JPH0564124B2 - - Google Patents
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- JPH0564124B2 JPH0564124B2 JP59081001A JP8100184A JPH0564124B2 JP H0564124 B2 JPH0564124 B2 JP H0564124B2 JP 59081001 A JP59081001 A JP 59081001A JP 8100184 A JP8100184 A JP 8100184A JP H0564124 B2 JPH0564124 B2 JP H0564124B2
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- alkyl
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- codergocline
- hydroxy
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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- Cardiology (AREA)
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
〔産業上の利用分野〕
この発明は、有効成分の組合わせからなり、す
ぐれた抗高血圧作用を有する新規医薬製剤、並び
に上記有効成分の組合わせの使用、および特に高
血圧の治療における上記組成物の使用に関するも
のである。 〔従来の技術〕 コデルゴクリンは、ジヒドロエルゴトキシンと
しても知られる、公知の医薬活性を有する市販化
合物である。コデルゴクリンは、動物実験で脳神
経伝達を調節し、ドーパミンおよびセロトニンレ
セプター刺激作用を有しα−アドレノレセプター
サイトの遮断作用をもつことが証明される。ま
た、障害を受けた脳代謝機能を改善し、特に脳波
図（EEG）のパワースペクトルにおけるような、
脳の電気活性の変化に反映する効果を改善する。 このEEGに対する有益な効果は、ひとにおけ
る実験でも確認された。また、コデルゴクリン
は、脳循環時間を短縮することが判明した。臨床
的には、コデルゴクリンは多数の脳障害症候、特
に年令関連症候、例えば自己注意力、社会行動、
情緒状態および精神作業の領域での症候に対して
改善作用を有することが判明した。また、コデル
ゴクリンは頭蓋脈管の緊張を安定化する作用を有
することが判明した。このような薬理学的特性か
ら、コデルゴクリンは特に老人性の精神機能障害
の治療に広範囲の用途を有することが明らかとな
つた。 コデルゴクリンは、化学的にはジヒドロエルゴ
クリプチン、ジヒドロエルゴコルニンおよびジヒ
ドロエルゴクリスチンの１：１：１（重量）混合
物であり、ジヒドロエルゴクリプチン成分自体は
αおよびβ異性体の重量比２：１（α：β）の混
合物である。コデルゴクリンは遊離状態としても
酸付加塩としても存在する。医薬用としては、一
般に製薬上許容される酸付加塩、特にそのメタン
スルホン酸塩であるコデルゴクリンメタンスルホ
ン酸塩〔これはコデルゴクリンメシレート
（BAN）とも称する〕、ジヒドロエルゴトキシン
メタンスルホン酸塩、エルゴロイドメシレート
（USAN）およびヒデルギン（Hydergin、商標
名）として用いられる。他の使用可能な製薬上許
容される酸付加塩としては、エタンスルホン酸
塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩およ
び塩酸塩が含まれる。 後記式（）で示される化合物は、そのカルシ
ウム拮抗活性またはカルシウム遮断活性で特徴づ
けられる一連の公知生理活性物質を包含する。こ
のようなものとして広範囲のものが公知であり、
広い治療上の用途、とくに心臓血管性障害または
疾病の治療、例えば冠状動脈不全、脳循環障害、
高血圧の治療、および他の末梢循環障害の治療等
の用途に用いられる。代表例としては、例えば高
血圧における血管拡張剤としてカルシウム拮抗剤
を用いる。 〔発明の開示〕 この発明によると、ａ）コデルゴクリンまたは
その製薬上許容される酸付加塩、およびｂ）後記
式（）で示される化合物またはその製薬上許容
される酸付加塩からなる医薬製剤が、特にすぐれ
た薬理・治療特性を示し、驚くべきかつ予期せざ
る医療作用を有することが判明した。特に、上記
成分ａ）およびｂ）を同時投与すると、血管拡
張・抗高血圧作用の予期されない増強がもたらさ
れることが、例えば後述する動物実験および臨床
実験で示された。したがつて、上記成分ａ）およ
びｂ）の共同投与、例えば後述する医薬製剤の形
での投与は、例えば高血圧の治療に特に有用であ
る。 したがつて、この発明は、 ａ コデルゴクリンまたはその製薬上許容される
酸付加塩、および ｂ 別の抗高血圧薬として式（） 〔式中、Ａは下記式 で示される基、R1は水素、（C1-6）アルキル、ヒ
ドロキシ（C2-6）アルキル、（C3-6）アルコキシ
アルキル、（C3-6）アルケニル、（C3-6）アルキニ
ル、（C3-7）シクロアルキルもしくは（C4-8）シ
クロアルキルアルキル、または（C7-9）フエニル
アルキルもしくは（C9-12）フエニルアルケニル
を示し、上記フエニル環は非置換であるか、また
はハロゲン、ヒドロキシ、（C1-4）アルキルもし
くは（C1-4）アルコキシでモノ、ジまたはトリ置
換され、 R2およびR5は、それぞれ独立に、水素、（C1-6）
アルキル、（C7-10）フエニルアルキル、（C3-7）
シクロアルキルもしくは（C4-8）シクロアルキル
アルキルを示し、ここでＡが基(b)の場合には、
R2およびR5の一方が（C1-4）ヒドロキシアルキ
ルまたはシアノであつてもよく、 R3およびR4は、独立に、−CN、−COOR7、−
COR8、−Ｓ（Ｏ）oR9または−COO−A1−Ｎ（R10）
R11、ｎは０、１または２、 R6は水素、ハロゲン、（C1-4）アルキル、
（C1-4）アルコキシ、（C1-4）アルキルチオ、
（C1-4）アルキルスルホニル、トリフルオロメチ
ル、ニトロ、ヒドロキシ、アジド、アミノ、
（C1-4）アルキルアミノ、ジ［（C1-4）アルキル］
アミノ、（C1-5）アルカノイルアミノ、（C2-5）カ
ルボアルコキシ、アミノカルボニル、トリフルオ
ロメトキシ、シアノ、スルフアモイル、（C1-4）
アルキルスルフアモイルまたはジ［（C1-4）アル
キル］スルフアモイル、 ｍは０、１または２ R7、R8およびR9は、それぞれ独立に、（C1-6）
アルキル、（C3-6）アルケニル、（C3-6）アルキニ
ル、（C3-7）シクロアルキル、（C4-8）シクロアル
キルアルキル、ヒドロキシー（C2-6）アルキル、
（C3-6）アルコキシアルキル、ヒドロキシ（C4-8）
アルコキシアルキル、アミノ（C2-6）アルキル、
（C1-4）アルキルアミノ（C2-6）アルキル、ジ
［（C1-4）アルキル］アミノアルキル、フエニル、
（C7-10）フエニルアルキル、窒素または酸素また
は硫黄原子を含みさらに１、２または３個の環窒
素原子を含み得る５または６員複素環、または所
望によりヘテロ原子として窒素または酸素または
硫黄原子を含みさらに１、２または３個の環窒素
原子を含み得る５または６員複素環で置換された
（C1-4）アルキルを示し、R7はトリフルオロエチ
ルであつてもよく A1は（C1-6）アルキレン、 R10およびR11は、それぞれ独立に、（C1-6）ア
ルキル、（C3-6）アルケニル、（C3-6）アルキニ
ル、（C3-7）シクロアルキル、（C4-8）シクロアル
キルアルキル、ヒドロキシ（C2-6）アルキル、
（C3-6）アルコキシアルキル、ヒドロキシ（C4-8）
アルコキシアルキル、アミノ（C2-6）アルキル、
（C1-4）アルキルアミノ（C2-6）アルキル、ジ
［（C1-4）アルキル］アミノ（C1-4）アルキル、フ
エニル、または（C7-10）フエニルアルキルであ
るか、またはR10およびR11はそれらが結合する
窒素原子と一緒になつて、所望によりさらに酸素
または硫黄または基＝Ｎ−R12（ここでR12は
（C1-4）アルキルである）から選ばれたヘテロ原
子を含くむ５、６または７員複素環を形成する〕 またはその製薬上許容される酸付加塩からなる
医薬製剤が提供される。 この発明の製剤において、ａ）としては例えば
後述するコデルゴクリンの製薬上許容される酸付
加塩が好ましい。最も好ましい成分ａ）はコデル
ゴクリンメシレートである。 式（）の化合物は公知であるか、またはその
製造法と共に文献中に記載されている。 式（）において、（C1-6）アルキル基は、好
ましくは炭素原子１ないし４個、さらに好ましく
は炭素原子１ないし２個を含み、メチル基が最も
好ましい。（C1-4）のアルキル、アルコキシ、ア
ルキルチオおよびアルキルスルホニル基は、好ま
しくは炭素原子１または２個を含む。基−
COOR7のヒドロキシアルキル、アルコキシアル
キル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アミノア
ルキルおよびアルキルアミノアルキル基R7にお
けるヒドロキ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキ
シ、アミノおよびアルキルアミノ部分は、α−炭
素原子に結合しないのが好ましい。これらは、末
端位置に結合するのが好適である。ヒドロキシア
ルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコ
キシアルキル、アミノアルキルおよびアルキルア
ミノアルキルにおける好ましいアルキル部分は、
エチレンおよびプロピレンである。シクロアルキ
ルアルキル基におけるアルキレン部分としては、
メチレンが好適である。シクロアルキルアルキル
基のシクロアルキル部分としては、シクロプロピ
ル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが好適
である。ハロゲンは、ふつ素、塩素または臭素を
含み、特に塩素が適当である。 アルケニル、アルキニルおよびフエニルアルケ
ニル基R1または−COOR7における多重結合は、
α，β−位に存在しないのが好ましい。アルケニ
ルおよびアルキニルは、炭素原子３ないし５個を
有するのが好ましい。アルケニルはアリルまたは
２−メチルアリルが好ましく、アルキニルはプロ
ピニルが好ましい。プロピオニルが適当である。
フエニルアルケニル基はトランス配置をもつのが
好適であり、例えばシンナミルを含む。R1がフ
エニルの場合、これは非置換が好ましい。R1が
ジまたはトリ置換フエニルの場合、置換基は同一
であるのが好ましい。R7，R8およびR9としての
複素環としては、例えばフリル、チエニル、ピロ
リル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾ
リル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ
ル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリ
ダジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびト
リアジニルが含まれる。R10およびR11がそれら
の結合する窒素原子と共に形成する複素環として
は、飽和のものが好ましく、ピロリジン、ピペリ
ジン、ピペラジン、Ｎ−アルキルピペラジンおよ
びモルホリン環を含む。R2およびR5は同一であ
るのが好ましい。R6としては、ハロゲン、アル
キル、アルコキシ、ニトロまたはトリフルオロメ
チルが好適であり、ジヒドロピリジン基に対する
結合位のオルト位またはメタ位に存在するのが好
ましい。 この発明で用いるに特に好適な化合物は、下記
表に示すものである。
ぐれた抗高血圧作用を有する新規医薬製剤、並び
に上記有効成分の組合わせの使用、および特に高
血圧の治療における上記組成物の使用に関するも
のである。 〔従来の技術〕 コデルゴクリンは、ジヒドロエルゴトキシンと
しても知られる、公知の医薬活性を有する市販化
合物である。コデルゴクリンは、動物実験で脳神
経伝達を調節し、ドーパミンおよびセロトニンレ
セプター刺激作用を有しα−アドレノレセプター
サイトの遮断作用をもつことが証明される。ま
た、障害を受けた脳代謝機能を改善し、特に脳波
図（EEG）のパワースペクトルにおけるような、
脳の電気活性の変化に反映する効果を改善する。 このEEGに対する有益な効果は、ひとにおけ
る実験でも確認された。また、コデルゴクリン
は、脳循環時間を短縮することが判明した。臨床
的には、コデルゴクリンは多数の脳障害症候、特
に年令関連症候、例えば自己注意力、社会行動、
情緒状態および精神作業の領域での症候に対して
改善作用を有することが判明した。また、コデル
ゴクリンは頭蓋脈管の緊張を安定化する作用を有
することが判明した。このような薬理学的特性か
ら、コデルゴクリンは特に老人性の精神機能障害
の治療に広範囲の用途を有することが明らかとな
つた。 コデルゴクリンは、化学的にはジヒドロエルゴ
クリプチン、ジヒドロエルゴコルニンおよびジヒ
ドロエルゴクリスチンの１：１：１（重量）混合
物であり、ジヒドロエルゴクリプチン成分自体は
αおよびβ異性体の重量比２：１（α：β）の混
合物である。コデルゴクリンは遊離状態としても
酸付加塩としても存在する。医薬用としては、一
般に製薬上許容される酸付加塩、特にそのメタン
スルホン酸塩であるコデルゴクリンメタンスルホ
ン酸塩〔これはコデルゴクリンメシレート
（BAN）とも称する〕、ジヒドロエルゴトキシン
メタンスルホン酸塩、エルゴロイドメシレート
（USAN）およびヒデルギン（Hydergin、商標
名）として用いられる。他の使用可能な製薬上許
容される酸付加塩としては、エタンスルホン酸
塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩およ
び塩酸塩が含まれる。 後記式（）で示される化合物は、そのカルシ
ウム拮抗活性またはカルシウム遮断活性で特徴づ
けられる一連の公知生理活性物質を包含する。こ
のようなものとして広範囲のものが公知であり、
広い治療上の用途、とくに心臓血管性障害または
疾病の治療、例えば冠状動脈不全、脳循環障害、
高血圧の治療、および他の末梢循環障害の治療等
の用途に用いられる。代表例としては、例えば高
血圧における血管拡張剤としてカルシウム拮抗剤
を用いる。 〔発明の開示〕 この発明によると、ａ）コデルゴクリンまたは
その製薬上許容される酸付加塩、およびｂ）後記
式（）で示される化合物またはその製薬上許容
される酸付加塩からなる医薬製剤が、特にすぐれ
た薬理・治療特性を示し、驚くべきかつ予期せざ
る医療作用を有することが判明した。特に、上記
成分ａ）およびｂ）を同時投与すると、血管拡
張・抗高血圧作用の予期されない増強がもたらさ
れることが、例えば後述する動物実験および臨床
実験で示された。したがつて、上記成分ａ）およ
びｂ）の共同投与、例えば後述する医薬製剤の形
での投与は、例えば高血圧の治療に特に有用であ
る。 したがつて、この発明は、 ａ コデルゴクリンまたはその製薬上許容される
酸付加塩、および ｂ 別の抗高血圧薬として式（） 〔式中、Ａは下記式 で示される基、R1は水素、（C1-6）アルキル、ヒ
ドロキシ（C2-6）アルキル、（C3-6）アルコキシ
アルキル、（C3-6）アルケニル、（C3-6）アルキニ
ル、（C3-7）シクロアルキルもしくは（C4-8）シ
クロアルキルアルキル、または（C7-9）フエニル
アルキルもしくは（C9-12）フエニルアルケニル
を示し、上記フエニル環は非置換であるか、また
はハロゲン、ヒドロキシ、（C1-4）アルキルもし
くは（C1-4）アルコキシでモノ、ジまたはトリ置
換され、 R2およびR5は、それぞれ独立に、水素、（C1-6）
アルキル、（C7-10）フエニルアルキル、（C3-7）
シクロアルキルもしくは（C4-8）シクロアルキル
アルキルを示し、ここでＡが基(b)の場合には、
R2およびR5の一方が（C1-4）ヒドロキシアルキ
ルまたはシアノであつてもよく、 R3およびR4は、独立に、−CN、−COOR7、−
COR8、−Ｓ（Ｏ）oR9または−COO−A1−Ｎ（R10）
R11、ｎは０、１または２、 R6は水素、ハロゲン、（C1-4）アルキル、
（C1-4）アルコキシ、（C1-4）アルキルチオ、
（C1-4）アルキルスルホニル、トリフルオロメチ
ル、ニトロ、ヒドロキシ、アジド、アミノ、
（C1-4）アルキルアミノ、ジ［（C1-4）アルキル］
アミノ、（C1-5）アルカノイルアミノ、（C2-5）カ
ルボアルコキシ、アミノカルボニル、トリフルオ
ロメトキシ、シアノ、スルフアモイル、（C1-4）
アルキルスルフアモイルまたはジ［（C1-4）アル
キル］スルフアモイル、 ｍは０、１または２ R7、R8およびR9は、それぞれ独立に、（C1-6）
アルキル、（C3-6）アルケニル、（C3-6）アルキニ
ル、（C3-7）シクロアルキル、（C4-8）シクロアル
キルアルキル、ヒドロキシー（C2-6）アルキル、
（C3-6）アルコキシアルキル、ヒドロキシ（C4-8）
アルコキシアルキル、アミノ（C2-6）アルキル、
（C1-4）アルキルアミノ（C2-6）アルキル、ジ
［（C1-4）アルキル］アミノアルキル、フエニル、
（C7-10）フエニルアルキル、窒素または酸素また
は硫黄原子を含みさらに１、２または３個の環窒
素原子を含み得る５または６員複素環、または所
望によりヘテロ原子として窒素または酸素または
硫黄原子を含みさらに１、２または３個の環窒素
原子を含み得る５または６員複素環で置換された
（C1-4）アルキルを示し、R7はトリフルオロエチ
ルであつてもよく A1は（C1-6）アルキレン、 R10およびR11は、それぞれ独立に、（C1-6）ア
ルキル、（C3-6）アルケニル、（C3-6）アルキニ
ル、（C3-7）シクロアルキル、（C4-8）シクロアル
キルアルキル、ヒドロキシ（C2-6）アルキル、
（C3-6）アルコキシアルキル、ヒドロキシ（C4-8）
アルコキシアルキル、アミノ（C2-6）アルキル、
（C1-4）アルキルアミノ（C2-6）アルキル、ジ
［（C1-4）アルキル］アミノ（C1-4）アルキル、フ
エニル、または（C7-10）フエニルアルキルであ
るか、またはR10およびR11はそれらが結合する
窒素原子と一緒になつて、所望によりさらに酸素
または硫黄または基＝Ｎ−R12（ここでR12は
（C1-4）アルキルである）から選ばれたヘテロ原
子を含くむ５、６または７員複素環を形成する〕 またはその製薬上許容される酸付加塩からなる
医薬製剤が提供される。 この発明の製剤において、ａ）としては例えば
後述するコデルゴクリンの製薬上許容される酸付
加塩が好ましい。最も好ましい成分ａ）はコデル
ゴクリンメシレートである。 式（）の化合物は公知であるか、またはその
製造法と共に文献中に記載されている。 式（）において、（C1-6）アルキル基は、好
ましくは炭素原子１ないし４個、さらに好ましく
は炭素原子１ないし２個を含み、メチル基が最も
好ましい。（C1-4）のアルキル、アルコキシ、ア
ルキルチオおよびアルキルスルホニル基は、好ま
しくは炭素原子１または２個を含む。基−
COOR7のヒドロキシアルキル、アルコキシアル
キル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アミノア
ルキルおよびアルキルアミノアルキル基R7にお
けるヒドロキ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキ
シ、アミノおよびアルキルアミノ部分は、α−炭
素原子に結合しないのが好ましい。これらは、末
端位置に結合するのが好適である。ヒドロキシア
ルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコ
キシアルキル、アミノアルキルおよびアルキルア
ミノアルキルにおける好ましいアルキル部分は、
エチレンおよびプロピレンである。シクロアルキ
ルアルキル基におけるアルキレン部分としては、
メチレンが好適である。シクロアルキルアルキル
基のシクロアルキル部分としては、シクロプロピ
ル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが好適
である。ハロゲンは、ふつ素、塩素または臭素を
含み、特に塩素が適当である。 アルケニル、アルキニルおよびフエニルアルケ
ニル基R1または−COOR7における多重結合は、
α，β−位に存在しないのが好ましい。アルケニ
ルおよびアルキニルは、炭素原子３ないし５個を
有するのが好ましい。アルケニルはアリルまたは
２−メチルアリルが好ましく、アルキニルはプロ
ピニルが好ましい。プロピオニルが適当である。
フエニルアルケニル基はトランス配置をもつのが
好適であり、例えばシンナミルを含む。R1がフ
エニルの場合、これは非置換が好ましい。R1が
ジまたはトリ置換フエニルの場合、置換基は同一
であるのが好ましい。R7，R8およびR9としての
複素環としては、例えばフリル、チエニル、ピロ
リル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾ
リル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ
ル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリ
ダジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびト
リアジニルが含まれる。R10およびR11がそれら
の結合する窒素原子と共に形成する複素環として
は、飽和のものが好ましく、ピロリジン、ピペリ
ジン、ピペラジン、Ｎ−アルキルピペラジンおよ
びモルホリン環を含む。R2およびR5は同一であ
るのが好ましい。R6としては、ハロゲン、アル
キル、アルコキシ、ニトロまたはトリフルオロメ
チルが好適であり、ジヒドロピリジン基に対する
結合位のオルト位またはメタ位に存在するのが好
ましい。 この発明で用いるに特に好適な化合物は、下記
表に示すものである。
前述のように、この発明によると、ａ）コデル
ゴクリンまたはその製薬上許容される酸付加塩と
ｂ）カルシウム拮抗剤またはその製薬上許容され
る酸付加塩からなる製材は、驚くべきすぐれた薬
理・治療活性、例えば血圧降下活性を有し、特に
すぐれた薬理・治療特性、例えば活性の持続およ
び耐薬性によつて証明される特性を示す。 成分ａ）およびｂ）の併用によつて得られる利
点は、例えば麻酔猫における「トレーサー」極小
球を用いたホツフ等、Basic Res.Cardiol.75巻
（1980年）747−756頁および76巻（1981年）630−
638頁、並びにJour.Cardiovasc.Pharmacol.4巻
（1982年）352−362頁記載の方法による標準的動
物実験で示される。この動物実験では、冠状動脈
拡張と血圧低下が、成分ａ）とｂ）を１：１ない
し１：50ppw、特に１：５ないし１：10ppwの比
率で含むこの発明の製剤を約３ないし約300μg／
動物体重の用量で静脈投与したとき示される。 またこの発明の製剤による驚くべき効果は、覚
醒緊張亢進自然発症ラツトいおいて、チルキー
等、アルツナイミツテルホルシユンク
（Arzneim.Forsch.）記載の方法によつても示さ
れる。この方法においては、成分ａ）と成分ｂ）
を１：１ないし１：50、特に１：５ないし１：
10ppwの比率で含むこの発明の製剤は、約１ない
し約100μgの用量で投与したとき血圧降下の誘発
を示す。さらに、成分ａ）およびｂ）を対応する
用量で個別に投与したときに較べて驚くべき大き
な活性と長い持続時間を示す。 したがつて、この発明の製剤は、高血圧の治療
および予防において、血圧低下剤としての用途を
有することが示される。 さらに、この発明の製剤は頸動脈領域における
毛細管に対して驚くべきすぐれた拡張作用を有
し、それによりセロトニンの血管収縮作用と随伴
障害が抑制される。したがつて、この発明の製剤
は、片頭痛および脈管性頭痛、例えば「クラスタ
ー（cluster）頭痛」の治療と予防、および特に
片頭痛の間欠治療（予防）に有用であることが示
される。 この発明の製剤のすぐれた性質は、例えば高血
圧の患者群に成分ａ）およびｂ）を単独投与また
は併用することにより、臨床実験によつても示さ
れる。一例として、このような患者に コデルゴクリンメシレート２mgおよびニフエ
ジピン（商標名）20mg、または コデルゴクリンメシレート４mgおよびニフエ
ジピン20mg、または ニフエジピン20mg単独、または コデルゴクリンメシレート２もしくは４mg単
独 からなる各単位用量を投与した。各患者に毎日２
単位用量を、試験期間中毎朝および毎夕投与し
た。投与は経口で行ない、少量の食物と飲物を同
時に与えた。試験の直前期間（すなわち投薬前）
および試験中、通常の間隔で各患者について下記
の値を測定した。 血圧 脈拍数 心拍 ハート／タイム容量 末梢抵抗 心拍出容量 試験の終了時に測定をくり返した。得られた投
薬前／後の結果（対照）を試験中の結果と比較
し、適用投薬（、、または）の降下を評
価した。 詳細な臨床試験方法および結果を示すと次の通
りである。 臨床実験 １ 実験項目 １ 臨床効果および耐薬性 ａ 老人の中程度〜重篤な高血圧症の場合のコデ
ルゴクリンメシレート 高血圧に対するニフエジピンの添加効果 ｂ コデルゴクリンメシレート ２mg ニフエジピン 20mg コデルゴクリンメシレート２mg＋ニフエジピ
ン20mgの間の固体間の無作為比較研究 ｃ コデルゴクリンメシレート２mg＋ニフエジピ
ン20mg コデルゴクリンメシレート２mg ニフエジピン20mg アダラツト（ニフエジピン20mg） の製剤の無条件投与の固体間二重盲検比較 ｄ コデルゴクリン（商標名ヒデルギン）／ ニフエジピンの降圧効果および耐薬性に対す
るオープン臨床研究 ２ 薬動力学 正常血圧の被検者における二重盲検比較研究 ａ 上記のように規定された治療研究の範囲内
で、血圧測定値が平均して184/112mmHgの50
才の高血圧患者において、一方でコデルゴクリ
ンメシレートによる３週間の処置期間の経過中
に、収縮期および拡張期の血圧が著明に低下し
たことが確認された。他方、ニフエジピン（１
日用量40mg）およびコデルゴクリンメシレート
を同時に投与すると降圧効果が増強されること
を示すことができた。次の２週間の期間中に血
圧は、座位で10/8mmHg、または立位で12/9
mmHgだけさらに降下した。その時の心拍数
は平均してわずかに、徐々に増加した。 ｂ 続いて、コデルゴクリンメシレート（１日用
量４mg）、ニフエジピン（１日用量40mg）およ
び両方の成分の配合剤の間で固体間無作為比較
研究を行い、ニフエジピンのカルシウム拮抗、
およびコデルゴクリンメシレートのシナプス前
ドーパミンアゴニストの相乗効果が確認され
た。洗い出し期間の後、119人の高血圧患者で
３週間血圧の経過を検査した。最初の治療日で
も、処置３週の経過中でも、配合剤を投与した
群の降圧効果は最も著明であつた。３週間で当
初の状態に対する収縮期血圧の差は45mmHg
になつたが、ニフエジピンまたはコデルゴクリ
ンメシレート単独では38または35mmHgまで
降下した。この治療の総合評価に関してもま
た、段階的差異が認められた。コデルゴクリン
メシレート17例、およびニフエジピン９例が
“僅かに有効／無効”に等級分けされたが、コ
デルゴクリンメシレート／ニフエジピン投与の
患者では２名のみがその評価にあてはまつた。 逆に、配合剤投与群の患者における評価は
“非常に有効”が23例で最も肯定的であり、ま
た個々の成分の投与では２または４例であるの
に対して配合剤投与では１例が無効のために治
療を早めに中止した。 良好な耐薬性という点では、３種の比較製剤
間で重要な相違はなく、この場合、この研究
中、通常の治療に比較して、用量を増加させな
かつたことに注目すべきである。 ｃ 治療経過に応じて個々の用量を高くした場
合、コデルゴクリンメシレート／ニフエジピ
ン、コデルゴクリンメシレート、ニフエジピン
およびアダラツト（ニフエジピン徐放錠）の製
剤を用量は無条件で投与した固体間二重盲検比
較の結果、別の様相が明らかになつた。 その際、111人の高血圧患者で２週間の偽薬
洗い出し期間の後、初期量は朝夕各々１錠に
し、週間隔で血圧値が一定になつた後、４週間
の経過中、効果が不十分な場合、用量を最高朝
３錠夕２錠まで増加させた。コデルゴクリンメ
シレート単独およびニフエジピンとの配合剤を
投与して副作用の頻度を記録し、この研究の耐
薬性もまた同様に等級分けしたが、ニフエジピ
ン単独の場合の比較は、きわだつて悪いという
結果になつた；この総合評価の悪さはニフエジ
ピン単独治療の副作用の数が明らかに大きいこ
とによる。この試験計画に基づき、４群の患者
群で、同様の血圧低下が予期された。しかるに
コデルゴクリンメシレート／ニフエジピンは、
より強力な血圧低下をもたらし、その際、この
ために必要な１日の錠剤数に関して、コデルゴ
クリンメシレートまたはニフエジピン単独に対
する統計学的有意性を研究した。患者は配合剤
は平均１日2.7錠だが、ニフエジピンは3.7−3.8
錠、またはコデルゴクリンメシレートは４錠と
した。配合剤の耐薬性が良好で、血圧を正常化
させるための必要用量が低いということが、コ
デルゴクリンメシレート／ニフエジピンでの治
療の統計的有意にすぐれた総合評価の原因と見
なされた。 ｂ コデルゴクリンメシレートおよびニフエジピ
ンの固定配合剤の著明な降圧効果は、比較研究
で、12週を超す長期間の適用によるオープン式
の治療的制御をもまた確認することができる。
この期間中、実際的に心拍数を変化させない
で、高い収縮期および拡張期血圧値を継続的に
低下させことができ、全症例の68％で血圧の正
常化が達成できた。その際、41名中32名の患者
（80％）が朝夕各々１錠で足りた。 この処置の主観的および客観的耐薬性は良好
であつた。 要約すると、コデルゴクリンメシレート２mg
およびニフエジピン20mgの固定配合剤は高血圧
治療に推奨することができる。 血圧正常化のためのニフエジピン成分の必要
用量を低下させることは、ニフエジピン単独治
療に対してこの配合剤の耐性を明らかに良好に
する。 ニフエジピンおよびコデルゴクリンメシレー
トの薬動力学の研究は、さらに、固定配合剤を
投与した後、ニフエジピンの動力学はコデルゴ
クリンメシレートにより、またコデルゴクリン
メシレートの動力学はニフエジピンにより、有
意に影響を受けないことが示される。 臨床実験 ２ 試験計画 試験目的： コデルゴクリンメシレート、ニフエジピン単一
成分並びにコデルゴクリンメシレートおよびニフ
エジピンの配合剤の降圧効果の比較 研究方法： 患者を製剤群に無作為に割り当てた固体間単一
盲検多施設研究 患者： 高血圧患者で、２週間の洗い出し期間の終わり
に２日間静養し、５分間横になつた後測定し最低
１８０／１００mmHg、最高210/120mmHgとなつた者。 抜き取り試験範囲： コデルゴクリンメシレート（第１群） ｎ＝40 ニフエジピン（第２群） ｎ＝37 コデルゴクリンメシレート＋ ニフエジピン（第３群） ｎ＝42 投与量： 第１群−コデルゴクリンメシレート２mgを朝夕
各１錠 第２群−ニフエジピン20mgを継続的に朝夕１錠 第３群−コデルゴクリンメシレート２mgおよび
ニフエジピン20mgを継続的に朝夕各１錠 用量の増加は本研究の範囲では許可しなかつ
た。 試験経過： 偽薬での１週間の洗い出し期間に次いで、３週
間、コデルゴクリンメシレート、またはニフエジ
ピンもしくは配合剤による処置を続けた。この試
験法は、血圧の１日プロフイールを調査する第１
期（０日、１日、２日）、および１週間間隔で行
う血圧および心拍数制御から構成する。 方法： ａ 基礎および病歴データ： 試験開始 ｂ 血圧および脈拍数： １日プロフイール： 第１期： ０日、１日、２日 １日５回測定 継続治療： 週間隔で朝夕測定 ｃ 自発的に申告する付随症状（副作用） ｄ 総合試験評価 耐薬性および総合 効果について治療 終了後に行う 結果 抜き取り調査の比較： 総数119名の患者を３群に分割し、基礎−およ
び病歴データ並びに血圧および心拍数の測定値に
関して、重要な差がないように区分する（表）。 血圧： 血圧・１日プロフイールは、最初の処置日０、
１および２日に、朝は錠剤投与後２および４時
間、並びに夕方は錠剤投与後２時間の測定から誘
導し、このプロフイールにより、コデルゴクリン
メシレートが最もわずかな血圧降下を、コデルゴ
クリンメシレートおよびニフエジピンの配合剤が
最も強力な血圧効果を誘起することが示された
（第１図）。０、１、２、７、14および21日の朝錠
剤投与後２時間に測定した血圧の経過がこの報告
を裏付けた（第２および３図）。収縮期血圧（臥
位）の差は３週間の治療の後、当初値に対してコ
デルゴクリンメシレート投与では朝夕錠剤投与後
２時間で35mmHg、ニフエジピン投与では38ま
たは40mmHg、配合剤投与では45mmHgとなつ
た（第４図）。これに相当する朝の値（立位）は、
コデルゴクリンメシレート投与で30mmHg、ニ
フエジピン投与で38mmHg、および配合剤の投
与で43mmHgになつた。 血圧効果の欠如のために治療の中止が必要とさ
れた数は、コデルゴクリンメシレート群４名（10
％）、ニフエジピン群２名（5.4％）および配合剤
処置群１名（2.4％）であつた。 脈拍数： 患者群３群全てで、３週間の処置の経過中に平
均心拍数が２−５回／分の、非常にわずかで臨床
的に重要でない低下をきたした。 総合試験評価： 有効性に関する総合評価では、コデルゴクリン
メシレートで12例、ニフエジピンで17例および配
合剤で23例が“非常に有効”とされた（表）。 コデルゴクリンメシレートが３例、ニフエジピ
ンが１例および配合剤もまた同じく１例が“無
効”とされた。統計的有意性が、コデルゴクリン
メシレート群と配合剤群の間でのみ得られた
（2p≦0.05）。耐薬性の総合評価に関して、３比較
群間で差がなかつた（表）。 付随症状： ３製剤群で著しい頻度の副作用は確認されなか
つた（表）。 要約： 単独治療および配合剤治療の耐性を比較する
と、配合剤投与の降圧効果は、最初の日に即座に
現れ、３週間の処置の後は、処置開始時の状態に
比べて明白な血圧差を誘起し、極わずかな患者し
か無効のための早期の治療中止が必要とされなか
つた。
ゴクリンまたはその製薬上許容される酸付加塩と
ｂ）カルシウム拮抗剤またはその製薬上許容され
る酸付加塩からなる製材は、驚くべきすぐれた薬
理・治療活性、例えば血圧降下活性を有し、特に
すぐれた薬理・治療特性、例えば活性の持続およ
び耐薬性によつて証明される特性を示す。 成分ａ）およびｂ）の併用によつて得られる利
点は、例えば麻酔猫における「トレーサー」極小
球を用いたホツフ等、Basic Res.Cardiol.75巻
（1980年）747−756頁および76巻（1981年）630−
638頁、並びにJour.Cardiovasc.Pharmacol.4巻
（1982年）352−362頁記載の方法による標準的動
物実験で示される。この動物実験では、冠状動脈
拡張と血圧低下が、成分ａ）とｂ）を１：１ない
し１：50ppw、特に１：５ないし１：10ppwの比
率で含むこの発明の製剤を約３ないし約300μg／
動物体重の用量で静脈投与したとき示される。 またこの発明の製剤による驚くべき効果は、覚
醒緊張亢進自然発症ラツトいおいて、チルキー
等、アルツナイミツテルホルシユンク
（Arzneim.Forsch.）記載の方法によつても示さ
れる。この方法においては、成分ａ）と成分ｂ）
を１：１ないし１：50、特に１：５ないし１：
10ppwの比率で含むこの発明の製剤は、約１ない
し約100μgの用量で投与したとき血圧降下の誘発
を示す。さらに、成分ａ）およびｂ）を対応する
用量で個別に投与したときに較べて驚くべき大き
な活性と長い持続時間を示す。 したがつて、この発明の製剤は、高血圧の治療
および予防において、血圧低下剤としての用途を
有することが示される。 さらに、この発明の製剤は頸動脈領域における
毛細管に対して驚くべきすぐれた拡張作用を有
し、それによりセロトニンの血管収縮作用と随伴
障害が抑制される。したがつて、この発明の製剤
は、片頭痛および脈管性頭痛、例えば「クラスタ
ー（cluster）頭痛」の治療と予防、および特に
片頭痛の間欠治療（予防）に有用であることが示
される。 この発明の製剤のすぐれた性質は、例えば高血
圧の患者群に成分ａ）およびｂ）を単独投与また
は併用することにより、臨床実験によつても示さ
れる。一例として、このような患者に コデルゴクリンメシレート２mgおよびニフエ
ジピン（商標名）20mg、または コデルゴクリンメシレート４mgおよびニフエ
ジピン20mg、または ニフエジピン20mg単独、または コデルゴクリンメシレート２もしくは４mg単
独 からなる各単位用量を投与した。各患者に毎日２
単位用量を、試験期間中毎朝および毎夕投与し
た。投与は経口で行ない、少量の食物と飲物を同
時に与えた。試験の直前期間（すなわち投薬前）
および試験中、通常の間隔で各患者について下記
の値を測定した。 血圧 脈拍数 心拍 ハート／タイム容量 末梢抵抗 心拍出容量 試験の終了時に測定をくり返した。得られた投
薬前／後の結果（対照）を試験中の結果と比較
し、適用投薬（、、または）の降下を評
価した。 詳細な臨床試験方法および結果を示すと次の通
りである。 臨床実験 １ 実験項目 １ 臨床効果および耐薬性 ａ 老人の中程度〜重篤な高血圧症の場合のコデ
ルゴクリンメシレート 高血圧に対するニフエジピンの添加効果 ｂ コデルゴクリンメシレート ２mg ニフエジピン 20mg コデルゴクリンメシレート２mg＋ニフエジピ
ン20mgの間の固体間の無作為比較研究 ｃ コデルゴクリンメシレート２mg＋ニフエジピ
ン20mg コデルゴクリンメシレート２mg ニフエジピン20mg アダラツト（ニフエジピン20mg） の製剤の無条件投与の固体間二重盲検比較 ｄ コデルゴクリン（商標名ヒデルギン）／ ニフエジピンの降圧効果および耐薬性に対す
るオープン臨床研究 ２ 薬動力学 正常血圧の被検者における二重盲検比較研究 ａ 上記のように規定された治療研究の範囲内
で、血圧測定値が平均して184/112mmHgの50
才の高血圧患者において、一方でコデルゴクリ
ンメシレートによる３週間の処置期間の経過中
に、収縮期および拡張期の血圧が著明に低下し
たことが確認された。他方、ニフエジピン（１
日用量40mg）およびコデルゴクリンメシレート
を同時に投与すると降圧効果が増強されること
を示すことができた。次の２週間の期間中に血
圧は、座位で10/8mmHg、または立位で12/9
mmHgだけさらに降下した。その時の心拍数
は平均してわずかに、徐々に増加した。 ｂ 続いて、コデルゴクリンメシレート（１日用
量４mg）、ニフエジピン（１日用量40mg）およ
び両方の成分の配合剤の間で固体間無作為比較
研究を行い、ニフエジピンのカルシウム拮抗、
およびコデルゴクリンメシレートのシナプス前
ドーパミンアゴニストの相乗効果が確認され
た。洗い出し期間の後、119人の高血圧患者で
３週間血圧の経過を検査した。最初の治療日で
も、処置３週の経過中でも、配合剤を投与した
群の降圧効果は最も著明であつた。３週間で当
初の状態に対する収縮期血圧の差は45mmHg
になつたが、ニフエジピンまたはコデルゴクリ
ンメシレート単独では38または35mmHgまで
降下した。この治療の総合評価に関してもま
た、段階的差異が認められた。コデルゴクリン
メシレート17例、およびニフエジピン９例が
“僅かに有効／無効”に等級分けされたが、コ
デルゴクリンメシレート／ニフエジピン投与の
患者では２名のみがその評価にあてはまつた。 逆に、配合剤投与群の患者における評価は
“非常に有効”が23例で最も肯定的であり、ま
た個々の成分の投与では２または４例であるの
に対して配合剤投与では１例が無効のために治
療を早めに中止した。 良好な耐薬性という点では、３種の比較製剤
間で重要な相違はなく、この場合、この研究
中、通常の治療に比較して、用量を増加させな
かつたことに注目すべきである。 ｃ 治療経過に応じて個々の用量を高くした場
合、コデルゴクリンメシレート／ニフエジピ
ン、コデルゴクリンメシレート、ニフエジピン
およびアダラツト（ニフエジピン徐放錠）の製
剤を用量は無条件で投与した固体間二重盲検比
較の結果、別の様相が明らかになつた。 その際、111人の高血圧患者で２週間の偽薬
洗い出し期間の後、初期量は朝夕各々１錠に
し、週間隔で血圧値が一定になつた後、４週間
の経過中、効果が不十分な場合、用量を最高朝
３錠夕２錠まで増加させた。コデルゴクリンメ
シレート単独およびニフエジピンとの配合剤を
投与して副作用の頻度を記録し、この研究の耐
薬性もまた同様に等級分けしたが、ニフエジピ
ン単独の場合の比較は、きわだつて悪いという
結果になつた；この総合評価の悪さはニフエジ
ピン単独治療の副作用の数が明らかに大きいこ
とによる。この試験計画に基づき、４群の患者
群で、同様の血圧低下が予期された。しかるに
コデルゴクリンメシレート／ニフエジピンは、
より強力な血圧低下をもたらし、その際、この
ために必要な１日の錠剤数に関して、コデルゴ
クリンメシレートまたはニフエジピン単独に対
する統計学的有意性を研究した。患者は配合剤
は平均１日2.7錠だが、ニフエジピンは3.7−3.8
錠、またはコデルゴクリンメシレートは４錠と
した。配合剤の耐薬性が良好で、血圧を正常化
させるための必要用量が低いということが、コ
デルゴクリンメシレート／ニフエジピンでの治
療の統計的有意にすぐれた総合評価の原因と見
なされた。 ｂ コデルゴクリンメシレートおよびニフエジピ
ンの固定配合剤の著明な降圧効果は、比較研究
で、12週を超す長期間の適用によるオープン式
の治療的制御をもまた確認することができる。
この期間中、実際的に心拍数を変化させない
で、高い収縮期および拡張期血圧値を継続的に
低下させことができ、全症例の68％で血圧の正
常化が達成できた。その際、41名中32名の患者
（80％）が朝夕各々１錠で足りた。 この処置の主観的および客観的耐薬性は良好
であつた。 要約すると、コデルゴクリンメシレート２mg
およびニフエジピン20mgの固定配合剤は高血圧
治療に推奨することができる。 血圧正常化のためのニフエジピン成分の必要
用量を低下させることは、ニフエジピン単独治
療に対してこの配合剤の耐性を明らかに良好に
する。 ニフエジピンおよびコデルゴクリンメシレー
トの薬動力学の研究は、さらに、固定配合剤を
投与した後、ニフエジピンの動力学はコデルゴ
クリンメシレートにより、またコデルゴクリン
メシレートの動力学はニフエジピンにより、有
意に影響を受けないことが示される。 臨床実験 ２ 試験計画 試験目的： コデルゴクリンメシレート、ニフエジピン単一
成分並びにコデルゴクリンメシレートおよびニフ
エジピンの配合剤の降圧効果の比較 研究方法： 患者を製剤群に無作為に割り当てた固体間単一
盲検多施設研究 患者： 高血圧患者で、２週間の洗い出し期間の終わり
に２日間静養し、５分間横になつた後測定し最低
１８０／１００mmHg、最高210/120mmHgとなつた者。 抜き取り試験範囲： コデルゴクリンメシレート（第１群） ｎ＝40 ニフエジピン（第２群） ｎ＝37 コデルゴクリンメシレート＋ ニフエジピン（第３群） ｎ＝42 投与量： 第１群−コデルゴクリンメシレート２mgを朝夕
各１錠 第２群−ニフエジピン20mgを継続的に朝夕１錠 第３群−コデルゴクリンメシレート２mgおよび
ニフエジピン20mgを継続的に朝夕各１錠 用量の増加は本研究の範囲では許可しなかつ
た。 試験経過： 偽薬での１週間の洗い出し期間に次いで、３週
間、コデルゴクリンメシレート、またはニフエジ
ピンもしくは配合剤による処置を続けた。この試
験法は、血圧の１日プロフイールを調査する第１
期（０日、１日、２日）、および１週間間隔で行
う血圧および心拍数制御から構成する。 方法： ａ 基礎および病歴データ： 試験開始 ｂ 血圧および脈拍数： １日プロフイール： 第１期： ０日、１日、２日 １日５回測定 継続治療： 週間隔で朝夕測定 ｃ 自発的に申告する付随症状（副作用） ｄ 総合試験評価 耐薬性および総合 効果について治療 終了後に行う 結果 抜き取り調査の比較： 総数119名の患者を３群に分割し、基礎−およ
び病歴データ並びに血圧および心拍数の測定値に
関して、重要な差がないように区分する（表）。 血圧： 血圧・１日プロフイールは、最初の処置日０、
１および２日に、朝は錠剤投与後２および４時
間、並びに夕方は錠剤投与後２時間の測定から誘
導し、このプロフイールにより、コデルゴクリン
メシレートが最もわずかな血圧降下を、コデルゴ
クリンメシレートおよびニフエジピンの配合剤が
最も強力な血圧効果を誘起することが示された
（第１図）。０、１、２、７、14および21日の朝錠
剤投与後２時間に測定した血圧の経過がこの報告
を裏付けた（第２および３図）。収縮期血圧（臥
位）の差は３週間の治療の後、当初値に対してコ
デルゴクリンメシレート投与では朝夕錠剤投与後
２時間で35mmHg、ニフエジピン投与では38ま
たは40mmHg、配合剤投与では45mmHgとなつ
た（第４図）。これに相当する朝の値（立位）は、
コデルゴクリンメシレート投与で30mmHg、ニ
フエジピン投与で38mmHg、および配合剤の投
与で43mmHgになつた。 血圧効果の欠如のために治療の中止が必要とさ
れた数は、コデルゴクリンメシレート群４名（10
％）、ニフエジピン群２名（5.4％）および配合剤
処置群１名（2.4％）であつた。 脈拍数： 患者群３群全てで、３週間の処置の経過中に平
均心拍数が２−５回／分の、非常にわずかで臨床
的に重要でない低下をきたした。 総合試験評価： 有効性に関する総合評価では、コデルゴクリン
メシレートで12例、ニフエジピンで17例および配
合剤で23例が“非常に有効”とされた（表）。 コデルゴクリンメシレートが３例、ニフエジピ
ンが１例および配合剤もまた同じく１例が“無
効”とされた。統計的有意性が、コデルゴクリン
メシレート群と配合剤群の間でのみ得られた
（2p≦0.05）。耐薬性の総合評価に関して、３比較
群間で差がなかつた（表）。 付随症状： ３製剤群で著しい頻度の副作用は確認されなか
つた（表）。 要約： 単独治療および配合剤治療の耐性を比較する
と、配合剤投与の降圧効果は、最初の日に即座に
現れ、３週間の処置の後は、処置開始時の状態に
比べて明白な血圧差を誘起し、極わずかな患者し
か無効のための早期の治療中止が必要とされなか
つた。
【表】
【表】
【表】
【表】
以下、実施例により、この発明に係る製剤の製
造法を説明する。 実施例 １ コデルゴクリンメシレート２mgおよびニフエジ
ピン20mgからなる錠剤の製造。 各錠剤の組成 成分 量（mg） (a) コデルゴクリンメシレート 2.00 (b) ポリオキシエチレンコレステリルエーテル （ソルランＣ−24、商標名） 0.14 (c) ポリビニルピロリドン 4.50 (d) １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（２−ニトロフエニル）−３，５−ピリジンジカ
ルボン酸ジメチルエステル（ニフエジピン）
20.00 (e) ポリオキシエチレンコレステリルエーテル
（ソルランＣ−24、商標名） 15.57 (f) セルロース 7.93 (g) コーンスターチ 2.29 (h) ラクトース 109.07 (i) セルロース 70.19 (j) 無定形SiO2（エロシル、商標名） 3.98 (k) ステアリン酸マグネシウム 4.29 全量（mg） 239.96 成分(a)ないし(c)を固溶体として配合する。 成分(d)ないし(g)は顆粒剤として配合する。上記
固溶体および顆粒剤を添加成分(h)ないし(k)と共に
製錠する。各工程は次の通りである。 Ａ 固溶体の製造 １リツトルのフラスコ中で、(a)15.0ｇ、(b)1.5
ｇおよび(c)33.95ｇ（平均分子量25000）をメタノ
ール250mlに加え、フラスコをロータリーエバポ
レータに連結する。フラスコ内容物を60℃の水浴
で60℃に加熱すると共にフラスコを回転させて澄
明な溶液とする。フラスコ内容物がシロツプ状の
粘稠さになるまで、メタノールを60℃で減圧蒸発
させる。得られた塊を蒸発皿に入れ、室温で２時
間放置し、次いで真空乾燥棚中、30℃、1Torrで
12時間乾燥し、粉砕して粉末とし、さらに乾燥す
る。 Ｂ 顆粒の製造 (d)43.48ｇと(e)34.13ｇをメタノールに溶かす。
(f)17.39ｇと(g)5.0ｇを得られた溶液にけんだく
し、全体を蒸発乾固させる。 Ｃ 錠剤の製造 Ｂ）で得た顆粒19.17ｇ、Ａ）で得た固溶体粉
末2.79ｇ、(h)45.81ｇ、(i)29.48ｇ、(j)1.67ｇ、お
よび(k)1.8ｇを充分混合し、上記組成を有する
239.96mgの錠剤に打錠する。 所望により、得られた錠剤を下記組成の溶液に
より腸溶被覆する。 成分 量（ｇ） (i) セルロースアセテートン・フタレート （CAP） 90.00 (m) フタル酸ジ−ｎ−ブチル 22.50 (n) アセトン 240.00 (o) エタノール 21.00 (p) ジクロロメタン 526.50 全量（ｇ） 900.00 被覆は、ハンドスプレイピストルを用い、1.0
ないし1.5バールのスプレイ圧において、公知の
間欠スプレイ技術により、錠剤のコアが（ｌ）＋
（ｍ）10mgからなる被覆をもつまで行なつた。 実施例 ２ コデルゴクリンメシレート４mgおよびニフエジ
ピン20mgからなる錠剤の製造。 工程Ｃ）において下記の量を用いて実施例１を
くり返した。 すなわち、工程Ｂ）で得た顆粒19.17ｇ、工程
Ａ）で得た粉末5.58ｇ、(h)44.16ｇ、(i)28.34ｇ、
(j)1.67ｇ、および(k)1.8ｇを用いた。得られた錠
剤は、実施例１に記載した成分を下記の量（mg）
で有していた。 (a)4.00、(b)0.28、(c)9.00、(d)20.00、(e)15.57、(
f)
7.93、(g)2.29、(h)105.14、(i)67.48、(j)3.98、(k)
4.29、全量239.96mg。錠剤は、所望により実施例
１と同様に腸溶被覆する。
造法を説明する。 実施例 １ コデルゴクリンメシレート２mgおよびニフエジ
ピン20mgからなる錠剤の製造。 各錠剤の組成 成分 量（mg） (a) コデルゴクリンメシレート 2.00 (b) ポリオキシエチレンコレステリルエーテル （ソルランＣ−24、商標名） 0.14 (c) ポリビニルピロリドン 4.50 (d) １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（２−ニトロフエニル）−３，５−ピリジンジカ
ルボン酸ジメチルエステル（ニフエジピン）
20.00 (e) ポリオキシエチレンコレステリルエーテル
（ソルランＣ−24、商標名） 15.57 (f) セルロース 7.93 (g) コーンスターチ 2.29 (h) ラクトース 109.07 (i) セルロース 70.19 (j) 無定形SiO2（エロシル、商標名） 3.98 (k) ステアリン酸マグネシウム 4.29 全量（mg） 239.96 成分(a)ないし(c)を固溶体として配合する。 成分(d)ないし(g)は顆粒剤として配合する。上記
固溶体および顆粒剤を添加成分(h)ないし(k)と共に
製錠する。各工程は次の通りである。 Ａ 固溶体の製造 １リツトルのフラスコ中で、(a)15.0ｇ、(b)1.5
ｇおよび(c)33.95ｇ（平均分子量25000）をメタノ
ール250mlに加え、フラスコをロータリーエバポ
レータに連結する。フラスコ内容物を60℃の水浴
で60℃に加熱すると共にフラスコを回転させて澄
明な溶液とする。フラスコ内容物がシロツプ状の
粘稠さになるまで、メタノールを60℃で減圧蒸発
させる。得られた塊を蒸発皿に入れ、室温で２時
間放置し、次いで真空乾燥棚中、30℃、1Torrで
12時間乾燥し、粉砕して粉末とし、さらに乾燥す
る。 Ｂ 顆粒の製造 (d)43.48ｇと(e)34.13ｇをメタノールに溶かす。
(f)17.39ｇと(g)5.0ｇを得られた溶液にけんだく
し、全体を蒸発乾固させる。 Ｃ 錠剤の製造 Ｂ）で得た顆粒19.17ｇ、Ａ）で得た固溶体粉
末2.79ｇ、(h)45.81ｇ、(i)29.48ｇ、(j)1.67ｇ、お
よび(k)1.8ｇを充分混合し、上記組成を有する
239.96mgの錠剤に打錠する。 所望により、得られた錠剤を下記組成の溶液に
より腸溶被覆する。 成分 量（ｇ） (i) セルロースアセテートン・フタレート （CAP） 90.00 (m) フタル酸ジ−ｎ−ブチル 22.50 (n) アセトン 240.00 (o) エタノール 21.00 (p) ジクロロメタン 526.50 全量（ｇ） 900.00 被覆は、ハンドスプレイピストルを用い、1.0
ないし1.5バールのスプレイ圧において、公知の
間欠スプレイ技術により、錠剤のコアが（ｌ）＋
（ｍ）10mgからなる被覆をもつまで行なつた。 実施例 ２ コデルゴクリンメシレート４mgおよびニフエジ
ピン20mgからなる錠剤の製造。 工程Ｃ）において下記の量を用いて実施例１を
くり返した。 すなわち、工程Ｂ）で得た顆粒19.17ｇ、工程
Ａ）で得た粉末5.58ｇ、(h)44.16ｇ、(i)28.34ｇ、
(j)1.67ｇ、および(k)1.8ｇを用いた。得られた錠
剤は、実施例１に記載した成分を下記の量（mg）
で有していた。 (a)4.00、(b)0.28、(c)9.00、(d)20.00、(e)15.57、(
f)
7.93、(g)2.29、(h)105.14、(i)67.48、(j)3.98、(k)
4.29、全量239.96mg。錠剤は、所望により実施例
１と同様に腸溶被覆する。
第１図は、この発明の製剤（配合剤）と公知薬
剤による収縮期血圧の変化を比較して示すグラフ
である。第２図は、この発明の製剤（実施例１組
成物）と公知薬剤による収縮期血圧（臥位）の変
化を比較して示すグラフである。第３図は、この
発明の製剤（実施例１組成物）と公知薬剤による
拡張期血圧（臥位）の変化を比較して示すグラフ
である。第４図は、この発明の製剤（配合剤）と
公知薬剤による３週間治療前後の収縮期血圧の差
を比較して示すグラフである。
剤による収縮期血圧の変化を比較して示すグラフ
である。第２図は、この発明の製剤（実施例１組
成物）と公知薬剤による収縮期血圧（臥位）の変
化を比較して示すグラフである。第３図は、この
発明の製剤（実施例１組成物）と公知薬剤による
拡張期血圧（臥位）の変化を比較して示すグラフ
である。第４図は、この発明の製剤（配合剤）と
公知薬剤による３週間治療前後の収縮期血圧の差
を比較して示すグラフである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ (a)コデルゴクリンまたはその製薬上許容され
る酸付加塩、および(b)別の抗高血圧薬として 式 〔式中、Ａは下記式で示される基 R1は水素、（C1-6）アルキル、ヒドロキシ
（C2-6）アルキル、（C3-6）アルコキシアルキル、
（C3-6）アルケニル、（C3-6）アルキニル、（C3-7）
シクロアルキル、もしくは（C4-8）シクロアルキ
ルアルキル、または（C7-9）フエニルアルキルも
しくは（C9-12）フエニルアルケニルを示し、上
記フエニル環は非置換であるか、またはハロゲ
ン、ヒドロキシ、（C1-4）アルキルまたは（C1-4）
アルコキシでモノ、ジまたはトリ置換され、 R2およびR5はそれぞれ独立に、水素、（C1-6）
アルキル、（C7-10）フエニルアルキル、（C3-7）
シクロアルキルまたは（C4-8）シクロアルキルア
ルキルを示し、ここでＡが基(b)の場合には、R2
およびR5の一方が（C1-4）ヒドロキシアルキル
またはシアノであつてもよく、R3およびR4は、
独立に、−CN、−COOR7、−COR8、−Ｓ（Ｏ）oR9ま
たは−COO−A1−Ｎ（R10）R11、 ｎは０、１または２、 R6は水素、ハロゲン、（C1-4）アルキル、
（C1-4）アルコキシ、（C1-4）アルキルチオ、
（C1-4）アルキルスルホニル、トリフルオロメチ
ル、ニトロ、ヒドロキシ、アジド、アミノ、
（C1-4）アルキルアミノ、ジ［（C1-4）アルキル］
アミノ、（C1-5）アルカノイルアミノ、（C2-5）カ
ルボアルコキシ、アミノカルボニル、トリフルオ
ロメトキシ、シアノ、スルフアモイル、（C1-4）
アルキルスルフアモイルまたはジ［（C1-4）アル
キル］スルフアモイル、 ｍは０、１または２ R7、R8およびR9はそれぞれ独立に、（C1-6）ア
ルキル、（C3-6）アルケニル、（C3-6）アルキニ
ル、（C3-7）シクロアルキル、（C4-8）シクロアル
キルアルキル、ヒドロキシ−（C2-6）アルキル、
（C3-6）アルコキシアルキル、ヒドロキシ（C4-8）
アルコキシアルキル、アミノ−（C2-6）アルキル、
（C1-4）アルキルアミノ（C2-6）アルキル、ジ
［（C1-4）アルキル］アミノアルキル、フエニル、
（C7-10）フエニルアルキル、窒素、酸素または硫
黄原子を含みさらに１、２または３個の環窒素原
子を含み得る５または６員複素環、または所望に
よりヘテロ原子として窒素または酸素または硫黄
原子を含みさらに１、２または３個の環窒素原子
を含み得る５または６員複素環で置換されていて
もよい（C1-4）アルキルを示し、R7はトリフル
オロエチルであつてもよく A1は（C1-6）アルキレン、 R10およびR11は、それぞれ独立に、（C1-6）ア
ルキル、（C3-6）アルケニル、（C3-6）アルキニ
ル、（C3-7）シクロアルキル、（C4-8）シクロアル
キルアルキル、ヒドロキシ（C2-6）アルキル、
（C3-6）アルコキシアルキル、ヒドロキシ（C4-8）
アルコキシアルキル、アミノ（C2-6）アルキル、
（C1-4）アルキルアミノ（C2-6）アルキル、ジ
［（C1-4）アルキル］アミノ−（C1-4）アルキル、
フエニルまたは（C7-10）フエニルアルキルまた
は、 R10およびR11はそれらが結合する窒素原子と
一緒になつて、所望によりさらに酸素または硫黄
または基＝Ｎ−R12（ここでR12は（C1-4）アルキ
ルである）から選ばれたヘテロ原子を含んでいて
もよい５、６または７員複素環を形成する〕 で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体また
はその製薬上許容される酸付加塩を含む高血圧ま
たは偏頭痛の治療または予防に使用される医薬製
剤。 ２ ａ）がコデルゴクリンメシレートである、特
許請求の範囲第１項記載の製剤。 ３ ｂ）が１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル
−４−（２−ニトロフエニル）−３，５−ピリジン
ジカルボン酸ジメチルエステルである、特許請求
の範囲第１項記載の製剤。 ４ ａ）およびｂ）が１：１ないし１：50ppw
（ａ：ｂ）の比率で存在する、特許請求の範囲第
１項記載の製剤。 ５ 比率が１：2.5ないし１：25ppwである、特
許請求の範囲第４項記載の製剤。 ６ 比率が１：５ないし１：10ppwである、特許
請求の範囲第５項記載の製剤。 ７ ａ）およびｂ）が0.5ないし10mg：0.5ないし
100mg（ａ：ｂ）の比率で存在する、特許請求の
範囲第１項記載の製剤。 ８ 比率が1.0ないし7.5mg：5.0ないし75mgであ
る、特許請求の範囲第７項記載の製剤。 ９ 比率が2.0ないし5.0mg：10ないし60mgであ
る、特許請求の範囲第８項記載の製剤。 １０ 比率が2.0ないし4.0mg：10ないし30mgであ
る、特許請求の範囲第９項記載の製剤。 １１ 比率が2.0または4.0mg：20mgである、特許
請求の範囲第１０項記載の製剤。 １２ 単位用量形態である、特許請求の範囲第１
項記載の製剤。 １３ ａ）およびｂ）が、ａ）0.5ないし10mgお
よびｂ）0.5ないし100mgの量である、特許請求の
範囲第１２項記載の製剤。
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|---|---|---|---|
| DE3314607 | 1983-04-22 | ||
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|---|---|
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| JPH0564124B2 true JPH0564124B2 (ja) | 1993-09-14 |
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