la indolina & NH de CONH & CH de CONHCH_{2}),
1,75-2,02 (m, 2H, CH_{2} de Abu),
0,88-1,15 (m, 3H, CH_{3} de Abu),
0,36-0,49, 0,14-0,23 (m, 5H,
ciclopropano).
IR 3420(amplia, N-H
O-H, solapadas por el pico del H_{2}O),
1675(s, C=O str), 1464(m, C=C aromático);
1204(s, C-N str); 1135(s,
C-O str).
Análisis elemental: calculado para
C_{17}H_{23}N_{3}O_{2}, 1,4(CF_{3}COOH), C 51,59, H
5,33, N 9,11%, encontrado C 51,66, H 5,61, N 8,90%.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
1-(N-benciloxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-indolina-2(S)-carboxilato
de metilo (2,0 g, 5 mmol) en metanol (100 ml), se añade hidróxido
de litio (0,233 g, 5,5 mmol) en agua (5 ml). La disolución se agita
a 5-10ºC durante 5 horas. La mezcla se vierte en
diclorometano (100 ml), y se lava con una disolución fría de
hidrogenosulfato de potasio (3x 50 ml) y con agua(50 ml). La
fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se evapora para
obtener una espuma blanca que es suficientemente pura para la
siguiente reacción.
MS (Fab) m/z 383(MH^{+}, 34),
254(19), 163(16), 118(28), 91(100).
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm)
8,24-8,29, 7,07-7,35 (m, 9H, ArH),
5,97-6,02, 5,69-5,72,
4,70-5,31 (m, 6H, CH y NH de Abu, NCHCO de la
indolina, CH_{2}Ph, COOH), 3,28-3,65 (m, 2H,
CH_{2} de la indolina), 1,66-2,06 (m, 2H,
CH_{2} de Abu), 1,00-1,25 (m, 3H, CH_{3} de
Abu).
Se disuelven ácido
1-(N-Benciloxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-indolina-2(S)-carboxílico
(0,382 g, 1 mmol) y clorhidrato de
2,2,2-trifluoroetilamina (0,207 g, 1.5 mmol) en
diclorometano seco (10 ml), y se añade trietilamina (5,5 mmol)
seguida de cloruro de
bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico
(0.508 g, 2,0 mmol) bajo nitrógeno a 0ºC. la mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 24 horas y a continuación se filtra. El
filtrado se concentra bajo vacío para dar un sólido marrón que se
purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando
una mezcla 7:3 de éter de petroleo:acetato de etilo como eluyente,
para dar un sólido blanco.
m.p. 189,5-190,5ºC
MS (Fab) m/z 464(MH^{+}, 100),
463(17), 335(55), 244(29).
^{1}HRMN (CDCl_{3} 400 MHz): \delta (ppm)
8,09-8,18, 7,60-7,68 (m, 1H, CONH),
7,10-7,36 (m, 9H, ArH), 4,88-5,60
(m, 4H, NCHCO de la indolina y NH de Abu, CH_{2}Ph),
3,22-4,16 (m, 5H, CH de Abu, CH_{2} de la
indolina, CONHCH_{2}), 1,60-2,07 (m, 2H, CH_{2}
de Abu), 1,05-1,13 (m, 3H, CH_{3} de Abu).
A una disolución de
(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido
1-(N-Benciloxicarbonil-aminobutiril)-indolina-2(S)-carboxílico
(90 mg, 0,19 mmol) en metanol (10 ml) se añade paladio al 10% sobre
carbón activo (20 mg), y la mezcla se hidrogena a 40 psi durante
2,5 horas. A continuación se elimina el catalizador por filtración a
través de celite, se añade ácido oxálico (18 mg) al filtrado y la
disolución se evapora a sequedad a presión reducida en un baño a
una temperatura de menos de 50ºC. Se obtiene un producto cristalino
puro después de realizar una recristalización en una mezcla éter
dietílico-metanol (40:1).
m.p. 148,5-149,0ºC
MS (Fab) m/z 330(MH^{+}, 100),
245(18), 118(20), 95(16), 58(52).
^{1}HRMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta (ppm) 9,42-9,43,
8,92-9,00 (m, 1H, CONH),
4,50-10,00(hidrógeno acídico),
8,12-8,14 (m, 1H, ArH), 7,06-7,23
(m, 3H, ArH), 5,15-5,21, 4,60-4,69
(m, 1H, NCHCO de la indolina), 3,62-4,01 (m, 5H, CH
de Abu, CH_{2} de la indolina, CONHCH_{2}CF_{3}),
1,80-1,95 (m, 2H, CH_{2} de Abu),
0,92-1,03 (m, 3H, CH_{3} de Abu).
IR (KBr) cm^{-1} 3450(w),
3330(w), 3232(w), 3069(w),
(N-H, O-H) 1695(s),
1682(s), 1662(s), 1651(s) (C=O);
1597(w), 1559(w), 1483(s)(C=C) 1276(s),
1161(s) (C-O, C-N,
C-F).
Análisis elemental: calculado para
C_{15}H_{18}N_{3}O_{2}, (COOH)_{2}, 1,1H_{2}O, C
46,49, H 5,10, N 9,57%, encontrado C 46,24, H 5,04, N 9,71%.
En metanol seco (180 ml) se suspende
5-benciloxiindol-2-carboxilato
de etilo (3 g, 10,1 mmol) y virutas de magnesio (1, 2 g, 50 mmol).
Esta mezcla se agita entre 5 y 10ºC durante 3 horas bajo atmósfera
de nitrógeno, se vierte en diclorometano y se lava con una
disolución saturada de cloruro amónico. La fase orgánica se separa
y la acuosa se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas se
unen, se secan sobre sulfato sódico y se evaporan para dar un
sólido marrón que se purifica mediante cromatografía en columna (gel
de sílice, diclorometano) para dar un sólido blanco.
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm)
7,20-7,40 (m, 5H, ArH del Bn),
6,62-6,83 (m, 3H, CH ArH de la indolina), 4,974 (s,
2H, CH_{2}Ph), 4,366 (dd, 1H, J_{1}=6,04 Hz, J_{2}=9,53 Hz, H2
de la indolina), 3,749 (s, 3H, COOCH_{3}), 3,325 (m, 2H, H3 de la
indolina).
A una disolución fría (0ºC) de
5-benciloxiindolina-2(R/S)-carboxilato
de metilo (2,83 g, 10 mmol) y ácido
N-t-butoxicarbonil-2(S)-aminobutírico
(0,203 g, 11 mmol) disueltos en diclorometano (20 ml) bajo atmósfera
de nitrógeno, se añade
1-(3,3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(2,98 g,11 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante
22 horas y a continuación se lava con ácido cítrico al 10%, agua. La
fase orgánica se separa, y las fases acuosas se extraen con
diclorometano. Las fases orgánicas se unen, se secan y concentran,
y purifican mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 1:1
éter de petróleo:éter dietílico) para dar un sólido blanco.
MS(FAB) m/z 510 (MH^{+},15), 509
(M^{+}, 26), 57 (100)
A una disolución de
1-(N-t-butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-benciloxiindolina-2(S)-carboxilato
de metilo (2,75 g, 5,76 mmol) en metanol (20 ml), se añade una
disolución acuosa de hidróxido sódico (0,46 g, 11,52 mmol) bajo
atmósfera de nitrógeno a 10-15ºC. La disolución se
agita a temperatura ambiente durante 14 horas, a continuación se
vierte en diclorometano y se lava con una disolución fría de
hidrogenosulfato de potasio y con agua. La fase orgánica se separa
y se seca sobre sulfato magnésico, la eliminación del disolvente
rinde una espuma amarilla que es suficientemente pura para la
siguiente reacción.
MS(FAB) m/z 477(MNa^{+},77),
455(MH^{+}, 28), 399(40), 269(94),
178(91), 57(100)
Ácido
1-(N-t-butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-5-benciloxiindolina-2(S)-carboxílico
(2,6 g, 5,72 mmol) y clorhidrato de
2,2,2-trifluoroetilamina (1,55 g, 11.4 mmol) se
disuelven en diclorometano seco (50 ml) bajo nitrógeno a 0ºC, y se
añade trietilamina (4,9 ml, 33 mmol) seguida de cloruro de
bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico
(2.902 g, 11,4 mmol). La temperatura se deja llegar a temperatura
ambiente y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24
horas y a continuación se filtra. El filtrado se concentra bajo
vacío para dar un sólido marrón que se purifica mediante
cromatografía en columna (gel de sílice, 8:2 éter dietílico:éter de
petróleo) para obtener un sólido blanco como el producto
deseado.
MS (Fab) m/z 536(MH^{+}, 26),
535(34), 350(64), 259(67), 91(89),
57(85).
Una mezcla de
(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido
1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-benciloxiindolina-2(R/S)-carboxílico
(0,9 g 1,68 mmol) y paladio sobre carbono activado (0,1 g, 10%
húmedo) en acetato de etilo (20 ml) se hidrogena a 30 psi de
hidrógeno a temperatura ambiente durante una noche. A continuación
el catalizador se elimina mediante filtración a través de celite, y
el filtrado se evapora para dar un sólido blanco.
MS (Fab) m/z 468(MNa^{+}, 23),
445(MH^{+}, 13), 346(31), 260(88),
134(100)
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm)
8,30-8,35 (m, 1H, CONH),
7,50-7,90(m, 1H, ArH),
6,40-6,73 (m, 2H, ArH), 5,20-5,52
(m, 2H, OH, H2 de la indolina), 4,80-5,05 (m, 1H, NH
de Abu), 3,70-4,20 (m, 3H, CH_{2}CF_{3}, CH de
Abu), 3,00-3,55 (m, 2H, H3 de la indolina),
0,80-2,00 (m, 14H, CH_{2} de Abu,
t-Bu, CH_{3} de Abu).
\global\parskip0.900000\baselineskip
A una disolución de
(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido
1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-hidroxiindolina-2(R/S)-carboxílico
(200 mg, 0,44 mmol) en diclorometano (1 ml), se añade, gota a gota,
ácido trifluoroacético (0,8 ml) bajo nitrógeno en un baño de
agua-hielo. La disolución se agita a entre 0 y 5ºC
hasta que cesa la evolución de gas, a continuación se evapora a
sequedad en vacío por debajo de 45ºC y el residuo se trata con éter
dietílico seco para dar una espuma marrón.
m.p. 76-88ºC
MS (Fab) m/z 691(2MH^{+}, 7),
346(MH^{+}, 100), 261(31), 154(27),
58(64).
^{1}HRMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta (ppm) 9,00-9,20,
8,7-8,85(m, 1H, CONH),
8,18-8,40 (m, 2H, H acídico), 7,92, 7,84 (d, 1H, J
= 9 Hz, ArH), 6,5-6,75 (m, 2H, ArH),
5,2-5,3, 5,0-5,1 (m, 1H, H2 de la
indolina), 3,35-4,10 (m, 5H, CH_{2}CF_{3}, OH,
CH de Abu, 1H3 de la indolina), 2,75-3,05 (m, 1H,
1H3 de la indolina), 1,55-2,05 (m, 2H, CH_{2} de
Abu), 1,01, 0,95, 0,87 (3t, 3H, J = 7.3 Hz, CH_{3} de Abu).
IR (KBr) cm^{-1} 3291, 3090,
2970(amplia,m) (N-H, O-H);
1674(vs), 1675(vs), (C=O); 1620(w),
1490(m) (C=C); 1275 (vs), 1160(s)
(C-O, C-N, C-F).
Análisis elemental: calculado para
C_{15}H_{18}F_{3}N_{3}O_{3}, 1,8CF_{3}COOH, C 40,58, H
3,62, N 7,63%, encontrado C 40,29, H 3,70, N 7,63%.
Una disolución de bromoacetato de metilo (150 g,
0,901 mol) en acetonitrilo seco (800 ml) se trata con azida sódica
(58,57 g, 0,901 mol) bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla se
calienta durante 20 horas a reflujo. Después de enfriar, se añade
agua (150 ml) y la mezcla se agita durante media hora. La fase
superior se separa y la fase inferior se trata con sal y se extrae
con éter dietílico. Las fases orgánicas se unen y el disolvente se
elimina al vacío con una temperatura de baño que no exceda los 50ºC
para dar un aceite amarillo que se utiliza para la siguiente
reacción sin necesidad de más purificación.
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta (ppm)
3,87 (s, 2H, CH_{2}), 3,79 (s, 3H, OCH_{3}).
A lo largo de 30 minutos se añaden fragmentos de
sodio (3,678 g, 160 mmol) en pequeñas porciones a metanol (200 ml).
La disolución resultante se enfría en un baño de
acetona-nieve carbónica a -18ºC y a continuación se
añade, a lo largo de una hora, una mezcla de
2-clorobenzaldehído (4,832 g, 40 mmol) y
azidoacetato de metilo (160 mmol), a una velocidad tal que se
mantenga la temperatura por debajo de -15ºC. Al cabo de tres horas,
la disolución se mantiene a 5ºC durante dos días para dar un
material cristalino que se recolecta mediante filtración y se lava
con hexano frío para dar el producto puro en forma de cristales
amarillos.
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta (ppm)
8,15-8,20 (m, 1H, ArCH=), 7,24-7,43
(m, 4H, ArH), 3,93 (s, 3H, OCH_{3}).
Se suspende
2-azido-3-(2-clorofenil)-propenoato
de metilo (3,566 g, 144 mmol) en tolueno (800 ml) y la mezcla se
calienta a reflujo durante tres horas, a continuación se enfría y se
deja agitando a temperatura ambiente durante una noche. Se obtiene
mediante filtración un material cristalino amarillo y se
recristaliza en hexano.
MS (FAB) m/z 210(MH^{+}, 43),
209(68), 139(94), 77(100).
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta (ppm)
9,06-9,16 (m, 1H, H-N),
7,18-7,40 (m, 4H, H-Ar), 3,98 (s,
3H, OCH_{3}).
Se suspende
4-cloroindol-2-carboxilato
de metilo (0,8 g, 3,8 mmol) y virutas de magnesio (0,37 g, 15,2
mmol) en metanol seco (50 ml). Esta mezcla se agita entre 5 y 10ºC
durante 3 horas bajo atmósfera de nitrógeno, se vierte en
diclorometano (200 ml), y se lava con una disolución saturada de
cloruro amónico. La fase orgánica se separa y la acuosa se extrae
con diclorometano (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se unen, se
secan sobre sulfato sódico y se evaporan. Se obtiene un sólido
marrón. Después de cromatografía en columna de gel de sílice usando
diclorometano como eluyente, se obtiene un aceite amarillo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
MS (FAB) m/z 212(MH^{+}, 73),
211(M, 84), 152(100).
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm)
6,99-7,05 (m, 2H, ArH), 6,58 (m, 1H, ArH),
4,53-4,62 (m, 1H, NH de la indolina),
4,42-4,46 (m, 1H, NCHCO de la indolina), 3,76 (s,
3H, OCH_{3}), 3,31-3,42 (m, 2H, CH_{2} de la
indolina).
A una disolución de
4-cloroindolina-(2R/S)-carboxilato
de metilo (0,41 g, 1,94 mmol) y ácido
N-t-butoxicarbonil-2-(S)-aminobutírico
(0,47 g, 2,33 mmol) disueltos en diclorometano seco (10 ml) bajo
atmósfera de nitrógeno a 10ºC, se añade diisopropilcarbodiimida
(0,36 ml, 2,33 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 24 horas y a continuación se filtra. El filtrado se evapora
bajo vacío para dar un sólido marrón que se purifica mediante
cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla 20:1 de
diclorometano:éter etílico como eluyente. Se obtiene una espuma
blanca que es la mezcla de los dos diastereoisómeros.
MS (FAB) m/z 397(MH^{+}, 15),
330(40), 189(95), 145(100).
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm)
8,06-8,17 (dd, 1H, ArH), 7.04-7,27
(m, 2H, ArH), 4,94-5,41 (m, 2H, NCHCO de la
indolina, NH de Abu), 4,27-4,59 (m, 1H, CH de Abu),
3,79, 3,16 (2s, 3H, OCH_{3}), 0,87-2,0 (m,
CH_{2} de Abu, t-Bu, CH_{3} de Abu).
A una disolución de
1-(N-t-butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-4-cloroindolina-2(R/S)-carboxilato
de metilo (0,38 g, 0,96 mmol) en metanol (10 ml), se añade
hidróxido sódico (0,046 g, 1,15 mmol) en agua (4 ml). La disolución
se agita a 5-10ºC durante 4 horas. La mezcla se
vierte en diclorometano (20 ml), y se lava con una disolución fría
de hidrogenosulfato de potasio (3x 20 ml) y con agua (20 ml). La
fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se evapora para
obtener una espuma blanca que es suficientemente pura para la
siguiente reacción.
MS (FAB) m/z 405(MNa^{+}, 36),
330(35), 189(30), 145(100), 89(60).
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm)
8,16 (2d, 1H, ArH), 7.06-7,27 (m, 2H, ArH),
4,80-6,20 (m, COOH solapamiento),
5,68-5,70 (m, 1H, NCHCO de la indolina),
5,06-5,09 (m, 1H, NH de
Abu),4,66-4,86 (m, 1H, CH de Abu),
4,20-4,30, 3,56-3,75 (m, 2H,
CH_{2} de la indolina),0,84-2,05 (m, 14H, CH_{2}
de Abu, t-Bu, CH_{3} de Abu).
Ácido
1-(N-t-butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-4-cloroindolina-2(R/S)-carboxílico
(0,2 g, 0,52 mmol) y clorhidrato de
2,2,2-trifluoroetilamina (0,142 g, 1.0 mmol) se
disuelven en diclorometano seco (10 ml) bajo nitrógeno a 0ºC, y se
añade trietilamina (0,44 ml, 3 mmol) seguida de cloruro de
bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico
(0.265 g, 1,0 mmol). La temperatura se deja llegar a temperatura
ambiente y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24
horas y a continuación se filtra. El filtrado se concentra al vacío
para dar un sólido marrón que se columna a través de gel de sílice,
usando una mezcla 95:5 de diclorometano:éter dietílico como
eluyente, para obtener un sólido blanco como producto deseado.
MS (FAB) m/z 486(MNa^{+}, 25),
408(20), 364(30), 280(35), 152(100).
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm)
7,92-8,30 (m, 1H, CONH), 6,85-7,55
(m, 3H, ArH), 4,85-5,50 (m, 2H, NCHCO de la
indolina y NH de Abu), 3,18-4,15 (m, 5H, CH de Abu,
CH_{2} de la indolina, CH_{2}CF_{3}),
1,44-2,00 (m, 2H, CH_{2} de Abu), 1,44 (s, 9H,
t-Bu), 0,87-1,39 (m, 3H, CH_{3} de
Abu).
(2,2,2-trifluoroetil)amida
del ácido
1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-4-cloroindolina-2(R/S)-carboxílico
(70 mg, 0,15 mmol) se disuelve en diclorometano (1 ml) en un baño
de agua-hielo, y se añade ácido trifluoroacético (1
ml) bajo nitrógeno. La disolución se agita a entre 0 y 5ºC hasta que
cesa la evolución de gas. La disolución se evapora a sequedad en
vacío y el residuo se trata con éter dietílico seco. Se obtiene una
espuma blanca, después de cromatografía flash en columna de gel de
sílice usando como eluyente una mezcla 20:1 de
diclorometano:metanol.
m.p. 104-106ºC
MS (Fab) m/z 386(MNa^{+}, 40),
364(MH^{+}, 100), 152(60).
^{1}HRMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta (ppm) 9,10-9,26 (m, 1H, CONH),
8,02-8,10(m, 1H, ArH),
7,08-7,40 (m, 2H, ArH), 5,25-5,40
(m, 1H, NCHCO de la indolina), 2,96-4,10 (m, 5H,
CH_{2}CF_{3}, CH de Abu, CH_{2} de la indolina, H_{2}O),
1,60-1,90 (m, 2H, CH_{2} de Abu), 0,95, 0,84 (2t,
3H, CH_{3} de Abu).
IR (KBr) cm^{-1} 3370(amplia,w)
(N-H, O-H); 1730(vs),
1670(vs), 1650(m), (C=O); 1590(s),
1470(m) (C=C); 1205 (s), 1162(vs), 1130 (s)
(C-O, C-N, C-F).
Análisis elemental: calculado para
C_{15}H_{17}ClF_{3}N_{3}O_{2}, 1,2CF_{3}COOH,
0,5H_{2}O, C 41,01, H 3,80, N 8,25%, encontrado C 40,92, H 3,81,
N 8,10%.
A una mezcla de etóxido potásico (5,317 g, 63
mmol) en éter dietílico (250 ml) se añade oxalato de etilo (8,65
ml, 63 mmol). Una vez el etóxido sólido desaparece, se añade
2-fluoro-6-nitrotolueno
(10 g, 63,18 mmol) en éter dietílico (20 ml) y la mezcla se agita
entre 35 y 38ºC durante 18 horas. A continuación, se añade agua
(200 ml) y la fase acuosa se separa de la de éter. La disolución
acuosa, de un color rojo intenso, se lava con éter (2 x 30 ml) para
eliminar los productos de partida inalterados y se acidifica con un
ligero exceso de ácido clorhídrico; a continuación la fase acuosa
se extrae con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se
unen y se evaporan obteniéndose un sólido marrón que, tras
recristalización en ácido acético, se convierte en un sólido
amarillo. Este sólido amarillo se disuelve en amoniaco (70 ml,
d=0,88 diluido hasta 100 ml con agua), se añade una disolución
caliente de sulfato ferroso (90 g de cristales hidratados en 100 ml
de agua) y la mezcla se agita en un baño de agua durante una hora.
Después de enfriar, la masa negra de hidróxido férrico se filtra y
se lava bien con agua caliente que contenga un poco de amoniaco,
hasta que un test con una alícuota de únicamente una ligera
turbidez lechosa al acidificar. El filtrado y los lavados se
concentran, la disolución se acidifica y extrae con acetato de
etilo. La fase orgánica se concentra par dar un sólido marrón que
es el producto deseado.
Se disuelve ácido
4-fluoroindol-2-carboxílico
(0,65 g, 3,40 mmol) en metanol (50 ml) y se añade ácido
4-toluensulfónico (1,4 g, 7,36 mmol)bajo
atmósfera de nitrógeno. La disolución se agita a reflujo durante 24
horas. La mayor parte del metanol se elimina mediante evaporación,
y el residuo se disuelve en diclorometano (100 ml), se lava con una
disolución saturada de carbonato sódico y la fase orgánica se
separa. La fase acuosa se extrae con diclorometano (3 x 50 ml). Las
fases orgánicas unidas se lavan con agua, se secan sobre sulfato
sódico y se evaporan para dar un material cristalino amarillo.
MS(EI) m/z 193(M^{+}, 65),
161(100), 133(50), 107(35).
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta (ppm)
8,90-9,10 (m, 1H, NH del indol),
7,20-7,30 (m, 2H, ArH), 6,76-6,85
(m, 1H, ArH), 3,95 (s, 1H, OCH_{3}).
Se suspende
4-fluoroindol-2-carboxilato
de metilo (0,52 g, 2,7 mmol) y virutas de magnesio (0,136 g, 5,6
mmol) en metanol seco (30 ml). Esta mezcla se agita entre 5 y 10ºC
durante 3 horas bajo atmósfera de nitrógeno, se vierte en
diclorometano (100 ml), y se lava con una disolución saturada de
cloruro amónico. La fase orgánica se separa y la acuosa se extrae
con diclorometano (3 x 40 ml). Las fases orgánicas se unen, se secan
sobre sulfato sódico y se evaporan. Se obtiene un sólido marrón.
Después de cromatografía en columna de gel de sílice usando
diclorometano como eluyente, se obtiene un aceite rojizo.
MS (EI) m/z 195(MH^{+}, 17),
172(20), 136(100), 109(40).
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm)
7,01-7,03 (m, 1H, ArH), 6,42-6,50
(m, 2H, ArH), 4,42-4,58 (m, 2H, NH y NCHCO de la
indolina), 3,78 (s, 3H, OCH_{3}), 3,39-3,41 (m,
2H, CH_{2} de la indolina).
A una disolución de
4-fluoroindolina-(2R/S)-carboxilato
de metilo (0,43 g, 2,205 mmol) y ácido
N-t-butoxicarbonil-2(S)-aminobutírico
(0,47 g, 2,33 mmol) disueltos en diclorometano seco (10 ml) bajo
atmósfera de nitrógeno a 10ºC, se añade diisopropilcarbodiimida
(0,36 ml,2,33 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 24 horas y a continuación se filtra. El filtrado se evapora
bajo vacío para dar un sólido marrón que se purifica mediante
cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla 10:1 de
diclorometano:éter etílico como eluyente. Se obtiene una espuma
blanquecina que es la mezcla de los dos diastereoisómeros.
MS (EI) m/z 381(M^{+}, 15),
307(10), 195(80), 136(100), 57(96).
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm)
7,90-8,12 (2d, 1H, ArH), 7.10-7,20
(m, 1H, ArH), 6,70-7,00 (m, 1H, ArH),
4,90-5,50 (m, 2H, NCHCO de la indolina, NH de Abu),
4,10-4,45 (m, 1H, CH de Abu), 3,80, 3,72 (2s, 3H,
OCH_{3}), 3,37-3,65, 3,10-3,25 (m,
2H, CH_{2} de la indolina), 1,50-1,95 (m, 2H,
CH_{2} de Abu), 1,45 (s, 9H, t-Bu),
0,90-1,30 (m, 3H, CH_{3} de Abu).
A una disolución de
1-(N-t-butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-4-fluoroindolina-2(R/S)-carboxilato
de metilo (0,27 g, 0,71 mmol) en metanol (10 ml), se añade
hidróxido sódico (0,028 g, 0,71 mmol) en agua (4 ml). La disolución
se agita a 5-10ºC durante 4 horas. La mezcla se
vierte en diclorometano (20 ml), y se lava con una disolución fría
de hidrogenosulfato de potasio (3 x 20 ml) y con agua (20 ml). La
fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se evapora para
obtener una espuma blanca que es suficientemente pura para la
siguiente reacción.
MS (FAB) m/z 389(MNa^{+}, 100),
311(60), 182(55), 136(52), 57(75).
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm)
7.92-8,05 (m, 1H, ArH), 6,30-7,28
(m, 3H, ArH, COOH), 5,60-5,75 (dd, 1H, NCHCO de la
indolina), 5,03-5,20 (m, 1H, NH de
Abu),4,62-4,74 (m, 1H, CH de Abu),
3,25-3,65 (m, 2H, CH_{2} de la
indolina),0,85-2,05 (m, 14H, CH_{2} de Abu,
t-Bu, CH_{3} de Abu).
Ácido
1-(N-t-butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-4-fluoroindolina-2(R/S)-carboxílico
(0,12 g, 0,32 mmol) y clorhidrato de
2,2,2-trifluoroetilamina (0,136 g, 1.0 mmol) se
disuelven en diclorometano seco (10 ml) bajo nitrógeno a 0ºC, y se
añade trietilamina (0,44 ml, 3 mmol) seguida de cloruro de
bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico
(0.265 g, 1,0 mmol). La temperatura se deja llegar a temperatura
ambiente y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24
horas y a continuación se filtra. El filtrado se concentra al vacío
para dar un sólido marrón. Se obtiene un sólido blanco mediante
cromatografía en columna de gel de sílice, usando una mezcla 7:3 de
éter de petroleo: acetato de etilo como eluyente, seguida de
recristalización en éter dietílico.
MS (FAB) m/z 448(MH^{+}, 25),
392(30), 154(100), 137(59).
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm)
8,17-8,30 (m, 1H, CONH), 7,65-7,95
(m, 1H, ArH), 7,12-7,25, 6,73-6,90
(m, 2H, ArH),4,80-5,40 (m, 2H, NCHCO de la indolina
y NH de Abu), 3,15-4,20 (m, 5H, CH de Abu, NCHCO de
la indolina, CH_{2}CF_{3}), 0,86-2,00 (m, 14H,
CH_{2} de Abu, t-Bu, CH_{3} de Abu).
N-(2,2,2-trifluoroetil)amida
del ácido
1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-4-fluoroindolina-2(R/S)-carboxílico
(80 mg, 0,179 mmol) se disuelve en diclorometano (1 ml) en un baño
de agua-hielo, y se añade ácido trifluoroacético
(0,8 ml) bajo nitrógeno. La disolución se agita entre 0 y 5ºC hasta
que cesa la evolución de gas. La disolución se evapora a sequedad
en vacío y el residuo se trata con éter dietílico seco. Se obtiene
una espuma blanca, después de cromatografía flash en columna de gel
de sílice usando como eluyente una mezcla 20:1 de
diclorometano:metanol.
m.p. 57,5-58,5ºC
MS (Fab) m/z 348(MH^{+}, 100).
^{1}HRMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta (ppm) 9,25-9,30 (m, 1H, CONH),
8,28-8,49(m, 3H, H acídico), 7,97 (d, 1H,
ArH), 7,26-7,40, 6,93-7,05 (m, 2H,
ArH), 5,15-5,29 (dd, 1H, NCHCO de la indolina),
3,10-4,10 (m, 10H, CH_{2}CF_{3}, CH de Abu,
CH_{2} de la indolina, H_{2}O), 1,75-2,05 (m,
2H, CH_{2} de Abu), 1,03, 0,98 (2t, 3H, CH_{3} de Abu).
IR (KBr) cm^{-1} 3443(amplia,w)
(N-H, O-H); 1686(vs),
1671(vs), (C=O); 1601(w), 1472(m) (C=C);
1208(vs), 1168(vs), 1143(s)
(C-O, C-N, C-F).
Análisis elemental: calculado para
C_{15}H_{17}F_{4}N_{3}O_{2}, 2,5CF_{3}COOH, C 37,99, H
3,11, N 6,64%, encontrado C 38,14, H 3,03, N 6,39%.
Se suspende
5-metoxiindol-2-carboxilato
de etilo (2 g, 9,13 mmol) y virutas de magnesio (0,432 g, 18 mmol)
en metanol seco (30 ml). Esta mezcla se agita entre 5 y 10ºC durante
3 horas bajo atmósfera de nitrógeno, se vierte en diclorometano
(200 ml), y se lava con una disolución saturada de cloruro amónico.
La fase orgánica se separa y la acuosa se extrae con diclorometano
(3 x 100 ml). Las fases orgánicas se unen, se secan sobre sulfato
sódico y se evaporan. Se obtiene un sólido marrón. Después de
cromatografía en columna de gel de sílice usando diclorometano como
eluyente, se obtiene un sólido marrón.
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm)
6,62-6,72 (m, 3H, ArH), 4,23-4,39
(m, 2H, NH y NCHCO de la indolina), 3,76 (s, 3H, COOCH_{3}), 3,74
(s, 3H, ArOCH_{3}), 3,29-3,42 (m, 2H, CH_{2} de
la indolina).
A una disolución de
5-metoxiindolina-(2R/S)-carboxilato
de metilo (1,5 g, 7,23 mmol) y ácido
N-t-butoxicarbonil-2(S)-aminobutírico
(1,62 g, 7,96 mmol) disueltos en diclorometano seco (15 ml) bajo
atmósfera de nitrógeno a 10ºC, se añade diisopropilcarbodiimida
(1,00 ml, 7,96 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 24 horas y a continuación se filtra. El filtrado se evapora
al vacío para dar un sólido marrón que se purifica mediante
cromatografía en columna de gel de sílice usando diclorometano como
eluyente. Se obtiene una espuma blanca que es la mezcla de los dos
diastereoisómeros.
MS (Fab) m/z 393(MH^{+}, 14),
207(76), 148(61), 57(100).
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm)
8,05-8,19 (2d, 1H, ArH), 6,70-6,76
(m, 2H, ArH), 4,88-5,70 (m, 2H, NCHCO de la
indolina, NH de Abu), 4,16-4,40 (m, 1H, CH de Abu),
3,71-3,76 (m, 6H, COOCH_{3}, ArOCH_{3}),
3,00-3,65 (m, 2H, CH_{2} de la indolina),
1,55-2,05 (m, 2H, CH_{2} de Abu), 1,46, 1,42, 1,41
(s, 9H, t-Bu), 1,08, 0,96, 0,90 (m, 3H, CH_{3} de
Abu).
A una disolución de
1-(N-t-butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-metoxiindolina-2(R/S)-carboxilato
de metilo (1,3 g, 3,3 mmol) en metanol (20 ml), se añade hidróxido
sódico (0,265 g, 6,6 mmol) en agua (10 ml). La disolución se agita
a 5-10ºC durante 4 horas. La mezcla se vierte en
diclorometano (40 ml), y se lava con una disolución fría de
hidrogenosulfato de potasio (3 x 20 ml) y con agua (20 ml). La fase
orgánica se seca sobre sulfato sódico y se evapora para obtener una
espuma blanca que es suficientemente pura para la siguiente
reacción.
MS (FAB) m/z 379(MH^{+}, 10),
323(16), 193(61), 145(70), 57(100).
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm)
8,05-8,10 (m, 1H, ArH), 6,70-7,05
(m, 2H, ArH), 4,90-5,75 (m, 2H, NCHCO de la
indolina, NH de Abu),4,20-4,70 (m, 1H, CH de Abu),
3,76 (s, 3H, ArOCH_{3}), 3,30-3,75 (m, 2H,
CH_{2} de la indolina),0,80-2,05 (m, 14H, CH_{2}
de Abu, t-Bu, CH_{3} de Abu).
Ácido
1-(N-t-butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-5-metoxiindolina-2(R/S)-carboxílico
(0,38 g, 1 mmol) y clorhidrato de
2,2,2-trifluoroetilamina (0,271 g, 2.0 mmol) se
disuelven en diclorometano seco (20 ml) bajo nitrógeno a 0ºC, y se
añade trietilamina (0,7 ml, 5 mmol) seguida de cloruro de
bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico
(0.509 g, 2 mmol). La temperatura se deja llegar a temperatura
ambiente y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24
horas y a continuación se filtra. El filtrado se concentra al vacío
para dar un sólido marrón que se columna a través de gel de sílice,
usando una mezcla 7:3 de éter de petroleo: acetato de etilo como
eluyente, para dar un sólido blanco que es el producto deseado.
MS (FAB) m/z 460(MH^{+}, 14),
360(14), 274(60), 148(100), 57(81).
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta (ppm)
7,96-8,25 (m, 1H, CONH), 7,42-7,65
(m, 1H, ArH), 6,55-7,00 (m, 2H,
ArH),4,80-5,60 (m, 4H, NCHCO de la indolina, NH de
Abu, CH_{2}CF_{3}), 3,85-4,10 (m, 1H, CH de
Abu), 3,80 (s, 3H, ArOCH_{3}), 3,20-3,70 (m, 2H,
CH_{2} de la indolina), 0,84-2,00 (m, 14H,
CH_{2} de Abu, t-Bu, CH_{3} de Abu).
Análisis elemental: calculado para
C_{21}H_{28}F_{3}N_{3}O_{5}, C 54,9, H 6,14, N 9,15%,
encontrado C 54,79, H 6,38, N 9,09%.
N-(2,2,2-trifluoroetil)amida
del ácido
1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-metoxilindolina-2(R/S)-carboxílico
(0,2 g, 0,435 mmol) se disuelve en diclorometano (2 ml) en un baño
de agua-hielo, y se añade ácido trifluoroacético (1
ml) bajo nitrógeno. La disolución se agita entre 0 y 5ºC hasta que
cesa la evolución de gas. La disolución se evapora a sequedad en
vacío y el residuo se trata con éter dietílico seco. Se obtiene una
espuma morada que es la mezcla de los dos diastereoisómeros
(30:70).
m.p. 63,5-66ºC
MS (Fab) m/z 719(2MH^{+}, 15),
360(MH^{+}, 100), 275(50), 148(45),
58(80).
^{1}HRMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta (ppm) 9,20-9,30 (m, 1H, CONH),
8,15-8,50 (m, 3H, H acídico),
7,92-8,10 (2d, 1H, ArH), 6,75-7,15
(m, 2H, ArH), 5,00-5,30 (dd, 1H, NCHCO de la
indolina), 3,40-4,10 (m, 7H, CH_{2}CF_{3}, CH
de Abu, OCH_{3}, 1 CH_{2} de la indolina),
2,86-3,15 (m, 1H, 1 CH_{2} de la indolina),
1,50-2,00 (m, 2H, CH_{2} de Abu),
0,70-1,23 (m, 3H, CH_{3} de Abu).
IR (KBr) cm^{-1} 3403(amplia,w)
(N-H, O-H); 1670(vs),
1664(vs), (C=O); 1616(w), 1491(m) (C=C);
1205(vs), 1167(vs), 1160(s)
(C-O, C-N, C-F).
Análisis elemental: calculado para
C_{16}H_{20}F_{3}N_{3}O_{3}, 1,4CF_{3}COOH,0,6H_{2}O,
C 342,62, H 34,301, N 7,93%, encontrado C 42,61, H 4,30, N
7,86%.
Se suspende
5-trifluorometoxiindol-2-carboxilato
de etilo (2,25 g, 8,24 mmol) y virutas de magnesio (0,50 g, 21,7
mmol) en metanol seco (60 ml). Esta mezcla se agita entre 5 y 10ºC
durante 3 horas bajo atmósfera de nitrógeno, se vierte en
diclorometano (200 ml), y se lava con una disolución saturada de
cloruro amónico. La fase orgánica se separa y la acuosa se extrae
con diclorometano (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se unen, se
secan sobre sulfato sódico y se evaporan. Se obtiene un sólido
marrón. Después de cromatografía en columna de gel de sílice usando
diclorometano como eluyente, se obtiene un sólido marrón.
MS (EI) m/z 261(M^{+}, 28),
231(46), 214(20), 202(100), 116(51).
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm)
6,88-6,96 (m, 2H, ArH), 6,65-6,68
(m, 1H, ArH), 4,40-4,50 (m, 2H, NH y NCHCO de la
indolina), 3,78 (s, 3H, COOCH_{3}), 3,29-3,42 (m,
2H, CH_{2} de la indolina).
A una disolución de
5-trifluorometoxiindolina-(2R/S)-carboxilato
de metilo (1,95 g, 7,47 mmol) y ácido
N-t-butoxicarbonil-2(S)-aminobutírico
(1,52 g, 7,47 mmol) disueltos en diclorometano seco (15 ml) bajo
atmósfera de nitrógeno a 10ºC, se añade diisopropilcarbodiimida
(1,00 ml, 7,96 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 24 horas y a continuación se filtra. El filtrado se evapora
al vacío para dar un sólido marrón que se purifica mediante una
primera cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla
95:5 de diclorometano:éter dietílico como eluyente. A continuación,
se realiza una segunda columna a través de gel de sílice usando una
mezcla 7:3 de éter de petroleo:éter dietílico como eluyente. Se
obtiene una espuma amarilla que es la mezcla de los dos
diastereoisómeros.
MS (Fab) m/z 447(MH^{+}, 31),
391(80), 347(56), 261(100), 202(99).
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta (ppm)
8,15-8,32 (2d, 1H, ArH), 7,05-7,15
(m, 2H, ArH), 5,25-5,45 (m, 1H, NCHCO de la
indolina), 4,90-5,10 (m, 1H, NH de Abu),
4,15-4,45 (m, 1H, CH de Abu), 3,74, 3,80, 3,82 (m,
3H, COOCH_{3}), 3,30-3,70 (m, 2H, CH_{2} de la
indolina), 1,65-2,05 (m, 2H, CH_{2} de Abu), 1,46,
1,42, (s, 9H, t-Bu), 0,80-1,20 (m,
3H, CH_{3} de Abu).
A una disolución de
1-(N-t-butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-trifluorometoxiindolina-2(R/S)-carboxilato
de metilo (1,0 g, 2,24 mmol) en metanol (15 ml), se añade hidróxido
sódico (0,134 g, 3,36 mmol) en agua (10 ml). La disolución se agita
a 5-10ºC durante 4 horas. La mezcla se vierte en
diclorometano (40 ml), y se lava con una disolución fría de
hidrogenosulfato de potasio (3 x 20 ml) y con agua (20 ml). La fase
orgánica se seca sobre sulfato sódico y se evapora para obtener una
espuma blanca que es suficientemente pura para la siguiente
reacción.
MS (FAB) m/z 455(MNa^{+}, 10),
377(55), 248(30), 202(40), 57(61).
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm)
8,15-8,30 (2d, 1H, ArH), 7,00-7,70
(m, 3H, COOH, ArH), 5,70-5,76,
5,18-5,23 (m, 1H, NCHCO de la indolina),
5,40-5,50, 5,00-5,10 (m, 1H, NH de
Abu),4,65-4,75, 4,20-4,30 (m, 1H,
CH de Abu), 3,20-3,70 (m, 2H, CH_{2} de la
indolina), 1,60-2,00 (m, 2H, CH_{2} de Abu), 1,45,
1,42, 1,37 (3s, 9H, t-Bu),
0,90-1,15 (m, 3H, CH_{3} de Abu).
Ácido
1-(N-t-butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-5-trifluorometoxiindolina-2(R/S)-carboxílico
(0,432 g, 1 mmol) y clorhidrato de
2,2,2-trifluoroetilamina (0,271 g, 2.0 mmol) se
disuelven en diclorometano seco (20 ml) bajo nitrógeno a 0ºC, y se
añade trietilamina (0,7 ml, 5 mmol) seguida de cloruro de
bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico
(0.509 g, 2 mmol). La temperatura se deja llegar a temperatura
ambiente y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24
horas y a continuación se filtra. El filtrado se concentra al vacío
para dar un sólido marrón que se columna a través de gel de sílice,
usando una mezcla 8:2 de diclorometano:éter dietílico como
eluyente, para dar un sólido blanquecino que es el producto
deseado.
MS (FAB) m/z 514(MH^{+}, 25), 458 (35),
414(35), 328(65), 202(100), 57(85).
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta (ppm)
8,35-8,45 (m, 1H, CONH), 8,04-8,20,
7,50-7,60 (m, 1H, ArH), 6,90-7,20
(m, 2H, ArH),4,80-5,55 (m, 2H, NCHCO de la indolina,
NH de Abu), 3,20-4,20 (m, 5H, CH_{2}CF_{3,} CH
de Abu, CH_{2} de la indolina), 1,55-2,00 (m, 2H,
CH_{2} de Abu), 1,45 (s, 9H, t-Bu),
0,85-1,25 (m, 3H, CH_{3} de Abu).
Análisis elemental: calculado para
C_{21}H_{25}F_{6}N_{3}O_{5}, C 49,13, H 4,91, N 8,18%,
encontrado C 49,20, H 4,83, N 8,11%.
(2,2,2-trifluoroetil)amida
del ácido
1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-trifluorometoxiindolina-2(R/S)-
carboxílico (260 mg, 0,5 mmol) se disuelve en diclorometano (2 ml) en un baño de agua-hielo, y se añade ácido trifluoroacético (0,8 ml) bajo nitrógeno. La disolución se agita entre 0 y 5ºC hasta que cesa la evolución de gas. La disolución se evapora a sequedad en vacío y el residuo se trata con éter dietílico seco. Se obtiene una espuma marrón.
carboxílico (260 mg, 0,5 mmol) se disuelve en diclorometano (2 ml) en un baño de agua-hielo, y se añade ácido trifluoroacético (0,8 ml) bajo nitrógeno. La disolución se agita entre 0 y 5ºC hasta que cesa la evolución de gas. La disolución se evapora a sequedad en vacío y el residuo se trata con éter dietílico seco. Se obtiene una espuma marrón.
MS (Fab) m/z 827(2MH^{+}, 5),
414(MH^{+}, 100), 328(10), 202(15),
58(50).
^{1}HRMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta (ppm) 9,20-9,35 (m, 1H, CONH),
8,30-8,50 (m, 3H, H acídico), 8,19, 8,08 (d, 1H,
ArH), 7,20-7,50 (m, 2H, ArH),
5,39-5,42, 5,19-5,23 (m, 1H, NCHCO
de la indolina), 3,50-4,10 (m, 4H,
CH_{2}CF_{3}, CH de Abu, 1 CH_{2} de la indolina),
2,90-3,20 (m, 1H, 1 CH_{2} de la indolina),
1,70-2,05 (m, 2H, CH_{2} de Abu), 1,04, 0,98, 0,90
(3t, 3H, CH_{3} de Abu).
IR (KBr) cm^{-1} 3463(amplia,w)
(N-H, O-H); 1688(vs),
1671(vs), (C=O); 1620(w), 1486(m) (C=C); 1268
(vs), 1209(vs), 1171 (s) (C-O,
C-N, C-F).
Análisis elemental: calculado para
C_{16}H_{17}F_{6}N_{3}O_{3}, 1,9CF_{3}COOH, C 37,75, H
3,02, N 6,67%, encontrado C 37,97, H 3,09, N 6,42%.
Este compuesto se prepara mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo 11. El isómero (S) se separa
mediante cromatografía tipo flash en columna de gel de sílice
usando una mezcla de éter de petróleo:éter (7:3) como eluyente.
Este compuesto se prepara a partir de
1-(N-t-butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-4,5-dicloroindolina-2(S)-carboxilato
de metilo como se describe en el Ejemplo 1.
Este compuesto se prepara a partir del ácido
1-(N-t-butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-4,5-dicloroindolina-2(S)-carboxílico
como se describe en el ejemplo 1.
Este compuesto se prepara a partir del anterior
como se describe en el Ejemplo 1.
MP: 92-108ºC
Análisis elemental:
C_{15}H_{16}Cl_{2}F_{3}N_{3}O_{2}(CF_{3}COOH)1,4(CH_{3}COCH_{3})0,2
| Encontrado: | C 38,94%, | H 3,08%, | N 7,32% | |
| Calculado: | C 38,81%, | H 3,29%, | N 7,38% |
\global\parskip0.950000\baselineskip
Este compuesto se prepara a partir del
clorhidrato de la 3,4-diclorofenilhidrazina y
piruvato de etilo siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
11.
Este compuesto se prepara a partir de
5,6-dicloroindol-2-carboxilato
de etilo como se describe en el Ejemplo 11.
Este compuesto se prepara a partir de
5,6-dicloroindolina-2-carboxilato
de metilo como se describe en el ejemplo 11.
Este compuesto se prepara a partir de
1-(N-t-butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5,6-dicloroindolina-2(S)-carboxilato
de metilo como se describe en el Ejemplo 1.
Este compuesto se prepara a partir del ácido
1-(N-t-butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-5,6-dicloroindolina-2(S)-carboxílico
como se describe en el ejemplo 1.
Este compuesto se prepara a partir del anterior
como se describe en el Ejemplo 1.
MP: 145-158ºC
Análisis elemental:
C_{15}H_{16}Cl_{2}F_{3}N_{3}O_{2}(CF_{3}COOH)1,2
| Encontrado: | C 39,09%, | H 3,29%, | N 7,53% | |
| Calculado: | C 39,06%, | H 3,24%, | N 7,85% |
Se disuelve 1-naftaldehído (7 g,
44,87 mmol) y azidoacetato de metilo (20,64 g, 179,5 mmol) en 210 ml
de metanol y se enfría a -20ºC. A continuación se añade, gota a
gota, metóxido sódico (9,66 g, 25% en peso) de manera que la
temperatura se mantenga por debajo de -10ºC. Después de agitar a
-15ºC durante 3 horas, la mezcla de reacción se mantiene en la
nevera (4ºC) durante 2 días para obtener un producto cristalino
amarillo que se recolecta por filtración y se lava con hexano frío
para obtener producto puro en forma de un sólido cristalino
amarillo (8 g, 70%).
Este compuesto se prepara a partir de
2-azido-3-(1-naftil)propionato
de metilo como se describe en el Ejemplo 7.
Este compuesto se prepara a partir de
benz[e]indol-2-carboxilato
de metilo como se describe en el Ejemplo 11.
Este compuesto se prepara a partir de
benz[e]indolina-2-carboxilato
de metilo como se describe en el ejemplo 1. El isómero (S) se
obtiene mediante recristalización en una mezcla de disolventes:
diclorometano, éter, hexano y también metanol.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se prepara a partir de
1-(N-t-butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-benz[e]indolina-2(S)-carboxilato
de metilo como se describe en el Ejemplo 1.
Este compuesto se prepara a partir del ácido
1-(N-t-butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-benz[e]indolina-2(S)-carboxílico
como se describe en el ejemplo 1.
Análisis elemental:
C_{24}H_{28}F_{3}N_{3}O_{4}
| Encontrado: | C 60,24%, | H 5,79%, | N 8,64% | |
| Calculado: | C 60,12%, | H 5,88%, | N 8,76% |
Pureza en HPLC: 99,6%
Este compuesto se prepara a partir del anterior
como se describe en el Ejemplo 1.
MP: 64-78ºC
Análisis elemental:
C_{19}H_{20}F_{3}N_{3}O_{2}(CF_{3}COOH)1,7(CH_{3}COCH_{3})0,5
| Encontrado: | C 47,73%, | H 4,04%, | N 6,81% | |
| Calculado: | C 47,66%, | H 4,13%, | N 6,98% |
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se prepara a partir del ácido
1-(N-t-butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-5-benciloxiindolina-2(R/S)-carboxílico
como se describe en el ejemplo 6.
Este compuesto se prepara a partir de la amida
butílica del ácido
1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-benciloxiindolina-2(R/S)-carboxílico
como se describe en el ejemplo 6.
Se disuelve amida butílica del ácido
1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-hidroxiindolina-2(R/S)-carboxílico
(70 mg, 0,17 mmol) en el mínimo volumen de piridina anhidra (1,5
ml) necesaria para una completa disolución. A esta disolución, se
añade trióxido de sulfuro de trietilamina (152 mg, 0,84 mmol).
Después de agitar a 0ºC durante 3 horas y a temperatura ambiente
durante 2 días, la piridina se elimina mediante vacío y el sólido
resultante se purifica mediante TLC preparativa usando
diclorometano/metanol como eluyente, para dar 65 mg del producto
del encabezado como un sólido cristalino.
MS(ESP)(negativo)=498
(M-NHEt_{3})(100%)
Este compuesto se prepara a partir del anterior
tal y como se describe en el Ejemplo 1, utilizando menos exceso de
ácido trifluoroacético y una menor temperatura de reacción (-10 a
-5ºC).
MP: 85-135ºC
Análisis elemental:
C_{17}H_{25}N_{3}O_{6}S(CF_{3}COOH)0,4(H_{2}O)0,4(CH_{3}OH)0,5
| Encontrado: | C 47,25%, | H 6,31%, | N 9,10% | |
| Calculado: | C 46,94%, | H 6,07%, | N 8,97% |
Pureza en HPLC: 99,3% (55,53% + 43,8%)(isómeros
R+S)
MS(FAB): 400(M+1)(40%),
422(M+Na)(16%)
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se prepara a partir del ácido
1-(N-t-butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-benz[e]indolina-2(S)-carboxílico
y butilamina como se describe en el ejemplo 14 y se desprotege para
dar el producto del encabezado como se describe en el Ejemplo 1
MP: 76-88ºC
Análisis elemental:
C_{21}H_{27}N_{3}O_{2}(CF_{3}COOH)1,5(CH_{3}COCH_{3})0,5
| Encontrado: | C 55,32%, | H 5,46%, | N 7,56% | |
| Calculado: | C 55,33%, | H 5,74%, | N 7,59% |
MS(FAB): 354(M+1)(100%)
Pureza en HPLC: 98,97%
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se prepara a partir del ácido
1-(N-t-butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-4,5-dicloroindolina-2(S/R)-carboxílico
como se describe en el ejemplo 1.
Este compuesto se prepara a partir del anterior
como se describe en el Ejemplo 1.
MP: 68-78ºC
Análisis elemental:
C_{15}H_{16}Cl_{2}F_{3}N_{3}O_{2}(CF_{3}COOH)1,5(CH_{3}COCH_{3})0,3
| Encontrado: | C 38,6%, | H 3,62%, | N 7,22% | |
| Calculado: | C 38,7%, | H 3,32%, | N 7,16% |
MS(FAB): 398(M+)(32,5%)
Pureza en HPLC: 98,33%
Este compuesto se prepara a partir del ácido
1-(N-t-butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-5-benciloxiindolina-2(R/S)-carboxílico
y trifluoroetilamina como se describe en el ejemplo 15.
Este compuesto se prepara a partir de
(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido
1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-benciloxiindolina-2(R/S)-carboxílico
y trifluoroetilamida como se describe en el ejemplo 15.
Este compuesto se prepara a partir de
(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido
1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-hidroxiindolina-2(R/S)-carboxílico
y trifluoroetilamida como se describe en el ejemplo 15.
MS(ESP)(negativo)=524
(M-NHEt_{3})(100%)
Este compuesto se prepara a partir del anterior
como se describe en el Ejemplo 15.
MP: 145-160ºC
Análisis
elemental:C_{15}H_{18}F_{3}N_{3}O_{6}S(CF_{3}COOH)0,5(H_{2}O)0,5(CH_{3}OH)1,0
| Encontrado: | C 38,96%, | H 4,63%, | N 8,14% | |
| Calculado: | C 39,01%, | H 4,53%, | N 8,03% |
Pureza en HPLC: 99,4% (68,35% + 31,2%)(isómeros
R+S)
MS(FAB): 426(M+1)(100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se prepara a partir de pirrol
como se describe en la literatura (J. Org. Chem. 1993 58, 26,
7246).
Este compuesto se prepara a partir de
2-(tricloroacetil)pirrol como se describe en la literatura
(J. Org. Chem. 1993 58, 25, 7246).
Este compuesto se prepara a partir de
pirrol-2-carboxilato de etilo como
se describe en la literatura (J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1988,
3005).
Este compuesto se prepara a partir de Ácido
2-[(5-etoxicarbonilpirrol-3-il)carbonil]benzoico
como se describe en la literatura (J. Chem. Soc. Perkin Trans I
1988, 3005).
Este compuesto se prepara a partir de Ácido
2-[(5-etoxicarbonilpirrol-3-il)metil]benzoico
como se describe en la literatura (J. Heterocyclic Chem 1993, 30,
217).
Este compuesto se prepara a partir de
4-{[(2-hidroximetil)fenil]metil}-1H-pirrol-2-carboxilato
de etilo como se describe en la literatura (J. Heterocyclic Chem
1993, 30, 217).
Este compuesto se prepara a partir de
4-[(2-formilfenil)metil]-1H-pirrol-2-carboxilato
de etilo como se describe en la literatura (J. Heterocyclic Chem
1993, 30, 217).
Este compuesto se prepara a partir de
benz[f]indol-2-carboxilato
de etilo como se describe en el Ejemplo 1.
Este compuesto se prepara a partir de
benz[f]indolina-2-carboxilato
de metilo como se describe en el ejemplo 1. El isómero (S) se
separa mediante cromatografía en columna de gel de sílice.
Este compuesto se prepara a partir del anterior
como se describe en el Ejemplo 1.
Este compuesto se prepara a partir del anterior
como se describe en el Ejemplo 1.
Este compuesto se prepara a partir del anterior
como se describe en el Ejemplo 1.
MP: 102-114ºC
Análisis elemental:
C_{19}H_{20}F_{3}N_{3}O_{2}(CF_{3}COOH)1,2(H_{2}O)0,5(Et_{2}O)0,1
| Encontrado: | C 49,34%, | H 4,19%, | N 7,54% | |
| Calculado: | C 49,16%, | H 4,39%, | N 7,89% |
Pureza en HPLC: 98,9%
MS(FAB): 380(M+1) 64,4%
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se prepara a partir de
5-cloroindol-2-carboxilato
de etilo como se describe en el Ejemplo 1.
Este compuesto se prepara a partir de
5-cloroindolina-2(R/S)-carboxilato
de metilo y
N-t-Boc-fenilalanina
como se describe en el ejemplo 1.
Este compuesto se prepara a partir de
1-(N-t-butoxicarbonil-2(S)-fenilalanil)-5-cloroindolina-2(R/S)-carboxilato
de metilo como se describe en el Ejemplo 1.
Este compuesto se prepara a partir de ácido
1-(N-t-butoxicarbonil-2-(S)-fenilalanil)-5-cloroindolina-2(R/S)-carboxílico
como se describe en el Ejemplo 1.
Este compuesto se prepara a partir del anterior
como se describe en el Ejemplo 1.
MP: 71-80ºC
Análisis elemental:
C_{20}H_{19}ClF_{3}N_{3}O_{2}(CF_{3}COOH)1,7
| Encontrado: | C 45,39%, | H 3,39%, | N 6,66% | |
| Calculado: | C 45,36%, | H 3,37%, | N 6,78% |
Pureza en HPLC: 99,4%
MS(FAB): 426(M+1) 79,8%
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se prepara a partir de
4-metoxiindol-2-carboxilato
de metilo como se describe en el Ejemplo 1.
Este compuesto se prepara a partir de
4-metoxiindolina-2(S)-carboxilato
de metilo como se describe en el ejemplo 1. No obstante, en esta
ocasión el filtrado se lava con agua y la fase acuosa se extrae con
éter dietílico (3x15 ml). Las fases orgánicas se unen, se secan
sobre sulfato sódico anhidro y se concentran a presión reducida
para dar un aceite incoloro que se purifica mediante cromatografía
en columna de gel de sílice usando una mezcla 20:1 de
diclorometano:éter dietílico como eluyente. Tras secar, se obtiene
una espuma blanca.
Este compuesto se prepara a partir de
1-(N-t-butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-4-metoxiindolina-2(S)-carboxilato
de metilo como se describe en el Ejemplo 1.
Este compuesto se prepara a partir del ácido
1-(N-t-butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-4-metoxiindolina-2(S)-carboxílico
como se describe en el Ejemplo 1.
Este compuesto se prepara a partir de
1-(N-t-butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-4-metoxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)indolina-2(S)-carboxamida
como se describe en el Ejemplo 1.
MP: 125-149ºC
Análisis elemental:
C_{16}H_{20}F_{3}N_{3}O_{2} 1,4(CF_{3}COOH)
| Encontrado: | C 43,51%, | H 4,33%, | N 8,07% | |
| Calculado: | C 43,51%, | H 4,16%, | N 8,10% |
Pureza en HPLC: 97,5% (isómero S)
Este compuesto se prepara a partir de
5-cloroindol-2-carboxilato
de metilo como se describe en el Ejemplo 1. No obstante, en esta
ocasión se utilizan 5-6 equivalentes de virutas de
magnesio en lugar de los 2-3 equivalentes de
virutas de magnesio.
Este compuesto se prepara a partir de
5-cloroindolina-2(R/S)-carboxilato
de metilo y
N-t-butoxicarbonilaminoacético como
se describe en el ejemplo 21. El producto se purifica mediante
cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla 7:3 de
éter de petróleo:éter dietílico como eluyente.
Este compuesto se prepara a partir de
1-(N-t-butoxicarbonil-2-glicil)-5-cloroindolina-2(R/S)-carboxílato
de metilo como se describe en el Ejemplo 1.
Este compuesto se prepara a partir del ácido
1-(N-t-butoxicarbonil-2-glicil)-5-cloroindolina-2(R/S)-carboxílico
como se describe en el Ejemplo 21.
Este compuesto se prepara a partir de
(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido
1-(N-t-Butoxicarbonil-2-glicil)-5-cloroindolina-2(R/S)-carboxílico
como se describe en el Ejemplo 1.
MP: 170-176ºC
Análisis elemental:
C_{13}H_{13}ClF_{3}N_{3}O_{2} 1,4(CF_{3}COOH)
| Encontrado: | C 38,37%, | H 2,77%, | N 8,39% | |
| Calculado: | C 38,31%, | H 2,93%, | N 8,48% |
Pureza en HPLC: 98,2%
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se prepara a partir de
5-cloroindol-2-carboxilato
de etilo como se describe en el Ejemplo 22.
Este compuesto se prepara a partir de
5-cloroindolina-2(R/S)-carboxilato
de metilo y
N-t-butoxicarbonil-L-alanina
como se describe en el ejemplo 21.
Este compuesto se prepara a partir de
1-(N-t-butoxicarbonil-2(S)-alanil)-5-cloroindolina-2(R/S)-carboxilato
de metilo como se describe en el Ejemplo 1.
Este compuesto se prepara a partir del ácido
1-(N-t-butoxicarbonil-2-(S)-alanil)-5-cloroindolina-2(R/S)-carboxílico
como se describe en el Ejemplo 21.
Este compuesto se prepara a partir de
(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido
1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-alanil)-5-cloroindolina-2(R/S)-carboxílico
como se describe en el Ejemplo 21.
MP: 158-164ºC
Análisis elemental:
C_{14}H_{15}ClF_{3}N_{3}O_{2}(CF_{3}COOH)0,5
| Encontrado: | C 44,40%, | H 3,91%, | N 10,23% | |
| Calculado: | C 44,29%, | H 3,84%, | N 10,33% |
Pureza en HPLC: 99,7% (30,4% + 69,3%)(isómeros
R+S)
Este compuesto se prepara a partir de
5-cloroindolina-2(R/S)-carboxilato
de metilo y ácido
N-t-butoxicarbonilaminopropiónico
como se describe en el ejemplo 21. El producto se purifica mediante
cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla 8:2 de
éter de petróleo: dietil éter como eluyente.
Este compuesto se prepara a partir de
1-(N-t-butoxicarbonil-2(S)-norvalil)-5-cloroindolina-2(R/S)-carboxilato
de metilo como se describe en el Ejemplo 1.
Este compuesto se prepara a partir del ácido
1-(N-t-butoxicarbonil-2-(S)-norvalil)-5-cloroindolina-2(R/S)-carboxílico
como se describe en el Ejemplo 21.
Este compuesto se prepara a partir de
(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido
1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-norvalil)-5-cloroindolina-2(R/S)-carboxílico
como se describe en el Ejemplo 1.
MP: 130-138ºC
Análisis elemental:
C_{16}H_{19}ClF_{3}N_{3}O_{2} 1,4(CF_{3}COOH)
| Encontrado: | C 42,07%, | H 3,63%, | N 8,02% | |
| Calculado: | C 42,02%, | H 3,83%, | N 7,82% |
Pureza en HPLC: 98,3% (isómeros R+S)
Este compuesto se prepara a partir de
5-cloroindolina-2(R/S)-carboxilato
de metilo y ácido
N-t-butoxicarbonil-L-metionina
como se describe en el ejemplo 21. El producto se purifica mediante
cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla 3:1 de
éter de petróleo: dietil éter como eluyente.
Este compuesto se prepara a partir de
1-(N-t-butoxicarbonil-2(S)-metionil)-5-cloroindolina-2(R/S)-carboxilato
de metilo como se describe en el Ejemplo 1. El producto se purifica
mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una
mezcla 5:1 de diclorometano: metanol como eluyente.
Este compuesto se prepara a partir del ácido
1-(N-t-butoxicarbonil-2-(S)-metionil)-5-cloroindolina-2(R/S)-carboxílico
como se describe en el Ejemplo 21.
Este compuesto se prepara a partir de
(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido
1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-metionil)-5-cloroindolina-2(R/S)-carboxílico
como se describe en el Ejemplo 1. El producto se purifica mediante
cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla 5:1 de
diclorometano: metanol como eluyente.
MP: 139-145ºC
Análisis elemental:
C_{16}H_{19}ClF_{3}N_{3}O_{2}S
0,1(CF_{3}COOH)
| Encontrado: | C 46,41%, | H 4,62%, | N 10,04% | |
| Calculado: | C 46,19%, | H 4,57%, | N 9,97% |
Pureza en HPLC: 98,6% (isómeros R+S)
Este compuesto se prepara a partir de
bromoacetato de etilo como se describe en el ejemplo 7.
Se añaden fragmentos de sodio (5,15 g, 240 mmol)
en pequeñas porciones a etanol (157 ml). La disolución resultante
se enfría en un baño de nieve carbónica a -15ºC y entonces se añade,
a lo largo de una hora, una mezcla de
2-metilbenzaldehído (7,209 g 60 mmol) y azidoacetato
de etilo (30,980 g, 240 mmol) a una velocidad tal que se mantenga
la temperatura por debajo de 10ºC. Después de 3 horas, la disolución
se deja a 5ºC durante dos días para dar el producto puro en forma
de cristales amarillos.
Este compuesto se prepara a partir de
2-azido-3-(2-metilfenil)butanoato
de etilo como se describe en el ejemplo 7
Este compuesto se prepara a partir de
4-metilindol-2-carboxilato
de etilo como se describe en el Ejemplo 7. El producto se purifica
mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla
20:1 de diclorometano: éter dietílico como eluyente.
Este compuesto se prepara a partir de
4-metilindolina-2(R/S)-carboxilato
de metilo como se describe en el ejemplo 7.
Este compuesto se prepara a partir de
1-(N-t-butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-4-metilindolina-2(R/S)-carboxilato
de metilo como se describe en el Ejemplo 7.
Este compuesto se prepara a partir del ácido
1-(N-t-butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-4-metilindolina-2(R/S)-carboxílico
como se describe en el ejemplo 7.
Este compuesto se prepara a partir de
(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido
1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-4-metilindolina-2(R/S)-carboxílico
como se describe en el Ejemplo 7.
MP: 109-122ºC
Análisis elemental:
C_{16}H_{20}Cl_{2}F_{3}N_{3}O_{2}(CF_{3}COOH)1,3
| Encontrado: | C 45,54%, | H 4,03%, | N 8,83% | |
| Calculado: | C 45,45%, | H 4,37%, | N 8,55% |
Pureza en HPLC: 98,6% (isómeros R+S)
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se prepara a partir de
2,3-dimetoxibenzaldehído como se describe en el
ejemplo 7
Este compuesto se prepara a partir de
2-azido-3-(2,3-dimetoxifenil)propenoato
de metilo como se describe en el ejemplo 26. El producto se
purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando
una mezcla 4:1 de éter de petróleo: acetato de etilo como
eluyente.
Este compuesto se prepara a partir de
4,5-dimetoxiindol-2-carboxilato
de metilo como se describe en el Ejemplo 22. El producto se
purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando
una mezcla 7:3 de éter de petróleo: acetato de etilo como
eluyente.
Este compuesto se prepara a partir de
4,5-dimetoxiindolina-2(R/S)-carboxilato
de metilo como se describe en el ejemplo 7. El producto se purifica
mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla
3:1 de éter de petróleo: acetato de etilo como eluyente.
Este compuesto se prepara a partir de
1-(N-t-butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-4,5-dimetoxiindolina-2(R/S)-carboxilato
de metilo como se describe en el Ejemplo 7.
Este compuesto se prepara a partir del ácido
1-(N-t-butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-4,5-dimetoxiindolina-2(R/S)-carboxílico
como se describe en el ejemplo 7.
Este compuesto se prepara a partir de
(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido
1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-4,5-dimetoxiindolina-2(R/S)-carboxílico
como se describe en el Ejemplo 7.
MP: 79-87ºC
Análisis elemental:
C_{17}H_{22}F_{3}N_{3}O_{4}(CF_{3}COOH)1,7
| Encontrado: | C 42,43%, | H 4,27%, | N 6,91% | |
| Calculado: | C 42,01%, | H 4,10%, | N 7,20% |
Pureza en HPLC: 100% (isómeros R+S)
\global\parskip0.930000\baselineskip
A una mezcla desgasada y agitada mecánicamente
de 2,3-dihidroxibenzaldehído (7,80 g, 56 mmol) y
carbonato de cesio (16,20 g, 84 mmol) en acetonitrilo (110 ml), se
añade bromoclorometano (5,46 g, 84 mmol) y la suspensión resultante
se calienta a reflujo. Después de 5 horas la reacción se enfría a
temperatura ambiente y se filtra a través de celite que se lava a
continuación con acetato de etilo. El filtrado se concentra y se
cromatografía a través de gel de sílice usando como eluyente una
mezcla 9:1 de hexano: acetato de etilo.
Se enfría a -15ºC una disolución de
2,3-metilendioxibenzaldehído (15,76 g, 104 mmol) y
azidoacetato de metilo (48,38 g, 419 mmol) en metanol, usando un
baño de nieve carbónica. La disolución resultante se trata, a lo
largo de una hora, con metóxido sódico (96 ml) a una velocidad tal
que se mantenga la temperatura por debajo de 10ºC. Después de 3
horas, la disolución se deja a 5ºC durante dos días para dar un
material cristalino que se filtra y se lava con hexano.
Este compuesto se prepara a partir de
2-azido-3-(2,3-metilendioxifenil)propenoato
de metilo como se describe en el ejemplo 26. El producto se
purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando
una mezcla 8:1 de éter de petróleo: acetato de etilo como
eluyente.
Este compuesto se prepara a partir de
4,5-Metilendioxiindol-2-carboxilato
de metilo como se describe en el Ejemplo 1. No obstante, en esta
ocasión se utilizan 10 equivalentes de virutas de magnesio en lugar
de los 2-3 equivalentes de virutas de magnesio. El
producto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de
sílice usando una mezcla 7:3 de éter de petróleo: acetato de etilo
como eluyente.
Este compuesto se prepara a partir de
4,5-metilendioxiindolina-2(R/S)-carboxilato
de metilo como se describe en el ejemplo 1. El producto se purifica
mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla
10:1 de éter de petróleo: acetato de etilo como eluyente.
Este compuesto se prepara a partir de
1-(N-t-butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-4,5-metilendioxiindolina-2(R/S)-carboxilato
de metilo como se describe en el Ejemplo 1. El producto se purifica
mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una
mezcla 5:1 de diclorometano: metanol como eluyente.
Este compuesto se prepara a partir del ácido
1-(N-t-Butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-4,5-metilendioxiindolina-2(R/S)-carboxílico
como se describe en el ejemplo 7. El producto se purifica mediante
cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla 3:1 de
éter de petróleo: acetato de etilo como eluyente.
Este compuesto se prepara a partir de
(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido
1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-4,5-metilendioxiindolina-2(R/S)-carboxílico
como se describe en el Ejemplo 7.
MP: 89-98ºC
Análisis elemental:
C_{16}H_{18}F_{3}N_{3}O_{4}(CF_{3}COOH)1,5
| Encontrado: | C 43,95%, | H 4,13%, | N 7,40% | |
| Calculado: | C 43,68%, | H 4,21%, | N 7,04% |
Pureza en HPLC: 100% (47,8%, 52,4%)(isómeros
R+S)
\global\parskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se prepara a partir del ácido
1-(N-t-butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-5-benciloxiindolina-2(R/S)-carboxílico
(proveniente del ejemplo 6) como se describe en el ejemplo 1. El
producto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de
sílice usando una mezcla 3:1 de éter de petróleo: acetato de etilo
como eluyente.
(2,2,2-trifluoroetil)amida
del ácido
1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-benciloxiindolina-2(R/S)-carboxílico
(1,27 g, 5,39 mmol ) en acetato de etilo (28 ml) se hidrogena bajo
atmósfera de hidrógeno, en la presencia de paladio sobre carbón
activo, a temperatura ambiente durante 24 horas. El catalizador se
filtra con celite realizando lavados con acetato de etilo. El
filtrado se concentra y se cromatografía en columna de gel de
sílice usando una mezcla 2:3 de éter de petróleo: acetato de etilo
como eluyente.
(2,2,2-trifluoroetil)amida
del ácido
1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-hidroxiindolina-2(R/S)-carboxílico
(0,87 g, 1,95 mmol ) piridina (6 ml) se enfría bajo atmósfera de
nitrógeno a 0ºC usando un baño de hielo. Se añade anhídrido
tríflico (0,66 g, 2,34 mmol). Después de una hora la disolución se
deja a 5ºC durante 1 día. La mezcla de reacción se concentra y el
residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de
sílice usando una mezcla 5:1 de éter de petróleo: acetato de etilo
como eluyente.
Una mezcla de
(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido
1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-trifluorometilsulfonatoindolina-2(R/S)-carboxílico
(0,83 g, 1,43 mmol ), trimetilsilil acetileno (0,24 ml, 2,15 mmol),
trietilamina (2,26 ml) y
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (70 mg, 0,10 mmol)
en dimetilformiamida (11 ml) se agita a 90ºC durante 4 horas bajo
atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfría hasta
temperatura ambiente, se diluye con salmuera y se extrae con acetato
de etilo. Las fases orgánicas se secan sobre sulfato magnésico
anhidro y se evaporan al vacío. El residuo se purifica mediante
cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla 4:1 de
éter de petróleo: acetato de etilo como eluyente.
A una disolución de
(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido
1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-(trimetilsilil)etinilindolina-2(R/S)-carboxílico
(0,43 g, 0,81 mmol) en metanol anhidro (7 ml), se añade bajo
atmósfera de nitrógeno carbonato de potasio (0,02 g) y se agita a
temperatura ambiente durante varias horas. El disolvente se evapora
al
vacío.
vacío.
Este compuesto se prepara a partir de
(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido
1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-etinilindolina-2(R/S)-carboxílico
como se describe en el Ejemplo 7.
MP: 140-149ºC
Análisis elemental:
C_{17}H_{18}F_{3}N_{3}O_{3}
2,3(CF_{3}COOH)1,0(H_{2}O)
| Encontrado: | C 40,87%, | H 3,75%, | N 6,46% | |
| Calculado: | C 40,93%, | H 3,55%, | N 6,63% |
Pureza en HPLC: 100% (45,3%, 54,6%)(isómeros
R+S)
La inhibición de la TPP II se midió usando el
procedimiento descrito en WO 96/35805.
La potencia de los compuestos de la invención se
evalúa midiendo la actividad de la membrana TPP II. El grado de
inhibición por parte de los compuestos de la invención se expresa
como la constante de disociación (Ki), calculada a partir de la
concentración necesaria para tener 50% de inhibición, y a partir de
la K_{m} del substrato (23 \muM).
Se obtuvieron membranas de córtex cerebral de
rata mediante centrifugación (200.000 x g min) de un homogenado en
10 volúmenes de un tampón fosfato potásico 50 mM, pH 7,4.
El sedimento obtenido de la centrifugación se
lava cuidadosamente y se disuelve en un tampón que contiene 10% de
glicerol y 0,1% Brij 35, obteniéndose una concentración de 25 mg de
proteína por ml.
Tras 25 minutos de preincubación, la incubación
se lleva a cabo en 0,1 ml de un tampón que contiene 0,1 Brij 35,
100 mM bestatina, 25 \mug de la proteína de membrana y 50 \mum
de sustrato
Ala-Ala-Phe-Amc
(AAF-Amc).
La tabla 1 muestra los datos de inhibición
obtenidos para los compuestos de los ejemplos 1 a 10.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La tabla 2 muestra datos comparativos entre
otros compuestos de la invención y los siguientes compuestos
comparables conocidos en el estado de la técnica por su actividad
inhibitoria sobre TPPII:
C.C.1:
1-(2(S)-aminobutiril)-N-n-butil-5-cloroindolina-2(S)-carboxamida
C.C.2:
1-(2(S)-aminobutiril)-N-nnbutilindolina-2(S)-carboxamida
(denominada butabindida)
C.C.3:
1-(2(S)-aminobutiril)-N-etilindolina-2(S)-carboxamida
C.C.4:
1-(2(S)-aminobutiril)-N-n-butil-5-hidroxiindolina-2(R/S)-carboxamida
C.C.5:
1-(2(S)-aminobutiril)-N-n-butil-5-metoxiindolina-2(R/S)-carboxamida
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante se muestra únicamente para conveniencia del lector. No
forma parte del documento de Patente Europea. Aunque se ha tenido
una gran precaución a la hora de recopilar las referencias, no se
pueden excluir errores u omisiones y la Oficina Europea de Patentes
declina cualquier responsabilidad al respecto.
\bullet WO 9635805 A [0011] [0206]
\bulletDOCKRAY, G.J.
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Post-receptors Mechanisms. 1990,
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Heterocyclic Chem, 1993, vol. 30, 217 [0141] (0142]
[0143]
Claims (37)
1. Compuesto de la siguiente fórmula I:
donde:
cada R1 puede ser igual o diferente, y se
selecciona entre halógeno: OH; alquilo C1-C6,
alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6,
opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno, OH o mezclas
de los mismos; X(alquilo C1-C6), donde X es
S, O o OCO y el alquilo se encuentra opcionalmente sustituido por
como mínimo un halógeno, OH o mezclas de los mismos;
SO2(alquilo C1-C6), opcionalmente sustituido
por como mínimo un halógeno; o YSO3H, YSO2(alquilo
C1-C6), donde Y es O ó NH y el alquilo se encuentra
opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno; un diradical
-X1-(alquileno C1-C2)-X1- donde X1
es O ó S; un anillo bencénico fusionado al anillo de indolina;
n es de 0 a 4;
R^{2} es CH_{2}R^{4}, donde R^{4} es
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por como mínimo
un halógeno,
(CH_{2})_{p}Z(CH_{2})_{q}CH_{3},
donde Z es O ó S, p es de 0 a 5 y q es de 0 a 5, siempre y cuando p
+ q sea de 0 a 5;
alquilo insaturado
C_{2}-C_{6}; o cicloalquilo
C_{3}-C_{6}; o R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por como
mínimo un halógeno;
R^{3} es H; alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por como
mínimo un halógeno; (CH_{2})_{p}ZR^{5} donde p es de 1
a 3, Z es O ó S y R^{5} es H o alquilo
C_{1}-C_{3}; bencilo;
o una sal de adición farmacéuticamente aceptable
del mismo;
siempre y
cuando
cuando n = 0 o cuando n no es O, R^{1}
representa un átomo de halógeno, un O(alquilo
C_{1}-C_{4}), OH o un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}), R^{2} no puede ser un grupo
alquilo (C_{1}-C_{6}) o CH_{2}R^{4}, siendo
R^{4} (CH_{2})_{2}SCH_{3} -(CH_{2})_{2}OH
o ciclohexilo, representando R^{3} un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4}).
2. Compuesto según la reivindicación 1,
donde:
cada R^{1} puede ser igual o diferente, y se
selecciona entre halógeno: OH; alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por como
mínimo un halógeno, OH o mezclas de los mismos; X(alquilo
C_{1}-C_{6}), donde X es S, O o OCO y el alquilo
se encuentra opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno,
OH o mezclas de los mismos; SO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido por como
mínimo un halógeno; o YSO_{3}H, YSO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{6}), donde Y es O ó NH y el alquilo se
encuentra opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno;
n es de 0 a 4;
R^{2} es CH_{2}R^{4}, donde R^{4} es
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por como mínimo
un halógeno,
(CH_{2})_{p}Z(CH_{2})_{q}CH_{3},
donde Z es O ó S, p es de 0 a 5 y q es de 0 a 5, siempre y cuando p
+ q sea de 0 a 5; alquilo insaturado
C_{2}-C_{6}; o cicloalquilo
C_{3}-C_{6}; o R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por como
mínimo un halógeno;
R^{3} es H o alquilo
C_{1}-C_{6}
o una sal de adición farmacéuticamente aceptable
del mismo.
\global\parskip0.900000\baselineskip
3. Compuesto según la reivindicación 1 o 2,
donde R^{3} es hidrógeno, metilo o etilo, preferentemente
etilo.
4. Compuesto según la reivindicación 1 o 2,
donde R^{3} es un alquilo C_{1}-C_{6}
opcionalmente sustituido por como mínimo un halogeno;
(CH_{2})_{p}ZR^{5} donde p, Z y R^{5} son tal como se
ha definido en la reivindicación 1; o bencilo.
5. Compuesto según la reivindicación 4, donde
R^{3} es (CH_{2})_{2}SCH_{3}.
6. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, donde R^{2} es CH_{2}R^{4}, siendo
R^{4} alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por como
mínimo un halógeno;
(CH_{2})_{p}Z(CH_{2})_{q}CH_{3}
donde Z es = (p y q son tal y como se ha definido más arriba);
alquilo C_{2}-C_{6} insaturado.
7. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, donde R^{2} es CH_{2}R^{4}, siendo
R^{4} CH_{2}OCH_{3,} CH_{2}SCH_{3,} SCH_{3,} CH=CH,
C\equivCH o ciclopropilo, preferentemente CH_{2}OCH_{3,}
CH_{2}SCH_{3} o R^{2} es HCH_{3}.
8. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, donde R^{2} contiene como mínimo un átomo
de halógeno, seleccionado preferentemente entre flúor y cloro.
9. Compuesto según la reivindicación 8, donde
R^{2} es CH_{2}R^{4}, representando R^{4} CHF_{2},
CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, CH_{2}F, CH_{2}Cl preferentemente
CF_{3} o CF_{2}CF_{3} y más preferentemente CF_{3}.
10. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, donde n es 0.
11. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, donde n no es 0 y R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido por como mínimo un
halógeno, OH o mezclas de los mismos; X(alquilo
C_{1}-C_{6}), donde X es S o OCO opcionalmente
sustituido por como mínimo un halógeno, OH o mezclas de los mismos;
O(alquilo C_{1}-C_{6}), opcionalmente
sustituido por como mínimo un halógeno; SO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido por como
mínimo un halógeno; o YSO_{3}H, YSO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{6}), donde Y es O ó NH y el alquilo
opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno.
12. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 y 11, donde R^{1} es CH_{3}, OCH_{3},
Cl, F, OH, OCF_{3}, OSO_{3}H, OSO_{2}CH_{3}, OCOCH_{3},
OSO_{2}CF_{3}, SO_{2}CH_{3}, SCH_{3}, NHSO_{2}CH_{3}
o CF_{3}, preferentemente OCH_{3}, OH, Cl o F.
13. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, donde n no es 0 y R^{1} es alquenilo
C_{2}-C_{6} o alquinilo
C_{2}-C_{6}.
14. Compuesto según la reivindicación 13, donde
R^{1} es -C\equivCH-.
15. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, donde n es 1 y R^{1} es un
diradical-X^{1}-(alquileno
C_{1}-C_{2})-X^{1}, donde
X^{1} es tal y como se ha definido en la reivindicación 1,
preferentemente unido al anillo de indolina en las posiciones 4,5-
o en las posiciones 5,6-.
16. Compuesto según la reivindicación 15, donde
R^{1} es -OCH_{2}O-.
17. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, donde n es 1 y R^{1} es un anillo de
benceno fusionado al anillo de indolina, preferentemente en las
posiciones 4,5- o en las posiciones 5,6-.
18. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 y 11 a 14, donde n es 1 o 2, preferentemente
2.
19. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 18, que es:
(2,2,2-trifluoroetil)amida
del ácido
1-(2(S)-aminobutiril)-5-cloroindolina-2(S)-carboxílico;
2-cloroetilamida del ácido
1-(2(S)-aminobutiril)-5-cloroindolina-2(S)-carboxílico;
(2-metiltioetil)amida del
ácido
1-(2(S)-aminobutiril)-indolina-2(S)-carboxílico;
N-(ciclopropilmetil)amida del ácido
1-(2(S)-aminobutiril)-indolina-2(S)-carboxílico;
(2,2,2-trifluoroetil)amida
del ácido
1-(2(S)-aminobutiril)-indolina-2(S)-carboxílico;
(2,2,2-trifluoroetil)amida
del ácido
1-(2(S)-aminobutiril)-5-hidroxiindolina-2(R/S)-carboxílico;
(2,2,2-trifluoroetil)amida
del ácido
1-(2(S)-aminobutiril)-4-cloroindolina-2(R/S)-carboxílico;
(2,2,2-trifluoroetil)amida
del ácido
1-(2(S)-aminobutiril)-4-fluoroindolina-2(R/S)-carboxílico;
(2,2,2-trifluoroetil)amida
del ácido
1-(2(S)-aminobutiril)-5-metoxiindolina-2(R/S)-carboxílico;
(2,2,2-trifluoroetil)amida
del ácido
1-(2(S)-aminobutiril)-5-trifluorometoxiindolina-2(R/S)-carboxílico;
o sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
20. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 18, que es
2,2,2-trifluoroetilamida del
ácido
1-[2(S)-aminobutiril]-4,5-dicloro-indolina-2(S)-carboxílico;
2,2,2-trifluoroetilamida del
ácido
1-[2(S)-aminobutiril]-5,6-dicloro-indolina-2(S)-carboxílico;
2,2,2-trifluoroetilamida del
ácido
1-[2(S)-aminobutiril]-benc[e]-indolina-2(S)-carboxílico;
amida butílica del ácido
1-[2(S)-aminobutiril]-5-O-sulfato-indolina-2(R/S)-carboxílico;
amida butílica del ácido
1-[2(S)-aminobutiril]-benc[e]-indolina-2(S)-carboxílico;
2,2,2-trifluoroetilamida del
ácido
1-[2(S)-aminobutiril]-4,5-dicloro-indolina-2(R/S)-carboxílico;
trifluoroetilamida del ácido
1-[2(S)-aminobutiril]-5-O-sulfato-indolina-2(R/S)-carboxílico;
2,2,2-trifluoroetilamida del
ácido
1-[2(S)-aminobutiril]-benc[e]-indolina-2(S)-carboxílico;
2,2,2-trifluoroetilamida del
ácido
1-[2(S)-fenilalanil]-5-cloro-indolina-2(R/S)-carboxílico;
2,2,2-trifluoroetilamida del
ácido
1-[2(S)-aminobutiril]-4-metoxiindolina-2(S)-carboxílico;
2,2,2-trifluoroetilamida del
ácido
1-[2-glicil]-5-cloroindolina-indolina-2(R/S)-carboxílico;
2,2,2-trifluoroetilamida del
ácido
1-[2(S)-alanil]-5-cloroindolina-2(R/S)-carboxílico;
2,2,2-trifluoroetilamida del
ácido
1-[2(S)-norvalil]-5-cloro-indolina-2(R/S)-carboxílico;
2,2,2-trifluoroetilamida del
ácido
1-[2(S)-metionil]-5-cloro-indolina-2(R/S)-carboxílico;
2,2,2-trifluoroetilamida del
ácido
1-[2(S)-aminobutiril]-4-metilindolina-2(R/S)-carboxílico;
2,2,2-trifluoroetilamida del
ácido
1-[2(S)-aminobutiril]-4,5-dimetoxiindolina-2(R/S)-carboxílico;
2,2,2-trifluoroetilamida del
ácido
1-[2(S)-aminobutiril]-4,5-metilendioxiindolina-2(R/S)-carboxílico;
2,2,2-trifluoroetilamida del
ácido
1-[2(S)-aminobutiril]-5-etinilindolina-2(R/S)-carboxílico;
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
21. Procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula I, cuyo procedimiento comprende
a) hacer reaccionar un compuesto de la siguiente
fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un aminoácido opcionalmente
sustituido R^{3}CH(NHR^{10})COOH (III), donde n,
R^{1} y R^{3} son tal como se ha definido más arriba y R^{10}
es H o un grupo protector, para obtener un compuesto de fórmula
IV:
\vskip1.000000\baselineskip
donde R' es
metoxi,
b) opcionalmente hidrolizar el éster (IV) al
correspondiente ácido,
c) hacer reaccionar el ácido o éster (IV) con
una amina de fórmula R^{2}NH_{2}, y
d) opcionalmente separar el grupo protector
R^{10} y opcionalmente convertir el producto obtenido en una
sal.
22. Procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula I, cuyo procedimiento comprende
e) hacer reaccionar un compuesto de la siguiente
fórmula V:
con un aminoácido opcionalmente
sustituido R^{3}CH(NHR^{10})COOH (III), donde n,
R^{1} y R^{3} son tal como se ha definido más arriba y R^{10}
es H o un grupo protector, para obtener un compuesto de fórmula
(IV):
donde R' es NHR^{2},
opcionalmente separar el grupo protector R^{10} y opcionalmente
convertir el producto obtenido en una
sal.
23. Medicamento que actúa como inhibidor de la
peptidasa inactivadota de CKK, tripeptidil peptidasa (TPP II), que
comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20.
24. Medicamento para el tratamiento de un
trastorno de la alimentación, que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20.
25. Medicamento según la reivindicación 24 para
el tratamiento de la obesidad.
26. Medicamento según cualquiera de las
reivindicaciones 24 y 25, que comprende además un compuesto efectivo
en el tratamiento de la obesidad, por ejemplo seleccionado
entre
Un receptor \beta_{3} adrenérgico, un
antagonista del receptor H_{3} de la histamina, un antagonista
del receptor (NPY-5) del neuropéptido Y, un
compuesto que actúa sobre el receptor de amilina o un compuesto que
aumenta los niveles de noradrenalina, dopamina y serotonina en el
cerebro, por ejemplo dexfenfluramina, sibutramina o fluoxetina.
27. Medicamento para el tratamiento de síndromes
psicóticos y enfermedades psicóticas asociadas, que comprende una
cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 20.
28. Medicamento según cualquiera de las
reivindicaciones 23 a 25 y 27, que comprende una dosis efectiva de
un compuesto I adecuado para la administración de 0,001 a 10 mg,
preferentemente de 0,01 a 1 mg por kg de peso corporal por día.
29. Composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 20, junto a un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
30. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 21 para la preparación de un
medicamento para inhibir la peptidasa inactivadota de CCK,
tripeptidil peptidasa (TPP II).
31. Utilización según la reivindicación 30 para
la preparación de un medicamento para el tratamiento de un
trastorno de la alimentación.
32. Utilización según la reivindicación 30 o 31
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la
obesidad.
33. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 30 a 32, en combinación con un compuesto efectivo
en el tratamiento de la obesidad, por ejemplo seleccionado entre
Un receptor \beta_{3} adrenérgico, un
antagonista del receptor H_{3} de la histamina, un antagonista
del receptor (NPY-5) del neuropéptido Y, un
compuesto que actúa sobre el receptor de amilina o un compuesto que
aumenta los niveles de noradrenalina, dopamina y serotonina en el
cerebro, por ejemplo dexfenfluramina, sibutramina o fluoxetina.
34. Utilización según la reivindicación 30 para
la preparación de un medicamento para el tratamiento de síndromes
psicóticos y enfermedades psiquiátricas asociadas.
35. Composición cosmética que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 junto a
un vehículo o diluyente fisiológicamente aceptable.
36. Composición cosmética según la
reivindicación 35, para ayudar al adelgazamiento.
37. Procedimiento para mejorar la apariencia
corporal de un humano o animal, que comprende administrar una
cantidad efectiva de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20, opcionalmente con un vehículo o diluyente
aceptable farmacéuticamente, para ayudar al adelgazamiento.
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