JPH0559914B2 - - Google Patents
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- JPH0559914B2 JPH0559914B2 JP59279455A JP27945584A JPH0559914B2 JP H0559914 B2 JPH0559914 B2 JP H0559914B2 JP 59279455 A JP59279455 A JP 59279455A JP 27945584 A JP27945584 A JP 27945584A JP H0559914 B2 JPH0559914 B2 JP H0559914B2
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Description
本発明は極めて優れた抗菌活性を示す新規ピリ
ドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその
塩に関する。
更に詳しくは、本発明の化合物は下記一般式
（式中、R1は低級アルキル基を有していてもよ
いチエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソ
オキサゾリルまたはピリジル基を意味し、R2は
下記式で表わされる基
The present invention relates to novel pyridonecarboxylic acid derivatives, esters thereof, and salts thereof, which exhibit extremely excellent antibacterial activity. More specifically, the compound of the present invention has the following general formula: (In the formula, R 1 means a thienyl, thiazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, or pyridyl group that may have a lower alkyl group, and R 2 is a group represented by the following formula.
【式】または[expression] or
【式】
を意味し、ここにR3は水素原子または低級アル
キル基を意味し、R4は水素原子、ヒドロキシ基、
アミノ基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ
基、アミノ低級アルキル基、またはモノもしくは
ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基を意味し、
R5は３位もしくは４位に結合する水素原子また
は低級アルキル基を意味する。）
で表わされるピリドンカルボン酸誘導体、そのエ
ステルおよびその塩である。
本明細書において、低級アルキル基とは炭素原
子１ないし３個を有するアルキル基を意味する。
本発明の化合物の塩は、酢酸、乳酸、コハク
酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、マロン酸、
グルコン酸等の有機酸との塩、アスパラギン酸、
グルタミン酸等のアミノ酸との塩、或いは塩酸、
リン酸等の無機酸との塩、或いは式［］の化合
物のナトリウム、カリウム、亜鉛、銀等の金属
塩、或いは有機塩基との塩である。
式［］の化合物のエステルとは、化合物
［］のメチルエステル、エチルエステル等の低
級アルキルエステル、或いは加水分解することに
より又は生体内で容易に脱離されて化合物［］
になる様な公知のエステル、例えばピバロイルオ
キシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシ
エチルエステル、ジメチルアミノエチルエステル
や１−ピペリジニルエチルエステル等のアミノエ
チルエステル類、５−インダニルエステル、フタ
リジルエステル等を意味する。
本発明の化合物は、また水和物としても存在し
得る。従つて、この様の形のものも当然本発明の
化合物に包含される。
本発明の化合物には、その７位の置換基R2に
不斉炭素原子を有するものが含まれ、それらは光
学活性体として存在し得る。従つて、これらの光
学活性体は本発明の化合物に包含される。
更にまた、本発明化合物には、その７位の置換
基R2に２個の不斉炭素原子を有することができ、
従つて異なる立体異性体（シス型、トランス型）
として存在し得るものがある。これらの立体異性
体もまた、本発明の化合物に包含される。
本発明の化合物の製造法につき以下に説明す
る。
本発明の化合物は、下記一般式
（式中、Ｚは後記環状アミン誘導体と置換し得る
官能基を意味し、R1は前掲と同じ）。
で表わされるカルボン酸またはそのエステル（好
ましくは低級アルキルエステル）と下記一般式
R2−Ｈ ［］
（式中、R2は前掲と同じ。）
で表わされる環状アミン誘導体を反応せしめ、生
成物を常法により単離することにより製造するこ
とができる。
式［］のＺで示した反応性官能基としては、
ハロゲン原子、アリールスルホニル、アリールス
ルフイニル、低級アルキルスルホニル、低級アル
コキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフ
イニル、アリールスルホニルオキシ、低級アルキ
ルスルホニルオキシ等が挙げられる。
本反応は、エタノール、アセトニトリル、ジオ
キサン、ジメチルホルムアミド、トルエン、キシ
レンの如き不活性溶媒中、10〜180℃、好ましく
は20〜150℃において、原料化合物［］または
そのエステルと［］とを５〜120分間、通常は
20〜60分間混合攪拌することにより実施できる。
原料化合物［］の原料化合物［］またはその
エステルに対する使用量は当量ないしやゝ過剰量
である。原料化合物［］またはそのエステルの
Ｚと官能基の種類により、反応の結果塩酸等の酸
が副生するので、かかる場合には酸受容体を使用
するのが一般的であるが、原料化合物［］を過
剰に用い、酸受容体としての役割が兼ねさせても
よい。
また、本反応で使用される原料化合物［］
は、可能ならば、その[Formula], where R 3 means a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 4 represents a hydrogen atom, a hydroxy group,
means an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group, an amino-lower alkyl group, or a mono- or di-lower alkylamino lower alkyl group,
R 5 means a hydrogen atom or a lower alkyl group bonded to the 3rd or 4th position. ) Pyridonecarboxylic acid derivatives, esters thereof, and salts thereof. As used herein, a lower alkyl group means an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. Salts of the compounds of the present invention include acetic acid, lactic acid, succinic acid, methanesulfonic acid, maleic acid, malonic acid,
Salts with organic acids such as gluconic acid, aspartic acid,
Salts with amino acids such as glutamic acid, or hydrochloric acid,
These are salts with inorganic acids such as phosphoric acid, metal salts such as sodium, potassium, zinc, silver, etc. of the compound of formula [], or salts with organic bases. The ester of the compound of the formula [] refers to a lower alkyl ester such as methyl ester or ethyl ester of the compound [], or a compound [] that is easily eliminated by hydrolysis or in vivo.
Known esters such as pivaloyloxymethyl ester, ethoxycarbonyloxyethyl ester, aminoethyl esters such as dimethylaminoethyl ester and 1-piperidinylethyl ester, 5-indanyl ester, phthalidyl ester etc. Compounds of the invention may also exist as hydrates. Therefore, compounds of this type are naturally included in the compounds of the present invention. The compounds of the present invention include those having an asymmetric carbon atom in the substituent R 2 at the 7-position, and they may exist as optically active forms. Therefore, these optically active substances are included in the compounds of the present invention. Furthermore, the compound of the present invention may have two asymmetric carbon atoms in the substituent R 2 at the 7-position,
Therefore different stereoisomers (cis, trans)
There are things that can exist as These stereoisomers are also included in the compounds of the present invention. The method for producing the compound of the present invention will be explained below. The compound of the present invention has the following general formula: (In the formula, Z means a functional group that can be substituted with the cyclic amine derivative described later, and R 1 is the same as above). A carboxylic acid or its ester (preferably a lower alkyl ester) represented by the following formula is reacted with a cyclic amine derivative represented by the following general formula R 2 -H [] (wherein R 2 is the same as above) to form a product. It can be produced by isolation using conventional methods. The reactive functional group shown by Z in formula [] is
Examples include halogen atom, arylsulfonyl, arylsulfinyl, lower alkylsulfonyl, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkylsulfinyl, arylsulfonyloxy, and lower alkylsulfonyloxy. In this reaction, the raw material compound [ ] or its ester and [ 120 minutes, usually
This can be carried out by mixing and stirring for 20 to 60 minutes.
The amount of starting compound [] to be used is equivalent to or slightly in excess of starting compound [] or its ester. Depending on Z of the raw material compound [ ] or its ester and the type of functional group, an acid such as hydrochloric acid may be produced as a by-product as a result of the reaction. In such cases, it is common to use an acid acceptor; ] may be used in excess to serve as an acid acceptor. In addition, the raw material compounds used in this reaction []
If possible, that
【式】またはR4−の部
分をアセチル等で保護した形で用い、反応完了後
常法によりその保護基を除去してもよい。
原料化合物［］またはそのエステルは、参考
例１および２に記載の方法或いはこれに準じた方
法で製造し得る。原料化合物［］は参考例３お
よび４に記載の方法或いはこれに準じた方法で製
造し得る。
上記方法により得られる本発明の化合物がエス
テルである場合、そのエステル部分を常法により
加水分解することにより、式［］の化合物に変
換することができる。更には、必要に応じ式
［］の化合物を常法によりエステル化し、式
［］の化合物のエステルに導くこともできる。
この様にして製造される本発明の化合物は、常
法に従い単離、精製される。単離、精製条件によ
つて、塩の形、遊離カルボン酸や遊離アミンの形
で得られるが、これらは、目的に応じて相互に変
換され、目的とする形の本発明の化合物が製造さ
れる。
本発明の化合物の立体異性体（シス型、トラン
ス型）は、通常の方法、例えば分別結晶、クロマ
トグラフイー分離等により、互いに分離すること
ができる。尚、シス型或いはトランス型の配置を
有する化合物［］を用い、上記方法によつて、
それぞれシス型、トランス型の配置を有する本発
明の化合物を製造することもできる。
本発明の化合物の光学活性体は、公知の方法を
適用することによつて、分離することが可能であ
る。
かくして得られる化合物［］、そのエステル
およびその塩はいずれも新規化合物である。特に
化合物［］およびその塩は極めて優れた抗菌活
性を示すので、抗菌剤として価値あるものであ
る。化合物［］またはその塩はこれを人体およ
び、動物用医薬は勿論のこと、魚病薬、農薬、食
品の保存剤等としても使用することが可能であ
る。また、化合物［］のエステル体は化合物
［］の合成原料として勿論価値あるものである
が、その他にこの化合物が生体内において容易に
化合物［］に変換する場合には、化合物［］
と同等の作用効果を発揮し得るので、抗菌剤とし
ても有用な化合物である。
次に本発明の化合物の抗菌活性について、以下
にデータを挙げる。[Formula] or R 4 - may be used in a protected form with acetyl or the like, and after completion of the reaction, the protecting group may be removed by a conventional method. The starting compound [ ] or its ester can be produced by the method described in Reference Examples 1 and 2 or a method analogous thereto. The starting compound [ ] can be produced by the method described in Reference Examples 3 and 4 or a method analogous thereto. When the compound of the present invention obtained by the above method is an ester, it can be converted into a compound of formula [] by hydrolyzing the ester moiety by a conventional method. Furthermore, if necessary, the compound of formula [] can be esterified by a conventional method to lead to an ester of the compound of formula []. The compound of the present invention produced in this manner is isolated and purified according to conventional methods. Depending on the isolation and purification conditions, it can be obtained in the form of a salt, a free carboxylic acid, or a free amine, but these can be mutually converted depending on the purpose to produce the compound of the present invention in the desired form. Ru. Stereoisomers (cis, trans) of the compounds of the invention can be separated from each other by conventional methods, such as fractional crystallization, chromatographic separation, and the like. In addition, by the above method using a compound [] having a cis or trans configuration,
It is also possible to produce compounds of the invention having cis and trans configurations, respectively. Optically active forms of the compounds of the present invention can be separated by applying known methods. The compound thus obtained, its ester, and its salt are all new compounds. In particular, compound [] and its salts exhibit extremely excellent antibacterial activity and are therefore valuable as antibacterial agents. The compound [ ] or its salt can be used not only as a medicine for the human body and animals, but also as a medicine for fish diseases, an agricultural chemical, a food preservative, and the like. In addition, the ester form of compound [] is of course valuable as a raw material for the synthesis of compound [], but in addition, when this compound is easily converted into compound [] in the living body, compound []
It is also a useful compound as an antibacterial agent because it can exhibit the same effect as that of antibacterial agents. Next, data regarding the antibacterial activity of the compounds of the present invention are listed below.
【表】
本発明の化合物を人に抗菌剤として使用する場
合、その投与量は、年令、体重、症状、投与経
路、投与回数等により異なるが、１日当り５mg〜
５ｇを１回ないし数回に分けて投与することが推
奨される。投与経路は経口、非経口のいずれでも
よい。
本発明の化合物は原末のままでもよいが、通常
製剤用担体と共に調製された形で投与される。そ
の具体例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
細粒剤、散剤、シツロプ剤、注射剤等が挙げられ
る。これらの製剤は常法に従つて調製される。経
口用製剤担体としては、デンプン、マンニツト、
結晶セルロース、CMC Na等の製剤分野におい
て常用され、かつ本発明の化合物と反応しない物
質が用いられる。注射用担体としては、水、生理
食塩水、グルコース溶液、輸液剤等の注射剤の分
野で常用される担体が挙げられる。
次に実施例および参考例を挙げて本発明化合物
の製造法を更に具体的に説明する。
参考例 １
７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−チエニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル：
(1) 公知化合物、２，６−ジクロロ−５−フルオ
ロニコチノニトリル60ｇを濃硫酸中65〜75℃で
１時間加熱する。水を加えて更に100〜110℃で
２時間加熱して２，６−ジクロロ−５−フルオ
ロニコチン酸59.8ｇを得る。
m.p.155〜156℃
(2) この化合物45.2ｇを塩化チオニルで処理し
て、２，６−ジクロロ−５−フルオロニコニン
酸クロリド47.5ｇを油状物として得る。
(3) この化合物47.5ｇを無水エーテル中、エトキ
シマグネシウムマロン酸ジエチルと反応させ
て、２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノ
イルマロン酸ジエチルを油状物として得る。こ
れに水と触媒量のＰ−トルエンスルホン酸を加
え、140℃で２時間加熱して、２，６−ジクロ
ロ−５−フルオロニコチノイル酢酸エチル46ｇ
を得る。
m.p.69〜70℃
(4) この化合物12ｇをオルトギ酸エチルと無水酢
酸で処理して、２−（２，６−ジクロロ−５−
フルオロニコチノイル）−３−エトキシアクリ
ル酸エチルとし、次いでこの化合物に、エタノ
ール中室温下で２−アミノチオフエン塩酸塩の
塩化第２錫錯塩とトリエチルアミンを反応させ
て、２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロニ
コチノイル）−３−（２−チエニルアミノ）アク
リル酸エチル15ｇを得る。m.p.114℃
(5) この化合物15ｇを無水ジオキサン中でカリウ
ムｔ−ブトキシドと反応させて、７−クロロ−
６−フルオロ−１−（２−チエニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸エチル9.5ｇを得る。
m.p.193〜195℃
参考例 ２
参考例１の方法に準じて以下の化合物を製造す
る。
(1) ７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−チア
ゾリル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
m.p.182〜184℃
(2) ７−クロロ−６−フルオロ−１−（３−メチ
ル−５−イソチアゾリル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸エチル m.p.179〜180℃
(3) ７−クロロ−６−フルオロ−１−（３−イソ
オキサゾリル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ酸エチ
ル m.p.210〜212℃
(4) ７−クロロ−６−フルオロ−１−（５−メチ
ル−３−イソオキサゾリル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸エチル m.p.168〜169℃
(5) ７−クロロ−６−フルオロ−１−（５−イソ
オキサゾリル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ酸エチ
ル m.p.147〜148℃
(6) ７−クロロ−１−（３，５−ジメチル−４−
イソオキサゾリル）−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸エチルm.p.248〜250℃
(7) ７−クロロ−６−フルオロ−１−（３−ピリ
ジル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
m.p.208〜209℃
(8) ７−クロロ−６−フルオロ−１−（４−ピリ
ジル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
m.p.252〜253℃
(9) ７−クロロ−６−フルオロ−１−（４−イソ
オキサゾリル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エ
チルm.p.187〜189℃
(10) ７−クロロ−６−フルオロ−１−（３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸エチル m.p.182〜183℃
参考例 ３
３−アセチルアミノ−４−メチルピロリジン：
３−アミノ−１−ベンジル−４−メチルピロリ
ジン（特開昭55−22699参照）に無水酢酸を反応
させて、３−アセチルアミノ−１−ベンジル−４
−メチルピロリジンを油状物として得る。IRス
ペクトル：3300、1650cm-1。この化合物を５％パ
ラジウム−炭素の存在下に接触還元して、３−ア
セチルアミノ−４−メチルピロリジンを油成物と
して得る。
参考例 ４
３−アセチルアミノ−３−メチルピロリジン：
１−ベンジル−３−ピロリドン［J.Org.
Chem.、30、740（1965）参照］に臭化メチルマグ
ネシウムを反応させて、１−ベンジル−３−ヒド
ロキシ−３−メチルピロリジンを油状物として得
る。b.p.106℃／0.5mmHg。この化合物を、氷冷下
にアセトニトリルと濃硫酸の混合溶液で処理し
て、３−アセチルアミノ−１−ベンジル−３−メ
チルピロリジンを得る。m.p.105〜106℃。これを
５％パラジウム−炭素の存在下に接触還元して、
３−アセチルアミノ−３−メチルピロリジンを油
状物として得る。
実施例 １
７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フ
ルオロ−１−（２−チエニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸およびその塩酸塩：
(1) ７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−チエ
ニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル500
mg、３−アセチルアミノピロリジン240mg、炭
酸水素ナトリウム240mg、アセトニトリル４ml
の混合物を室温で１時間攪拌する。反応混合物
を減圧で濃縮乾固し、残渣に水を加えて、クロ
ロホルムで抽出する。有機層を分け、乾燥した
後クロロホルムを留去する。得られる粗結晶を
エタノールから再結晶して、７−（３−アセチ
ルアミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ
−１−（２−チエニル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチル560mgを得る。m.p.231℃
(2) 上記エステル560mgと20％塩酸４mlの混合物
を５時間加熱還流する。冷後結晶を濾取し、エ
タノールで洗つた後乾燥して、７−（３−アミ
ノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−
（２−チエニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩
酸塩400mgを得る。水−エタノールから再結晶
する。m.p.293〜295℃（分解）
(3) 上記塩酸塩400mgを水10mlに懸濁し、10％ア
ンモニア水で中和する。析出する結晶を濾取
し、乾燥して、７−（３−アミノ−１−ピロリ
ジニル）−６−フルオロ−１−（２−チエニル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸330mgを得る。
m.p.288〜291℃（分解）
以下実施例１と同様にして実施例２〜11の化合
物を得る。
実施例 ２
(1) ７−（３−アセチルアミノ−３−メチル−１
−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−（２−チ
エニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
m.p.243〜244℃
(2) ７−（３−アミノ−３−メチル−１−ピロリ
ゾニル）−６−フルオロ−１−（２−チエニル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸塩酸塩 m.p.215
〜218℃
実施例 ３
(1) ７−（３−アセチルアミノ−４−メチル−１
−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−（２−チ
エニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
m.p.236〜237℃
(2) ７−（３−アミノ−４−メチル−１−ピロリ
ゾニル）−６−フルオロ−１−（２−チエニル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸塩酸塩 m.p.296
〜297℃（分解）
実施例 ４
(1) ７−（３−アセチルアミノメチル−１−ピロ
リジニル）−６−フルオロ−１−（２−チエニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル m.
p.99〜100℃
(2) ７−（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）
−６−フルオロ−１−（２−チエニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸塩酸塩 m.p.237〜240℃
実施例 ５
(1) ７−（３−アセチルアミノ−１−ピロリンジ
ニル）−６−フルオロ−１−（２−チアゾリル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−1.8−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチル m.p.253〜
255℃
(2) ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−
フルオロ−１−（２−チアゾリル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−
３−カルボン酸塩酸塩m.p.286〜288℃（分解）
実施例 ６
(1) ７−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニ
ル）−６−フルオロ−１−（３−イソオキサゾリ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル m.
p.219〜220℃
(2) ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−
フルオロ−１−（３−イソオキサゾリル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸塩酸塩 m.p.＞300℃
実施例 ７
(1) ７−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニ
ル）−６−フルオロ−１−（４−イソオキサゾリ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル m.
p.187〜188℃
(2) ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−
フルオロ−１−（４−イソオキサゾリル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸塩酸塩 m.p.＞300℃
実施例 ８
(1) ７−（３−アセチルアミノメチル−１−ピロ
リジニル）−６−フルオロ−１−（５−イソオキ
サゾリル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
m.p.197℃
(2) ７−（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）
−６−フルオロ−１−（５−イソオキサゾリル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸塩酸塩m.p.236〜
239℃
実施例 ９
(1) ７−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニ
ル）−６−フルオロ−１−（３−イソオキサゾリ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルm.
p.230℃
(2) ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−
フルオロ−１−（３−イソオキサゾリル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸塩酸塩m.p.＞300℃
実施例 10
(1) ７−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニ
ル）−１−（３，５−ジメチル−４−イソオキサ
ゾリル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸エチル m.p.243〜245℃
(2) ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−
（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸
塩
(3) ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−
（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
m.p.264℃（分解）
実施例 11
(1) ７−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニ
ル）−６−フルオロ−１−（３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチル m.p.244〜245℃
(2) ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−
フルオロ−１−（３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩
m.p.294〜296℃（分解）
実施例 12
６−フルオロ−７−（１−ピペラジニル）−１−
（２−チアゾリル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
およびその塩酸塩：
(1) ７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−チア
ゾリル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル500
mgと４−アセチルピペラジン220mgを実施例１
−(1)と同様に反応処理して、７−（４−アセチ
ル−１−ピペラジニル）−６−フルオロ−１−
（２−チアゾリル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチル550mgを得る。酢酸エチルから再結晶す
る。
m.p.202〜203℃
(2) 上記エステル500mgと10％塩酸８mlの混合物
を４時間加熱還流する。冷後析出する結晶を濾
取し、乾燥して、６−フルオロ−７−（１−ピ
ペラジニル）−１−（２−チアゾリル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸塩酸塩403mgを得る。
(3) 上記塩酸塩380mgを水10mlに懸濁し、1N水酸
化ナトリウムで中和する。析出する結晶を濾取
し、水洗後乾燥する。ジメチルホルムアミドか
ら再結晶して、６−フルオロ−７−（１−ピペ
ラジニル）−１−（２−チアゾリル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸284mgを得る。m.p.269〜271
℃（分解）
以下実施例12と同様にして実施例13〜14の化合
物を得る。
実施例 13
(1) ７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−６
−フルオロ−１−（３−ピリジル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−
３−カルボン酸エチル m.p.218〜219℃
(2) ６−フルオロ−７−（１−ピペラジニル）−１
−（３−ピリジル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
塩酸塩 m.p.296〜299℃（分解）
実施例 14
(1) ７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−６
−フルオロ−１−（５−イソオキサゾリル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチル m.p.225〜
227℃
(2) ６−フルオロ−１−（５−イソオキサゾリル）
−７−（１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸塩酸 m.p.294〜297℃（分解）
実施例 15
６−フルオロ−７−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−１−（２−チエニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸：
(1) ７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−チエ
ニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル500
mgと４−メチルピペラジン190mgを実施例１−
(1)と同様に反応処理して、６−フルオロ−７−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−（２−
チエニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
500mgを得る。エタノールから再結晶する。m.
p.193〜194℃
(2) 上記エステル450mgと0.5N水酸化ナトリウム
３mlの混合物を90〜100℃で30分加熱攪拌する。
冷後1N酢酸で中和した後、クロロホルムで抽
出する。有機層を分け、水洗後乾燥する。クル
ロホルムを留去し、得られる粗結晶をクロロホ
ルム−エタノールから再結晶して、６−フルオ
ロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１
−（２−チエニル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
370mgを得る。m.p.242〜243℃
以下実施例15と同様にして実施例16〜20の化合
物を得る。
実施例 16
(1) ６−フルオロ−７−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−１−（２−チアゾリル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸エチル m.p.115〜116℃
(2) ６−フルオロ−７−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−１−（２−チアゾリル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸 m.p.274〜275℃（分解）
実施例 17
(1) ６−フルオロ−１−（３−メチル−５−イソ
チアゾリル）−７−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルm.
p.118〜119℃
(2) ６−フルオロ−１−（３−メチル−５−イソ
チアゾリル）−７−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸 m.p.275
〜277℃（分解）
実施例 18
(1) ６−フルオロ−１−（５−メチル−３−イソ
オキサゾリル）−７−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
m.p.154〜155℃
(2) ６−フルオロ−１−（５−メチル−３−イソ
オキサゾリル）−７−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸 m.p.228
〜230（分解）
実施例 19
(1) １−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾ
リル）−６−フルオロ−７−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エ
チル m.p.206℃
(2) １−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾ
リル）−６−フルオロ−７−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
m.p.218〜220℃（分解）
実施例 20
(1) ６−フルオロ−７−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−１−（４−ピリジル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−
３−カルボン酸エチル m.p.203〜204℃
(2) ６−フルオロ−７−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−１−（４−ピリジル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−
３−カルボン酸 m.p.290〜292℃
実施例 21
６−フルオロ−７−（１−ピペラジニル）−１−
（２−チエニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸：
(1) ７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−チエ
ニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル500
mg、無水ピペラジン430mg、アセトニトリル５
mlの混合物を室温で１時間攪拌する。反応混合
物を減圧で濃縮乾固し、残渣に水を加えて、ク
ロロホルムで抽出する。有機層を分け、乾燥後
クロロホルムを留去する。得られる粗結晶を酢
酸エチルから再結晶して、６−フルオロ−７−
（１−ピペラジニル）−１−（２−チエニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチル500mgを得る。
m.p.187〜188℃
(2) 上記エステル402mgと0.5N水酸化ナトリウム
３mlの混合物を90〜100℃で30分加熱攪拌する。
室温下に1N酢酸で中和する。冷後析出する結
晶を濾取し、水洗後乾燥する。粗結晶をクロロ
ホルム−エタノールから再結晶して、６−フル
オロ−７−（１−ピペラジニル）−１−（２−チ
エニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸300mgを得
る。
m.p.222〜223℃
以下実施例21と同様にして実施例22〜23の化合
物を得る。
実施例 22
(1) ６−フルオロ−１−（３−イソオキサゾリル）
−７−（１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸エチル m.p.209〜210℃
(2) ６−フルオロ−１−（３−イソオキザゾリル）
−７−（１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸 m.p.249〜250℃（分解）
実施例 23
(1) ６−フルオロ−１−（５−メチル−３−イソ
オキサゾリル）−７−（１−ピペラジニル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸エチルm.p.170〜171℃
(2) ６−フルオロ−１−（５−メチル−３−イソ
オキサゾリル）−７−（１−ピペラジニル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸 m.p.248〜249℃（分
解）
実施例 24
６−フルオロ−７−（１−ピロリジニル）−１−
（２−チアゾリル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸：
(1) ７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−チア
ゾリル）−１，４−ジヒドロ−−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
500mg、ピロリジン250mg、アセトニトリル５ml
の混合物を室温で１時間撹拌する。析出する結
晶を濾取し、酢酸エチルから再結晶して、６−
フルオロ−７−（１−ピロリジニル）−１−（２
−チアゾリル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エ
チル500mgを得る。m.p205〜206℃
(2) 上記エステル388mgを実施例21−(2)と同様に
処理して、６−フルオロ−７−（１−ピロリジ
ニル）−１−（２−チアゾリル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸340mgを得る。ジメチルホルムア
ミド−エタノールから再結晶する。m.p.＞300
℃
以下実施例24と同様にして実施例25〜27の化合
物を得る。
実施例 25
(1) ６−フルオロ−１−（３−ピリジル）−７−
（１−ピロリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチル m.p.251〜252℃
(2) ６−フルオロ−１−（３−ピリジル）−７−
（１−ピロリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチル m.p.295〜297℃（分解）
実施例 26
(1) ６−フルオロ−１−（４−ピリジル）−７−
（１−ピロリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチル m.p.248〜249℃
(2) ６−フルオロ−１−（４−ピリジル）−７−
（１−ピロリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチル m.p.＞300℃
実施例 27
(1) ６−フルオロ−１−（５−メチル−３−イソ
オキサゾリル）−７−（１−ピロリジニル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸エチル m.p.200〜201℃
(2) ６−フルオロ−１−（５−メチル−３−イソ
オキサゾリル）−７−（１−ピロリジニル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸 m.p.266〜267℃（分
解）[Table] When the compound of the present invention is used as an antibacterial agent in humans, the dosage varies depending on age, body weight, symptoms, administration route, number of administrations, etc.
It is recommended to administer 5g in one or several divided doses. The route of administration may be either oral or parenteral. Although the compound of the present invention may be administered as a bulk powder, it is usually administered in a prepared form together with a pharmaceutical carrier. Specific examples include tablets, capsules, granules,
Examples include fine granules, powders, tablets, and injections. These formulations are prepared according to conventional methods. Oral preparation carriers include starch, mannitrate,
Substances commonly used in the pharmaceutical field, such as crystalline cellulose and CMC Na, and which do not react with the compound of the present invention are used. Examples of the carrier for injection include carriers commonly used in the field of injections such as water, physiological saline, glucose solution, and infusion preparations. Next, the method for producing the compound of the present invention will be explained in more detail with reference to Examples and Reference Examples. Reference example 1 7-chloro-6-fluoro-1-(2-thienyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8
-Ethyl naphthyridine-3-carboxylate: (1) 60 g of 2,6-dichloro-5-fluoronicotinonitrile, a known compound, is heated in concentrated sulfuric acid at 65 to 75°C for 1 hour. Water was added and the mixture was further heated at 100-110°C for 2 hours to obtain 59.8 g of 2,6-dichloro-5-fluoronicotinic acid. mp 155-156°C (2) 45.2 g of this compound is treated with thionyl chloride to obtain 47.5 g of 2,6-dichloro-5-fluoroniconic acid chloride as an oil. (3) 47.5 g of this compound is reacted with diethyl ethoxymagnesium malonate in anhydrous ether to obtain diethyl 2,6-dichloro-5-fluoronicotinoylmalonate as an oil. Water and a catalytic amount of P-toluenesulfonic acid were added to this, heated at 140°C for 2 hours, and 46g of ethyl 2,6-dichloro-5-fluoronicotinoyl acetate was added.
get. mp69-70℃ (4) Treat 12g of this compound with ethyl orthoformate and acetic anhydride to obtain 2-(2,6-dichloro-5-
2-(2,6- 15 g of ethyl dichloro-5-fluoronicotinoyl)-3-(2-thienylamino)acrylate are obtained. mp114℃ (5) 15 g of this compound was reacted with potassium t-butoxide in anhydrous dioxane to give 7-chloro-
6-Fluoro-1-(2-thienyl)-1,4-
9.5 g of ethyl dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate are obtained. mp193-195°C Reference Example 2 The following compound is produced according to the method of Reference Example 1. (1) 7-chloro-6-fluoro-1-(2-thiazolyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,
Ethyl 8-naphthyridine-3-carboxylate
mp182～184℃ (2) Ethyl 7-chloro-6-fluoro-1-(3-methyl-5-isothiazolyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate mp179～ 180℃ (3) Ethyl 7-chloro-6-fluoro-1-(3-isoxazolyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate mp210-212℃ (4) 7 -chloro-6-fluoro-1-(5-methyl-3-isoxazolyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-
Ethyl carboxylate mp168-169℃ (5) Ethyl 7-chloro-6-fluoro-1-(5-isoxazolyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate mp147-148 °C (6) 7-chloro-1-(3,5-dimethyl-4-
isoxazolyl)-6-fluoro-1,4-
Ethyl dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate mp248-250℃ (7) 7-chloro-6-fluoro-1-(3-pyridyl)-1,4-dihydro-4-oxo- 1,
Ethyl 8-naphthyridine-3-carboxylate
mp208～209℃ (8) 7-chloro-6-fluoro-1-(4-pyridyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,
Ethyl 8-naphthyridine-3-carboxylate
mp252~253℃ (9) Ethyl 7-chloro-6-fluoro-1-(4-isoxazolyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate mp187~189℃ (10 ) 7-chloro-6-fluoro-1-(3-methyl-5-isoxazolyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-
Ethyl carboxylate mp182-183℃ Reference example 3 3-acetylamino-4-methylpyrrolidine: 3-amino-1-benzyl-4-methylpyrrolidine (see JP-A-55-22699) is reacted with acetic anhydride to form 3-acetylamino-4-methylpyrrolidine. -acetylamino-1-benzyl-4
-Methylpyrrolidine is obtained as an oil. IR spectrum: 3300, 1650cm -1 . This compound is catalytically reduced in the presence of 5% palladium on carbon to yield 3-acetylamino-4-methylpyrrolidine as an oil. Reference example 4 3-acetylamino-3-methylpyrrolidine: 1-benzyl-3-pyrrolidone [J.Org.
Chem., 30 , 740 (1965)] with methylmagnesium bromide to give 1-benzyl-3-hydroxy-3-methylpyrrolidine as an oil. bp106℃/0.5mmHg. This compound is treated with a mixed solution of acetonitrile and concentrated sulfuric acid under ice cooling to obtain 3-acetylamino-1-benzyl-3-methylpyrrolidine. mp105-106℃. This was catalytically reduced in the presence of 5% palladium-carbon.
3-acetylamino-3-methylpyrrolidine is obtained as an oil. Example 1 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluoro-1-(2-thienyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-
Carboxylic acid and its hydrochloride: (1) 7-chloro-6-fluoro-1-(2-thienyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,
Ethyl 8-naphthyridine-3-carboxylate 500
mg, 3-acetylaminopyrrolidine 240mg, sodium bicarbonate 240mg, acetonitrile 4ml
The mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer is separated, dried, and then the chloroform is distilled off. The resulting crude crystals were recrystallized from ethanol to give 7-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-6-fluoro-1-(2-thienyl)-1,4-dihydro-4
560 mg of ethyl -oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate are obtained. mp231°C (2) A mixture of 560 mg of the above ester and 4 ml of 20% hydrochloric acid is heated under reflux for 5 hours. After cooling, the crystals were collected by filtration, washed with ethanol, and dried to give 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluoro-1-
400 mg of (2-thienyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride are obtained. Recrystallize from water-ethanol. mp293-295°C (decomposition) (3) Suspend 400 mg of the above hydrochloride in 10 ml of water and neutralize with 10% aqueous ammonia. The precipitated crystals are collected by filtration and dried to give 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluoro-1-(2-thienyl).
330 mg of -1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid are obtained. mp288-291°C (decomposition) Compounds of Examples 2-11 were obtained in the same manner as in Example 1. Example 2 (1) 7-(3-acetylamino-3-methyl-1
-pyrrolidinyl)-6-fluoro-1-(2-thienyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,
Ethyl 8-naphthyridine-3-carboxylate
mp243～244℃ (2) 7-(3-amino-3-methyl-1-pyrrolizonyl)-6-fluoro-1-(2-thienyl)
-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic hydrochloride mp215
~218℃ Example 3 (1) 7-(3-acetylamino-4-methyl-1
-pyrrolidinyl)-6-fluoro-1-(2-thienyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,
Ethyl 8-naphthyridine-3-carboxylate
mp236-237℃ (2) 7-(3-amino-4-methyl-1-pyrrolizonyl)-6-fluoro-1-(2-thienyl)
-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic hydrochloride mp296
~297°C (decomposition) Example 4 (1) 7-(3-acetylaminomethyl-1-pyrrolidinyl)-6-fluoro-1-(2-thienyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1, 8
-Ethyl naphthyridine-3-carboxylate m.
p.99〜100℃ (2) 7-(3-aminomethyl-1-pyrrolidinyl)
-6-fluoro-1-(2-thienyl)-1,4
-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic hydrochloride mp237-240℃ Example 5 (1) 7-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-6-fluoro-1-(2 -thiazolyl)
-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid ethyl mp253~
255℃ (2) 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-6-
Fluoro-1-(2-thiazolyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-
3-Carboxylic hydrochloride mp286-288℃ (decomposition) Example 6 (1) 7-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-6-fluoro-1-(3-isoxazolyl)-1,4-dihydro- 4-oxo-1,8
-Ethyl naphthyridine-3-carboxylate m.
p.219〜220℃ (2) 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-6-
Fluoro-1-(3-isoxazolyl)-1,
4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic hydrochloride mp>300°C Example 7 (1) 7-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-6-fluoro-1-( 4-isoxazolyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8
-Ethyl naphthyridine-3-carboxylate m.
p.187〜188℃ (2) 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-6-
Fluoro-1-(4-isoxazolyl)-1,
4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic hydrochloride mp>300°C Example 8 (1) 7-(3-acetylaminomethyl-1-pyrrolidinyl)-6-fluoro-1- (5-isoxazolyl)-1,4-dihydro-4-oxo-
Ethyl 1,8-naphthyridine-3-carboxylate
mp197℃ (2) 7-(3-aminomethyl-1-pyrrolidinyl)
-6-Fluoro-1-(5-isoxazolyl)
-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic hydrochloride mp236~
239℃ Example 9 (1) 7-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-6-fluoro-1-(3-isoxazolyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8
-Ethyl naphthyridine-3-carboxylate m.
p.230℃ (2) 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-6-
Fluoro-1-(3-isoxazolyl)-1,
4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic hydrochloride mp>300°C Example 10 (1) 7-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-1-(3,5- dimethyl-4-isoxazolyl)-6-fluoro-1,4-dihydro-
Ethyl 4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate mp243-245℃ (2) 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-
(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)-
6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic hydrochloride (3) 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-
(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)-
6-Fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid
mp264℃ (decomposition) Example 11 (1) 7-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-6-fluoro-1-(3-methyl-5-isoxazolyl)-1,4-dihydro-4-oxo- Ethyl 1,8-naphthyridine-3-carboxylate mp244-245℃ (2) 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-6-
Fluoro-1-(3-methyl-5-isoxazolyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,
8-naphthyridine-3-carboxylic hydrochloride
mp294-296℃ (decomposition) Example 12 6-fluoro-7-(1-piperazinyl)-1-
(2-thiazolyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and its hydrochloride: (1) 7-chloro-6-fluoro-1-(2-thiazolyl)- 1,4-dihydro-4-oxo-1,
Ethyl 8-naphthyridine-3-carboxylate 500
Example 1: mg and 220 mg of 4-acetylpiperazine
- 7-(4-acetyl-1-piperazinyl)-6-fluoro-1-
550 mg of ethyl (2-thiazolyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate are obtained. Recrystallize from ethyl acetate. mp202-203°C (2) A mixture of 500 mg of the above ester and 8 ml of 10% hydrochloric acid is heated under reflux for 4 hours. After cooling, the precipitated crystals are collected by filtration and dried to give 6-fluoro-7-(1-piperazinyl)-1-(2-thiazolyl)-1,4
403 mg of -dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic hydrochloride are obtained. (3) Suspend 380 mg of the above hydrochloride in 10 ml of water and neutralize with 1N sodium hydroxide. The precipitated crystals are collected by filtration, washed with water, and then dried. Recrystallization from dimethylformamide gave 6-fluoro-7-(1-piperazinyl)-1-(2-thiazolyl)-1,4-
284 mg of dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid are obtained. mp269~271
C (Decomposition) Compounds of Examples 13 and 14 were obtained in the same manner as in Example 12. Example 13 (1) 7-(4-acetyl-1-piperazinyl)-6
-Fluoro-1-(3-pyridyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-
Ethyl 3-carboxylate mp218-219℃ (2) 6-fluoro-7-(1-piperazinyl)-1
-(3-pyridyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic hydrochloride mp296-299℃ (decomposition) Example 14 (1) 7-(4-acetyl-1 -piperazinyl)-6
-Fluoro-1-(5-isoxazolyl)-
Ethyl 1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate mp225~
227℃ (2) 6-fluoro-1-(5-isoxazolyl)
-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic hydrochloride acid mp294-297°C (decomposition) Example 15 6-Fluoro-7-(4-methyl -1-piperazinyl)-1-(2-thienyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3
-Carboxylic acid: (1) 7-chloro-6-fluoro-1-(2-thienyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,
Ethyl 8-naphthyridine-3-carboxylate 500
Example 1-
6-Fluoro-7-
(4-methyl-1-piperazinyl)-1-(2-
thienyl)-1,4-dihydro-4-oxo-
Ethyl 1,8-naphthyridine-3-carboxylate
Get 500mg. Recrystallize from ethanol. m.
p.193-194°C (2) A mixture of 450 mg of the above ester and 3 ml of 0.5N sodium hydroxide is heated and stirred at 90-100°C for 30 minutes.
After cooling, neutralize with 1N acetic acid and extract with chloroform. Separate the organic layer, wash with water, and dry. Chloroform was distilled off, and the resulting crude crystals were recrystallized from chloroform-ethanol to give 6-fluoro-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-1.
-(2-thienyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid
Get 370mg. mp242-243°C Compounds of Examples 16-20 are obtained in the same manner as in Example 15. Example 16 (1) 6-fluoro-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-(2-thiazolyl)-1,4-
Ethyl dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate mp115-116℃ (2) 6-fluoro-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-(2-thiazolyl)-1, 4-
Dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid mp274-275℃ (decomposition) Example 17 (1) 6-fluoro-1-(3-methyl-5-isothiazolyl)-7-(4- methyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,
Ethyl 8-naphthyridine-3-carboxylate m.
p.118-119℃ (2) 6-fluoro-1-(3-methyl-5-isothiazolyl)-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,
8-naphthyridine-3-carboxylic acid mp275
~277°C (decomposition) Example 18 (1) 6-fluoro-1-(5-methyl-3-isoxazolyl)-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxo- 1,
Ethyl 8-naphthyridine-3-carboxylate
mp154-155℃ (2) 6-fluoro-1-(5-methyl-3-isoxazolyl)-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,
8-naphthyridine-3-carboxylic acid mp228
~230 (Decomposition) Example 19 (1) 1-(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)-6-fluoro-7-(4-methyl-1-
1-(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)-6-fluoro-7-( 4-methyl-1-
piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid
mp218-220℃ (decomposition) Example 20 (1) 6-fluoro-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-(4-pyridyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8 -Naphthyridine-
Ethyl 3-carboxylate mp203-204℃ (2) 6-fluoro-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-(4-pyridyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8- Naphthyridine
3-Carboxylic acid mp290-292℃ Example 21 6-fluoro-7-(1-piperazinyl)-1-
(2-thienyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid: (1) 7-chloro-6-fluoro-1-(2-thienyl)-1,4- dihydro-4-oxo-1,
Ethyl 8-naphthyridine-3-carboxylate 500
mg, anhydrous piperazine 430 mg, acetonitrile 5
ml of the mixture is stirred for 1 hour at room temperature. The reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer is separated, dried, and then chloroform is distilled off. The resulting crude crystals were recrystallized from ethyl acetate to give 6-fluoro-7-
(1-piperazinyl)-1-(2-thienyl)-
500 mg of ethyl 1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate are obtained.
mp187-188°C (2) A mixture of 402 mg of the above ester and 3 ml of 0.5N sodium hydroxide is heated and stirred at 90-100°C for 30 minutes.
Neutralize with 1N acetic acid at room temperature. After cooling, the precipitated crystals are collected by filtration, washed with water, and then dried. The crude crystals were recrystallized from chloroform-ethanol to give 6-fluoro-7-(1-piperazinyl)-1-(2-thienyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,
300 mg of 8-naphthyridine-3-carboxylic acid are obtained. mp222-223°C Compounds of Examples 22-23 are obtained in the same manner as in Example 21. Example 22 (1) 6-fluoro-1-(3-isoxazolyl)
-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid ethyl mp209-210℃ (2) 6-fluoro-1-(3-isoxazolyl)
-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid mp249-250℃ (decomposition) Example 23 (1) 6-fluoro-1-(5 -methyl-3-isoxazolyl)-7-(1-piperazinyl)-1,
Ethyl 4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate mp170-171℃ (2) 6-fluoro-1-(5-methyl-3-isoxazolyl)-7-(1-piperazinyl)- 1,
4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid mp248-249°C (decomposition) Example 24 6-fluoro-7-(1-pyrrolidinyl)-1-
(2-thiazolyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid: (1) 7-chloro-6-fluoro-1-(2-thiazolyl)-1,4- dihydro-4-oxo-
Ethyl 1,8-naphthyridine-3-carboxylate
500mg, pyrrolidine 250mg, acetonitrile 5ml
The mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from ethyl acetate to give 6-
Fluoro-7-(1-pyrrolidinyl)-1-(2
500 mg of ethyl (-thiazolyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate are obtained. m.p205-206℃ (2) 388 mg of the above ester was treated in the same manner as in Example 21-(2), and 6-fluoro-7-(1-pyrrolidinyl)-1-(2-thiazolyl)-1,4 -dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3
- 340 mg of carboxylic acid are obtained. Recrystallize from dimethylformamide-ethanol. mp＞300
C. Compounds of Examples 25 to 27 are obtained in the same manner as in Example 24. Example 25 (1) 6-fluoro-1-(3-pyridyl)-7-
(1-pyrrolidinyl)-1,4-dihydro-4-
Ethyl oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate mp251-252℃ (2) 6-fluoro-1-(3-pyridyl)-7-
(1-pyrrolidinyl)-1,4-dihydro-4-
Ethyl oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate mp295-297℃ (decomposition) Example 26 (1) 6-fluoro-1-(4-pyridyl)-7-
(1-pyrrolidinyl)-1,4-dihydro-4-
Ethyl oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate mp248-249℃ (2) 6-fluoro-1-(4-pyridyl)-7-
(1-pyrrolidinyl)-1,4-dihydro-4-
Ethyl oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate mp>300℃ Example 27 (1) 6-fluoro-1-(5-methyl-3-isoxazolyl)-7-(1-pyrrolidinyl)-1,
Ethyl 4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate mp200-201℃ (2) 6-fluoro-1-(5-methyl-3-isoxazolyl)-7-(1-pyrrolidinyl)- 1,
4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid mp266-267℃ (decomposition)
Claims (1)
いチエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソ
オキサゾリルまたはピリジル基を意味し、R2は
下記式で表わされる基 【式】または【式】 を意味し、ここにR3は水素原子または低級アル
キル基を意味し、R4は水素原子、ヒドロキシ基、
アミノ基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ
基、アミノ低級アルキル基、またはモノもしくは
ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基を意味し、
R5は３位もしくは４位に結合する水素原子また
は低級アルキル基を意味する。 で表わされるピリドンカルボン酸誘導体、そのエ
ステルおよびその塩。[Claims] 1. General formula (In the formula, R 1 means a thienyl, thiazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, or pyridyl group which may have a lower alkyl group, and R 2 means a group represented by the following formula [formula] or [formula] , where R 3 means a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 4 means a hydrogen atom, a hydroxy group,
means an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group, an amino-lower alkyl group, or a mono- or di-lower alkylamino lower alkyl group,
R 5 means a hydrogen atom or a lower alkyl group bonded to the 3rd or 4th position. Pyridonecarboxylic acid derivatives, esters thereof and salts thereof.
Priority Applications (1)
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| JP59279455A JPS61152682A (en) | 1984-12-27 | 1984-12-27 | Pyridonecarboxylic acid derivative, its ester and salt |
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| JPS61152682A JPS61152682A (en) | 1986-07-11 |
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| JP59279455A Granted JPS61152682A (en) | 1984-12-27 | 1984-12-27 | Pyridonecarboxylic acid derivative, its ester and salt |
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-
1984
- 1984-12-27 JP JP59279455A patent/JPS61152682A/en active Granted
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