JPH0563473B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はイミダゾール誘導体の精製法に関す
る。

さらに詳しくは、医薬品特に抗腫瘍治療薬とし
て有用なシメチジン（Cimetidine）すなわちＮ
−シアノ−N′−メチル−N″−［２−｛（５−メチル
−1H−イミダゾール−４−イル）メチルチオ｝
エチル］グアニジン又はその関連化合物の精製法
に関する。

［従来の技術］ 特開昭59−7172号公報には、下記式 ここで、R¹、R²およびR³は低級アルキル基、
低級アルケニル基又はアラルキル基を表わすか、
又はR¹とR²は隣接する窒素原子と共に異項環を
形成してもよい、Ｑは酸残基を示す、 で表わされる低級アンモニウム塩に、Ｎ−シアノ
−N′−メチル−N″−（２−メルカプトエチル）グ
アニジンを反応させてＮ−シアノ−N′−メチル
−N″−［２−｛（５−メチルイミダゾール−４−イ
ル）メチルチオ｝エチル］グアニジンを製造する
方法が開示されている。そして、その実施例１〜
３には、相当する四級アンモニウム塩と相当する
グアニジンとから製造されたＮ−シアノ−N′−
メチル−N″−［２−｛（５−メチルイミダゾール−
４−イル）メチルチオ｝エチル］グアニジンを含
む粗生成物から、アセトニトリルを溶媒とする再
結晶により、精製品を得る方法が記載されてい
る。

特開昭54−59275号公報には、下記式 ここで、Ａは式中の炭素原子として合して形成
されるイミダゾール塩基であり、X₁は水素原子、
低級アルキル基又はハロゲンであり、そしてｍは
２または３である、 で表わされる化合物を、下記式 ここで、R₁は水素原子または低級アルキル基
であり、そしてR₂は水素原子、ニトロ基又はシ
アノ基である、 で表わされる化合物と反応させて、下記式 ここで、Ａ、X₁、R₁、R₂およびｍの定義は上
記に同じである、 で表わされる異項環式化合物を製造する方法が開
示されている。そして、その実施例１には、上記
の方法に従つて相当する原料化合物から製造され
た２−［（４−イミダゾリル）メチルチオ］エチル
グアニジンを含む粗生成物に希硫酸を加え次いで
エタノールを加え、得られた生成物を水性エタノ
ールから再結晶する方法が記載されている。実施
例２には、同様に、Ｎ−［２−｛（４−メチル−５
−イミダゾリル）メチルチオ｝エチル］−Ｎ−ニ
トログアニジンをメタノールから再結晶する方
法、実施例３には、Ｎ−シアノ−N′−メチル−
N″−［２−｛（４−メチル−５−イミダゾリル）メ
チルチオ｝エチル］グアニジンをアセトニトリル
−エーテルから再結晶する方法、実施例４にはＮ
−シアノ−N′−メチル−N″−［２−｛（４−メチル
−５−イミダゾリル）メチルチオ｝エチル］グア
ニジンをイソプロピルアルコール−エーてルから
再結晶する方法、実施例５にはＮ−シアノ−
N′−［２−｛（４−メチル−５−イミダゾリル）メ
チルチオ｝エチル］グアニジンをアセトニトリル
から再結晶する方法、実施例６にはＮ−シアノ−
N′−［２−｛（４−ブロモ−５−イミダゾリル）メ
チルチオ｝エチル］N″−メチルグアニジンをニ
トロメタンから再結晶すること、実施例７にはＮ
−シアノ−N′−メチル−N″−［３−｛（４−メチル
−５−イミダゾリル）メチルチオ｝プロピル］グ
アニジンをイソプロピルアルコール−エーテルか
ら再結晶すること、および実施例８にはＮ−シア
ノ−N′−メチル−N″−［２−（４−イミダゾリル
メチルチオ）エチル］グアニジンをアセトニトリ
ルから再結晶することがそれぞれ記載されてい
る。

特開昭54−100372号公報には、４−メチルイミ
ダゾールを水溶液中でホルムアルデヒド又はホル
ムアルデヒドのオリゴマーと、過剰量の塩化水素
の存在下に、25〜160℃の温度で反応させて４−
メチル−５−クロロメチル−イミダゾール−塩酸
塩を製造する方法が開示されている。そして、そ
の実施例１および２には、上記方法に従つて原料
化合物から製造された４−メチル−５−クロルメ
チル−イミダゾール塩酸塩を、反応混合物から沈
殿として濾別し、それをHCl含有エーテルで洗滌
し（実施例２ではその後さらにエーテルで洗滌）、
真空中で乾燥する方法が記載されている。

特開昭50−105664号は、前記特開昭54−59272
号を分割出願とする親出願であり、親出願に開示
された実施例と同じ実施例が記載されている。

上記のとおり、上記公開公報に記載された精製
方法はいずれも、反応で生成したイミダゾール誘
導体を、遊離体のままあるいは鉱酸塩（硫酸塩又
は塩酸塩）として精製する方法を開示している。

さらに、特公昭53−24422号公報には、下記式 ここで、X₁″およびX₂″はＨ、低級アルキル、
OH、ベンジル、ハロゲン、アミノ又は（CH₂）_l
Ｙ（CH₂）mNH₂を示すか、あるいはX₁″とX₂″は
Ａ環を構成する少くとも２個の原子と合して環を
形成してもよい。

Ａは式中に示した炭素原子と合して形成される
不飽和異項環基であつて、少くとも１個の窒素原
子を含み、更に他の異項原子を包含してもよい、 ｌおよびｍは０〜４の整数であつて、ｌとｍの
合計は３であり、そして Ｙは酸素、硫黄またはNHである、 で表わされる化合物を、下記式 R₁−Ｎ＝Ｃ＝Ｅ ここで、R₁は低級アルキル、アシルまたはジ
アルキルアミノアルキルであり、そしてＥは酸素
又は硫黄である、 で表わされる化合物と反応させて、下記式 ここで、X₁およびX₂はＨ、低級アルキル、
OH、ベンジル、ハロゲン、アミノ又は を示すか又はX₁とX₂はＡ環を構成する少くとも
２個の原子と合して環を形成してもよい、そして Ａ、Ｙ、ｌ、ｍ、ＥおよびR₁の定義は上記に
同じである、 で表わされる化合物を製造する方法が開示されて
いる。

上記のとおり、特開昭53−24422号公報に開示
された方法は、上記式のＥの定義から明らかなと
おり、尿素又はチオ尿素誘導体を製造する方法で
ある。同公報の実施例１の(C)には、上記原料アミ
ン化合物（X₁″、X₂″を含む式で表わされる化合
物）に相当する４(5)−（（２−アノミエチル）チオ
メチル）イミダゾールを、ナトリウムエトキシド
の存在下、システアミン・塩酸塩と４(5)−クロロ
メチルイミダゾール・塩酸塩と反応させて製造
し、ピクリン酸と反応させて、二ピクリン酸塩と
して取得する方法が記載されている。

また、特開昭50−129550号公報には、下記式 ここで、R₁はHet−CH₂−Ｓ（―CH₂）_o−− ここで、Hetはイミダゾール、ピリジン、チア
ゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、イソ
キサゾールまたはトリアゾールのような５または
６員の含窒素複素環で、所望により低級アルキ
ル、ヒドロキシル、ハロゲンまたはアミノで置換
されていてもよい、 ｎは２または３を意味する、 で表わされる基であり、 R₂は低級アルキル、フエニル、ヒドロキシル
もしくはメルカプトで置換されたフエニル、また
はSR₄、または後記R₃が水素以外の場合NHR₅で
あり、 R₆は水素、低級アルキルまたはR₁であり、 R₄およびR₅は各々低級アルキルを意味し、 またR₆はR₄またはR₅と結合して、さらにチア
ゾリンまたはイミダゾリンのような５員環を形成
していもよい、 で表わされる化合物およびその製造法が開示され
ている。

そして、その実施例６には、Ｎ，N′−ビス−
［２−｛（５−メチル−４−イミダゾリル）メチル
チオ｝エチル］アセトアミジン・トリ塩酸塩を同
アセトアミジンのトリピクリン酸塩を経て製造す
る方法、実施例７には２−［２−｛（５−メチル−
４−イミダゾリル）メチルチオ｝エチル］アミノ
−２−イミダゾリン・ジ塩酸塩を同イミダゾリン
のピクリン酸塩を経て製造する方法、実施例10に
はＮ，N′−ビス−［２−｛（５−メチル−４−イミ
ダゾリル）メチルチオ｝エチル］−N′−メチルグ
アニジンを、そのトリピクリン酸塩を経て製造す
る方法が記載されている。

特公昭53−24422号公報および特開昭50−
129550号公報のいずれに開示された方法において
も、記載されたピクリン酸塩は本願発明で対象と
する化合物とは異なる化合物についてのものであ
る。

［発明が解決しようとする問題点］ 本発明の目的は、Ｎ−シアノ−N′−低級アル
キル−N″−グアニジニル−エチルチオメチル基
を置換基として備えたイミダゾール誘導体の精製
法を提供することにある。

本発明の他の目的は、上記イミダゾール誘導体
を高純度で取得することができる該イミダゾール
誘導体の工業的に有利な精製法を提供することに
ある。

本発明のさらに他の目的および利点は以下の説
明から明らかとなろう。

本発明によれば、本発明のかかる目的および利
点は、 下記式（） ここで、Ｒは低級アルキル基であり、そして R¹は水素原子または低級アルキル基である、 で表わされるイミダゾール誘導体の粗生成物を、
下記式（） で表わされるピクリン酸と反応させて下記式
（） ここで、ＲおよびR¹の定義は上記に同じであ
る、 で表わされるピクレートを生成せしめ、 得られる反応混合物から該ピクレートを分離
し、そして 分離されたピクリレートを分解せしめて上記式
（）で表わされるイミダゾール誘導体を遊離せ
しめることを特徴とするイミダゾール誘導体の精
製法によつて達成される。

本発明で対象とするイミダゾール誘導体は上記
式（）中で表わされる化合物である。

上記式（）中、Ｒは低級アルキル基で有り、
R¹は水素原子または低級アルキル基である。

ＲおよびR¹が表わす低級アルキル基としては、
たとえば炭素数１〜４の低級アルキル基が好まし
い。かかる低級アルキル基は直鎖状であつても分
岐鎖状であつてもよく、その例としてはメチル、
エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブ
チル、sec−ブチル、iso−ブチルあるいはｔ−ブ
チルを挙げることができる。

上記式（）で表わされるイミダゾール誘導体
としては、例えば、 Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−［２−｛（５−メ
チル−1H−イミダゾール−４−イル）メチルチ
オ｝エチル］グアニジン、 Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−［２−｛（２，５
−ジメチル−1H−イミダゾール−４−イル）メ
チルチオ｝エチル］グアニジン、 Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−［２−｛（２−エ
チル−５−メチル−1H−イミダゾール−４−イ
ル）メチルチオ｝エチル］グアニジン、 Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−［２−｛（５−メ
チル−２−ｎ−プロピル−1H−イミダゾール−
４−イル）メチルチオ｝エチル］グアニジン、 Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−［２−｛（２−ｎ
−ブチル−５−メチル−1H−イミダゾール−４
−イル）メチルチオ｝エチル］グアニジン、 Ｎ−シアノ−N′−エチル−N″−［２−｛（５−メ
チル−1H−イミダゾール−４−イル）メチルチ
オ｝エチル］グアニジン、 Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−［２−｛（２−メ
チル−５−メチル−1H−イミダゾール−４−イ
ル）メチルチオ｝エチル］グアニジン、 Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−［２−｛（５−メ
チル−２−ｎ−プロピル−1H−イミダゾール−
４−イル）メチルチオ｝エチル］グアニジン、 Ｎ−シアノ−N′−エチル−N″−［２−｛（２−ｎ
−ブチル−５−メチル−1H−イミダゾール−４
−イル）メチルチオ｝エチル］グアニジン、 Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−［２−｛（２−ｎ
−ブチル−５−メチル−1H−イミダゾール−４
−イル）メチルチオ｝エチル］グアニジン、 Ｎ−シアノ−N′−ｎ−プロピル−N″−［２−
｛（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）
メチルチオ｝エチル］グアニジン、 Ｎ−シアノ−N′−ｎ−ブチル−N″−［２−｛（５
−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチ
ルチオ｝エチル］グアニジン。

上記式（）のイミダゾール誘導体の粗生成物
は種々の方法によつて製造することができる。例
えばアンモニアとホルムアルデヒドの如き安価な
原料からＮ−シアノ−N′−メチル−N″−［２−
（ブタン−２，３−ジオニル）チオエチル］グア
ニジンを経由してシメチジンを製造する方法は英
国特許第2025969号明細書、スペイン特許第
455991号明細書および特開昭60−92257号公報に
開示されている。これらの方法が本発明の上記式
（）のイミダゾール誘導体の粗生成物の製造に
適応される。

また、本願出願人が先に提案したＮ−シアノ−
N′−メチル−N″−［２−（ブタン−２，３−ジオ
ニル）チオエチル］グアニジンを、カルボン酸の
アンモニウム塩およびホルムアルデヒドと反応さ
せてシメチジンを製造する方法およびその方法に
準じて上記式（）の他のイミダゾール誘導体を
製造する方法も採用できる。

すなわち、Ｎ−シアノ−N′−低級アルキル−
N″−［２−（ブタン−２，３−ジオニル）チオエ
チル］グアニジンを、カルボン酸のアンモニウム
塩およびホルムアルデヒド、アセトアルデヒドの
如き低級脂肪族アルデヒドと反応させて上記式
（）のイミダゾール誘導体を製造することがで
きる。

上記方法で用いられるカルボン酸のアンモニウ
ム塩としては、例えば蟻酸アンモニウム、酢酸ア
ンモニウム、モノクロロ酢酸アンモニウム、ジク
ロロ酢酸アンモニウム、トリクロロ酸アンモニウ
ム、メトキシ酢酸アンモニウム、プロピオン酸ア
ンモニウム、酪酸アンモニウム、イソ酪酸アンモ
ニウム、安息香酸アンモニウムなど炭素数１ない
し８のモノカルボン酸のアンモニウム塩が好まし
い。

上記方法で用いられる反応溶媒としては、例え
ばメタノール、エタノール、プロパノール、イソ
プロパノール、ブタノールなどのアルコール類、
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類、
アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリ
ル類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドなどのアミド類などが好ましい。

上記グアニジンに対するカルボン酸のアンモニ
ウム塩のモル比は２ないし20、好ましくは３ない
し15であり、アルデヒドのモル比は１ないし10、
好ましくは1.2ないし５である。

また、上記グアニジンに対する上記溶媒の使用
割合は通常１ないし80重量倍、好ましくは５ない
し70重量倍の範囲である。

反応温度は通常−10ないし150℃、好ましくは
15ないし120℃の範囲である。反応に要する時間
は反応温度およびその他の条件によつて異なる
が、通常0.2ないし50時間、好ましくは0.3ないし
40時間の範囲である。

本発明方法は、上記式（）のイミダゾール誘
導体の製造法の如何にかかわらず、生成された粗
生成物を先ず下記式（） のピクリン酸と反応させて該粗生成物中のイミダ
ゾール誘導体（）とピクリン酸とで、下記式
（） ここで、R¹およびＲの定義は上記に同じであ
る、 で表わされるピクレートを生成せしめる。

ピクリン酸は、イミダゾール誘導体（）１モ
ルに対し0.5〜10モルとなる割合で使用すること
ができ、好ましくは１〜３モルとなる割合で使用
される。

ピクレートを生成する反応は溶媒の存在下で実
施するのが望ましい。好ましい溶媒としては、例
えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ル、iso−プロパノールの如き低級脂肪族アルコ
ール；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフランの如きエーテル類；塩化メチレン、ク
ロロホルムの如きハロゲン化炭化水素；酢酸メチ
ル、酢酸エチルの如き脂肪族エステル；ベンゼ
ン、トルエンの如き芳香族炭化水素等を挙げるこ
とができる。これらのうち、エタノールおよび酢
酸エチルが特に好適な溶媒として用いられる。溶
媒は１種又は２種以上混合して使用することがで
きる。

ピクリン酸は、イミダゾール誘導体の粗生成物
もしくは反応混合物、又はそれを溶媒に溶解した
溶液に対して、溶媒に溶解した溶液として添加す
るのが望ましい。

反応温度は通常０〜50℃であり、より好ましく
は10〜30℃である。反応時間は、反応温度によつ
ても相違するが、通常0.5〜50時間であり、より
有利には３〜20時間である。

ピクレートは反応溶媒に不溶性ないし難溶性の
固体として生成する。

生成されたピクレートは、次いで例えば濾過、
遠心分離等の分離操作によつて、得られる反応混
合物中の反応母液から分離される。

分離されたピクレートは次いで分解されて上記
式（）のイミダゾール誘導体を遊離せしめる。
ピクレートの分解は例えば塩酸、硫酸の如き無機
酸をピクレートと接触させることにより行うこと
ができる。

ピクレートの分解操作には、ピクレートを例え
ば無機酸の水溶液および水と混和しなない有機溶
媒と混合することによつて有利に実施できる。こ
のような操作によつて、分解されたイミダゾール
誘導体（）を主として水層へ分配しそしてピク
リン酸を主として有機層へ分配することができ
る。

水と混和しない有機溶媒としては、例えば、ジ
エチルエーテル、ジプロピルエーテルの如きエー
テル類；酢酸メチル、酢酸エチルの如き脂肪族エ
ステル；ベンゼン、トルエンの如き芳香族炭化水
素等を好ましいものとして挙げることができる。
これらのうち、酢酸エチルおよびトルエンが好適
に用いられる。

次いで、水層が有機層から分離され、過剰の炭
酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムの如き無機塩
基によつて中和される。中和したのち、水と混和
しない有機溶媒で水層からイミダゾール誘導体
（）が抽出される。かかる有機溶媒としては、
例えばジエチルエーテル、ジプロピルエーテルの
如きエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチルの如き
脂肪族エステル；およびベンゼン、トルエンの如
き芳香族炭化水素が好ましく用いられる。これら
のうち、特に酢酸エチルおよびトルエンがより有
利に用いられる。

精製されたイミダゾール誘導体を単離するに
は、例えば水層から有機層を分離し、有機層を乾
燥剤で乾燥し、濃縮し、得られた残渣を有機溶媒
に溶解せしめ、活性炭を加えて撹拌する。

残渣を溶解する有機溶媒としては、例えばジエ
チルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン
の如きエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ
−プロパノール、iso−プロパノールの如き低級
脂肪族アルコール；塩化メチレン、クロロホルム
の如きハロゲン化炭化水素；酢酸メチル、酢酸エ
チルの如き脂肪族エステル；ベンゼン、トルエン
の如き芳香族炭化水素等を挙げることができる。
これらのうち、イソプロパノールおよびジオキサ
ンが特に好ましい。

活性炭による上記処理は、得られるイミダゾー
ル誘導体（）１重量部に対し0.01〜100重量部、
より好ましくは0.1〜10重量部である。処理温度
は０〜150℃、より好ましくは10〜80℃である。
撹拌時間は0.5〜50時間、より好ましくは３〜20
時間である。活性炭処理後、活性炭を例えば濾過
により除去する。得られた有機溶媒溶液を、例え
ば−20℃〜100℃、より好ましくは０〜30℃の温
度に、１〜50時間、より好ましくは３〜20時間保
持することによつて、精製されたイミダゾール誘
導体を晶析せしめる。イミダゾール誘導体の結晶
を、例えば濾過、遠心分離等により分離し、取得
する。

以下実施例により本発明をさらに詳述する。

実施例 １ (1) 冷却器、温度計を備えた100mlのフラスコに、
Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−［２−（ブタン
−２，３−ジオニル）チオエチル］グアニジン
4.83ｇ（20ミリモル）、パラホルムアルデヒド
1.57ｇ（50ミリモル）、酢酸アンモニウム6.17
ｇ（80ミリモル）およびイソプロパノール50ml
を仕込んだ。室温から４時間を要して反応温度
を50℃まで昇温させ、50℃で１時間撹拌した。
かくして、シメチジンを含む反応混合物を得
た。反応混合物中には、65％の反応収率に相当
する量でシメチジンが含有されていることが高
速液体クロマトグラフイーの分析により分つ
た。

(2) この反応混合物に20mlの水を添加し、次いで
85％のピクリン酸2.34ｇ（8.7ミリモル）のエ
タノール溶液30mlを、５分間を要して滴下し
た。その後、室温で10時間撹拌したところ黄色
の結晶が析出した。この結果を濾過し、乾燥し
た。下記物性を示した。

融点：187.4℃（分解） ¹H−NMRスペクトル（DMSO−d₆、ppm）；
2.28（3H、ｓ）、2.56（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
2.66（3H、ｓ）、2.70（3H、ｓ）、3.30（2H、
ｔ、Ｊ＝７Hz）、3.82（2H、ｓ）、8.62（2H、
ｓ）、8.82（1H、ｓ）。

質量分析（FD）253（シメチジンの分子イオ
ンピーク）。

元素分析（硫黄元素を除く） 計算値Ｃ：39.9％ Ｈ：4.0％ Ｎ：26.2％測定値Ｃ：40.3％ Ｈ：4.1％ Ｎ：26.1％ 上記物性から上記黄色結晶はシメチジンのピ
クレートと決定された。

(3) シメチジンのピクレート7.35ｇに、1N−
HCl100mlと酢酸エチル１を添加し、ピクレ
ートを分解してシメチジンを遊離せしめた。酢
酸エチル層を水層から分離除去し、水層を過剰
の炭酸水素ナトリウムでアルカリ性としたの
ち、酢酸エチル200mlで抽出した。酢酸エチル
層を分離したのち、水層に再び酢酸エチル200
mlを添加して抽出し、酢酸エチル層を分離し
た。分離した酢酸エチル層を一緒にし、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウム
を濾別し、減圧下で濃縮して白色固体を得た。

この白色固体をイソプロパノール43mlに溶解
し、活性炭（白サギＣ）0.57ｇを加え、室温で
１時間撹拌した。この後、活性炭をミリポアフ
イルターを用いて除去し、濾液を５℃で12時間
撹拌し白色結晶を析出させた。白色結晶を濾過
し、イソプロピルアルコール４mlで洗滌したの
ち、減圧乾燥して精製されたシメチジン1.98ｇ
（シメチジン回収率45％）を得た。すなわち、
このものは融点142℃を示し、シメチジン標品
と赤外線吸収スペクトルおよび¹H−NMRスペ
クトルが一致した。

実施例 ２ 実施例１の(2)において反応混合物に20mlの水を
添加した時点でのPHは5.9であり、これを5Nの水
酸化ナトリウムでPH6.8に調節する以外は実施例
１の(3)と全く同様の操作を行つた。シメチジンの
回収率は45％であつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式（） ここで、Ｒは低級アルキル基であり、そして R¹は水素原子または低級アルキル基である、 で表わされるイミダゾール誘導体の粗生成物を、
   下記式（） で表わされるピクリン酸と反応させて下記式
   （） ここで、ＲおよびR¹の定義は上記に同じであ
   る、 で表わされるピクレートを生成せしめ、 得られる反応混合物から該ピクレートを分離
   し、 そして 分離されたピクレートを分解せしめて上記式
   （）で表わされるイミダゾール誘導体を遊離せ
   しめる、 ことを特徴とするイミダゾール誘導体の精製法。