JPH0559914B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は極めて優れた抗菌活性を示す新規ピリ
ドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその
塩に関する。 更に詳しくは、本発明の化合物は下記一般式 （式中、R₁は低級アルキル基を有していてもよ
いチエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソ
オキサゾリルまたはピリジル基を意味し、R₂は
下記式で表わされる基

【式】または

【式】 を意味し、ここにR₃は水素原子または低級アル
キル基を意味し、R₄は水素原子、ヒドロキシ基、
アミノ基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ
基、アミノ低級アルキル基、またはモノもしくは
ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基を意味し、
R₅は３位もしくは４位に結合する水素原子また
は低級アルキル基を意味する。） で表わされるピリドンカルボン酸誘導体、そのエ
ステルおよびその塩である。 本明細書において、低級アルキル基とは炭素原
子１ないし３個を有するアルキル基を意味する。 本発明の化合物の塩は、酢酸、乳酸、コハク
酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、マロン酸、
グルコン酸等の有機酸との塩、アスパラギン酸、
グルタミン酸等のアミノ酸との塩、或いは塩酸、
リン酸等の無機酸との塩、或いは式［］の化合
物のナトリウム、カリウム、亜鉛、銀等の金属
塩、或いは有機塩基との塩である。 式［］の化合物のエステルとは、化合物
［］のメチルエステル、エチルエステル等の低
級アルキルエステル、或いは加水分解することに
より又は生体内で容易に脱離されて化合物［］
になる様な公知のエステル、例えばピバロイルオ
キシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシ
エチルエステル、ジメチルアミノエチルエステル
や１−ピペリジニルエチルエステル等のアミノエ
チルエステル類、５−インダニルエステル、フタ
リジルエステル等を意味する。 本発明の化合物は、また水和物としても存在し
得る。従つて、この様の形のものも当然本発明の
化合物に包含される。 本発明の化合物には、その７位の置換基R₂に
不斉炭素原子を有するものが含まれ、それらは光
学活性体として存在し得る。従つて、これらの光
学活性体は本発明の化合物に包含される。 更にまた、本発明化合物には、その７位の置換
基R₂に２個の不斉炭素原子を有することができ、
従つて異なる立体異性体（シス型、トランス型）
として存在し得るものがある。これらの立体異性
体もまた、本発明の化合物に包含される。 本発明の化合物の製造法につき以下に説明す
る。 本発明の化合物は、下記一般式 （式中、Ｚは後記環状アミン誘導体と置換し得る
官能基を意味し、R₁は前掲と同じ）。 で表わされるカルボン酸またはそのエステル（好
ましくは低級アルキルエステル）と下記一般式 R₂−Ｈ ［］ （式中、R₂は前掲と同じ。） で表わされる環状アミン誘導体を反応せしめ、生
成物を常法により単離することにより製造するこ
とができる。 式［］のＺで示した反応性官能基としては、
ハロゲン原子、アリールスルホニル、アリールス
ルフイニル、低級アルキルスルホニル、低級アル
コキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフ
イニル、アリールスルホニルオキシ、低級アルキ
ルスルホニルオキシ等が挙げられる。 本反応は、エタノール、アセトニトリル、ジオ
キサン、ジメチルホルムアミド、トルエン、キシ
レンの如き不活性溶媒中、10〜180℃、好ましく
は20〜150℃において、原料化合物［］または
そのエステルと［］とを５〜120分間、通常は
20〜60分間混合攪拌することにより実施できる。
原料化合物［］の原料化合物［］またはその
エステルに対する使用量は当量ないしやゝ過剰量
である。原料化合物［］またはそのエステルの
Ｚと官能基の種類により、反応の結果塩酸等の酸
が副生するので、かかる場合には酸受容体を使用
するのが一般的であるが、原料化合物［］を過
剰に用い、酸受容体としての役割が兼ねさせても
よい。 また、本反応で使用される原料化合物［］
は、可能ならば、その

【式】またはR₄−の部 分をアセチル等で保護した形で用い、反応完了後
常法によりその保護基を除去してもよい。 原料化合物［］またはそのエステルは、参考
例１および２に記載の方法或いはこれに準じた方
法で製造し得る。原料化合物［］は参考例３お
よび４に記載の方法或いはこれに準じた方法で製
造し得る。 上記方法により得られる本発明の化合物がエス
テルである場合、そのエステル部分を常法により
加水分解することにより、式［］の化合物に変
換することができる。更には、必要に応じ式
［］の化合物を常法によりエステル化し、式
［］の化合物のエステルに導くこともできる。 この様にして製造される本発明の化合物は、常
法に従い単離、精製される。単離、精製条件によ
つて、塩の形、遊離カルボン酸や遊離アミンの形
で得られるが、これらは、目的に応じて相互に変
換され、目的とする形の本発明の化合物が製造さ
れる。 本発明の化合物の立体異性体（シス型、トラン
ス型）は、通常の方法、例えば分別結晶、クロマ
トグラフイー分離等により、互いに分離すること
ができる。尚、シス型或いはトランス型の配置を
有する化合物［］を用い、上記方法によつて、
それぞれシス型、トランス型の配置を有する本発
明の化合物を製造することもできる。 本発明の化合物の光学活性体は、公知の方法を
適用することによつて、分離することが可能であ
る。 かくして得られる化合物［］、そのエステル
およびその塩はいずれも新規化合物である。特に
化合物［］およびその塩は極めて優れた抗菌活
性を示すので、抗菌剤として価値あるものであ
る。化合物［］またはその塩はこれを人体およ
び、動物用医薬は勿論のこと、魚病薬、農薬、食
品の保存剤等としても使用することが可能であ
る。また、化合物［］のエステル体は化合物
［］の合成原料として勿論価値あるものである
が、その他にこの化合物が生体内において容易に
化合物［］に変換する場合には、化合物［］
と同等の作用効果を発揮し得るので、抗菌剤とし
ても有用な化合物である。 次に本発明の化合物の抗菌活性について、以下
にデータを挙げる。

【表】 本発明の化合物を人に抗菌剤として使用する場
合、その投与量は、年令、体重、症状、投与経
路、投与回数等により異なるが、１日当り５mg〜
５ｇを１回ないし数回に分けて投与することが推
奨される。投与経路は経口、非経口のいずれでも
よい。 本発明の化合物は原末のままでもよいが、通常
製剤用担体と共に調製された形で投与される。そ
の具体例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
細粒剤、散剤、シツロプ剤、注射剤等が挙げられ
る。これらの製剤は常法に従つて調製される。経
口用製剤担体としては、デンプン、マンニツト、
結晶セルロース、CMC Na等の製剤分野におい
て常用され、かつ本発明の化合物と反応しない物
質が用いられる。注射用担体としては、水、生理
食塩水、グルコース溶液、輸液剤等の注射剤の分
野で常用される担体が挙げられる。 次に実施例および参考例を挙げて本発明化合物
の製造法を更に具体的に説明する。 参考例 １ ７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−チエニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル： (1) 公知化合物、２，６−ジクロロ−５−フルオ
ロニコチノニトリル60ｇを濃硫酸中65〜75℃で
１時間加熱する。水を加えて更に100〜110℃で
２時間加熱して２，６−ジクロロ−５−フルオ
ロニコチン酸59.8ｇを得る。 m.p.155〜156℃ (2) この化合物45.2ｇを塩化チオニルで処理し
て、２，６−ジクロロ−５−フルオロニコニン
酸クロリド47.5ｇを油状物として得る。 (3) この化合物47.5ｇを無水エーテル中、エトキ
シマグネシウムマロン酸ジエチルと反応させ
て、２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノ
イルマロン酸ジエチルを油状物として得る。こ
れに水と触媒量のＰ−トルエンスルホン酸を加
え、140℃で２時間加熱して、２，６−ジクロ
ロ−５−フルオロニコチノイル酢酸エチル46ｇ
を得る。 m.p.69〜70℃ (4) この化合物12ｇをオルトギ酸エチルと無水酢
酸で処理して、２−（２，６−ジクロロ−５−
フルオロニコチノイル）−３−エトキシアクリ
ル酸エチルとし、次いでこの化合物に、エタノ
ール中室温下で２−アミノチオフエン塩酸塩の
塩化第２錫錯塩とトリエチルアミンを反応させ
て、２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロニ
コチノイル）−３−（２−チエニルアミノ）アク
リル酸エチル15ｇを得る。m.p.114℃ (5) この化合物15ｇを無水ジオキサン中でカリウ
ムｔ−ブトキシドと反応させて、７−クロロ−
６−フルオロ−１−（２−チエニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸エチル9.5ｇを得る。 m.p.193〜195℃ 参考例 ２ 参考例１の方法に準じて以下の化合物を製造す
る。 (1) ７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−チア
ゾリル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
m.p.182〜184℃ (2) ７−クロロ−６−フルオロ−１−（３−メチ
ル−５−イソチアゾリル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸エチル m.p.179〜180℃ (3) ７−クロロ−６−フルオロ−１−（３−イソ
オキサゾリル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ酸エチ
ル m.p.210〜212℃ (4) ７−クロロ−６−フルオロ−１−（５−メチ
ル−３−イソオキサゾリル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸エチル m.p.168〜169℃ (5) ７−クロロ−６−フルオロ−１−（５−イソ
オキサゾリル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ酸エチ
ル m.p.147〜148℃ (6) ７−クロロ−１−（３，５−ジメチル−４−
イソオキサゾリル）−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸エチルm.p.248〜250℃ (7) ７−クロロ−６−フルオロ−１−（３−ピリ
ジル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
m.p.208〜209℃ (8) ７−クロロ−６−フルオロ−１−（４−ピリ
ジル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
m.p.252〜253℃ (9) ７−クロロ−６−フルオロ−１−（４−イソ
オキサゾリル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エ
チルm.p.187〜189℃ (10) ７−クロロ−６−フルオロ−１−（３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸エチル m.p.182〜183℃ 参考例 ３ ３−アセチルアミノ−４−メチルピロリジン： ３−アミノ−１−ベンジル−４−メチルピロリ
ジン（特開昭55−22699参照）に無水酢酸を反応
させて、３−アセチルアミノ−１−ベンジル−４
−メチルピロリジンを油状物として得る。IRス
ペクトル：3300、1650cm^-1。この化合物を５％パ
ラジウム−炭素の存在下に接触還元して、３−ア
セチルアミノ−４−メチルピロリジンを油成物と
して得る。 参考例 ４ ３−アセチルアミノ−３−メチルピロリジン： １−ベンジル−３−ピロリドン［J.Org.
Chem.、30、740（1965）参照］に臭化メチルマグ
ネシウムを反応させて、１−ベンジル−３−ヒド
ロキシ−３−メチルピロリジンを油状物として得
る。b.p.106℃／0.5mmHg。この化合物を、氷冷下
にアセトニトリルと濃硫酸の混合溶液で処理し
て、３−アセチルアミノ−１−ベンジル−３−メ
チルピロリジンを得る。m.p.105〜106℃。これを
５％パラジウム−炭素の存在下に接触還元して、
３−アセチルアミノ−３−メチルピロリジンを油
状物として得る。 実施例 １ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フ
ルオロ−１−（２−チエニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸およびその塩酸塩： (1) ７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−チエ
ニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル500
mg、３−アセチルアミノピロリジン240mg、炭
酸水素ナトリウム240mg、アセトニトリル４ml
の混合物を室温で１時間攪拌する。反応混合物
を減圧で濃縮乾固し、残渣に水を加えて、クロ
ロホルムで抽出する。有機層を分け、乾燥した
後クロロホルムを留去する。得られる粗結晶を
エタノールから再結晶して、７−（３−アセチ
ルアミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ
−１−（２−チエニル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチル560mgを得る。m.p.231℃ (2) 上記エステル560mgと20％塩酸４mlの混合物
を５時間加熱還流する。冷後結晶を濾取し、エ
タノールで洗つた後乾燥して、７−（３−アミ
ノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−
（２−チエニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩
酸塩400mgを得る。水−エタノールから再結晶
する。m.p.293〜295℃（分解） (3) 上記塩酸塩400mgを水10mlに懸濁し、10％ア
ンモニア水で中和する。析出する結晶を濾取
し、乾燥して、７−（３−アミノ−１−ピロリ
ジニル）−６−フルオロ−１−（２−チエニル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸330mgを得る。 m.p.288〜291℃（分解） 以下実施例１と同様にして実施例２〜11の化合
物を得る。 実施例 ２ (1) ７−（３−アセチルアミノ−３−メチル−１
−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−（２−チ
エニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
m.p.243〜244℃ (2) ７−（３−アミノ−３−メチル−１−ピロリ
ゾニル）−６−フルオロ−１−（２−チエニル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸塩酸塩 m.p.215
〜218℃ 実施例 ３ (1) ７−（３−アセチルアミノ−４−メチル−１
−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−（２−チ
エニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
m.p.236〜237℃ (2) ７−（３−アミノ−４−メチル−１−ピロリ
ゾニル）−６−フルオロ−１−（２−チエニル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸塩酸塩 m.p.296
〜297℃（分解） 実施例 ４ (1) ７−（３−アセチルアミノメチル−１−ピロ
リジニル）−６−フルオロ−１−（２−チエニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル m.
p.99〜100℃ (2) ７−（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）
−６−フルオロ−１−（２−チエニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸塩酸塩 m.p.237〜240℃ 実施例 ５ (1) ７−（３−アセチルアミノ−１−ピロリンジ
ニル）−６−フルオロ−１−（２−チアゾリル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−1.8−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチル m.p.253〜
255℃ (2) ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−
フルオロ−１−（２−チアゾリル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−
３−カルボン酸塩酸塩m.p.286〜288℃（分解） 実施例 ６ (1) ７−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニ
ル）−６−フルオロ−１−（３−イソオキサゾリ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル m.
p.219〜220℃ (2) ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−
フルオロ−１−（３−イソオキサゾリル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸塩酸塩 m.p.＞300℃ 実施例 ７ (1) ７−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニ
ル）−６−フルオロ−１−（４−イソオキサゾリ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル m.
p.187〜188℃ (2) ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−
フルオロ−１−（４−イソオキサゾリル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸塩酸塩 m.p.＞300℃ 実施例 ８ (1) ７−（３−アセチルアミノメチル−１−ピロ
リジニル）−６−フルオロ−１−（５−イソオキ
サゾリル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
m.p.197℃ (2) ７−（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）
−６−フルオロ−１−（５−イソオキサゾリル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸塩酸塩m.p.236〜
239℃ 実施例 ９ (1) ７−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニ
ル）−６−フルオロ−１−（３−イソオキサゾリ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルm.
p.230℃ (2) ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−
フルオロ−１−（３−イソオキサゾリル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸塩酸塩m.p.＞300℃ 実施例 10 (1) ７−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニ
ル）−１−（３，５−ジメチル−４−イソオキサ
ゾリル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸エチル m.p.243〜245℃ (2) ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−
（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸
塩 (3) ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−
（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
m.p.264℃（分解） 実施例 11 (1) ７−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニ
ル）−６−フルオロ−１−（３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチル m.p.244〜245℃ (2) ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−
フルオロ−１−（３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩
m.p.294〜296℃（分解） 実施例 12 ６−フルオロ−７−（１−ピペラジニル）−１−
（２−チアゾリル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
およびその塩酸塩： (1) ７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−チア
ゾリル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル500
mgと４−アセチルピペラジン220mgを実施例１
−(1)と同様に反応処理して、７−（４−アセチ
ル−１−ピペラジニル）−６−フルオロ−１−
（２−チアゾリル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチル550mgを得る。酢酸エチルから再結晶す
る。 m.p.202〜203℃ (2) 上記エステル500mgと10％塩酸８mlの混合物
を４時間加熱還流する。冷後析出する結晶を濾
取し、乾燥して、６−フルオロ−７−（１−ピ
ペラジニル）−１−（２−チアゾリル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸塩酸塩403mgを得る。 (3) 上記塩酸塩380mgを水10mlに懸濁し、1N水酸
化ナトリウムで中和する。析出する結晶を濾取
し、水洗後乾燥する。ジメチルホルムアミドか
ら再結晶して、６−フルオロ−７−（１−ピペ
ラジニル）−１−（２−チアゾリル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸284mgを得る。m.p.269〜271
℃（分解） 以下実施例12と同様にして実施例13〜14の化合
物を得る。 実施例 13 (1) ７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−６
−フルオロ−１−（３−ピリジル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−
３−カルボン酸エチル m.p.218〜219℃ (2) ６−フルオロ−７−（１−ピペラジニル）−１
−（３−ピリジル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
塩酸塩 m.p.296〜299℃（分解） 実施例 14 (1) ７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−６
−フルオロ−１−（５−イソオキサゾリル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチル m.p.225〜
227℃ (2) ６−フルオロ−１−（５−イソオキサゾリル）
−７−（１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸塩酸 m.p.294〜297℃（分解） 実施例 15 ６−フルオロ−７−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−１−（２−チエニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸： (1) ７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−チエ
ニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル500
mgと４−メチルピペラジン190mgを実施例１−
(1)と同様に反応処理して、６−フルオロ−７−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−（２−
チエニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
500mgを得る。エタノールから再結晶する。m.
p.193〜194℃ (2) 上記エステル450mgと0.5N水酸化ナトリウム
３mlの混合物を90〜100℃で30分加熱攪拌する。
冷後1N酢酸で中和した後、クロロホルムで抽
出する。有機層を分け、水洗後乾燥する。クル
ロホルムを留去し、得られる粗結晶をクロロホ
ルム−エタノールから再結晶して、６−フルオ
ロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１
−（２−チエニル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
370mgを得る。m.p.242〜243℃ 以下実施例15と同様にして実施例16〜20の化合
物を得る。 実施例 16 (1) ６−フルオロ−７−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−１−（２−チアゾリル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸エチル m.p.115〜116℃ (2) ６−フルオロ−７−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−１−（２−チアゾリル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸 m.p.274〜275℃（分解） 実施例 17 (1) ６−フルオロ−１−（３−メチル−５−イソ
チアゾリル）−７−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルm.
p.118〜119℃ (2) ６−フルオロ−１−（３−メチル−５−イソ
チアゾリル）−７−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸 m.p.275
〜277℃（分解） 実施例 18 (1) ６−フルオロ−１−（５−メチル−３−イソ
オキサゾリル）−７−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
m.p.154〜155℃ (2) ６−フルオロ−１−（５−メチル−３−イソ
オキサゾリル）−７−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸 m.p.228
〜230（分解） 実施例 19 (1) １−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾ
リル）−６−フルオロ−７−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エ
チル m.p.206℃ (2) １−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾ
リル）−６−フルオロ−７−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
m.p.218〜220℃（分解） 実施例 20 (1) ６−フルオロ−７−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−１−（４−ピリジル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−
３−カルボン酸エチル m.p.203〜204℃ (2) ６−フルオロ−７−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−１−（４−ピリジル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−
３−カルボン酸 m.p.290〜292℃ 実施例 21 ６−フルオロ−７−（１−ピペラジニル）−１−
（２−チエニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸： (1) ７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−チエ
ニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル500
mg、無水ピペラジン430mg、アセトニトリル５
mlの混合物を室温で１時間攪拌する。反応混合
物を減圧で濃縮乾固し、残渣に水を加えて、ク
ロロホルムで抽出する。有機層を分け、乾燥後
クロロホルムを留去する。得られる粗結晶を酢
酸エチルから再結晶して、６−フルオロ−７−
（１−ピペラジニル）−１−（２−チエニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチル500mgを得る。
m.p.187〜188℃ (2) 上記エステル402mgと0.5N水酸化ナトリウム
３mlの混合物を90〜100℃で30分加熱攪拌する。
室温下に1N酢酸で中和する。冷後析出する結
晶を濾取し、水洗後乾燥する。粗結晶をクロロ
ホルム−エタノールから再結晶して、６−フル
オロ−７−（１−ピペラジニル）−１−（２−チ
エニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸300mgを得
る。 m.p.222〜223℃ 以下実施例21と同様にして実施例22〜23の化合
物を得る。 実施例 22 (1) ６−フルオロ−１−（３−イソオキサゾリル）
−７−（１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸エチル m.p.209〜210℃ (2) ６−フルオロ−１−（３−イソオキザゾリル）
−７−（１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸 m.p.249〜250℃（分解） 実施例 23 (1) ６−フルオロ−１−（５−メチル−３−イソ
オキサゾリル）−７−（１−ピペラジニル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸エチルm.p.170〜171℃ (2) ６−フルオロ−１−（５−メチル−３−イソ
オキサゾリル）−７−（１−ピペラジニル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸 m.p.248〜249℃（分
解） 実施例 24 ６−フルオロ−７−（１−ピロリジニル）−１−
（２−チアゾリル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸： (1) ７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−チア
ゾリル）−１，４−ジヒドロ−−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
500mg、ピロリジン250mg、アセトニトリル５ml
の混合物を室温で１時間撹拌する。析出する結
晶を濾取し、酢酸エチルから再結晶して、６−
フルオロ−７−（１−ピロリジニル）−１−（２
−チアゾリル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エ
チル500mgを得る。m.p205〜206℃ (2) 上記エステル388mgを実施例21−(2)と同様に
処理して、６−フルオロ−７−（１−ピロリジ
ニル）−１−（２−チアゾリル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸340mgを得る。ジメチルホルムア
ミド−エタノールから再結晶する。m.p.＞300
℃ 以下実施例24と同様にして実施例25〜27の化合
物を得る。 実施例 25 (1) ６−フルオロ−１−（３−ピリジル）−７−
（１−ピロリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチル m.p.251〜252℃ (2) ６−フルオロ−１−（３−ピリジル）−７−
（１−ピロリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチル m.p.295〜297℃（分解） 実施例 26 (1) ６−フルオロ−１−（４−ピリジル）−７−
（１−ピロリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチル m.p.248〜249℃ (2) ６−フルオロ−１−（４−ピリジル）−７−
（１−ピロリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチル m.p.＞300℃ 実施例 27 (1) ６−フルオロ−１−（５−メチル−３−イソ
オキサゾリル）−７−（１−ピロリジニル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸エチル m.p.200〜201℃ (2) ６−フルオロ−１−（５−メチル−３−イソ
オキサゾリル）−７−（１−ピロリジニル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸 m.p.266〜267℃（分
解）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R₁は低級アルキル基を有していてもよ
   いチエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソ
   オキサゾリルまたはピリジル基を意味し、R₂は
   下記式で表わされる基 【式】または【式】 を意味し、ここにR₃は水素原子または低級アル
   キル基を意味し、R₄は水素原子、ヒドロキシ基、
   アミノ基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ
   基、アミノ低級アルキル基、またはモノもしくは
   ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基を意味し、
   R₅は３位もしくは４位に結合する水素原子また
   は低級アルキル基を意味する。 で表わされるピリドンカルボン酸誘導体、そのエ
   ステルおよびその塩。