JPH0559903B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0559903B2 JPH0559903B2 JP58502459A JP50245983A JPH0559903B2 JP H0559903 B2 JPH0559903 B2 JP H0559903B2 JP 58502459 A JP58502459 A JP 58502459A JP 50245983 A JP50245983 A JP 50245983A JP H0559903 B2 JPH0559903 B2 JP H0559903B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- xylidide
- acid
- propylpipecolic
- pipecolic acid
- pipecolic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 24
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 abstract description 18
- ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N (S)-ropivacaine Chemical compound CCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N 0.000 abstract description 12
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 abstract description 8
- SILRCGDPZGQJOQ-LBPRGKRZSA-N (S)-2',6'-Pipecoloxylidide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)[C@H]1NCCCC1 SILRCGDPZGQJOQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 abstract description 6
- UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylaniline Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1N UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- VIVZBHPSVXFBQP-YFKPBYRVSA-N (2s)-piperidine-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)[C@@H]1CCCCN1 VIVZBHPSVXFBQP-YFKPBYRVSA-N 0.000 abstract description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 18
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 11
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 10
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 9
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 9
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 8
- 229960002409 mepivacaine Drugs 0.000 description 8
- INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N mepivacaine Chemical compound CN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 6
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- -1 propyl halide Chemical class 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KARXOQJYWMKHAW-JEDNCBNOSA-N (2S)-piperidine-2-carbonyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.ClC(=O)[C@@H]1CCCCN1 KARXOQJYWMKHAW-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 4
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical group CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 238000009529 body temperature measurement Methods 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 2
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZKMNUMMKYBVTFN-UHFFFAOYSA-N ropivacaine Chemical compound CCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C ZKMNUMMKYBVTFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- NDNSIBYYUOEUSV-RSAXXLAASA-N (S)-ropivacaine hydrochloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].CCC[NH+]1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NDNSIBYYUOEUSV-RSAXXLAASA-N 0.000 description 1
- DPNBCUQPARXJAN-JEDNCBNOSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S)-piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCCN1.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O DPNBCUQPARXJAN-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- DPNBCUQPARXJAN-NUBCRITNSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;(2r)-piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCCN1.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O DPNBCUQPARXJAN-NUBCRITNSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- AUGDEGXARBUSFU-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium-2-carboxylic acid;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1CCCCN1 AUGDEGXARBUSFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000006207 propylation Effects 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009974 thixotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
請求の範囲
１ Ｎ−ｎ−プロピルピペコリン酸−２，６−キ
シリダイドのＬ−異性体であることを特徴とする
治療的に活性なＮ−アルキル−ピペコリン酸−
２，６−キシリダイド。 ２ ピペコリン酸−２，６−キシリダイドのＬ−
異性体をプロピル化剤と反応させることを特徴と
するＬ−Ｎ−ｎ−プロピルピペコリン酸−２，６
−キシリダイドの製造方法。 ３ Ｌ−ピペコリン酸クロライドの塩酸塩を２，
６−キシリジンと反応させ、かく得られたＬ−ピ
ペコリン酸−２，６−キシリダイドをプロピル化
剤と反応させることを特徴とする特許請求の範囲
第２項に記載の方法。 ４ プロピル化剤としてハロゲン化プロピルを使
用する特許請求の範囲第２項または第３項に記載
の方法。 ５ ハロゲン化剤が臭化プロピルである特許請求
の範囲第４項に記載の方法。 ６ Ｎ−ｎ−プロピルピペコリン酸−２，６−キ
シリダイドのＬ−異性体またはその水溶性塩を含
有する局所麻酔剤。 発明の背景 多種類のＮ−アルキル−ピペコリン酸アミドが
合成されている。多数のこれらの化合物はメピバ
カイン（Mepivacaine）、すなわちＮ−メチルピ
ペコリン酸−２，６−キシリダイドのラセミ化合
物 およびブピバカイン（Bupivacaine）すなわちＮ
−ブチルピペコリン酸−２，６−キシリダイドの
ラセミ化合物 のごとく、局所麻酔剤としての用途が見い出され
ている。 この系列の化合物の同族体を開示する文献とし
ては、米国特許第2799679号明細書、英国特許第
775749号明細書、英国特許第775750号明細書、英
国特許第800565号明細書、英国特許第824542号明
細書、英国特許第869978号明細書、英国特許第
949729号明細書、米国特許第4110331号明細書お
よび米国特許第4302465号明細書が挙げられる。 これらのタイプの麻酔剤および関連化合物に関
しては、Bo Thwresson、EKenstam等による
Acta Chem−ica Scandinavica 11（1957）No.
71183−1190頁に掲載の論文中に要約した論文が
ある。 関連化合物中の光学異性体の効果は、J.Med.
Chem.，14（1971）、891−892頁のBenjamin F.
Tu−llarによる“メピバカインおよびブピバカ
インの光学異性体”（“Optical Isomer of
Mepivacaine and Bupivacaine”）という標題の
論文；Acta Pharm.Suecica，８（1971），361−
364頁のP.Friber−ger等による“２種の局所麻酔
化合物のラセミ化合物と光学活性異性体の幾つか
の物理化学的性質”（“Some Physicochemical
Properties of The Racema−tes and the
Optically Active Isomers of Two Lo−cal）
という標題の論文；Acta Pharmacol et
Toxicol，31（1972），273−286頁のＧ，Abergに
よる“２種の局所麻酔化合物の光学活性異性体の
毒物学的および局所麻酔効果”（“Toxicological
and Local Ana−esthetic Effects of Optically
Active Isomers of Two Local Anaesthetic
Compounds”）という標題の論文；Annual
Review of Pharmacology，９（1969）、503−
520頁のF.P.Ludvenaによる“局所麻酔の時間”
という標題の論文およびActa Pharmacol.et
Toxicol、41（1977）432−443頁のG.Aberg等に
よる“局所麻酔の時間に関する研究：一連の同族
局所麻酔剤における構造と活性との関係”（“Stu
−dies on the Duration of Local
Anaesthesia：Structure／Activity
Relationships in ａ Series of Homologous
Local Anaesthetics”）という標題の論文におい
て検討されている。 発明の要約 本発明者は、Ｌ−Ｎ−ｎ−プロピルピペコリン
酸−２，６−キシリダイドは商業的に開発されて
いる局所麻酔剤メピバカイン（これはＮ−メチル
同族体である）およびブピバカイン（これはＮ−
ｎ−ブチル同族体である）を包含するこれらの化
合物の他の公知の同族体に比して人を含む哺乳動
物の局所麻酔剤として著しく優れていることを見
い出した。このことは驚くべきことである；その
理由はラセミ体のｎ−プロピル化合物（Ｒ−Ｎ−
ｎ−プロピルピペコリン酸−２，６−キシリダイ
ド）の鎮痛活性はラセミ体のブピバカイン（Ｒ−
Ｎ−ｎ−ブチルピペコリン酸−２，６−キシリダ
イド）の鎮痛活性よりも、このｎ−プロピル化合
物についてのそれ以上の研究を放棄せしめる程は
るかに低いからである。更に、メピバカインとブ
ピバカインの光学異性体の研究によつて、ラセミ
化合物と比較した場合の効能の差は光学異性体を
商業的に生産することを正当化する程大きいもの
でないことが明らかとなつているからである。 この種の同族体のピペリジン環中の窒素原子上
のアルキル基を変更することによる効果は完全に
は解明されてはいない。しかしながらこの窒素原
子上に５またはそれ以上の原子数のアルキル基が
あるものは毒性が強すぎて局所麻酔剤として使用
することができないことは明らかである。 本発明者はＮ−ｎ−プロピルピペコリン酸−
２，６−キシリダイドの左旋性光学立体異性体は
局所麻酔剤として最適の性質を有していることを
見い出した。 Ｌ−Ｎ−ｎ−プロピルピペコリン酸−２，６−
キシリダイドを製造するための本発明の方法は、
ピペコリン酸を光学分割して左旋性の光学立体異
性体を単離することからなる。次にこの左旋性ピ
ペコリン酸塩酸塩を塩素化して左旋性ピペコリン
酸クロライド塩酸塩を形成させる。 次に上記の酸塩化物の塩酸塩を２，６−キシリ
ジンと反応させてＬ−ピペコリン酸−２，６−キ
シリダイド塩酸塩を形成させる。 次にＬ−ピペコリン酸−２，６−キシリダイド
をプロピル化してＬ−Ｎ−ｎ−プロピルピペコリ
ン酸−２，６−キシリダイドを得る。 好ましい実施態様の詳細な説明 ４工程で記載した次の例示的方法を使用するこ
とによつてＬ−Ｎ−ｎ−プロピルピペコリン酸−
２，６−キシリダイドを調製することができる。 実施例 １ ピペコリン酸の光学分割 130ｇのピペコリン酸と158.6ｇの左旋性（＋）
−酒石酸とを撹拌下に2000mlの95％エチルアルコ
ールと125mlの水中に約80℃の温度で溶解した。
この溶液を室温にまで冷却し、２日後結晶化した
Ｄ−ピペコリン酸−タートレートを分離した。Ｌ
−ピペコリン酸タートレートは溶解したまま残留
した。 液を蒸発させ、５％酢酸に溶解した。最後に
溶液をイオン交換器中でアンバーライトR45＊
（＊主として強酸を除去するように設計されたも
ので、フイラデルフイア、Pa.のローム＆ハース
社から販売されている商業的な弱塩基性ポリスチ
レン−ポリアミンアニオン交換樹脂）で処理し
た。このようにして得られた溶出液を蒸発させ、
得られた結晶質残留物を真空中で水酸化カリウム
により乾燥した。得られた生成物はＬ−ピペコリ
ン酸（α）24 D−26.2°（Ｃ＊５、H2O；＊；Ｃは溶液
100mlあたりのｇの濃度を意味する）からなる。 実施例 ２ Ｌ−ピペコリン酸クロライド塩酸塩の調製 Ｌ−ピペコリン酸塩酸塩の塩素化は15〜20分間
の間に４ｇの五塩化リンを40mlの塩化アセチル中
の４ｇのＬ−ピペコリン酸塩酸塩の懸濁液中に添
加して行つた。最初の反応は約35℃の温度で撹拌
しながら２時間で行つた。塩素化は約10分間の間
に更に２ｇの五塩化リンを加え、懸濁液を約35℃
の温度に保ちながら更に４時間撹拌して完了させ
た。 得られたＬ−ピペコリン酸クロライド塩酸塩を
過し、トルエンとアセトンで洗浄した。次に結
晶質残渣を真空中で乾燥した。生成物は140℃で
焼結し始め（顕微鏡で観察した）、次いで150℃で
分解し、155℃で融解した。 実施例 ３ Ｌ−ピペコリン酸−２，６−キシリダイドの調
製 2.7mlの２，６−キシリジン、４mlのアセトン
および４mlのＮ−メチルピロリドンからなる混合
物を、撹拌しながら２時間で約70℃の温度で30ml
の乾燥トルエン中の４ｇのＬ−ピペコリン酸クロ
ライド塩酸塩の懸濁液中へ徐々に添加した。その
結果生じた結晶質生成物を過しアセトンで洗浄
し乾燥した。次にこの結晶質生成物を水中に溶解
し、アンモニアを加えて塩基を沈澱させた。 次に塩基をトルエンを用いて抽出し、ついで蒸
発させて回収した。塩基をヘキサンとエタノール
との混合物から再結晶してＬ−ピペコリン酸−
２，６−キシリダイドを得た。この化合物の融点
は129〜130℃、（α）25 D＋46.4°（Ｃ＝２、1MHCl）
であつた。 実施例 ４ Ｌ−Ｎ−ｎ−プロピルピペコリン酸−２，６−
キシリダイドの調製 7.9mlのｎ−プロピルブロマイドと6.8ｇの炭酸
カリウムを、60mlのイソプロピルアルコール中に
溶解した17ｇのＬ−ピペコリン酸−２，６−キシ
リダイドの溶液に加えた。しかる後５mlの水を上
記混合物に加え、反応を約４時間約72℃で行つ
た。 反応を完結させるために、更に0.8mlのｎ−プ
ロピルブロマイドを連続的に撹拌しながら加えて
４時間加熱した。しかる後に溶媒を減圧下（20〜
25mmHg）下で注意深く留去した。残留物を250ml
のトルエンと同量の水との混合物で約50℃で温や
かに加熱しながら処理した。トルエン層を分離し
100mlの温水（40℃）で３回洗浄した。175mlのト
ルエンを蒸発除去し残留物を冷凍庫中で＋５℃で
６時間貯蔵して粗製結晶質Ｌ−Ｎ−ｎ−プロピル
ピペコリン酸−２，６−キシリダイドを得た。 結晶質生成物を過して分離し、若干の冷トル
エンで洗浄し70℃で乾燥した。 約16ｇの粗Ｌ−Ｎ−ｎ−プロピルピペコリン酸
−２，６−キシリダイドが得られた。トルエンか
ら再結晶すると約14ｇの純粋な生成物〔m.p.144
−146℃、（α）25 D−82.0°（Ｃ＝２、MeOH）〕が得
られた。 この生成物を100mlのエタノール中に溶解し、
濃塩酸で中和した。 エタノールを蒸発により除去し、得られた塩酸
塩化合物を真空乾燥した。最後に後者を75mlのイ
ソプロピルアルコールから再結晶した。約12ｇの
Ｌ−Ｎ−ｎ−プロピルピペコリン酸−２，６−キ
シリダイド塩酸塩〔m.p.260〜262℃、（α）25 D−
6.6°（Ｃ＝２、H2O）〕が得られた。 本発明の化合物を得る反応は図解的に次の如く
示すことがきる（Ｌ−ピペコリン酸塩酸塩から開
始）。 Ｎ−アルキル−ピペコリン酸−２，６−キシリ
ダイドの同族体の合成に関する有用な背景情報は
英国特許第775750号、同775749号、同第824542
号、同第800565号および同第949729号明細書およ
びActa Chem.Scand.11（1957）No.７、1183〜
1190頁におけるEkenstam等による論文（これら
の文献の記載は本明細書中で参照されている）中
に記載されている。 本発明の化合物および関連同族体の毒物学的−
薬物学的評価は下記の通りである。 Ｎ−アルキル−ピペコリン酸−２，６−キシリ
ダイドの同族体の毒性はアルキル鎖が長くなると
ともに段階的且つ急激に増大する。これは下記の
第１表から明らかである。第１表は１〜５個の炭
素原子を有するアルキル同族体のラセミ混合物を
比較したものである。
シリダイドのＬ−異性体であることを特徴とする
治療的に活性なＮ−アルキル−ピペコリン酸−
２，６−キシリダイド。 ２ ピペコリン酸−２，６−キシリダイドのＬ−
異性体をプロピル化剤と反応させることを特徴と
するＬ−Ｎ−ｎ−プロピルピペコリン酸−２，６
−キシリダイドの製造方法。 ３ Ｌ−ピペコリン酸クロライドの塩酸塩を２，
６−キシリジンと反応させ、かく得られたＬ−ピ
ペコリン酸−２，６−キシリダイドをプロピル化
剤と反応させることを特徴とする特許請求の範囲
第２項に記載の方法。 ４ プロピル化剤としてハロゲン化プロピルを使
用する特許請求の範囲第２項または第３項に記載
の方法。 ５ ハロゲン化剤が臭化プロピルである特許請求
の範囲第４項に記載の方法。 ６ Ｎ−ｎ−プロピルピペコリン酸−２，６−キ
シリダイドのＬ−異性体またはその水溶性塩を含
有する局所麻酔剤。 発明の背景 多種類のＮ−アルキル−ピペコリン酸アミドが
合成されている。多数のこれらの化合物はメピバ
カイン（Mepivacaine）、すなわちＮ−メチルピ
ペコリン酸−２，６−キシリダイドのラセミ化合
物 およびブピバカイン（Bupivacaine）すなわちＮ
−ブチルピペコリン酸−２，６−キシリダイドの
ラセミ化合物 のごとく、局所麻酔剤としての用途が見い出され
ている。 この系列の化合物の同族体を開示する文献とし
ては、米国特許第2799679号明細書、英国特許第
775749号明細書、英国特許第775750号明細書、英
国特許第800565号明細書、英国特許第824542号明
細書、英国特許第869978号明細書、英国特許第
949729号明細書、米国特許第4110331号明細書お
よび米国特許第4302465号明細書が挙げられる。 これらのタイプの麻酔剤および関連化合物に関
しては、Bo Thwresson、EKenstam等による
Acta Chem−ica Scandinavica 11（1957）No.
71183−1190頁に掲載の論文中に要約した論文が
ある。 関連化合物中の光学異性体の効果は、J.Med.
Chem.，14（1971）、891−892頁のBenjamin F.
Tu−llarによる“メピバカインおよびブピバカ
インの光学異性体”（“Optical Isomer of
Mepivacaine and Bupivacaine”）という標題の
論文；Acta Pharm.Suecica，８（1971），361−
364頁のP.Friber−ger等による“２種の局所麻酔
化合物のラセミ化合物と光学活性異性体の幾つか
の物理化学的性質”（“Some Physicochemical
Properties of The Racema−tes and the
Optically Active Isomers of Two Lo−cal）
という標題の論文；Acta Pharmacol et
Toxicol，31（1972），273−286頁のＧ，Abergに
よる“２種の局所麻酔化合物の光学活性異性体の
毒物学的および局所麻酔効果”（“Toxicological
and Local Ana−esthetic Effects of Optically
Active Isomers of Two Local Anaesthetic
Compounds”）という標題の論文；Annual
Review of Pharmacology，９（1969）、503−
520頁のF.P.Ludvenaによる“局所麻酔の時間”
という標題の論文およびActa Pharmacol.et
Toxicol、41（1977）432−443頁のG.Aberg等に
よる“局所麻酔の時間に関する研究：一連の同族
局所麻酔剤における構造と活性との関係”（“Stu
−dies on the Duration of Local
Anaesthesia：Structure／Activity
Relationships in ａ Series of Homologous
Local Anaesthetics”）という標題の論文におい
て検討されている。 発明の要約 本発明者は、Ｌ−Ｎ−ｎ−プロピルピペコリン
酸−２，６−キシリダイドは商業的に開発されて
いる局所麻酔剤メピバカイン（これはＮ−メチル
同族体である）およびブピバカイン（これはＮ−
ｎ−ブチル同族体である）を包含するこれらの化
合物の他の公知の同族体に比して人を含む哺乳動
物の局所麻酔剤として著しく優れていることを見
い出した。このことは驚くべきことである；その
理由はラセミ体のｎ−プロピル化合物（Ｒ−Ｎ−
ｎ−プロピルピペコリン酸−２，６−キシリダイ
ド）の鎮痛活性はラセミ体のブピバカイン（Ｒ−
Ｎ−ｎ−ブチルピペコリン酸−２，６−キシリダ
イド）の鎮痛活性よりも、このｎ−プロピル化合
物についてのそれ以上の研究を放棄せしめる程は
るかに低いからである。更に、メピバカインとブ
ピバカインの光学異性体の研究によつて、ラセミ
化合物と比較した場合の効能の差は光学異性体を
商業的に生産することを正当化する程大きいもの
でないことが明らかとなつているからである。 この種の同族体のピペリジン環中の窒素原子上
のアルキル基を変更することによる効果は完全に
は解明されてはいない。しかしながらこの窒素原
子上に５またはそれ以上の原子数のアルキル基が
あるものは毒性が強すぎて局所麻酔剤として使用
することができないことは明らかである。 本発明者はＮ−ｎ−プロピルピペコリン酸−
２，６−キシリダイドの左旋性光学立体異性体は
局所麻酔剤として最適の性質を有していることを
見い出した。 Ｌ−Ｎ−ｎ−プロピルピペコリン酸−２，６−
キシリダイドを製造するための本発明の方法は、
ピペコリン酸を光学分割して左旋性の光学立体異
性体を単離することからなる。次にこの左旋性ピ
ペコリン酸塩酸塩を塩素化して左旋性ピペコリン
酸クロライド塩酸塩を形成させる。 次に上記の酸塩化物の塩酸塩を２，６−キシリ
ジンと反応させてＬ−ピペコリン酸−２，６−キ
シリダイド塩酸塩を形成させる。 次にＬ−ピペコリン酸−２，６−キシリダイド
をプロピル化してＬ−Ｎ−ｎ−プロピルピペコリ
ン酸−２，６−キシリダイドを得る。 好ましい実施態様の詳細な説明 ４工程で記載した次の例示的方法を使用するこ
とによつてＬ−Ｎ−ｎ−プロピルピペコリン酸−
２，６−キシリダイドを調製することができる。 実施例 １ ピペコリン酸の光学分割 130ｇのピペコリン酸と158.6ｇの左旋性（＋）
−酒石酸とを撹拌下に2000mlの95％エチルアルコ
ールと125mlの水中に約80℃の温度で溶解した。
この溶液を室温にまで冷却し、２日後結晶化した
Ｄ−ピペコリン酸−タートレートを分離した。Ｌ
−ピペコリン酸タートレートは溶解したまま残留
した。 液を蒸発させ、５％酢酸に溶解した。最後に
溶液をイオン交換器中でアンバーライトR45＊
（＊主として強酸を除去するように設計されたも
ので、フイラデルフイア、Pa.のローム＆ハース
社から販売されている商業的な弱塩基性ポリスチ
レン−ポリアミンアニオン交換樹脂）で処理し
た。このようにして得られた溶出液を蒸発させ、
得られた結晶質残留物を真空中で水酸化カリウム
により乾燥した。得られた生成物はＬ−ピペコリ
ン酸（α）24 D−26.2°（Ｃ＊５、H2O；＊；Ｃは溶液
100mlあたりのｇの濃度を意味する）からなる。 実施例 ２ Ｌ−ピペコリン酸クロライド塩酸塩の調製 Ｌ−ピペコリン酸塩酸塩の塩素化は15〜20分間
の間に４ｇの五塩化リンを40mlの塩化アセチル中
の４ｇのＬ−ピペコリン酸塩酸塩の懸濁液中に添
加して行つた。最初の反応は約35℃の温度で撹拌
しながら２時間で行つた。塩素化は約10分間の間
に更に２ｇの五塩化リンを加え、懸濁液を約35℃
の温度に保ちながら更に４時間撹拌して完了させ
た。 得られたＬ−ピペコリン酸クロライド塩酸塩を
過し、トルエンとアセトンで洗浄した。次に結
晶質残渣を真空中で乾燥した。生成物は140℃で
焼結し始め（顕微鏡で観察した）、次いで150℃で
分解し、155℃で融解した。 実施例 ３ Ｌ−ピペコリン酸−２，６−キシリダイドの調
製 2.7mlの２，６−キシリジン、４mlのアセトン
および４mlのＮ−メチルピロリドンからなる混合
物を、撹拌しながら２時間で約70℃の温度で30ml
の乾燥トルエン中の４ｇのＬ−ピペコリン酸クロ
ライド塩酸塩の懸濁液中へ徐々に添加した。その
結果生じた結晶質生成物を過しアセトンで洗浄
し乾燥した。次にこの結晶質生成物を水中に溶解
し、アンモニアを加えて塩基を沈澱させた。 次に塩基をトルエンを用いて抽出し、ついで蒸
発させて回収した。塩基をヘキサンとエタノール
との混合物から再結晶してＬ−ピペコリン酸−
２，６−キシリダイドを得た。この化合物の融点
は129〜130℃、（α）25 D＋46.4°（Ｃ＝２、1MHCl）
であつた。 実施例 ４ Ｌ−Ｎ−ｎ−プロピルピペコリン酸−２，６−
キシリダイドの調製 7.9mlのｎ−プロピルブロマイドと6.8ｇの炭酸
カリウムを、60mlのイソプロピルアルコール中に
溶解した17ｇのＬ−ピペコリン酸−２，６−キシ
リダイドの溶液に加えた。しかる後５mlの水を上
記混合物に加え、反応を約４時間約72℃で行つ
た。 反応を完結させるために、更に0.8mlのｎ−プ
ロピルブロマイドを連続的に撹拌しながら加えて
４時間加熱した。しかる後に溶媒を減圧下（20〜
25mmHg）下で注意深く留去した。残留物を250ml
のトルエンと同量の水との混合物で約50℃で温や
かに加熱しながら処理した。トルエン層を分離し
100mlの温水（40℃）で３回洗浄した。175mlのト
ルエンを蒸発除去し残留物を冷凍庫中で＋５℃で
６時間貯蔵して粗製結晶質Ｌ−Ｎ−ｎ−プロピル
ピペコリン酸−２，６−キシリダイドを得た。 結晶質生成物を過して分離し、若干の冷トル
エンで洗浄し70℃で乾燥した。 約16ｇの粗Ｌ−Ｎ−ｎ−プロピルピペコリン酸
−２，６−キシリダイドが得られた。トルエンか
ら再結晶すると約14ｇの純粋な生成物〔m.p.144
−146℃、（α）25 D−82.0°（Ｃ＝２、MeOH）〕が得
られた。 この生成物を100mlのエタノール中に溶解し、
濃塩酸で中和した。 エタノールを蒸発により除去し、得られた塩酸
塩化合物を真空乾燥した。最後に後者を75mlのイ
ソプロピルアルコールから再結晶した。約12ｇの
Ｌ−Ｎ−ｎ−プロピルピペコリン酸−２，６−キ
シリダイド塩酸塩〔m.p.260〜262℃、（α）25 D−
6.6°（Ｃ＝２、H2O）〕が得られた。 本発明の化合物を得る反応は図解的に次の如く
示すことがきる（Ｌ−ピペコリン酸塩酸塩から開
始）。 Ｎ−アルキル−ピペコリン酸−２，６−キシリ
ダイドの同族体の合成に関する有用な背景情報は
英国特許第775750号、同775749号、同第824542
号、同第800565号および同第949729号明細書およ
びActa Chem.Scand.11（1957）No.７、1183〜
1190頁におけるEkenstam等による論文（これら
の文献の記載は本明細書中で参照されている）中
に記載されている。 本発明の化合物および関連同族体の毒物学的−
薬物学的評価は下記の通りである。 Ｎ−アルキル−ピペコリン酸−２，６−キシリ
ダイドの同族体の毒性はアルキル鎖が長くなると
ともに段階的且つ急激に増大する。これは下記の
第１表から明らかである。第１表は１〜５個の炭
素原子を有するアルキル同族体のラセミ混合物を
比較したものである。
【表】
〓キシリダイド
【表】
第１表から、対象同族体の毒物的効果はＮ−ア
ルキル鎖が長くなると組織毒性限界並びに静脈内
毒性に関して両者とも段階的に且つ急激に増大す
ることが判る。 第１表中のNo.１、２および４の物質の光学的立
体異性体は以前から純粋な形で製造されている。
これらの化合物についてはまた、以前から麻酔剤
の臨床的使用に対して極めて重要なパラメーター
に関して大きな差を与えないことが示されてい
る：G.Aberg等による第１表の検討した物質を含
む研究、Acta Pharmacol.et Toxicol.41（1977）
pp.432〜443の「局所麻酔の時間の研究：１連の
同族局所麻酔剤における構造と活性との関係」を
参照されたい。 第２表に示す構造を有する純粋な立体異性体の
幾つかについて、反復した場合におけるそれらの
実際的な麻酔学的重要性の潜在的な重要な差異に
関して研究されている。特に、第１表のNo.１の化
合物はG.Abergによつて研究されている；スエー
デン、リンコピング（Linkoping）所在、医薬学
校、薬物学部門“特に血管活性に関するメピバカ
インとその光学活性異性体に関する研究”（1972
年）参照。 この研究によればメピバカイン（Ｎ−メチル化
合物）から出発する同族群中の種々の立体異性体
の間では効果における大きな差は期待できなかつ
た。 第２表の化合物No.１、２および４の立体異性体
は以前から純粋な形で製造されていたが、局所麻
酔剤としての使用に関して人においては有意の臨
床差は示されていなかつた。今般、本発明によれ
ば化合物No.３のＬ−異性体が純粋な形で調製さ
れ、人における皮内膨疹（intracutaneous
wheals）並びに指の神経遮断（finger
blockade）に関する研究の結果、この化合物が
驚くべき良好な性質を有することが認められた。 皮内膨疹を使用することによつて、表皮の末梢
神経末端における麻酔剤の鎮痛効果を測定するこ
とができる。 この技術は次の情報を与える。 (1) 麻酔の時間 (2) 表皮拡散 (3) 血管効果
ルキル鎖が長くなると組織毒性限界並びに静脈内
毒性に関して両者とも段階的に且つ急激に増大す
ることが判る。 第１表中のNo.１、２および４の物質の光学的立
体異性体は以前から純粋な形で製造されている。
これらの化合物についてはまた、以前から麻酔剤
の臨床的使用に対して極めて重要なパラメーター
に関して大きな差を与えないことが示されてい
る：G.Aberg等による第１表の検討した物質を含
む研究、Acta Pharmacol.et Toxicol.41（1977）
pp.432〜443の「局所麻酔の時間の研究：１連の
同族局所麻酔剤における構造と活性との関係」を
参照されたい。 第２表に示す構造を有する純粋な立体異性体の
幾つかについて、反復した場合におけるそれらの
実際的な麻酔学的重要性の潜在的な重要な差異に
関して研究されている。特に、第１表のNo.１の化
合物はG.Abergによつて研究されている；スエー
デン、リンコピング（Linkoping）所在、医薬学
校、薬物学部門“特に血管活性に関するメピバカ
インとその光学活性異性体に関する研究”（1972
年）参照。 この研究によればメピバカイン（Ｎ−メチル化
合物）から出発する同族群中の種々の立体異性体
の間では効果における大きな差は期待できなかつ
た。 第２表の化合物No.１、２および４の立体異性体
は以前から純粋な形で製造されていたが、局所麻
酔剤としての使用に関して人においては有意の臨
床差は示されていなかつた。今般、本発明によれ
ば化合物No.３のＬ−異性体が純粋な形で調製さ
れ、人における皮内膨疹（intracutaneous
wheals）並びに指の神経遮断（finger
blockade）に関する研究の結果、この化合物が
驚くべき良好な性質を有することが認められた。 皮内膨疹を使用することによつて、表皮の末梢
神経末端における麻酔剤の鎮痛効果を測定するこ
とができる。 この技術は次の情報を与える。 (1) 麻酔の時間 (2) 表皮拡散 (3) 血管効果
【表】
人の前腕における浸潤麻酔
テスト溶液を12人の健康な試験者（20〜25才）
の前腕の背部の静脈内に注入した。３つの膨疹を
二重ブラインド（dou−ble−blind）形式の回転
系で各々の腕上に作つた。局所麻酔効果は針刺法
（pin−prick）を用いて測定した。“麻酔時間”
は、膨疹中に針を６回刺しても無感覚な時間とし
た。この方法はDhuner等（1972）により記述さ
れている：Dhuner，K.G.，D.H.Lowis，A.Ny−
quit，D.Selander＆E.Stig：Acta Anaest.
Scand，（1972），Suppl.48，45−52記載の“メピ
バカイン異性体の血管効果”（“Vascular effect
of the is omers of mepivacaine”）参照。 ＊ Ｌ＝左旋性、Ｒ＝ラセミ体、Ｄ＝右旋性 ＊＊ Ｃは溶液100ml中のグラム数 ＊＊＊ 新たに分離した立体異性体
の前腕の背部の静脈内に注入した。３つの膨疹を
二重ブラインド（dou−ble−blind）形式の回転
系で各々の腕上に作つた。局所麻酔効果は針刺法
（pin−prick）を用いて測定した。“麻酔時間”
は、膨疹中に針を６回刺しても無感覚な時間とし
た。この方法はDhuner等（1972）により記述さ
れている：Dhuner，K.G.，D.H.Lowis，A.Ny−
quit，D.Selander＆E.Stig：Acta Anaest.
Scand，（1972），Suppl.48，45−52記載の“メピ
バカイン異性体の血管効果”（“Vascular effect
of the is omers of mepivacaine”）参照。 ＊ Ｌ＝左旋性、Ｒ＝ラセミ体、Ｄ＝右旋性 ＊＊ Ｃは溶液100ml中のグラム数 ＊＊＊ 新たに分離した立体異性体
【表】
【表】
人における指頭神経遮断
テスト溶液を注射して前記の皮内膨疹テストを
行つた同じ試験者の第２および第４指の尺骨の手
掌の神経を遮断した。テストはダブルブラインド
方式の回転系で行つて、各々の溶液は神経を遮断
した指の各々に同じ頻度で用いた。全部で４回の
注射（１回あたり1.0ml）の各々の対象において
行つた。１週間後残つているテスト溶液を用いて
同じ対象に繰返された。この方法はDhuner等
（1972）により記載されている（第２表の脚注１
を参照）。 神経遮断の効果と時間を測定するために、各々
の指を針痛覚計で迅速に10回刺し、痛みを感じる
数を記録した。各々の指について感覚を完全に回
復するまですべて５分毎にテストした。完全な麻
酔時間を「麻酔時間」とした。 ＊ すなわち、注射から完全な麻酔に至る時間 ＊＊ すなわち、行つた麻酔の総数のうち成功し
た麻酔の数（尺骨の手掌の神経が麻酔剤と接触し
ない場合は麻酔は生じない）。 ＊＊＊ 新たに分離した立体異性体 皮内膨疹の結果（第２表）と指の神経遮断の結
果（第３表）とを比較すると、12の光学活性およ
び不活性構造のうちNo.３の化合物すなわちＬ−Ｎ
−ｎ−プロピルピペコリン酸−２，６−キシリダ
イドが麻酔効果を最も増大させることが判る。こ
の予想外の効果の向上は従来の立体異性体の活性
から予想できるものではなかつた。 現在まではラセミ体のブピバカインすなわちNo.
４のＲは、この系統で臨床的に最も使用される化
合物であつた。過去15年間でブピバカインは世界
的に広く臨床的な使用が増大していた。上記のデ
ーターは、Ｌ−Ｎ−ｎ−プロピルピペコリン酸−
２，６−キシリダイドがブピバカインよりも著し
く優れており、はるかに良好な麻酔剤で且つ著し
く毒性が低いものであることを示している。 効果の差をより明確に例示するために、一連の
各種の皮内膨疹を、麻酔中の膨疹内の皮膚温度と
膨疹の外の周囲の皮膚温度とを比較して研究し
た。この研究に基づいて興味ある温度差が観察さ
れた。 温度測定に使用した装置（実験） 記載の数値は皮内注射10分後に記録し、その後
対照の数値を直ちに求めた。 各々の物質に対する６個の膨疹の平均値を数値
に対する基準とした。しかしながら対照の数値は
４つの異なる場所で膨疹の中心から90度離れ且つ
２cm離れた膨疹の外側で測定して得られた平均値
を表わしている。 温度の測定には、オリエル（Oriel）温度装置
（皮膚温度の測定に広く使用されている）を使用
した。この装置は電池駆動で且つデイテクター
（直径2.5mm）に連結しており、±0.1℃の精度を有
している。皮膚温度はデイテクターを100ｇの圧
力で皮膚に押し当てて測定した。デイテクターは
皮膚に対して温度が一定になるまで保持した。 第４表中のT1は膨疹の中心で得た測定値であ
り、T2は膨疹の外側から90度離れ且つ膨疹中心
の２cm以内での４個の測定値の平均である。
行つた同じ試験者の第２および第４指の尺骨の手
掌の神経を遮断した。テストはダブルブラインド
方式の回転系で行つて、各々の溶液は神経を遮断
した指の各々に同じ頻度で用いた。全部で４回の
注射（１回あたり1.0ml）の各々の対象において
行つた。１週間後残つているテスト溶液を用いて
同じ対象に繰返された。この方法はDhuner等
（1972）により記載されている（第２表の脚注１
を参照）。 神経遮断の効果と時間を測定するために、各々
の指を針痛覚計で迅速に10回刺し、痛みを感じる
数を記録した。各々の指について感覚を完全に回
復するまですべて５分毎にテストした。完全な麻
酔時間を「麻酔時間」とした。 ＊ すなわち、注射から完全な麻酔に至る時間 ＊＊ すなわち、行つた麻酔の総数のうち成功し
た麻酔の数（尺骨の手掌の神経が麻酔剤と接触し
ない場合は麻酔は生じない）。 ＊＊＊ 新たに分離した立体異性体 皮内膨疹の結果（第２表）と指の神経遮断の結
果（第３表）とを比較すると、12の光学活性およ
び不活性構造のうちNo.３の化合物すなわちＬ−Ｎ
−ｎ−プロピルピペコリン酸−２，６−キシリダ
イドが麻酔効果を最も増大させることが判る。こ
の予想外の効果の向上は従来の立体異性体の活性
から予想できるものではなかつた。 現在まではラセミ体のブピバカインすなわちNo.
４のＲは、この系統で臨床的に最も使用される化
合物であつた。過去15年間でブピバカインは世界
的に広く臨床的な使用が増大していた。上記のデ
ーターは、Ｌ−Ｎ−ｎ−プロピルピペコリン酸−
２，６−キシリダイドがブピバカインよりも著し
く優れており、はるかに良好な麻酔剤で且つ著し
く毒性が低いものであることを示している。 効果の差をより明確に例示するために、一連の
各種の皮内膨疹を、麻酔中の膨疹内の皮膚温度と
膨疹の外の周囲の皮膚温度とを比較して研究し
た。この研究に基づいて興味ある温度差が観察さ
れた。 温度測定に使用した装置（実験） 記載の数値は皮内注射10分後に記録し、その後
対照の数値を直ちに求めた。 各々の物質に対する６個の膨疹の平均値を数値
に対する基準とした。しかしながら対照の数値は
４つの異なる場所で膨疹の中心から90度離れ且つ
２cm離れた膨疹の外側で測定して得られた平均値
を表わしている。 温度の測定には、オリエル（Oriel）温度装置
（皮膚温度の測定に広く使用されている）を使用
した。この装置は電池駆動で且つデイテクター
（直径2.5mm）に連結しており、±0.1℃の精度を有
している。皮膚温度はデイテクターを100ｇの圧
力で皮膚に押し当てて測定した。デイテクターは
皮膚に対して温度が一定になるまで保持した。 第４表中のT1は膨疹の中心で得た測定値であ
り、T2は膨疹の外側から90度離れ且つ膨疹中心
の２cm以内での４個の測定値の平均である。
【表】
領域の血管の断面を減少させ且つリド
カインをその膨疹領域に保持する。
第４表から驚くべきことに、実施例No.４すなわ
ちＬ−Ｎ−ｎ−プロピルピペコリン酸−２，６−
キシリダイドはその膨疹上の温度をリドカインと
アドレナリンとを組合せたもの（第４表、実施例
No.２）とほぼ同程度まで低下させることが判る。
これはアドレナリンと同様に膨疹内の血管に対す
る効果によるものと考えられる。実施例No.５のラ
セミ化合物は実際上温度変化を示していない。 第１表〜第４表はＬ−Ｎ−ｎ−プロピルピペコ
リン酸−２，６−キシリダイドと、各表中の最も
重要なパラメーター、例えば光学立体異性体、皮
内膨疹内の無痛覚時間、指の神経遮断の無痛覚時
間および温度低下の最大化との間の関連を示して
いる。 Ｌ−Ｎ−ｎ−プロピルピペコリン酸−２，６−
キシリダイドは水溶性塩の形態で注射可能な局所
麻酔剤として使用することができる。またこの化
合物は座薬中のベースとして使用でき、またゲル
を形成するチキソトロピー性混合物を包含する慣
用の溶剤およびキヤリヤー中に配合することによ
り、あるいは懸濁液の形で局所麻酔剤として使用
でき、また慣用の錠剤化材料を用いて錠剤化する
こともできる。 Ｌ−Ｎ−ｎ−プロピルピペコリン酸−２，６−
キシリダイドの塩は普通の鉱酸、脂肪族カルボン
酸、芳香族カルボン酸およびアミノ酸を用いて形
成することができる。勿論、麻酔剤を注射液とし
て使用する場合に等張性溶液を使用する如く、Ｌ
−Ｎ−ｎ−プロピルピペコリン酸−２，６−キシ
リダイドについて慣用の保護剤を使用しなければ
ならない。このような等張性溶液はナトリウム、
カリウム、カルシウムおよびマグネシウムの各々
の水溶性塩化物あるいはナトリウム、カリウムお
よびマグネシウムの水溶性硫酸塩の如き適当な塩
から調製することができる。 勿論、局所麻酔剤として使用する場合のＬ−Ｎ
−ｎ−プロピルピペコリン酸−２，６−キシリダ
イドの濃度は、組織の刺激や毒性反応初果を避け
るように調節する。この麻酔剤の濃度の調節は局
所麻酔剤について現在までに達成された慣用の毒
性試験および病歴に従つて行うことができる。 本発明は本発明の本質的な要旨から外れること
なく他の特定な形で実施することができる。従つ
て本発明の範囲を示すものとして以上の明細書よ
りもむしろ添附の請求の範囲を参照すべきであ
る。
カインをその膨疹領域に保持する。
第４表から驚くべきことに、実施例No.４すなわ
ちＬ−Ｎ−ｎ−プロピルピペコリン酸−２，６−
キシリダイドはその膨疹上の温度をリドカインと
アドレナリンとを組合せたもの（第４表、実施例
No.２）とほぼ同程度まで低下させることが判る。
これはアドレナリンと同様に膨疹内の血管に対す
る効果によるものと考えられる。実施例No.５のラ
セミ化合物は実際上温度変化を示していない。 第１表〜第４表はＬ−Ｎ−ｎ−プロピルピペコ
リン酸−２，６−キシリダイドと、各表中の最も
重要なパラメーター、例えば光学立体異性体、皮
内膨疹内の無痛覚時間、指の神経遮断の無痛覚時
間および温度低下の最大化との間の関連を示して
いる。 Ｌ−Ｎ−ｎ−プロピルピペコリン酸−２，６−
キシリダイドは水溶性塩の形態で注射可能な局所
麻酔剤として使用することができる。またこの化
合物は座薬中のベースとして使用でき、またゲル
を形成するチキソトロピー性混合物を包含する慣
用の溶剤およびキヤリヤー中に配合することによ
り、あるいは懸濁液の形で局所麻酔剤として使用
でき、また慣用の錠剤化材料を用いて錠剤化する
こともできる。 Ｌ−Ｎ−ｎ−プロピルピペコリン酸−２，６−
キシリダイドの塩は普通の鉱酸、脂肪族カルボン
酸、芳香族カルボン酸およびアミノ酸を用いて形
成することができる。勿論、麻酔剤を注射液とし
て使用する場合に等張性溶液を使用する如く、Ｌ
−Ｎ−ｎ−プロピルピペコリン酸−２，６−キシ
リダイドについて慣用の保護剤を使用しなければ
ならない。このような等張性溶液はナトリウム、
カリウム、カルシウムおよびマグネシウムの各々
の水溶性塩化物あるいはナトリウム、カリウムお
よびマグネシウムの水溶性硫酸塩の如き適当な塩
から調製することができる。 勿論、局所麻酔剤として使用する場合のＬ−Ｎ
−ｎ−プロピルピペコリン酸−２，６−キシリダ
イドの濃度は、組織の刺激や毒性反応初果を避け
るように調節する。この麻酔剤の濃度の調節は局
所麻酔剤について現在までに達成された慣用の毒
性試験および病歴に従つて行うことができる。 本発明は本発明の本質的な要旨から外れること
なく他の特定な形で実施することができる。従つ
て本発明の範囲を示すものとして以上の明細書よ
りもむしろ添附の請求の範囲を参照すべきであ
る。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/NO1983/000029 WO1985000599A1 (en) | 1983-08-01 | 1983-08-01 | L-N-n-PROPYLPIPECOLIC ACID-2,6-XYLIDIDE AND METHOD FOR PREPARING THE SAME |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60502054A JPS60502054A (ja) | 1985-11-28 |
| JPH0559903B2 true JPH0559903B2 (ja) | 1993-09-01 |
Family
ID=19907251
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58502459A Granted JPS60502054A (ja) | 1983-08-01 | 1983-08-01 | Ｌ―Ｎ―ｎ―プロピルピペコリン酸―２，６―キシリダイドおよびその製造方法 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0151110B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60502054A (ja) |
| AT (1) | ATE40994T1 (ja) |
| AU (1) | AU560367B2 (ja) |
| CY (1) | CY1623A (ja) |
| DE (1) | DE3379266D1 (ja) |
| DK (1) | DK153546C (ja) |
| FI (1) | FI80020C (ja) |
| HK (1) | HK98391A (ja) |
| MY (1) | MY101904A (ja) |
| SG (1) | SG87991G (ja) |
| WO (1) | WO1985000599A1 (ja) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE451840B (sv) * | 1986-01-03 | 1987-11-02 | Astra Laekemedel Ab | Optiskt rent monohydrat av s-(-)-1-propyl-2',6'-pipekoloxylididhydroklorid, sett att framstella denna och farmaceutiska beredningar for lokalbedovning |
| PT86249B (pt) * | 1987-02-06 | 1991-02-08 | Fisons Corp | Processo de preparacao de derivados de azaciclocarboxamida |
| US5047541A (en) * | 1987-02-06 | 1991-09-10 | Fisons Corporation | 2-azacyclocarboxamide derivatives |
| SE9000288D0 (sv) * | 1990-01-26 | 1990-01-26 | Astra Ab | New use |
| FR2702220B1 (fr) * | 1993-03-03 | 1995-05-12 | Synthelabo | Dédoublement enzymatique de dérivés de 4-alkyl-2-pipéridine-carboxylate et utilisation des composés obtenus, comme intermédiaires de synthèse. |
| SE9302218D0 (sv) * | 1993-06-28 | 1993-06-28 | Ab Astra | New use |
| ES2082703B1 (es) * | 1993-11-04 | 1996-12-16 | Inst Investigacion Desarrollo | Nuevos derivados de ciclopropilo, procedimientos para su preparacion y aplicaciones. |
| US5777124A (en) * | 1994-10-25 | 1998-07-07 | Chiroscience Limited | Process for preparing levobupivacaine and analogues thereof |
| GB9504876D0 (en) * | 1995-03-10 | 1995-04-26 | Chiroscience Ltd | Compounds and process |
| SE9501808D0 (sv) * | 1995-05-16 | 1995-05-16 | Astra Ab | New process |
| GB9704351D0 (en) * | 1997-03-03 | 1997-04-23 | Chiroscience Ltd | Levobupivacaine and its use |
| US7799337B2 (en) | 1997-07-21 | 2010-09-21 | Levin Bruce H | Method for directed intranasal administration of a composition |
| SE9800139D0 (sv) | 1998-01-21 | 1998-01-21 | Astra Ab | New use |
| US7247729B2 (en) | 2001-09-10 | 2007-07-24 | Mercian Corporation | Method for producing pipecolamide derivative |
| US7683175B2 (en) | 2005-06-06 | 2010-03-23 | Navinta, Llc | Process of making optically pure L-pipecolic acid and process of making anesthetics and intermediates therefrom |
| ITMI20051144A1 (it) * | 2005-06-17 | 2006-12-18 | Molteni & C Dei Fratellei Alit | "procedimento per la preparazione d'una soluzione iniettabile di (2s)-n-(2;6-dimetil-fenil)-1-propil-2-piperidincarbossiamide" |
| JP2009535327A (ja) * | 2006-04-25 | 2009-10-01 | ディシュマン・ファーマシューティカルズ・アンド・ケミカルズ・リミテッド | ロピバカイン塩酸塩無水物およびその調製 |
| AU2007322033B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-07-11 | President And Fellows Of Harvard College | Methods, compositions, and kits for treating pain and pruritis |
| KR100844336B1 (ko) * | 2007-01-16 | 2008-07-07 | 하나제약 주식회사 | 레보부피바카인 및 이의 염산염의 신규한 제조방법 |
| US8227114B2 (en) | 2007-07-05 | 2012-07-24 | Samsung Sdi Co., Ltd. | Preparing method of negative active material for non-aqueous electrolyte secondary battery and negative active material prepared thereby |
| WO2009044404A1 (en) * | 2007-10-01 | 2009-04-09 | Ramniwas Goel | Process for the preparation of (s)-ropivacaine hydrochloride monohydrate |
| WO2009089841A1 (en) * | 2008-01-15 | 2009-07-23 | Pharmathen S.A. | Process for the preparation of (s)-1-alkyl-2',6'-pipecoloxylidide compound |
| US8473062B2 (en) | 2008-05-01 | 2013-06-25 | Autonomic Technologies, Inc. | Method and device for the treatment of headache |
| US8412336B2 (en) | 2008-12-29 | 2013-04-02 | Autonomic Technologies, Inc. | Integrated delivery and visualization tool for a neuromodulation system |
| US9320908B2 (en) | 2009-01-15 | 2016-04-26 | Autonomic Technologies, Inc. | Approval per use implanted neurostimulator |
| US8494641B2 (en) | 2009-04-22 | 2013-07-23 | Autonomic Technologies, Inc. | Implantable neurostimulator with integral hermetic electronic enclosure, circuit substrate, monolithic feed-through, lead assembly and anchoring mechanism |
| JP6205133B2 (ja) | 2009-07-10 | 2017-09-27 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | 抗炎症剤としての恒久的に荷電したナトリウムおよびカルシウムチャンネルブロッカー |
| RU2504538C2 (ru) * | 2012-04-17 | 2014-01-20 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО ПГФА Минздравсоцразвития России) | 2,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной и проводниковой анестезии |
| US9108942B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-08-18 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain |
| CN103073484B (zh) * | 2013-01-28 | 2014-10-22 | 山东诚创医药技术开发有限公司 | 一种甲哌卡因及其光学对映体的制备方法 |
| US9333187B1 (en) | 2013-05-15 | 2016-05-10 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease |
| SG11201509782TA (en) | 2013-06-04 | 2015-12-30 | Cellix Bio Private Ltd | Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes |
| CN103304471B (zh) * | 2013-07-12 | 2015-02-04 | 四川省惠达药业有限公司 | 一种甲磺酸罗哌卡因化合物、其制备方法及其药物组合物 |
| US9096537B1 (en) | 2014-12-31 | 2015-08-04 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of mucositis |
| NZ736131A (en) | 2014-09-26 | 2019-04-26 | Cellix Bio Private Ltd | Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders |
| ES2799309T3 (es) | 2014-09-29 | 2020-12-16 | Cellix Bio Private Ltd | Compuestos y composiciones para el tratamiento de esclerosis múltiple |
| US9173877B1 (en) * | 2014-11-05 | 2015-11-03 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of local pain |
| WO2016088132A1 (en) | 2014-12-01 | 2016-06-09 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis |
| SG11201705524SA (en) | 2015-01-06 | 2017-08-30 | Cellix Bio Private Ltd | Compositions and methods for the treatment of inflammation and pain |
| KR20180069782A (ko) | 2015-08-03 | 2018-06-25 | 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 | 하전 이온 채널 블록커 및 이용 방법 |
| US10828287B2 (en) | 2019-03-11 | 2020-11-10 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ion channel blockers and methods for use |
| AU2020235888A1 (en) | 2019-03-11 | 2021-09-30 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ION channel blockers and methods for use |
| US10780083B1 (en) | 2019-03-11 | 2020-09-22 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ion channel blockers and methods for use |
| MX2021010869A (es) | 2019-03-11 | 2022-01-19 | Nocion Therapeutics Inc | Bloqueadores de canales iónicos sustituidos por éster y métodos para su uso. |
| US10934263B2 (en) | 2019-03-11 | 2021-03-02 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ion channel blockers and methods for use |
| CN114828845A (zh) | 2019-11-06 | 2022-07-29 | 诺西恩医疗公司 | 带电的离子通道阻滞剂及其使用方法 |
| US10933055B1 (en) | 2019-11-06 | 2021-03-02 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ion channel blockers and methods for use |
| US12162851B2 (en) | 2020-03-11 | 2024-12-10 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ion channel blockers and methods for use |
| CN119118953A (zh) | 2020-03-11 | 2024-12-13 | 诺西恩医疗公司 | 带电的离子通道阻滞剂及其使用方法 |
| CN112294809B (zh) * | 2020-11-20 | 2022-03-29 | 四川大学华西医院 | 一种低毒性局部麻醉药及其制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE341404B (ja) * | 1967-05-18 | 1971-12-27 | Sterling Drug Inc |
-
1983
- 1983-08-01 DE DE8383902297T patent/DE3379266D1/de not_active Expired
- 1983-08-01 AU AU17796/83A patent/AU560367B2/en not_active Expired
- 1983-08-01 AT AT83902297T patent/ATE40994T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-08-01 WO PCT/NO1983/000029 patent/WO1985000599A1/en not_active Ceased
- 1983-08-01 EP EP83902297A patent/EP0151110B1/en not_active Expired
- 1983-08-01 JP JP58502459A patent/JPS60502054A/ja active Granted
-
1985
- 1985-03-26 DK DK135685A patent/DK153546C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-03-29 FI FI851266A patent/FI80020C/fi not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-09-28 MY MYPI87001989A patent/MY101904A/en unknown
-
1991
- 1991-10-22 SG SG879/91A patent/SG87991G/en unknown
- 1991-12-05 HK HK983/91A patent/HK98391A/en not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-07-10 CY CY1623A patent/CY1623A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK135685A (da) | 1985-03-26 |
| AU1779683A (en) | 1985-03-04 |
| DK153546B (da) | 1988-07-25 |
| AU560367B2 (en) | 1987-04-02 |
| EP0151110B1 (en) | 1989-03-01 |
| DK153546C (da) | 1988-12-05 |
| SG87991G (en) | 1991-11-22 |
| CY1623A (en) | 1992-07-10 |
| FI851266L (fi) | 1985-03-29 |
| FI80020C (fi) | 1990-04-10 |
| FI851266A0 (fi) | 1985-03-29 |
| HK98391A (en) | 1991-12-13 |
| DK135685D0 (da) | 1985-03-26 |
| DE3379266D1 (en) | 1989-04-06 |
| EP0151110A1 (en) | 1985-08-14 |
| WO1985000599A1 (en) | 1985-02-14 |
| JPS60502054A (ja) | 1985-11-28 |
| ATE40994T1 (de) | 1989-03-15 |
| FI80020B (fi) | 1989-12-29 |
| MY101904A (en) | 1992-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0559903B2 (ja) | ||
| US4695576A (en) | L-N-n-propylpipecolic acid-2,6-xylidide | |
| WO2019154287A1 (zh) | 一种季铵盐类化合物及其制备方法与用途 | |
| BG60411B2 (bg) | Бис-диметоксиметил(триметоксибензил)изохинолинови соли, получаване и фармацевтични състави,които ги съдържат | |
| UA54385C2 (uk) | N-заміщені азагетероциклічні карбонові кислоти та їх ефіри, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування | |
| CA2087104C (en) | Neuromuscular blocking agents | |
| KR960012204B1 (ko) | β-아미노에틸-치환된 페닐 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 아미드 | |
| US6413987B1 (en) | Dermal anesthetic agents | |
| KR930010702B1 (ko) | 아미노케톤 유도체의 제조방법 | |
| KR950000778B1 (ko) | 광학적 활성 벤질 알코올 화합물 및 그의 이용 | |
| CN110384698B (zh) | 一种适用于彩超引导下对臂丛神经麻醉的麻醉剂及其应用 | |
| WO1992020657A1 (en) | 2-(pyrrolidinyl-1-methyl)-piperidine derivatives and their use as kappa-recept or agonists | |
| TW202542126A (zh) | 季銨化合物及其藥物用途 | |
| JPS6043348B2 (ja) | 新規化合物またはその生理的に許容可能な塩及びこれらの製造法 | |
| US5288898A (en) | N-methylphenylserine alkyl ester derivatives and uses thereof | |
| KR910006982B1 (ko) | L-N-n-프로필피페콜산-2,6-크실리디드의 제조 방법 | |
| CA1217773A (en) | L-n-n propyl-pipecolic acid-2,6-xylidide and method for preparing the same | |
| IE55803B1 (en) | L-n-n-propylpipecolic acid-2,6-xylidide and method for preparing the same | |
| WO1988001614A1 (en) | RESOLUTION OF dl-METHYL 3-[4-(2-HYDROXY-3-ISOPROPYLAMINO)PROPOXY]PHENYLPROPIONATE [(dl-ESMOLOL)] | |
| RU2233280C1 (ru) | СОЛИ-10-ω-АРИЛОКСИАЛКИЛ-2,3,4,10-ТЕТРАГИДРОПИРИМИДО[1,2-A]БЕНЗИМИДАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ | |
| JPH08508044A (ja) | 新規シクロプロピル誘導体類、その調製法および応用 | |
| JPS6353989B2 (ja) | ||
| GB2061929A (en) | Tetrahydroisoquinolines | |
| JPS638111B2 (ja) | ||
| JPS6027671B2 (ja) | 薬剤として有用な新規のジフェニルプロピルアミノ−ピリジン化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20070901 Year of fee payment: 14 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080901 Year of fee payment: 15 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |