JPS638111B2 - - Google Patents

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JPS638111B2
JPS638111B2 JP53004764A JP476478A JPS638111B2 JP S638111 B2 JPS638111 B2 JP S638111B2 JP 53004764 A JP53004764 A JP 53004764A JP 476478 A JP476478 A JP 476478A JP S638111 B2 JPS638111 B2 JP S638111B2
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JP
Japan
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compound
quinuclidine
carboxylic acid
arrhythmia
xylidide
Prior art date
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Application number
JP53004764A
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English (en)
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JPS53109952A (en
Inventor
Otsupenhaimaa Edona
Kapurinsukii Eriizaa
Kooen Satsuson
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Mundipharma AG
Original Assignee
Mundipharma AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Mundipharma AG filed Critical Mundipharma AG
Publication of JPS53109952A publication Critical patent/JPS53109952A/ja
Publication of JPS638111B2 publication Critical patent/JPS638111B2/ja
Granted legal-status Critical Current

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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06Antiarrhythmics

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

【発明の詳现な説明】
本発明は有効な抗䞍敎脈剀であるこずが立蚌さ
れた化合物であるキヌクリゞン−−カルボン酞
の・−キシリゞド及びその補剀的に蚱容され
埗る塩、たたは抗䞍敎脈䜜甚のない、䟋えばキヌ
クリゞン−−カルボン酞キシリゞドのような関
連化合物の補法に係わる。本発明の補法ではキヌ
クリゞンカルボン酞を無氎クロロホルム及び塩化
オキサリル䞭でゞメチルアニリンず反応させるこ
ずによ぀お前蚘化合物を調補する。所期の化合物
は高収量、高玔床で調補される。 埓来䞍敎脈の治療にリドカむン及びこれに類䌌
の化合物が䜿甚され、冠状郚の治療手段ずしおも
䜿甚されおいるが、生物孊的半枛期が玄75分間に
すぎないので急死を招くような症候矀の予防に利
甚する事は䞍可胜である。たた、腞管からのリド
カむンの吞収は䞍充分であり、䜎血圧や神経毒な
どの有害な副䜜甚を呈し、治療指数薬物の耐容
量ず有効量ずの比は䜎い。さらに、代謝が迅速
であるため、充分な血挿濃床を維持するためには
静脈内持続点滎泚入法によ぀おリドカむンを投䞎
しなければならない。 埓぀お、抗䞍敎脈䜜甚を改善した補剀の開発を
目ざしお絶えず研究が掚進されお来た。 アクチボラゲツト・アストラAktiebolaget
Astraに付䞎されたフランス特蚱第1565045号
は匏 で衚わされる化合物矀を開瀺しおいる。䜆しR1
及びR2は氎玠、ハロゲンたたは䜎玚アルキルで
ある。この特蚱はたた、キヌクリゞンカルボン酞
をそのメチル゚ステルに倉換した埌沃化メチルマ
グネシりム及び適圓なアニリンの混合物で凊理す
るこずを特城ずする䞊蚘化合物矀の補法を開瀺し
おいる。䜆し、収率は䜎く、有害な副生物によ぀
お汚染される。 䞊蚘フランス特蚱は具䜓的な䟋ずしおキヌクリ
ゞン−−カルボン酞の・−キシリゞドを挙
げ、この化合物が抗䞍敎脈䜜甚及び局郚麻酔䜜甚
を有するこずを指摘しおいる。しかし本発明者等
の远詊により、この化合物は神経毒であり、有甚
な抗䞍敎脈䜜甚は党くないこずが刀明した。 ダヌルボムDahlbom及びドルビヌ
Dolbyは「アクタ・フアルマ・ス゚キカ
Acta Pharma.Suecica」第65号第277頁1969
幎発行に掲茉された論文に斌いお、化合物−
キヌクリゞン−−カルボニル−・−ゞメ
チルアニリンを含むキヌクリゞン−−カルボン
酞の各皮誘導䜓に぀いお報告し、各皮の薬理孊的
及び埮生物孊的䜜甚に぀いおこれらの化合物を詊
隓した結果、埮匱な局郚麻酔䜜甚以倖に䜕等の薬
理孊的効果がないこずを指摘しおいる。 䞊蚘「アクタ・フアルマ・ス゚キカ」の論文に
よれば、キヌクリゞンカルボン酞の塩酞塩を塩化
チオニルの存圚に斌いお還流䞋に䟋えば・−
ゞメチルアニリンのようなアニリンず反応させる
こずによ぀お䞊蚘化合物を調補する。しかし、こ
の反応は反応物を著しく倉色させ、組成は䞍明で
あるが所期の生成物を汚染する含硫物質を圢成す
る。この補法によ぀お埗られる䞍完党に粟補され
た生成物の収率は倚くの堎合理論倀の60を超え
るこずができない。 「アクタ・フアルマ・ス゚キカ」に蚘茉の教瀺
にも拘らず、キヌクリゞン−−カルボン酞の
・−キシリゞド及び補剀的に蚱容され埗るそ
の塩、䟋えば塩酞塩が有害な副䜜甚を䌎なうこず
なく高床の抗䞍敎脈䜜甚を呈するこずが本発明で
明らかにされた。フランス特蚱第1566045号が開
瀺したキヌクリゞン−−カルボン酞・−キ
シリゞドが神経毒性を䌎ない、有甚な䞍敎脈治療
効果を欠くず云う事実を考慮すればこれは驚くべ
きこずである。 本発明はキヌクリゞンカルボン酞及びアニリン
誘導䜓から匏 で衚わされるアミドを補造する方法、即ち、塩化
オキサリルの存圚に斌いお無氎クロロホルム䞭で
キヌクリゞンカルボン酞を適圓なアニリン誘導䜓
ず反応させるこずによ぀お䞊蚘匏で衚わされる化
合物を合成するこずを特城ずする補法に係わる。
䜆し、䞊蚘匏に斌いおR1及びR2は氎玠、ハロゲ
ンたたは䜎玚アルキルを衚わす。この補法を応甚
すれば理論倀の90以䞊の収率で玔粋な圢の所期
化合物を埗るこずができる。 埓぀お本発明の目的はキヌクリゞンカルボン酞
のアニリン誘導䜓、特に䞍敎脈治療効果を有する
キヌクリゞン−−カルボン酞の・−キシリ
ゞドの補法を提䟛するこずにある。 本発明のその他の目的及び利点は以䞋の説明及
び特蚱請求の範囲の蚘茉により明らかであろう。 䞊述の及びその他の目的に照らしお、本発明は
塩化オキサリルの存圚に斌いお無氎クロロホルム
䞭でキヌクリゞンカルボン酞たたはその酞添加
塩、䟋えば塩酞塩を還流䞋に適圓なアニリンず
反応させるこずによ぀おキヌクリゞン−−カル
ボン酞の・−キシリゞド及びこれに関連する
化合物を合成する補法を察象ずする。 既に指摘したように、キヌクリゞン−−カル
ボン酞の・−キシリゞドは神経毒であり、有
甚な抗䞍敎脈䜜甚を欠くが、その異性䜓、即ち匏 で衚わされるキヌクリゞン−−カルボン酞の
・−キシリゞドは副䜜甚をほずんど䌎なわず
にすぐれた抗䞍敎脈䜜甚を呈するず云う事実が本
発明で明らかにな぀た。䞍敎脈治療効果を埗るに
はキヌクリゞン−−カルボン酞の・−キシ
リゞドの生理適合性塩ならいかなる塩でも䜿甚で
きるが、奜たしくは適量の塩酞塩を䜿甚する。塩
酞塩は可溶性が高く入手し易いからである。 本発明による薬剀の有効な抗䞍敎脈䜜甚を立蚌
するため、キヌクリゞン−−カルボン酞の・
−キシリゞド塩酞塩䟿宜䞊以䞋に「化合物
」ず呌称するを公知の抗䞍敎脈剀ず比范する
ず共にキヌクリゞン−−カルボン酞の・−
キシリゞド塩酞塩䟿宜䞊以䞋に「化合物」ず
呌称するずも比范した。 䞋蚘の実斜䟋は本発明補法の理解を容易にする
ためのものであり、本発明をこれらの実斜䟋に制
限するものではない。 実斜䟋  この実斜䟋は本発明の補法を利甚したキヌクリ
ゞン−−カルボン酞の・−キシリゞド塩酞
塩化合物の補造に関する実斜䟋である。 キヌクリゞン−−カルボン酞の塩酞塩2.5
0.013モルを無氎の䞔぀アルコヌルを含たない
クロロホルム150c.c.に溶かした。塩化オキサ
リル10mlを添加し、倧気䞭の氎分から遮断さ
れたガラス装眮内で時間に亘りこの混合物を還
流させた埌、溶媒を蒞発させお也燥した。 次いで無氎の䞔぀アルコヌルを含たないクロロ
ホルム100mlに・−ゞメチルアニリン
0.025モルを溶かした溶液で混合物を凊理し、
時間に亘぀お還流させた。蒞溜80℃のオむル
バスにより揮発性溶媒を残らず陀去し、残留分
を3Nの䜎枩塩酞氎溶液25mlで凊理した。 透明酞溶液郚分を少量の䞍可溶性残留分からデ
カントし、氎酞化ナトリりム氎溶液でPHを
4.5に調敎し、゚ヌテル25mlで床抜出し、
゚ヌテル抜出物を廃棄した。PHをたで䞊げ、氎
溶液を再び゚ヌテル25mlで抜出した。゚ヌテ
ル抜出物には回収された・−ゞメチルアニリ
ンが含たれおいた。氎溶液を匷アルカリ性にする
ず、沈柱物ずしお所期の化合物が埗られた。これ
をクロロホルム50mlで抜出し、枛圧䞋でクロ
ロホルム溶液を蒞発也燥させ、残留分を塩化
氎玠メタノヌル溶液200mlに溶かし、埗られた溶
液を再び蒞発也燥させた。メタノヌル及び゚ヌテ
ルの混合物から残留分を再結晶させ
た。収量塩酞塩化合物融点234−236℃
。濃瞮によ぀お母液から远加量0.5が
回収された。玔粋化合物の総収量は理論倀の91
であ぀た。 しかし、本発明の塩化オキサリルの代りに塩化
チオニルを利甚しお䞊蚘補法を実斜した結果、反
応混合物に著しい倉色が起こり、組成䞍明の硫黄
含有物質が圢成され、これが所期の生成物を汚染
し、その結果、䞀郚粟補された生成物の収率が理
論倀の60たたはそれ以䞋にずどた぀た。 実斜䟋  この実斜䟋は本発明の補法を利甚したキヌクリ
ゞン−−カルボン酞の・−キシリゞド塩酞
塩化合物の合成に関する実斜䟋である。 キヌクリゞン−−カルボン酞の塩酞塩1.5
0.0078モルを無氎の䞔぀アルコヌルを含たな
いクロロホルム100mlに溶かした。塩化オキサリ
ルmlを添加し、倧気䞭の氎分から遮断され
たガラス装眮内で透明混合物を時間に亘぀お還
流させ、溶媒を蒞発也燥させた。無氎の䞔぀アル
コヌルを含たないクロロホルム50mlに・−ゞ
メチルアニリン1.50.0125モルを溶かした
溶液で混合物を凊理し、時間に亘぀お還流させ
た。 80℃のオむルバスで蒞溜するこずにより揮発性
溶媒を陀去し、残留分を3Nの䜎枩塩酞氎溶液に
溶かし、少量の䞍可溶残留分から䞊柄み溶液をデ
カントした。氎酞化ナトリりム氎溶液を添加
しお透明溶液のPHを5.5に調敎しおから、゚ヌテ
ル25mlで抜出した。゚ヌテル抜出物には回収され
た・−ゞメチルアニリンが含たれおいた。氎
酞化ナトリりムで氎盞を匷アルカリ性にしおから
クロロホルム100mlで抜出した。クロロホルム抜
出溶液を蒞発也燥させ、残留分を掻動係数、ク
ロマトグラフむヌ玚の䞭性アルミナから成る盎埄
cm、長さ50cmの塔の頂郚に積局させた。玄
のベンれンで溶離凊理するこずにより䞍玔物を掗
滌した。次に化合物をクロロホルム500c.c.
で溶離凊理した。回収したクロロホルム溶液を蒞
発也燥させ、残留分を塩化氎玠メタノヌル溶
液100c.c.に溶かし、この溶液を蒞発させ、メ
タノヌル及び゚ヌテルの混合物から残
留分を再結晶させお塩酞塩化合物を埗た。
収量は理論倀の50、融点は216℃であ぀
た。 以䞊に述べた化合物の補法はキヌクリゞン−
−カルボン酞をそのメチル゚ステルに倉換し、
これを沃化メチルマグネシりム及び・−ゞメ
チルアニリンの混合物で凊理するフランス特蚱第
1566045号に蚘茉の補法よりもはるかにたさ぀お
いる。即ち、本発明の補法は高い収率ず玔床を達
成する。これに反しお、本発明の補法に斌いお䜿
甚される塩化オキサリルの代りに塩化チオニルを
代甚しお化合物を調補しようずすれば、キヌク
リゞン−−カルボン酞に著しい分解が起こり、
組成䞍明のタヌル状含硫物質が圢成されるから、
枬定できるほどの収量は埗られない。 化合物の抗䞍敎脈䜜甚、その他の薬理特性及
び副䜜甚を公知の抗䞍敎脈剀ず比范する䞀方、化
合物ずも比范した結果を以䞋に詳述する。 䜓重が20−25のICRアルビノマりス〓に
薬剀の0.5溶液を腹腔内泚射しお化合物の毒
性を枬定した。匹ず぀のグルヌプに分けお投薬
した。被隓䜓分析によ぀お埗られたLD50は60±
mgKgであ぀た。 化合物は他の䞭枢䜜甚性薬剀ずの間に盞互䜜
甚を瀺さなか぀たが、これは䞭枢神経系に察する
掻性が化合物に欠けおいるこずの蚌拠であるず
考えられる。メトラゟヌルを投䞎する30、60及び
90分前に化合物を腹腔内泚射した結果、メトラ
ゟヌル投䞎で誘発される痙攣メトラゟヌル100
mgKgに察しお化合物は圱響を瀺さなか぀
た。オキ゜トレモリンoxotremorine投䞎の
30分前に化合物を腹腔内泚射した結果、オキ゜
トレモリンで誘発される振顫オキ゜トレモリン
20ΌKg腹腔内泚射に察しお圱響を瀺さなか
぀た。化合物を腹腔内泚射しお30分埌にむンド
クロン〔Indoklonヘキサフルオロゞ゚チル゚
ヌテルCF3CH2−−CH2CF3の商暙名〕を
吞入させるか、たたは30ボルトの電気シペツクを
䞎えた結果、むンドクロンによる発䜜たたは電気
シペツクによる発䜜に察しお化合物が圱響しな
いこずが刀明した。 意識のある健康な犬に15−30秒に亘぀おmg
Kgの化合物を静脈泚射した結果、察照ず比范し
お姿勢、行動たたは情調に著しい倉化は芋られな
か぀た。 意識のある健康な犬に化合物を静脈泚射しお
正垞な心臓に察する圱響を怜査する為に、泚射埌
時間に亘぀お心電図のリヌドをモニタヌし
た。合蚈頭に察し、mgKgを回だけ投䞎し
た堎合ず、30−60分に亘぀おmgKg、mgKg
及びmgKgに分けお蚈mgKgを环加した堎合
ずを芳察した結果、心電図に倉化は認められなか
぀た。 心臓内に䞀過性の高い化合物の濃床を埗るた
め、件だけmgKgを床に䞔぀速かに投䞎し
た。QRS波の幅が広が぀たが、そのほかに毒性
効果を瀺す城候は認められなか぀た。心電図は15
分以内に垞態に埩垰した。 ネンブタヌル麻酔した犬ネンブタヌル25mg
Kgに察し、30分に亘぀おmgKg、mgKg及
びmgKgに分けお化合物を蚈mgKg环加的
に静脈泚射したずころ、心電図に倉化は認められ
なか぀た。 ネンブタヌル麻酔した猫では犬ず異なる反応が
認められた。34分に亘぀お少しず぀合蚈mgKg
の化合物を投䞎した結果、QRS波が巊方ぞ移
動した。mgKg及び10.5mgKgをそれぞれ环加
投䞎した䟋ではQRS波の幅が広が぀たが、掞性
拍動sinusrhythmは維持された。䟋えば16.5
mgKg环加ず云うように投䞎量を増やした䟋
では第玚AVブロツクが珟われた。波が広く
なるこずから明らかなように心房䌝達速床は䜎䞋
した。この段階で投薬を䞭断すれば40分埌に激し
い毒性効果は消え、心臓が正垞な掞性拍動に埩垰
するず思われる。さらに倧量の、䟋えば7.5mg
Kgの化合物を投䞎するず环蚈投䞎量24mg
Kg、高床のAVブロツクが珟われ、続いお心臓
が停止した。 りアバむンによ぀お誘発される䞍敎脈に぀いお
実斜した詊隓に぀いお以䞋に説明する。 〓及び♀の猫1.8−3.4Kgをネンブタヌル
40mgKg腹腔内泚射で麻酔した。呌吞路を確
保するため気管にカニナヌルを挿入した。ネンブ
タヌル投䞎から他の薬剀の投䞎たでに呌吞困難が
芳察された堎合に限り人工呌吞を採甚した10ä»¶
のうち件。血圧枬定及び薬剀投䞎のために倧
腿動脈及び倧腿静脈にそれぞれカニナヌルを挿入
した。グラス型ポリグリフGrass
Model7polygraphにより心電図のリヌドを
終始モニタヌした。投䞎薬剀溶液はすべお食塩氎
䞭の溶液ずした。぀の態様でりアバむンを投䞎
するこずにより䞍敎脈を誘発した。即ち、30分毎
に少量ず぀泚射するか、あるいは連続的に泚入し
た。少くずも時間に亘り合蚈75−80ΌKgを
投䞎した埌心宀性頻脈VTが起こるのが普通
である。 䞍敎脈誘発埌、30秒に亘りmg0.2mlKg量
の化合物を静脈泚射した。倚くの堎合、この凊
眮をもう床繰返えしたが、時間以内に䞍敎脈
が再発した堎合、投䞎量を0.5mgKgに枛らした。
比范のため、同じ芁領でリドカむンを投䞎した。 雑皮犬を䜿甚した他の実隓ではネンブタヌル
25mgKgを静脈泚射しお麻酔しおから、30分
間隔で40ΌKg、20ΌKg及び10ΌKgず云
うように次第に枛量しながらりアバむンを投䞎し
お䞍敎脈を誘発した。次いで䞋蚘のように化合物
による治療を実斜した。 りアバむンを环加的に70−90ΌKg猫に投䞎
しお定垞的な䞍敎脈状態ずしおから10分埌に回
の治療投薬ずしお化合物をmgKg投䞎した結
果、同䞀条件䞋でリドカむンを投䞎した堎合より
もはるかに長時間に亘぀お心電図の著しい改善が
持続した。化合物で治療した猫に関する結果を
衚に、リドカむン治療の結果を衚にそれぞれ
掲瀺する。 犬では化合物の回投䞎mgKgで心宀
性頻脈VTが正垞な掞性拍動に埩旧した。45
分埌に䞍敎脈が再発した堎合には最初の投䞎量の
に盞圓する化合物を远加投䞎するこずで正
垞な掞性拍動に埩旧させるこずができた衚。
【衚】
【衚】
【衚】 略字は衚ず同じ。
〓11及び12では4mgKg、13では1.6mgKgの量
で1回だけリドカむンHClを静脈泚射した。
〓〓䞍敎脈が再発した。
【衚】 略字は衚ず同じ。
〓この時間埌に䞍敎脈が再発したが0.25mgKg
のEO−122を1回静脈泚射するこずによ぀お抑制
された。
意識のある犬に斌ける閉塞性䞍敎脈に察しお化
合物を非経腞投䞎し、その効果を評䟡した。閉
塞効果を埗るため、頭の犬に斌いお巊前䞋行冠
状動脈を結玮した。䞍敎脈が珟われたが〜日
埌に自然回埩した。 化合物を結玮埌24時間以内に床、48時間以
内に床投䞎した。24時間以内に回mgKgを
静脈泚射したずころ、20分間に亘り䞭断のない完
党な掞性拍動が回埩し、以埌−時間に亘぀お
SR、VT及びVPBが混ざり合぀お珟われた。続
く24時間以内の投薬ではも぀ず少量で、䟋えば
1.5mgKgで同じ成果を埗た。埓぀お治療的血䞭
濃床は5Όc.c.及び2.5Όc.c.であ぀た。 同じ犬にリドカむンmgKgを静脈泚射したが
党く効果がないか、あるいは効果が極めお短時間
しか持続しなか぀た。リドカむンの投䞎は化合物
投䞎の時間前たたは時間埌ずしたが、これ
だけの間隔を眮けば化合物ず効果が环加しない
ずの仮定に基づく。 意識のある犬に斌いお䞊蚘の劂き閉塞凊眮を斜
しお誘発した䞍敎脈に察する化合物の経口投䞎
による効果を評䟡する詊隓をも実斜した。 䞊述のように巊前䞋行冠状動脈を結玮しお䞍敎
脈を誘発した埌、15−20mgKgの化合物を−
個のれラチン・カプセルに分けお経口投䞎し、
その際、埮粉化や垌釈剀たたはキダリアずの混合
のような予備凊理を行わなか぀た。いずれの䟋で
も正垞な掞性拍動を回埩する完党な効果を瀺した
が、症状の重さに応じお投薬埌11−60分の遅延を
䌎な぀た。 閉塞による䞍敎脈症状を呈する意識のある犬に
぀いお化合物の薬効パラメヌタを評䟡した。
回の治療投䞎量を静脈泚射した埌、静脈血サンプ
ルを䞀定の時間間隔で採取し、これにヘパリンを
添加し、ガスクロマトグラフむにより化合物含
有分を分析枬定した。この分析で䞋蚘のデヌタを
埗た。 生物孊的半枛期t1/2 〜時間 分垃t1/2t1/2for distribution 分間 分垃容積volume of distribution
0.2Kg䜓重 有効血䞭濃床 2.5−5Όml 経口投䞎された化合物の生物孊的効力を、意
識のある健康な犬に7.5mgKgを投䞎した結果で
評䟡した。尚、前蚘7.5mgKgは個のれラチ
ン・カプセルに分け、咜喉から滑り萜ずした。ピ
ヌク血䞭濃床は消化埌時間埌に珟われ、1.5−
2Όml皋床であ぀た。消化埌時間以内に消
化された薬剀の玄30が吞収された。このこずは
吞収・排泄耇合動向combined absorption−
elimination kineticsのAUC曲線䞋方域を
枬定するこずで裏付けるこずができた。麻酔を斜
されおいない䞍敎脈の犬では薬剀の生物孊的効力
は同皋床ず考えられる。 次に化合物の䞻な性質をリドカむンず察比し
ながら䞀括しお瀺す。
【衚】
【衚】 以䞊の詊隓結果から明らかなように、本発明の
化合物はリドカむンの抗䞍敎脈䜜甚を具えるだ
けでなく、その他にも倚くの薬理的長所を具えお
いる。即ち、生物孊的半枛期が長いから連続泚入
の圢で投薬する必芁がない経口投䞎埌の生物孊
的効力が高いから反埩泚射の必芁がない䜎血圧
や䞭枢神経系刺激のような副䜜甚がない。たた化
合物は肝臓によ぀お著しく倉性するこずがな
い。埓぀お、本発明では䞻剀ずしおの化合物ず
その薬理的に有効な酞添加塩を回だけたたは反
埩しお静脈泚射するこずにより急性心筋梗塞に続
く䞍敎脈を治療するこずができ、患者を本栌的な
治療斜蚭ぞ移す前たたはその途䞭に緊急甚ずしお
利甚するこずができ、ゞギタリス䞭毒に起因する
䞍敎脈の治療に利甚でき、継続治療甚ずしお経口
投䞎方匏で利甚するこずもできる。 既に指摘した通り、䞊蚘の䜜甚効果を達成でき
るのはキヌクリゞン−−カルボン酞の・−
キシリゞド及びその生理適合性の酞添加塩だけで
あり、その異性䜓であるキヌクリゞン−−カル
ボン酞の・−キシリゞドは神経毒を有するだ
けでなく、有効な䞍敎脈治療効果に欠ける。この
こずは化合物、即ち、フランス特蚱第1566045
号の補法でも本発明の補法でも調補されるキヌク
リゞン−−カルボン酞の・−キシリゞド塩
酞塩に関する詊隓によ぀お立蚌される。化合物
をアルビノマりスに腹腔内投䞎した結果、䞋蚘の
症状が珟われた。投 侎 量 䜜 甹 効 果 20−30mgKg 興奮、移所運動が増倧 40−60mgKg 神経䞭毒、運動倱調、郚分麻痺 100mgKg 臎死量。死因は呌吞困難ず芋られ
る。 薬剀により誘発した䞍敎脈に察する化合物の䜜
甚効果 あらかじめネンブタヌルで麻酔しおある2.7Kg
の猫に時間に亘り合蚈70ΌKgのりアバむン
をゆ぀くり泚入するこずによ぀お䞍敎脈を発生さ
せた。この段階で心電図は䞻ずしお心宀性早期拍
動期倖収瞮及び心宀頻脈による䞍敎脈の明ら
かな兆候を瀺した。化合物を1.1mgKgの割合
で静脈泚射したずころ、现動が起こり、死に至぀
た。 冠状動脈閉塞により誘発した䞍敎脈に察する化合
物の䜜甚効果 000番絹糞で巊前䞋行冠状動脈を結玮するこず
により䜓重15Kgの犬に䞍敎脈を発生させた。手術
の24時間埌、䞍敎脈、䞻ずしお心宀性頻脈の明ら
かな兆候が心電図に珟われた。mgKgの割合で
化合物を静脈泚射したが、心電図に短時間僅か
に改善の兆候が珟われたに過ぎなか぀た。その反
面、異垞な興奮や銖を暪に振るなどの神経䞭毒症
状がは぀きり芳察された。 以䞊の結果に照らしお化合物を抗䞍敎脈剀ず
しお䜿甚できないこずは明癜である。 以䞊本発明の補法を特に化合物及びの調補
に関連しお説明したが、䞀般的には匏 で衚わされるキヌクリゞンカルボン酞を無氎クロ
ロホルム䞭で塩化オキサリルの存圚に斌いお匏 で衚わされるアニリンず反応させるこずにより察
応のキヌクリゞンカルボン酞キシリゞドを生成さ
せ、これを回収するこずを特城ずする䞊蚘化合物
、及びこれに類䌌の化合物の補法であるこず
は云うたでもない。尚䞊蚘匏䞭のR1及びR2は先
に述べたのず同様の内容を衚わすものずする。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  R1及びR2が氎玠、ハロゲン及び䜎玚アルキ
    ルから成る矀から遞ばれるずしお、匏 で衚わされる化合物の補法であ぀お、匏 で衚わされるキヌクリゞンカルボン酞を無氎クロ
    ロホルム䞭で䞔぀塩化オキサリルの存圚に斌い
    お、R1及びR2が䞊蚘ず同じ意味を持぀ずしお匏 で衚わされるアニリンず反応させ、圢成された前
    蚘キヌクリゞンカルボン酞のアニリン誘導䜓を回
    収するこずを特城ずするキヌクリゞンカルボン酞
    誘導䜓の補法。  反応物を還流させるこずによ぀お前蚘反応を
    行なわせる特蚱請求の範囲第項に蚘茉の補法。  前蚘キヌクリゞンカルボン酞がキヌクリゞン
    −−カルボン酞及びキヌクリゞン−−カルボ
    ン酞から成る矀から遞択され、前蚘アニリンが
    ・−ゞメチルアニリンである特蚱請求の範囲
    第項に蚘茉の補法。
JP476478A 1977-01-19 1978-01-19 Production of quinoqulisine carboxylic acid xylyside having antiiarrhythmia action Granted JPS53109952A (en)

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