JPH0676321B2

JPH0676321B2 - クロニジン経皮投与製剤

Info

Publication number: JPH0676321B2
Application number: JP3346287A
Authority: JP
Inventors: 晃中川; 宗彦平野; 久山口; 勝也迎; 祐輔久保田
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1987-02-18
Filing date: 1987-02-18
Publication date: 1994-09-28
Anticipated expiration: 2009-09-28
Also published as: JPS63203616A

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、クロニジンを持続的に放出するのに好適なク
ロニジン経皮投与製剤に関するものである。

［従来技術］経皮吸収性の全身性薬物であるクロニジンを用いた経皮
吸収製剤としては、特開昭54-20129号広報および特開昭
57-150614号広報等に見られる薬物貯蔵層より、皮膚と
接触する感圧粘着剤層を通じて、場合によっては薬物透
過制御膜を介して、制御された薬物の放出を行うもので
あり、これらは薬物の放出速度をコントロールするとい
う点や薬理効果の面においては、充分にその目的を満足
し得るものである。しかし長期投与、連続投与を行う場
合、薬物による刺激、発汗によるむれ等による発赤、気
触れ等の副作用が生じる場合がある。また皮膚と接触す
る感圧粘着剤層が薬物の初期放出のバリアとなり、薬効
の立ち上り発現が遅くなりがちである。

そこで、本発明者らは長期投与、連続投与に充分に耐
え、薬物による刺激、発汗によるむれ等による発赤、気
触れ等の副作用を低減し、さらに初期の薬効発現に優れ
たクロニジン経皮投与製剤を提供することを目的とし、
鋭意検討した結果、本発明に至った。

［問題点を解決するための手段］すなわち本発明のクロニジン経皮投与製剤は、支持体と
支持体上に積層した薬物貯蔵層と、該薬物貯蔵層上に積
層した薬物透過制御膜、さらに該薬物透過制御膜上に積
層した感圧粘着剤層より構成され、薬物がクロニジンで
あり、該感圧粘着剤層が（Ａ−Ｂ）nXまたは（Ａ−Ｂ）
ｎ−Ａ型弾性重合体［式中、Ａは実質的にモノビニル置
換芳香族化合物重合体ブロック、Ｂは実質的に共役ジオ
レフィン共重合体ブロック、ｎは３〜７の整数、Ｘはｎ
個の重合体鎖（Ａ−Ｂ）が結合している多官能化合物か
ら誘導された残基を表す］、吸水性高分子、天然ガム
質、高級脂肪酸エステルを必須成分として含有するもの
である。

かかる本発明のクロニジン経皮投与製剤によって、含有
薬物であるクロニジンの理想的な放出が得られ、長期投
与、連続投与において発赤、気触れ等の副作用を大幅に
減少せしめることに成功したものである。

本発明に用いられるクロニジンとは、一般名2,6−ジク
ロロ−Ｎ−２−イミダゾリジニリデンベンゼンアミンで
あり、下記の構造式によって示される。

このクロニジンの含有量は、薬物貯蔵層中に６〜20重量
％、好ましくは８〜15重量％、感圧粘着剤層に対しては
１〜10重量％、好ましくは２〜６重量％である。

本発明に用いられる（Ａ−Ｂ）nXまたは（Ａ−Ｂ）ｎ−
Ａ型弾性重合体は、具体的には市販品として容易に入手
できるシェル化学製スチレン−ブタジエン−スチレンブ
ロック共重合体（カリフレックスTR-1101）、スチレン
−イソプレン−スチレンブロック共重合体（カリフレッ
クスTR-1107、カリフレックスTR-1111）等、フリップペ
トロリアム社製のソルプレン418等が挙げられるが、特
にスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体が
好適に用いられる。この（Ａ−Ｂ）nXまたは（Ａ−Ｂ）
ｎ−Ａ型弾性重合体を感圧粘着剤層に用いることにより
後述の試験例で述べる如く、クロニジンの初期放出性に
優れ薬効の発現が非常に早いものとなる。

本発明で用いられる吸水性高分子は自重の10倍以上の水
を給水しゲル化膨潤するものであり、例えば水溶性ポリ
マーに軽度な架橋結合を導入したものが用いられ、具体
的には（株）三洋化成製サンウェット（IM-300、IM-300
MPS、IM-1000、IM-1000MPS等）、（株）製鉄化学製のア
クアキープ（4S、4SH等）、（株）住友化学製スミカゲ
ル（SP-520、SP-540、N-100、NP-1020、NP-1040等）、
（株）荒川化学製のアラソープ（800、800F等）が用い
られる。

天然ガム質は、天然にある特殊な植物から分泌される樹
脂で、例えばアラビアガム、トラガントガム、グアガ
ム、カラヤガム、ベンゾインガム等が用いられ、カラヤ
ガム、グアガム等が特に好ましく用いられる。

高級脂肪酸エステルは、酸とアルコールから脱水して生
成した化合物であり、好ましくは飽和脂肪酸エステルで
あり、更に好ましくは直鎖脂肪酸エステルであり例え
ば、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロ
ピル、ステアリン酸ブチル、ラウリル酸ヘキシル、ミリ
スチン酸ミリスチル等である。

本発明における感圧粘着剤層中、（Ａ−Ｂ）nXまたは
（Ａ−Ｂ）ｎ−Ａ型弾性重合体、吸水性高分子、天然ガ
ム質、高級脂肪酸エステルの好ましい含有量は以下の通
りである。

すなわち、（Ａ−Ｂ）nXまたは（Ａ−Ｂ）ｎ−Ａ型弾性
重合体、吸水性高分子、天然ガム質、高級脂肪酸エステ
ルからなる必須成分の含有量の総量は、感圧粘着剤層
中、20〜99重量％であり、さらに好ましくは30〜60重量
％である。さらに各成分の含有量は、感圧粘着剤層中、
（Ａ−Ｂ）nXまたは（Ａ−Ｂ）ｎ−Ａ型弾性重合体５〜
20重量％、さらに好ましくは８〜10重量％、吸水性高分
子１〜７重量％、さらに好ましくは２〜５重量％、天然
ガム質0.5〜５重量％、さらに好ましくは１〜３重量
％、高級脂肪酸エステル0.1〜４重量％、さらに好まし
くは0.5〜２重量％であり、この範囲の組み合せが最も
本発明の効果を現す。

本発明における感圧粘着剤層には、上記必須成分に加え
て、従来公知の流動パラフィン等の軟化剤、粘着付与樹
脂、酸化防止剤、吸収促進剤等が適宜適量含有される。

本発明のクロニジン経皮投与製剤に用いられる支持体と
しては、従来公知の各種プラスチックフィルム、不織
布、アルミニウムを積層した多層フィルム等が用いられ
る。

また、薬物貯蔵層にはポリイソブチレンと鉱油の混合物
が薬物と共に用いられる。具体的にはエクソン社製ポリ
イソブチレン（商品名ビスタネックス）が用いられる。
また鉱油は40℃で、5 cSt〜100 cStの物が用いられ、具
体的にはエッソ社製流動パラフィン（商品名クリストー
ル）が用いられる。ポリイソブチレンと流動パラフィン
の配合割合は、薬物を除いた薬物貯蔵層100重量部に対
し、ポリイソブチレン30〜60重量部、流動パラフィン40
〜70重量部が好ましい。

薬物透過制御膜にはポリプラスチック社製ポリプロピレ
ン膜（商品名ジュラガード）が用いられる。

次に、本発明のクロニジン経皮投与製剤の製造方法につ
いて説明する。

まず、ヘキサン、ヘプタン、塩化メチレン、クロロホル
ム等の溶剤に基剤成分と薬物（クロニジン）を溶解し、
適当な支持体に塗工あるいは一旦剥離処理の施されたフ
ィルムに塗工後、適当な支持体に転写圧着し製品とな
す。さらに詳しく述べると、第１図に示すように、支持
体１に展延された薬物貯蔵層２上に、予め流動パラフィ
ンで飽和された薬物透過制御膜３を積層し、ライナー５
に展延された感圧粘着剤層４と貼り合せ所望の大きさに
切断し製品となす。

このようにして得られた本発明のクロニジン経皮投与製
剤は、１）支持体と支持体上に積層した薬物貯蔵層と、薬物貯
蔵層上に積層した薬物透過制御膜、さらに薬物透過制
御膜上に積層した感圧粘着剤層よりなる積層製剤であり
、かつ、２）感圧粘着剤層の構成成分が、（Ａ−Ｂ）nXまたは（Ａ−Ｂ）ｎ−Ａ型弾性重合体吸水性高分子天然ガム質高級脂肪酸エステルよりなるため、Ａ）クロニジンの初期放出性に優れ薬効発現を速める
［上記２）のの作用］Ｂ）長時間にわたる薬効の持続［上記１）および２）の
作用］Ｃ）長時間の投与による薬物の刺激、汗等のムレによる
発赤、気触れ等の副作用の低下［上記２）の〜の作
用］という、まさに理想的なクロニジン経皮投与製剤となる
ものである。

［実施例］以下、本発明を実施例、試験例等を挙げてさらに詳細に
説明する。なお、実施例、比較例、参考例中、“部”と
あるのはすべて重量部を意味する。

実施例１（；薬物貯蔵層の作成）ポリイソブチレン（商品名ビスタネックスMML-100） 5.36部ポリイソブチレン（商品名ビスタネックスLM-MS） 6.69部流動パラフィン（商品名クリストール） 10.71部ヘキサン 77.24部からなる合計100部を還流冷却器付きセパラブルフラス
コに入れ、60℃にて加熱溶解させた。ついでクロニジン
3.13部を重エタノール６部に溶解したものを添加し、良
く混合分散させた後、11μの厚さのポリエステルフィル
ム上に、乾燥後の厚みが50μになるように展延し、一夜
室温乾燥後、50℃で15分間乾燥し薬物貯蔵層とした。

（；薬物透過制御膜の調整）ポリプロピレン膜（ジュラガード2400、（株）ポリプラ
スチック製）を流動パラフィンに浸漬し真空ポンプで２
時間脱気した。

（；感圧粘着剤層の作成）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（商品名カリフレックスTR-1107） 10.39部ブチルヒドロキシトルエン 0.52部流動パラフィン（商品名クリストール） 7.27部粘着付与樹脂（脂環族飽和炭化水素）（商品名アルコンP-100） 20.78部ミリスチン酸イソプロピル 0.95部ヘキサン 60部からなる合計100部を還流冷却器付きセパラブルフラス
コに入れ、60℃にて加熱溶解させた。その後上記溶液の
100部に対して、吸水性高分子（ポリアクリル酸塩重合体）（商品名アラソーブ800F） 4.27部カラヤガム 1.90部を加え、ついでクロニジン1.37部を溶解させたエタノー
ル３部を添加し、良く混合分散させた後、シリコーン処
理の施されたポリエステルフィルム上に、貯蔵層作成の
手順と同様に、乾燥後の厚みが50μになるように展延し
た。

ついで上記で作成した感圧粘着剤層の粘着層面に、前
記で調製した薬物透過制御膜を積層し、さらに前記
で作成した薬物貯蔵層−ポリエステル支持体からなる複
合体の薬物貯蔵層面に、薬物透過制御膜が接触するよう
に貼り合せ本発明のクロニジン経皮投与製剤とした。

比較例１〜３薬物貯蔵層の作成と薬物透過制御膜の調製は実施例
１と同様とし、感圧粘着剤層の作成は、ミリスチン酸
イソプロピル、吸水性高分子（ポリアクリル酸塩重合
体、アラソーブ800F）、カラヤガムを第１表のように含
有させた以外は実施例１と同様にして行った。

これら薬物貯蔵層、薬物透過制御膜、感圧粘着剤層を用
いて実施例１と同様にクロニジン経皮投与製剤を得た。

比較例４薬物貯蔵層の作成と薬物透過制御膜の調製は実施例
１と同様にし、感圧粘着剤層の作成は、以下のように
行った。

ポリイソブチレン（商品名ビスタネックスMML-100） 8.20部ポリイソブチレン（商品名ビスタネックスLM-MS） 10.20部流動パラフィン（商品名クリストール） 16.38部ミリスチン酸イソプロピル 0.85部ヘキサン残部からなる合計100部を還流冷却器付きセパラブルフラス
コに入れ、60℃にて加熱溶解させた。その後上記溶液の
100部に対して、吸水性高分子（ポリアクリル酸塩重合体）（商品名アラソーブ800F） 3.85部カラヤガム 1.71部を加え、ついでクロニジン1.54部を溶解させたエタノー
ル2.6部を添加し、良く混合分散させた後、シリコーン
処理の施されたポリエステルフィルム上に、貯蔵層作成
の手順と同様に、乾燥後の厚みが50μになるように展延
した。

ついで上記で作成した感圧粘着剤層の粘着層面に、前
記で調製した薬物透過制御膜を積層し、さらに前記
で作成した薬物貯蔵層−ポリエステル支持体からなる複
合体の薬物貯蔵層面に、薬物透過制御膜が接触するよう
に貼り合せクロニジン経皮投与製剤とした。

参考例１薬物貯蔵層の作成と薬物透過制御膜の調製は実施例
１と同様にし、感圧粘着剤層の作成は、以下のように
行った。

ポリイソブチレン（商品名ビスタネックスMML-100） 5.36部ポリイソブチレン（商品名ビスタネックスLM-MS） 6.69部流動パラフィン（商品名クリストール） 10.71部ヘキサン 77.24部からなる合計100部を還流冷却器付きセパラブルフラス
コに入れ、60℃にて加熱溶解させた。ついでクロニジン
0.85部を溶解させたエタノール1.5部を添加し、良く混
合分散させた後、シリコーン処理の施されたポリエステ
ルフィルム上に、乾燥後の厚みが50μになるように展延
し、一夜室温乾燥後、50℃で15分間乾燥し感圧粘着剤層
とした。

試験例１（水放出試験）実施例１、参考例１および比較例４のクロニジン経皮投
与製剤を用い、37℃の条件で水放出試験を行った。その
結果を第２図に示す。

第２図に示されるように、実施例１のクロニジン経皮投
与製剤は、比較例４および参考例１のクロニジン経皮投
与製剤と比較して、明らかに初期の放出性が高いことを
表している。これは実施例１の感圧粘着剤層が弾性重合
体（スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合
体）を用いていることに起因するものである。すなわち
本発明の有用性を裏づけるものである。

試験例２（吸水試験および表面pH測定並びに皮膚刺激試
験）実施例１、比較例１〜３および参考例１のクロニジン経
皮投与製剤を各々0.62％の生理食塩水に24時間浸漬し、
感圧粘着剤層あたりの吸水力を測定した。また、別個に
各実施例、比較例、参考例の膏体表面のpHを測定した。
さらに各製剤を高血圧ラット12匹の除毛背部皮膚に、１
週間貼付し、剥離後の皮膚の状態を観察し吸水率とpH値
と皮膚刺激の相関を検討した。

結果を第２表に示した。なお、皮膚刺激判定基準は下記
の通りである。

変化なし； − 微弱な発赤； ± 明瞭な発赤；＋重篤な気触；第２表より明らかな如く、実施例１のクロニジン経皮投
与製剤は、吸水性高分子、天然ガム質、高級脂肪酸エス
テルが必須成分として含有されており、その一成分が欠
けた比較例１〜３、さらに参考例１より際だった吸水力
を示した。さらに天然ガム質（カラヤガム）を配合する
ことで、そのpH緩衝力と相乗して、皮膚刺激を大幅に減
少せしめている。（実施例１と比較例３の比較参照）。
このことは本発明の有用性を多大に裏づけるものであ
る。

試験例３（薬効試験）同一高血圧症成人男子に対し実施例１、参考例１のクロ
ニジン経皮投与製剤（クロニジン量5mg/人）を投与し薬
効試験を行った。その結果を第３図に示した。

第３図より明らかな如く、実施例１のクロニジン経皮投
与製剤は、貼付後24時間以内に薬効が発現するに対し、
参考例１では24時間以降に薬効が発現している。しかも
実施例１のクロニジン経皮投与製剤は参考例１に比較し
て、発赤、気触れ等の副作用は著しく微弱なものであっ
た（第２表参照）。

［発明の効果］以上説明したように、支持体と支持体上に積層した薬物
貯蔵層と、該薬物貯蔵層上に積層した薬物透過制御膜、
さらに該薬物透過制御膜上に積層した感圧粘着剤層より
構成され、感圧粘着剤層が（Ａ−Ｂ）nXまたは（Ａ−
Ｂ）ｎ−Ａ型弾性体と吸水性高分子、天然ガム質、高級
脂肪酸エステルとを含有する本発明のクロニジン経皮投
与製剤は、クロニジンの初期放出性に優れ、薬効の速や
かなる発現を促し、しかも発赤、気触れ等のなく、充分
に安全であることから、従来のクロニジン経皮投与製剤
よりも格段に進歩した製剤であり、産業上非常に有用で
ある。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明のクロニジン経皮投与製剤の構造を示す
概略図、第２図は、水放出試験における放出率（％）の時間変化
を示す図、第３図は、貼付時間に対する血圧値の薬効試験の結果を
示す図。 1:支持体、2:薬物貯蔵層、 3:薬物透過制御膜、4:感圧粘着剤層、 5:ライナー。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特公昭60−59209（ＪＰ，Ｂ２) 特公昭54−16566（ＪＰ，Ｂ２) 特公昭62−42886（ＪＰ，Ｂ２)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】支持体と支持体上に積層した薬物貯蔵層
と、該薬物貯蔵層上に積層した薬物透過制御膜、さらに
該薬物透過制御膜上に積層した感圧粘着剤層よりなる経
皮投与製剤において、薬物がクロニジンであり、該感圧
粘着剤層が（Ａ−Ｂ）nXまたは（Ａ−Ｂ）ｎ−Ａ型弾性
重合体［式中、Ａは実質的にモノビニル置換芳香族化合
物重合体ブロック、Ｂは実質的に共役ジオレフィン共重
合体ブロック、ｎは３〜７の整数、Ｘはｎ個の重合体鎖
（Ａ−Ｂ）が結合している多官能化合物から誘導された
残基を表す］、吸水性高分子、天然ガム質、高級脂肪酸
エステルを含有することを特徴とするクロニジン経皮投
与製剤。