JPH0113469B2 - - Google Patents

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JPH0113469B2
JPH0113469B2 JP55089128A JP8912880A JPH0113469B2 JP H0113469 B2 JPH0113469 B2 JP H0113469B2 JP 55089128 A JP55089128 A JP 55089128A JP 8912880 A JP8912880 A JP 8912880A JP H0113469 B2 JPH0113469 B2 JP H0113469B2
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JP
Japan
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methyl
thiomethyl
aminoethyl
imidazole
hydroxymethylimidazole
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JP55089128A
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English (en)
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JPS5714576A (en
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Tomoyasu Tashiro
Saburo Uchikuga
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Sogo Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Sogo Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式(3) で示される４−メチル−５−〔（２−アミノエチ
ル）チオメチル〕イミダゾールを製造するための
新規にして有用な方法に関するものである。
この式(3)で示されるイミダゾール誘導体は、式
(4) で示される重要な医薬品であるシメチジンの合成
中間体として使用できるという重要な用途を有す
る化合物である。式(4)で示されるシメチジンは、
ヒスタミンH2−受容体拮抗剤として有効な化合
物であつて、特に胃及び十二指腸潰瘍治療の分野
において非常に重要な医薬品である。
本発明の目的化合物である４−メチル−５−
〔（２−アミノエチル）チオメチル〕イミダゾール
は従来４−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダ
ゾールとシステアミンとを反応させる方法が専ら
行われてきたが（特開昭47−42661）、４−メチル
−５−ヒドロキシメチルイミダゾールと２−アミ
ノエタンチオール硫酸から合成する方法も最近に
なつて開発されている（特開昭55−87773号）。
しかしながら前者のシステアミンは、空気酸化
を受けやすく、副生成物の混入、収率の低下は避
けられない。また後者については、非常に厄介な
副生する硫酸の分離を必らず行わねばならないと
いう大きな欠点を有する。
本発明は、両者の持つ大きな欠点を取り除くた
めになされたものであり、システアミン、２−ア
ミノエタンチオール硫酸に代わる好適な原料を求
めて研究を重ねた結果、式(2)で示される２，２−
２置換チアゾリジンが好適であることをつきと
め、完成されたものである。すなわち、本発明
は、次の反応式で示される４−メチル−５−〔（２
−アミノエチル）チオメチル〕イミダゾールの製
造方法である。
（式中、R1、R2はそれぞれアルキル基若しくは
フエニル基を表わし、又はR1、R2は一緒になつ
て環を形成する。） 本発明における原料化合物である２，２−２置
換チアゾリジンは、そのイオウ原子がチオエーテ
ル結合を形成しているため、空気酸化を受けにく
い物質であるし、また反応によつて副生するケト
ンは、減圧濃縮によつて容易に除去することがで
きる。また、最近になつて、２，２−２置換チア
ゾリジンは、モノエタノールアミンの硫酸エステ
ルと、ケトン、水硫化物から、安価に製造するこ
とも開発され（特開昭56−81574）原料化合物と
しては非常に有利である。さらに、この２，２−
２置換チアゾリジンを加水分解することによつ
て、従来の合成原料であつたシステアミンを容易
に製造することができることも判明した（特開昭
56−8358号）。
これに対して本発明方法は、システアミンの合
成原料である２，２−２置換チアゾリジンを使用
するにもかかわらず、加水分解工程を取り除くこ
とを可能にしたわけであつて、その効果は、一工
程削減による効率向上にとどまらず、収率、品質
の上昇につながり、非常に顕著なものが得られ
る。本発明方法を採用することによつて、前記し
た従来法の有する欠点がすべて解決されることは
いうまでもない。
本発明における２，２−２置換チアゾリジンと
４−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール
の反応は、水の存在しない氷酢酸中でも十分に進
行するという新規な知見が得られたが、これによ
れば、２，２−２置換チアゾリジンは、４−メチ
ル−５−ヒドロキシメチルイミダゾールと反応を
起こした結果、開環するということになり、本発
明に係る反応はまつたく新規な化学反応であると
いい得るのである。
すなわち本発明に係る反応は、加水分解反応で
はない点で非常に特異的であり、前記した２，２
−２置換チアゾリジンからシステアミンを経由し
てイミダゾールと反応させる方法とは根本的に異
なるものである。
本発明方法では、４−メチル−５−ヒドロキシ
メチルイミダゾールは塩の形、例えば鉱酸塩、あ
るいは遊離塩基で、遊離塩基又は例えば鉱酸塩と
いつた塩の形にした２，２−２置換チアゾリジン
と反応させることができる。
２，２−２置換チアゾリジンとしては、２，２
−ジメチルチアゾリジン、２−メチル−２−エチ
ルチアゾリジン、２−メチル−２−イソブチルチ
アゾリジン、スピロシクロヘキサン−１，2′−チ
アゾリジン、２−メチル−２−フエニルチアゾリ
ジンなどが広く使用されるが、特に好ましくは、
２，２−ジメチルチアゾリジン、２−メチル−２
−エチルチアゾリジンである。
溶媒としては一般に有機合成において使用され
る酸性溶媒が使用できるが、特に好ましくは、酢
酸、又はハロゲン化水素酸である。
反応時間は、条件によつても異なるが、通常、
１〜10時間であり、反応終了後、減圧濃縮乾固
し、イソプロピルアルコールまたは、アセトンに
分散、冷却、過すると、白色結晶の４−メチル
−５−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕イミダ
ゾール・２ハロゲン酸塩が得られる。
次に本発明の実施例とシメチジン合成の参考例
を示す。
実施例 １ 酢酸25c.c.に４−メチル−５−ヒドロキシメチル
イミダゾール塩酸塩4.5ｇと２，２−ジメチルチ
アゾリジン塩酸塩4.6ｇを加え、還流下２時間反
応させ、減圧下で酢酸を除去した後、イソプロピ
ルアルコール50c.c.を加えて、分散、冷却、過、
乾燥すると、白色結晶の４−メチル−５−〔（２−
アミノエチル）チオメチル〕イミダゾール・２塩
酸塩5.9ｇ（収率81.2％）が得られる。薄層クロ
マトグラフイーとI.Rで標準品と一致した。
実施例 ２ 酢酸25c.c.に４−メチル−５−ヒドロキシメチル
イミダゾール塩酸塩4.5ｇと、２−メチル−２−
エチルチアゾリジン塩酸塩5.0ｇを加え、還流下
２時間反応させ、減圧下で酢酸を除去した後、イ
ソプロピルアルコール50c.c.を加えて、分散、冷
却、過、乾燥すると、白色結晶の４−メチル−
５−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕イミダゾ
ール・２塩酸塩5.9ｇ（収率81.2％）が得られる。
薄層クロマトグラフイーとI.Rで標準品と一致
した。
実施例 ３ 濃塩酸80c.c.に４−メチル−５−ヒドロキシメチ
ルイミダゾール塩酸塩4.5ｇと２−メチル−２−
イソブチルチアゾリジン塩酸塩5.9ｇを加え、還
流下２時間反応させた後、減圧下で十分に水を除
去し、イソプロピルアルコール50c.c.を加え、分
散、冷却、過、乾燥すると、白色結晶の４−メ
チル−５〔（２−アミノエチル）チオメチル〕イミ
ダゾール・２塩酸塩4.7ｇ（収率64.8％）が得ら
れる。
薄層クロマトグラフイーとI.Rで標準品と一致
した。
実施例 ４ 48％臭化水素酸60c.c.に、４−メチル−５−ヒド
ロキシメチルイミダゾール塩酸塩4.5ｇとスピロ
シクロヘキサン−１，2′−チアゾリジン塩酸塩
5.8ｇを加え、還流下２時間反応させた後、減圧
下で十分に水分を除去し、アセトン50c.c.を加え、
分散、冷却、過、乾燥すると、白色結晶の４−
メチル−５−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕
イミダゾール・２塩酸塩5.4ｇ（収率74.4％）が
得られる。薄層クロマトグラフイーとI.Rが標準
品と一致した。
実施例 ５ 濃塩酸80c.c.に、４−メチル−５−ヒドロキシメ
チルイミダゾール塩酸塩4.5ｇと２−メチル−２
−フエニルチアゾリジン5.4ｇを加え、還流下２
時間反応させた後、減圧下で十分に水分を除去
し、アセトン50c.c.を加え、分散、冷却、過、乾
燥すると、白色結晶の４−メチル−５−〔（２−ア
ミノエチル）チオメチル〕イミダゾール・２塩酸
塩4.7ｇ（収率64.8％）が得られる。
薄層クロマトグラフイーとI.Rが標準品と一致
した。
実施例 ６ ４−メチル−５−〔（２−アミノエチル）チオメ
チル〕イミダゾール 酢酸30c.c.に、２−メチル−２−エチルチアゾリ
ジン塩酸塩4.6ｇを加える。これに、４−メチル
−５−ヒドロキシメチルイミダゾール塩酸塩4.5
ｇを加え、還流下10時間反応させ、減圧下で酢酸
を除去した後、イソプロピルアルコール50c.c.を加
えて分散、冷却、過、乾燥すると、白色結晶の
４−メチル−５−〔（２−アミノエチル）チオメチ
ル〕イミダゾール・２塩酸塩7.0ｇ（収率95.9％）
が得られる。
薄層クロマトグラフイーとI.Rが標準品と一致
した。
参考例 Ｎ−シアノ−N′−〔２−（（４−メチル−５−イ
ミダゾリル）メチルチオ）エチル〕−Ｏ−エチ
ルイソ尿素 実施例６で得た４−メチル−５−〔（２−アミノ
エチル）チオメチル〕イミダゾール・２塩酸塩
4.9ｇに水40c.c.、炭酸カリウム2.8ｇ、Ｏ−エチル
−５−メチルシアノチオイミドカルボネート2.9
ｇとエタノール40c.c.の溶液を加え、60℃で２時間
反応させ、減圧下でエタノールを除去し、冷却、
過、乾燥すると、白色結晶のＮ−シアノ−
N′−〔２−（（４−メチル−５−イミダゾリル）メ
チルチオ）エチル〕−Ｏ−エチルイソ尿素、4.8ｇ
（収率89.7％）が得られる。
薄層クロマトグラフイーとI.Rが標準品と一致
した。
Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−〔２−（（４−メ
チル−５−イミダゾリル）メチルチオ）エチ
ル〕グアニジン（シメチジン） 上で得たＮ−シアノ−N′−〔２−（（４−メチル
−５−イミダゾリル）メチルチオ）エチル〕−Ｏ
−エチルイソ尿素4.0ｇに、エタノール45c.c.、水
45c.c.、氷冷下５℃以下でモノメチルアミン40％水
溶液56c.c.を加え、冷却したままで一夜撹拌し、減
圧濃縮乾固の後、アセトニトリル20c.c.を加えて、
冷却、過、乾燥すると、白色結晶のシメチジ
ン、すなわちＮ−シアノ−N′−メチル−N″−〔２
−（（４−メチル−５−イミダゾリル）メチルチ
オ）エチル〕グアニジン3.0ｇ（収率78.9％）が
得られる。
薄層クロマトグラフイーとI.Rが標準品と一致
した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式(1) で示される４−メチル−５−ヒドロキシメチルイ
    ミダゾールに 式(2) （式中、R1、R2はそれぞれアルキル基、若しく
    はフエニル基を表わし、又はR1、R2は一緒にな
    つて環を形成する。） で示される２，２−２置換チアゾリジンを反応さ
    せることを特徴とする式(3) で示される４−メチル−５−〔（２−アミノエチ
    ル）チオメチル〕イミダゾールの製造方法。
JP8912880A 1980-07-02 1980-07-02 Preparation of imidazole derivative Granted JPS5714576A (en)

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JP8912880A JPS5714576A (en) 1980-07-02 1980-07-02 Preparation of imidazole derivative
GB8119385A GB2079276B (en) 1980-07-02 1981-06-23 4-methyl-5-((2-aminoethyl)thiomethyl)imidazole production
DE19813125990 DE3125990A1 (de) 1980-07-02 1981-07-01 Verfahren zur herstellung von imidazolderivaten

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JPS5714576A JPS5714576A (en) 1982-01-25
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AU8361782A (en) * 1981-05-26 1982-12-02 Bridge Chemicals Ltd. Preparation of 4-(2-aminoethylthiomethyl)-5-methylimidazole
JPS6090857U (ja) * 1983-11-29 1985-06-21 株式会社ミニパイロ電機 Ｌｅｄランプ
JPS62178237U (ja) * 1986-05-02 1987-11-12
JPH01272570A (ja) * 1988-04-26 1989-10-31 Nippon Shokubai Kagaku Kogyo Co Ltd ４−メチル−５−［（２−アミノエチル）−チオメチル］−イミダゾールの製法

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GB2079276B (en) 1984-07-25
JPS5714576A (en) 1982-01-25
GB2079276A (en) 1982-01-20

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