IT8448082A1 - Composto farmaceutico a base d diidroergotossina per il trattamento dell'ipertensione - Google Patents

Description

.Composto farmaceutico a base di diidroergotossina 0 per il trattamento dell'ipertensione".

RIASSUNTO

La presente invenzione si riferisce ad un medi-f camento a base di co-dergocrina e di mi antagonista del calcio. Il medicamento pu? essere utilizzato co me anti-ipertensivo ed anti-emicrania. -1

DESCRIZIONE

La presente invenzione si propone come scopo una nuova associazione medibamentosa utilizzabi1e in terapeutica per il trattamento dell'ipertensione e dell'emicrania?

La presente invenzione concerne pi? particolarmente una nuova associazione medicamentosa avente perfezi onate propriet? anti-ipertensive e comprendedte co-dergocrina ed un antagonista del calcio.

La co-dergocrina, o diidroergotossina, ? una sostane farmacologicamente attiva nota, disponibile sul mercato. I saggi effettuati sugli animali hanno dimostrato che la diidroergotossina modifica la_.neA4rotraanis.sioiifi__Qjer.ehrale.?.e.d_?_-nQ.t.o?chfi__e.sea_

?ese'rcita una.attivit? astimolante sui recettori dj j_ dopammina e di.serotonina ed una attivit? di bloc-?caggip nei siti alfa-adrenorecettori. Essa migliora la funzione metabolica cerebrale indebolita, ef-[ fetto che si manifesta con delle modificazioni del-1l'attivit? elettrica del cervello, in particolare nell'elettro-encefalogramma.

' Queste effetto benefico 3nn.*BEG ? stato confer mato da studi sperimentali effettuati sull'uomo.E ' stato ugualmente constatato che la diidroergotosBina riduce il tempo di circolazione cerebrale. Saggi clinici hanno dimostrato che la diidroergotossina permette il miglioramento di numerosi sintomi di deterioramento mentale, in particolare quelli cormes-;si all'et?, per esempio nei campi della cura personale, del comportamento sociale, dello stato emotivo e delle capacit? intellettive. E* stato ugualmente ;constatato che la diidroergotossina esercita un ef-I

fetto stabilizzante sul tono dei vasi del cranio iEssendo noto questo profilo farmacologico, la diidrc ergotossina ha trovato una larghissima applicazione Iper il trattamento delle funzioni mentali menomate, in particolare nelle persone di et? avanzata.

Dal punto di vista chimico, la dadroergotossina ? una miscela _1i1..:1.in peso-di diidroergocripiina,.. diidrfi.ergfifi.ornina_fi_.diidroergocristina la didro.ergc -criptina.fi.ssend.a_essa ..stessa.unSLmi.sc..ela_di isomeri alfa .beta _ln_un_raB.por?p_porid.e.r.alfi,_d.i,-.2-i.l_(.alf.arb?ta.).? La dii.drP-Qrgo?.osaina eaiate ..sotto,farina -li.Tae.ga e.... di sale di addizione acida.Per una applicazione

farm?cologica, essa ? generalmente utilizzata sotto forma di sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile, in particolare sotto forma del suo^metangolfonato, il metansolfonato didiidroergotossina,, anche noto sottoji.1 nome di meBilato di co?dergocri4 na (BAN), di metansolfonato di_di.droergotossina,

di mesilati di ergoloide (USAN) e di "Hydergine ".

Altri sali di addizione acida farmaceuticamente accettabili possono essere utilizzati,tquali 1 "dban^ solf onato, il fumarato, il maleato, il tartrato ed il cporidrato.

Gli antagonisti del calcio comprendono una classe nota di sostanze fisiologicamente attive carette-? rizzate dalla loro attivit? antagonista o dal bloecaggio del calcio. Numerosi composti di questo tipo sono attualmente noti ed hanno trovato una

variet? di applicazioni terapeutiche, in particolare per il trattamento dei disturbi o delle malattie cardio-vascolari, per esempio per il trattamento

dell '-insufficienza coronarica,-dei disturbi?delci$rcolo_cerebrale,..delli.iperteneione -nonch??per?il trattamento.di ..altri-disturbi del-circolo-pera ferico. Gli.antagonisti..del.calcio..sonorabitualmant.e ? utilizzati come va.sodilatatori,.per._esem.pio__per il trat'tamento dell'ipertensione

la richiedente ha ora constatato in maniera sor1-prendente,che le asacciazioni_medicamentos.e__CLpmp_r.en-.. denti a) dtidroergotossina opp?ure_un_.sale._di_addizione.acida farmaceuticamente accettabile di questo composto e b) un antagonista del oaloio oppure un sale di addizione^acida fairaaceuticampnte^aocettabile di questo composto presentano delle propriet? farmacologiche impreviste con un profilo farmacolo-j gico e terapeutico specialmente favorevole e migliof rato. E' stato constatate in particolare che la somministrazione di una associazione medicamentosa comprpndente un composto a) ed un composto b) come precedentemente indicato provoca un miglioramento inaspettato dell'attivit? vasodilatatrice ed antiiportensi va come ? stato messo in evidenza in saggi effettuar? ti sugli animali oltre che in saggi clinici, per esempio come descritto in appresso. La somministrazione simultanea dei composti a) e b), per esempio sotto forma di una composizione farmaceutica, presenta quindi un interesse particolare,-per-esempio per il trattamento-dell'ipertensione _ J_ Conformemente a ci? che.-pr.ec.ed.e,_la_presenta invenzione concerne una associazione medicamentosa compr end-ente.:. _

a),diidraerg.Q.to.ssina .appure?-.un_.aala.di.addizio-p ne acida,lama c.euticament.e_acx;.ettabile-di.questo.,_c.oip posta; _e_ _ _ __ :_

.b).un antagonista del calcio oppure un sale di addizione acida farmaceuticamenie accettabile di .tfceslrO ?.9!lP.PJ3to?. _ _ _

Nelle associazioni medicamentose secondo l1invenzione, il componente a) fe preferibilmente un sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile della diidroergotossina, per esempio quelli deaeritT ti in appresso. Il componente a) ? pi? preferibilmente il mesilato di diidroergotossina.

Gli antagonisti del calcio appropriati per una utilizzazione secondo l'invenzione sono quelli di formula I

(I)

nei--quali A rappresenta un radicale di-formula-(a),

!R.j rappresenta idrogenQ^?Ain^gruppO-alchilic.aLd^^C.g.,-}

idroRqj_ajc>?i1i.co G alcossialchilico CyCg, alche-.nilico C -j-Cg,_alchilinilico G^-Gg. cicloalchilico -r--?C-.-Cr, o cicloalchilalchilico C .-C fenilalchilico ic_-CQ o fenilalchenilico C -C in cui il cjLclo fenilico ? non sostituito oppure porta 1, 2 o 3^soeti-r tuenti scelti fra gli alogeni ed i gruppi ossidrile, ?alchi.le...Ci?-C4,-ed alcossile '\C ,-C .,

R- e rappresentano ciascuno, uno indipendentemente jdall'altro, idrogeno, un gruppo alchilico C^-Cg, fer inilalchilico C^-C1Qf cicloalchilico C^-C^jo cicloaljchilalchilico C.-C01 uno dei simboli R? e Rc potendo anche rappresentare un gruppo idroBsialchilico C^-C^ oppure un gruppo cyano quando A rappresenta un radicale b,

|R^ e R^ rappresentano ciascuno, uno indipendentemen-,te dall'altro, -CN, -C0OR?,-CORQ, -S(0) R

[ 7 o n ?g Oppure |-COO-A-N(R10)Rllf

n significa 0, 1 o 2,

fR_-rappresenta-idrogenor un alogeno,-un -gruppo al- -chilico C.-C .,--alcos8ilico-C ,-C? alchiltio C?-C-,, alchilsolfonilico-CV-C- ,-trifluorometilico,-nitro. ossidrile, azido, animino, (alchil C,^C .)aminico,-di(alchil -C^-C^)amminico,--(alcanoi!-C^-C^Jamminico,-alcossicarbonilic?-C ^ ,-carbamoilice,?tri-f-luoro-|melossilico.,-cyano,.-solfamoilico,? (alchil-C-^~C^ _ .!-scifamoi1ic.a_op_pur.e?di(alchi1G. ??saliamoliico.,_ iX rappresenta,m .atomo,.di-.ossigeno?o.di..zolfo, jin significa G,JL.o...2,

_-[.Sy,.Bg .e Rg.rap.p_r.esentanq_ci.asaunQ,_.uno?indipenden- ; Itemente dall'altro, un gruppo.jalchiliii-CL^ dDg,.alch^-;nilico C^-C6,^alchini1ic_o (L^C6,_gjc.lQ?lchili.c.Q.Gy-C^., cicloal chilalchilico C Q, idrossialchilico C -C ,, alcossialc1hilico C3,-C6,l*,?i?dr?os-sialc..o.?ss??ia-?lchi?li-co C-4.--G|8?.* animino(alchile C^-C^.), (alchil ^lammi no-a1chi1i4 ,99_9.2"^g? di(alchil G^-C^)amminoalchilico C^-G^. fei1-lico, fenilalchilico ^ un eteroeiolo con cingi,.G|ZAODSAN. o sei anelli contenenti un atomo di azoto, di ossi-^ geno o di zolfo ed eveptualmente 1, 2 o 3 atomi di azoto suppxementari, oppure un gruppo alchilico C^-C eventualmente sostituito da un eterociclo con cinque o sei anelli contenente un atomo di azoto, di ossigeno o di zolfo ed eventualmente 1,2 o 3 atomi di azoto supplementari, R^ potendo anche rappresen-tare un gruppo trifluoroetilico,quando-A rappresene ,ta un radicale-b,

A rappresenta un gruppo alchilenico.C

!R1Q e R^ .rappresentano-ciascuno,.-uno-indipendente-,mente dall'altro,_un gruppo,alchilico C^=Cg,-alchen:. lico C_-C^,_alchi.linilicO-C.-.-=0c .ilicloaLchilico-C_-C?t ;ciclpalchiial.chilico.C^=C.g, idrcssialehilico.C2=^g? ;aleQssialchilicQ..0^-Gg,.id.r_0-saial.c.0-ssialchilleo.C^ g, amraino(archile C.-C,), (alchil C?-^C _)?mpjinQ-aXqhtle jC2~Cg, di(alchil C^-C )ammino-alchile C^_-C , fenile Ioppure fenilachile C^C oppure anche_

jR,10? e E,1,1 form.ano insieme3,.con l*ato-m-o-?d-i- a-zoto. aliquale sono legati, un eterociclo a cinque, sei o setite anelli contenente eventualmente un altro etero adorno scelto fra ossigeno e zolfo oppure un gruppo t=N-R12, in cui ?12 rappresenta un gruppo alchilico 'C.-C,?

I composti di formula I sono noti e sono deaeritti nella letteratura, insieme con i loro procedimenti di preparazione.

Nella formula I, i gruppi alchilici contengono preferibilmente da 1 a 4 atomi di carbonio, [pi? preferibilmente 1 o 2 atomi di carbonio, i gruppi metilici essendo del tutto particolarmente prefe-I

iriti. I gruppi alchilici, alcossilici, alchiltio ed iialchilsolfonilici C1.-C4.-contengono-di?preferenza? t1 o 2 atomi di carbonio. I radicali ossidrile, allcessile, idrossialcossile,.animino ed alchilammino dei gruppi idrossialchile,-alcossialchile, idrossi-\.alcossialchile.,?amminoalchile...ed-.alchilamminaalchi-,l.e__-.rappresentati.da nel.grup.pQ._T?LQQR^.sono.f?S-T _s.ati.di preferenza,su un atomo di carbonio diverso _dall ?atomo di carbonio alfa. Easi si trovano in maniera _appropriata in posizione terminale. I .radiaceli alchilenioi preferiti nei gruppi idrosaia!chiile,alcossialchi le, idrossialcossia!chile, .anuninoalchile, ed alchilamminoalchi1e sono.,i radicaii.etilene e propilene. Il radicale alchilenico dei gruppi ci?j c1paichtlal chile ? prefer?bilmente un radicale metilenico. I radicali cicloalchilici dei gruppi cicloalchilalchile sono di preferenza dei radicali ciclopropilici, ciclopentilici o cicloesilici.Per aiogeno si intende il fluoro, il cloro o il bromo, in particolare il cloro

Il legame multiplo nei gruppi alchenile, alchinile e fenilalchenile rappresentati da R-j oppure -COOB.^, ? situato preferibilmente su una posizione diversa dalla posizione alfa,beta. I gruppi alchenile ed alchinile contengono di preferenza da -3 a 5 atomi di carbonio. Il gruppo alchenile significa di preferenza un gruppo allile-oppure-2-metilallile; ,Il gruppo alchinile significa di preferenza un gruppo propinile. I gruppi fenilalchenile hanno di preferenza la configurazione trans e comprendono?per .esempio il gruppo cinnamile. Quando R^ rappresenta un gruppo fenile,..esso-?.preferibilmente non.sosti-.tuito. Quando R^ rappresenta.un_gruppo fenile_.p0.rta4-.te 20 3 so_stituenti,_essi._sono_di_pxei?.er_enza?i4_entioi. Gli eterocicli come R^, Rg e Rg.sono per.esempio i gruppi furile, tienile, pirrolile, tiazolile, .isotiazolile, tiadiazolile ossazplile., isossazolilq, ossadiazolile, imidazplile, pirazolile, triazolile, tetra.zolile, piridile, pirimidinile, pirazinile, piridazinile, piperinidile, morfolinile e triazinile. Quando R^Q e R^ fonnano un eterociclo con.l*a. tcmo di azoto al quale essi sono legati, questo eterociclo h preferibilmente saturo e significa un ciclo pirrolidina, piperidina, piperazina, N-alchilpiperazina e morfolina. R^eR^ sono preferibilmente identici. Rg significa preferibilmente un alogeno, un gruppo alchile, alcossile, nitro o trifluorometile ed ? preferibilmente in posizione orto o meta rispetto al legame,del radicale A sul radicale diidropiridinico. Quando A significa un radicale di formula a), allora Rg significa di preferenza idrogeno,

? I composti-di -formula I-nei .quaT.i-A_?-un-radi=-?cale (a)_che sono particolarmente appropriati-par... j la utilizzazione_secondo-.la__presente-invenzione son<j> .iquelli_ indica_ti_nella__iahella _.che_segue_(la-Cifra..in-. ;!dicate.nella.nolonna "y1)..rapp.re_se.nta_la?p.osizio.ne._ne1ila.quale il radicale (a) ? fissato al nucleo didiidro-

j(Si vedano le tabelle) ; _

._ Gli.antagonisti-.de]_ calcio?pref.exijti_per_la._ utilizzazi one .secondo 1'invenzione sono .1..composti iNo, 7?, 21, 22,.39,.41, 45, 48, da 51 a 57 incluso, ?59.? 60 e da 65 a 68 incluso, in particolare i compol j sii 21.,.22,.51, 54, 5SL ? da ,65....a ?.6.7.incluso. l'an- _?.

11agoni sta del calcio particolarmente preferito per la utilizzazione secondo l'invenzione ? il composto No ? 65_ [estere dimeti1ico dell1acido T,4-diidro-2,6-dimetil-4~( 2-nitrofenil)-piridin-3,5-d icarbossilico o "Nifedipine"]?

Quando gli antagonisti del calcio b) formano dei sali di addizione acida, essi possono essere utilizzati secondo l'invenzione sotto forma libera oppure sotto forma di un sale di addizione .acida farmaceuticamente accettabile? I sali di addizione acida farmaceuticamente accettabili sono per esemCompostoNo. ? X y

10 H CH3 COO(CH2 2N(CH3)2 COO(CH2>2N(CH3)2 CH3 H s 4

11 U CH3 COO(CH2 2?(??3)2 COOC2H5 CH3 H 0 4

12 H CH3 COO(CH2 2H(CH3)2 COOC2H5 CH3 H s 4

/ H3

13 H CH3 CeO(CH2)2N COOC2HS CH3 H S 5

i CH2C6H5 UJ I

/CH3

14 H CH3 COO(CH2)2N COOC2H5 CH3 H 0

\

CH2C6?

CH,

/ 3

15 H CH3 COO(CH,),N COOCH. CH3 H 0 4

2 2 \

CH2C6?

16 K COOC2H5 COOC2H5 CH3 H 0 4

17 H /\ COOCH. COOCH. CH3 H 0 4

18 ? A COOCH. COOCH. ? H 0 4

CompostoNo.R^ R2 R R. X

1 U CH CN COO-i-Bu CH H 0 4

2 H CH. COOC2H5 S02CH3 CH. H 0 4

3 H CH CN COOC2H5 CH H 0 4

4 H CI1. CN COOC2H5 CH. H s 4

5 H CH. CN COOCH2CH(CH3>2 CU3 11 s 4

6 H CH. COOCH COC6H5 CH. H 0 4

CH, ro

/ 3

H CH COO(CH2)2N COOC2H5 CH3 H i i :

CH2C6H5

CH.

? 3

6 H CH. COO(CH2)2 N COOC2H5 CH3 H

CH2C6H5

H CH. COO(CH2)2N (CH3) COO(CH2)2N(CH3)2 Clf3 H 0

I t

[ !

Composta No. R2 X y

19 u A ??A ? COOC2H5 A H 0

20 H CH3 COO(CH2)2- 6H5 COOCHJ CH3 H 0

21 H CHJ COOCHj COOCH2C6HS CH3 H 0

22 u CH3 COOCJHJ COOC2H5 CH3 U 0

23 H CH3 COOCJHJ COOC2H5 GH3 H S

24 u CHJ COOC(CH3)3 CO?C(CH3)3 CH3 H S

25 H CH3 COOCH3 COOCll3 CH3 7-C1 O

26 H C?3 COOCH3 COOCH3 CH3 H S

27 H CH3 COOC2H5 COOC2HS CH3 5-OCH3 S

26 u CH3 COOC2H5 COOC2HS CH3 7-CI S

29 H CH3 COOC2H5 COOC2?5 CH3 H 5

?

30 H CH3 COCXTJHJ COOC2ll5 C?3 4-CI 5 5 Compostolo. R2 RS R6 X y

31 H CH3 COC(CH3)3 COC(CH3)3 CH3 H S 4

32 H CH3 COCH. COCH3 CH3 7-C1 0

33 H CH} COCH. COCH, CH3 H S

34 H CH3 COC2?5 C0C2H5 CH3 5-OCH3 S

35 H CH3 COC2H5 COC2H5 CH3 7-C1 S

I

36 H CH3 COC2H5 COC2H5 CH3 H S

I

37 H CH3 COC2H5 COC2H5 CH3 4-CI S

38 H CH3 COCH. COCH. CH3 H 0

38 H CH3 COCH. COOC2H5 CH3 H 0

40 H CH3 COCH. COOC2H5 CH3 H S

41 H CH3 COOCH2CH(CH3)2 COOCH. CH3 H 0

42 H CH3 COOCH. COOCH. CH3 H 0

CompostolaR11 R*5 *5 R6 X y

43 H CH. COOCJHJ COOCJHJ CH3 H 0 5

44 H CH. COOCH2CH(CH3)2 COOC2H5 CH3 H S

43 H CH. COOCHjCH(CH3)2 COOC2ll5 CH3 H 0

46 H CH. COOC (CH3)3 COOC(CH3)3 CH3 H 0

47 H COOCH2CH(CH3)2 COOCH2CH(CH3)2 CH3 H 0 I ?\ 46 H CH3 COO(CH2)2OC2H5 COOC2ll5 CH3 H O I 49 H CH3 COO(CH2)2OC2H5 COOC2K5 CH3 H S

50 H CH3 COO(CH2)2OC2H5 COOC2H5 CH3 H S

51 H CH3 COOCH?CH3)2 COOCH3 CH3 H 0

52 ? H CH3 COO(CH2)2OCH3 COOCH3 CH3 H 0

53 K CH3 COO(CH2)2OCH(CH3 2 COOCH3 CH3 H 0

54 H CH3 COO(CH2)2OC2H5 COOCU3 CH3 H 0

55 H CH3 COO^Q COOCH3 CH3 H 0

56 H CH3 C00(CH2)20CH3 COOCH(CH3)2 CH3 H 0

Composbo No. R^ R^

57 CH COOCH. COOC2H5 CH U 0 4

58 CH3 CH3 COOCJHJ COOCJHJ CH. H 0 4

59 n-C3H7 CH. COOC2H5 COOC2H5 CH H 0 4

ma I in cui A e un radicale (b) che sono appropriatiIperila l

i composti di formu sel i : , ' . : . ! I : 1 ? i I j ! j I ? !?' J .

condo lajprepente invenzione sono quelli indicati ne!lla';tabeilla!segu{?e.ntei: '

m Composto?No.

60 H CH. COOCH2CF3 COOCH CH. o-Cl 1 i 61 H CH COOCH COOC2H5. CH3 2,3-di-Cl 2 62 H CH. cooc2?5 COOC2H5 CHgOH m>N02 1 63 H CH C00CH(CH COOCH. -CN

3'2 m-NO 1

CH

64 CH. C00(CH2)2N COOCH CH3 m-NO, ]

CH2-Cf,H5

65 H CH COOCH. COOCH. CH, 0-NO, 1 66 H CH. COO(CII2)2OC3H7 C00(CH2)20C3H CH. m-NO, 1

m

Compos

No.

67 H CH COO(CH2)2OCH3 COOCH{CH3)2 CH m-NO,

68 H CH. COOCH. C00CH2CH(CH CH. o-NO,

3''2

69 H CH COOC2H5 COOCH CH m-NO

70 H CH. C00CoHc COOC2H5 CH. o-CF.

C 3

'Un compostoci formula I nei:: quale A ? un radicale (c) appropriato per la utilizzazione se- i ;; i{ :| : 1! j ij f| !l

condo la presente invenzionel? il composto No.71 in cui: j j

Rj = H, Rj - CH3. i?3 = C00CZH5. ?4 ? C00C2H5, R5 = CHj. and Rj * o-SCHj ,

pio -i-cloridrati,?i -bromidrati,-gli-acetati,i fuma?*| rati ed i maleati.-_Nelle.associazioni medicementose-deli'invenzione, il rapporto.-ponderale-fra il'..composto a) ed il composto b).?..da._1.:1._a?lJ5.0, pr.eferihilmente da.1:2.!5 a .1:.25,-Pi? preferibilmente-da_J :5?a~J-iLQ~Xa.s:b.).

. P-er.le.associazioni-.me_dicam.ent.Qse-.secondo-1.?.in?*?.. v.enzione,, il rapporto.p_onde.ral.e_Ri?__appro.pr_ia-tQ fra. i composti...a) ed.i__c?mp_o.sti?b_).?:. . . ...

.-...i) M _ci_rca O,5.a cirea 10 _mg._di_a) per.da ci rca._p,5_a_circa 100mg di b); di preferenza

ii). ...da.,circa.1,0 a circa 7.5 mg di a) per da } circa 5_*0..a.cirea 75 mg di b); pi? preferibilmente , iii) da circa 2,0 a circa 5,0 mg di a) per da; circa 10 a circa 60 mg di b); specialmente _

iv ) da circa 2,0 a circa 4,0 mg di a) per da circa 10 a circa 30 mg di b); per esempio _ _ v) circa 2,0 o circa 4,0 mg di a) per circa 20 igg di b). _ _ _ _ _

Le associazioni medicamentose dell?invenzione sono somministrate di preferenza sotto forma di una composizione farmaceutica.,contenente le sostanze attive in miscela con un diluente o veicolo far- > maceuticamente accettabile. Tali composizioni farm?ceutiche , che formano ugualmente parte dell?invenzione,?possono presentar-si-sotto-fema-d-i-dosi-uni? -tarla,-per-esempio per-la-laro utilizzazione-in te? rapia?ne1 tr-attamenio-dell?iper-tensione,?e-possono? essere -vantaggiosamente?somministrate?da-uno -o-due? n-quat-tro?volte-ai giorno,-la-quaritit?-dei?cOmposti? a) e-?l per-dose-unitaria-essendo,come-quella specificaia-precedentemente sotto i-)? ~v-)-.-? :? Le-aomposizioni?farmaceutiche_delllinvenzione possono -e.ssere preparate?secondQ-i-matodi.-abituali?utilizzando_ le__t.ecniche._galeniche?olassiclie p.er esempiQLper..miscj?la._Aei__co_mp_osti__a)_..e._h.)_e_v-enlual; mente p.on degli eccipienti farmaceutici abituali, come le cariche, degli agenti di .granulazione, degli agent i di disintegrazione. dei leganti._ degli agenti lubrificanti, degli agenti di dispersione, degli agenti di inumidimento,_dei coloranti e degli agenti di conservazione.

Le composizioni farmaceutiche dell'invenzione si presentano vantaggiosamente sotto forma solida, per esempio sotto forma di compresse, di polveri, di granuli o di capsule, oppure ugualmente sotto forma di sospensioni o di emulsioni. Esse si presene ??

tano preferibilmente sotto forma di dosi unitarie, in particolare sotto forma di dosi unitarie per una somministrazione per via orale, per esempio sotto jforraa di compresse, di capsule ed analoghe ,-Tali forme possono anche contenere i composti a) e bi separatamente, per esempio in strati separati oppure in compresse .a doppio -nuclea-oppure in scompartimenti (ISeparati all'interno di.una.capsula.

Il composto a),?.presente nelle.composizioni farmaceutiche^deli 1invenzione preferibilmente sotto sforma fli una;soluzione solida, ottenuta per esempio secondo il procedimento generale descritto nella DOS No. 2950 145. Tali soluzioni solide sono ottenute per dissoluzione del composto a) con un m?te-r 1riale polimerico appropriato farmaceuticamente accettabile ed eventualmente con un eteropoliossialchilenico dello sjterolo farmaceuticamente accettabile, in un alcanolo inferiore, e per eliminazione mediante evaporazione dell*alcanolo^inferiore per ottenere la soluzione solida desiderata.

I materiali polimerici farmaceuticam ente accettabili appropriati per la preparazione di tali soluzioni solide sono in particolare i polimeri di poli-N-vinilpirrolidone-2 non reticolati aventi un peso molecolare medio da 10.Q00 a 100*000, specialmente da 11*500 a 40*000, pi? preferibilmente da 20.000 a 30.000* Gli alcanoli appropriati per la utilizzazione nel procedimento sono in particolare ;il metanolo e 1*etanolo. Gli eteri poliossialchi? -1enici dello sterolo-appropriati-sono in-particola- i .re gli eteri pollossialchilenici.di colesterolo,.

rspecialmente gli.-eteri poliossi-etilenici di?Cole-=L? :sterplo, in particolare il pr.odotto.disponibi1e.sul .mercato con.il marchio "SOLULAN C-24

La soluzione solida comprendente il composto a) ottenuta secondo il procedimento precedentemente descritto ? essiccata in maniera appropriata e ricuperata sotto forma di uria polvere,.ottenuta per esempio per macinazione, ed ? miscelata aL composto b)? ' ed eventualmente ad altri diluenti o veicoli.fannia- | ceuticamente accettabili. La composizione cos? otte-r :1nuta vi'ene.qu.indi messa nella.&rma desi~derata,..per r| ;esempio sotto forma di capsule, di compresse, digra-;nuli oppure di granulati. Tali fonne sono munite in maniera appropriata di un rivestimento gastro-!resistente, vale a dire un rivestimento resistente ?alla dissoluzione per azione dei succhi gastrici, 'secondo i procedimenti generalmente descritti nel-|la DOS No. 2950 154.

II

\ Sebbene si preferiscano generalmente delle for me solide come quelle precedentemente descritte, la presente invenzione comprende ugualmente le composizioni liquide, per esempio le soluzioni per ipi^zioni ?

Conf orn amenta a ci? che.precede,...la presente invenzione si propone anche come scopo un procedimento di-preparazione di_una composizione farmaceutica come quella precedentemente,definita, procedimento. in cui si associa un composto a) ed un coip posto b) in una forma farmaceutica, per _e.sempio per aggiunta a.misc.elament.Q.il.,detti...compostinai e b) vantaggi psamente in.presenza di un diluente o veicolp farmaceuticamente accettabile, per esempio mediante;

1. dissoluzione in un alcanQlo inferiore di un composto, a) e.di.un.materiale polimerico .appropriato farmaceuticamente accettabile ed eventualmente di un etero poliossialchilenico dello sterolo farmaceuticamente accettabile;_ ?_ _

2? evaporazione dell*alcanolo inferiore per ottenere una soluzione solida contamente il composto a) e detto materiale polimerico, eventualmente in associazione con detto etere poliossialchilenico dello sterold;

3? ricupero di detta soluzionesolida essenzialmente sotto forma di polvere .secca;

4. miscela di detta polvere secca con un composto b); e

-5? formulazione della-miscela ottenuta nel-

?'--li?i!?v-S-tadio^4.in.una_forma..solida,-per.esempio-sotto .forma di compresse,-di capsule, di granuli o di gra--nulati; e_se .necessario,

.._6_.--riyestime-nto.-gastro-*resis-tente.di de.tta.f.Qrp_ -ma solida.._ __

la presente invenzione si propone ugualmente come scopo un condizionamento oun sistema di cond??? zionamento atto a facilitare la somministrazione simultanea di un composto a) e di un composto b) cos? come precedentemente definiti, detti composti i avendo forma di dosi unitarie separate in detto conr dizionamento o sistema di condizionamento. Prefer?-! bilmente, il condizionamento o sistema di condizionamento contiene le istruzioni per la somministrazione simultanea di lina dose quotidiana predeterminata delle sostanze attive a) e b). Le istruzioni ;possono per esempio essere impresse direttamente sul condizionamento o sistema di condizionamento.

, Come precedentemente indicato, ? stato consta-!tato in maniera sorprendente che le associazioni medicamentose dell'invenzione contenenti a) diidrojergotossina oppure un sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile di questo composto e b) un antagonista del calcio oppure un sale di addi- !

i jzione acida farmaceuticamente accettabile di questo compasto presentano -delle propriet?-farmacologi? che/terapeutiche.particolarmente Interessanti, - oaz per esempio una attivit? anti-iper.t.ensiva, .ed..hanno c<o un profilo..farmacologico/terapeutico particolarmente vantaggioso, come per .esempio dimostrato evidentemente dalla durata dell'attivit?-.a .dalla,tolleranza

:... ..I .vantaggi-:intere.gganti_d^.lllagispc.iazione medieame_n.toga a base dei.comppsti a)_e_Jb).sono stati messi in evidenza.in.saggi.classici effettuati su animali, per esempio secondo,il metodo descritto

da R, Hof e colleghi, in Basic Rs. Cardiol. 75.

(1980), 74.7-7.56.e 76, (1981)__63.0-618 ed in J.

jCardiovasc . Pharmacol? 4 (1982) 352-362, utilizzando il metodo delle microsfere BU! gatto anestetizzato? In tale saggio, si osserva la vasodilatazione coronarica e la riduzione della pressione sanguigna a seguito di somministrazione per via endovenosa di una associazione medicamentosa secondo l'invenzione e comprendente i composti a) e b) in

un rapporto ponderale da 1:1 a 1:50 , in particolare da 1:5 a 1:10, con dosi comprese fxacirca 3 e

circa 300 micrograrami/kg.

L'efficacia sorprendente delle associazioni de!. l'invenzione pu? anche essere messa in evidenza

sul ratto sveglio spontaneamente iperteso,-secondo -r? ? ?? metodo descritto -da G,M. Tschirki -e eolleghi,--in Arzneiraittelforschung 1_8 (1968)?1285'? -In tale -saggio, le-associazioni -secondo 1Linvenzione -comprendenti i composti-a) e b) in rapporto ponderale da 1:1 a 1:50 , in particolare da-1-:-5 a 1:10, pr?vocano un abbassamento della pressione-sanguigna -quando -esse-vengono-somministrate a dosi-compresefra cirea _1 e-circa _1O0_microgrammi-,-Inolire,? tale ~L-attivit?,? in maniera sorprendente?pi? forte e-durai pi? a lungo.in confronto_con quando i...composti a) e b) vengono somministrati .separatamente-a dosi cor?? . rispandenti,

Le associ.azi.?ni _secondo_1.'invenzione.p?ssono._ quindi essere utilizzate in terapia per il trattamehto o la profilassi dell1ipertensione, per esempio _ come agenti anti-ipertensivi

E' stato anche consta?tato in*'maniera .sgrjwnden4' te che le composizioni dell'invenzione esercitano una attivit? vasodi1atatrice vantaggiosa sui vasi capillari nella regione della carotide^ la vasocostrizione provocata dalla serotonina essendo ridotta ed i disturbi che sono ad essa associati essendo inibiti. Le associazioni dell?invenzione possono quindi essere utilizzate per la profilassi o per il

! trattamento dell*emicrania-O-delle cefalee vascolari, per-esempio delle algie-vascolari-del viso ed in particolare periil trattamento terapeutico -di -intervallo (profilassi) .delli.emicrania.?.. ..

. Le.pro.prie.t?_.Yantaggioae-delle_assaciazioni . dell*invenzione sono state ugualmente messe.in evidenza in .saggi.clinici,,par..esempio a...seguito,di.... somministrazione dei composti a) e b) da soli_pppure in associazione a gruppi di.pazienti sofferenti di ipertensione .Jin uno di tali saggi, i pazienti hann ricevuto dosi jmi.tarie individuali comprendenti; i) 2 mg di mesilato di diidrqergotossina pi? 20.mg di "Nifedipine"; oppure

ii) 4 mg di meBilato di diidroergotossina pi? 20 mg di "Nifedipine11; oppure_ , _ _ iii) 20 mg di "NifedipineH soltanto; oppure iv) 2 o 4 mg di mesilato di diidroergotossina soltanto.

Ciascun paziente ha ricevuto due dosi unitarie quotidiane, somministrate ciascuna al mattino ed al la sera per tutta la durata del saggio. Le dosi sono state somministrate per via orale e sono state prese con un poco di cibo e di liquido. Si sono misurati i parametri seguenti per ciascun paziente ad intervalli regolari immediatamente prima del sag ;gio (vaie a dire--prima della medicazione)-e durante il saggio:

- pressione sanguigna

- polso - ~-....??frequenza cardiaca . ? -. = volume del cuore/tempo

- resistenza periferica -[ .?=?..volume-dei.battiti-cardiaci?- 1- --Delle misure-sono ancora,stata -effettuate?- .

!dopo .il ..tem ine del saggio_.-Si?controntano...i risul-? ;tg.ti ottenuti,prima_.e_dop.o.-la .medicazione .(riferirnen-.to) con quelli ottenuti,durante il saggio e si sta- i. ^bilisee la correlazione fra 11efficacia delle medi-?[. jcazioni singole applicate,CCi), (ii), (iii).._Q._(.iv)]j

?l?-e une rispetto alle altre.

Per i1 trattamento o la profilassi dell?iper- ! |tensione o dell*emicrania si somministra a) diidro- ?' !ergotossina oppure un sale di addizione acida farimaceuticamente accettabile di tale composto e b) _

[

un antagonista del calcio oppure un sale di addizioine acida farmaceuticamente accettabile di tale com-[posto, preferibilmente in maniera simultanea, per iesempio sotto forma di una composizione farmaceutica come precedentemente descritto.

! Per questa utilizzazione in terapia, le dosi quotidiane esatte dei componenti a) e-b) dipendono naturalmente dall'antagonista del calcio scelto, dal modo di -somministrazione, dalla condizione da trattare e dall?effetto-desiderato. Tuttavia, risulT-tati soddisfacenti sono ottenuti somministrando .dosi unitarie come precedentemente,descrittoIper esempio contenenti da.circa 0_,5-a_c.irca .10 mg, di preferenza, da.circaj.1,0.a..circa?;Z5 mgr.pi? preferibil-r mente da circa .2,0 a circa 5,0 mg, e specialmente da circa 2,0 a circa 4,0 mg del componente a) e da ? circa 0,5 a circa 100 mg,..di..preferenza da circa ?,.Q a circa 75 mg, pi? preferibilmente da circa 10 a ci ca 60 mg e specialmente da circa .10 a_j;irca 3Q mg de1 componente b)], uno o da 2 a 3 volte al .giorno. Le dosi quotidiane particolarmente preferite per il composto a) sono dell'ordine da_2?0 a 12,0 mg e per il composto b) [ "Nifedipine "}dell1ordine da 10 a 60 mg. _

Gli esempi seguenti illustrano la presente invenzione senza limitarne la portata-m In tali esempi, le temperature sono indicate in gradi Celsius*

ESEMPIO 1

Preparazione di compresse contenenti 2 mg di mesilato di diidroergotossina e 20 mg di "Nifedipine11

!

.Composizione di ciascuna compressa-Costituente _ ? - ? Quantit?-(mg) !a) mesilato,di diidroergotossina- 2,00-:b) etere poiiossietilenico del colj

. stero!o X!!Sqlulan J3-24") .._ _Q,!4_-.? c) polivinilpirrolidone . . 4,50-d) estere dimetilico dell*acido 1,4-di.idro-2,6-dimetil-4H(2~nltrofenil) piridin-3,5-dicarbos8?licp .

; ( "Nifedipine ") _ _ _2Q?00 e) etere poliossietjLlenico jlel colesterolo ( "Solulan C-24") 15,57 f) cellulosa 7?9.3.... g) amido di mais 2.,2.9_ :h) lattosio __ _ _ 109?07 i) cellulosa 70,19 \

jj) Si0_ amorfa (?Aerosii11) 3,98 k) stearato di magnesio 4,29

Totale 239,96 mg I costituenti da a) c) sono miscelati sotto 1

Iforma di una soluzione solida? _ __ I costituenti da d) a g) sono miscelati sotto Sforma di granulati?

La soluzione solida ed i granulati sono in seguito compressi insieme con i costitu?nti da h.) a k supplementari ? I diversi stadi sono,messi in.opera

A) Preparazione della soluzione solida:

. ....Si aggiungono.15,0 grammi,di.a.).,.1?.,5 grammi di b) e 3i,95 grammi -di?c.)..(peso.molecolare.medio.? 25,000) a .250 mi di metanolo in un flacone da un li tro e si collega il .flac.Qne.ad.un..evaporatone.r.o.-. .tativo...Si riscalda.il..c.Qntenut_o..d?l..flacone.,a 60? Leon rotazione del flacone, su un bagno di acqua a 60 cosa che .fornisce una soluzione;1impida? Si evapora il metanolo sotto pressione ridotta a 60? fino a che il contenuto del flacone assume una consistenza sciropposa? Si mette la massa,ottenuta in una capsula di evaporazione, la ^i lascia riposare jper 2 ore alla temperatura ambiente, la Bj essicca ?

quindi a 30? torr circa per 12 ore in un forno, la si macina in polvere e la si essicca ancora.

B) Preparazione dei granulati;

Si sciolgono in metanolo 43,48 grammi di d) e 34,13 grammi di e)? Si mettono in sospensione 17,39 grammi di f) e 5,0 grammi ,di g) nella soluzione ottenuta e si evapora la miscela fino a secchezza? C) Preparazione delle compresse:

Si miscelano a fondo 19,17 grammi del granula.to ottenuto secondo lo stadio B), 2,79 grammi del--;la soluzione -solida in polvere-ot.tenuta.nello sta-.dio A), 45,81 grammi,di h).,.29,48 grammi-di i),-3

:1,67 grammi di j) e.1,8 grammi-di-le) e li si-compri I

;me sotto fonia di compresse di..239,.96.mg_aventi .la composizione preeedentemente indicata? ........

Le compresse ottenute .possono eVentuelmepte essere rese gastro-resistenti con.una soluzione di rivestimento avente la seguente composizione! Composizione Q?aati t? (g)? 1) aceto-ftalato di cellulosa 90,00 m) ftalato di di-n-butile 22,50 n) acetone _ 240,00 o) etanolo ? 21,00 p) diclorometano 526,50

Totale_ 900,00 g La soluzione di rivestimento viene applicata sotto una pressione di polverizzazione da 1,0 a 1,5 bar con 1*ausilio di una pistola di polverizzazione utilizzando le tecniche note di polverizzazione ad intervalli, fino a che ciascun nucleo della compressa riceve un rivestimento di 10 rag comprendente 1.) pi? m)?

ESEMPIO 2

Preparazione di compresse contenenti 4 mg di mesila

Claims (1)

1. RIVENDICAZIONI

   ! 1. Associazione medicamentosa comprendente ] a) diidroergotossina oppure un.sale di .addizione acida farmaceuticamente accettabile di questo ; :composto; e

   b) un antagonista del calcio oppure un gale ^ ! di addizione acida fanpaceuticamenteaccettabile di questo composto. _

   [ 2. Associazione secondo la rivendicazione 1, [ |. ? ? . . . - ! (caratterizzato dal fatto che il componente a) ? il mq?silato di diidroergotossina. ? - ----- -3. Associazione secondo la rivendicazione 1 -o 2, caratterizzato dal fatto che il componente b) i

   ? 1?estere dimetilico-dell?acido 1,4-diidro-2,6- -dimetil-4-(2-nitrof enil)-piridin^3?5-dicarbossili? co.

   4. Associazione secondo una qualsiasi delle -;rivendicazioni da 1 a 3,-caratterizzato-dal._.fat~-to che i componenti a) e b) sono,presenti in unrapporto ponderale a:b compreso fra 1:1 e 1?50.

   5. Composizione farmaceutica, caratterizzato fdal fatto che comprende: .

   a) diidroergotossina-oppure un-saledi addizio? tne acida farmaceuticamente accetta

   b) un antagonista del?caXci-O,oppure un_sale_ :di addizione acida farmaceuticamente-accettabile ,di questo,composto,. ._ _ . _ _ in as_sociazipne.con un P.un.veicolo farmaceuticamente accettabile.

   6. Composizione, secondo la rivendicazione 5? caratterizzato dal fatto che il componente a) ? il mesilato di diidroergotossina. ?

   7. Composizione secondo la rivendicazione 5 o 6, caratterizzato dal fatto che il componente b) ? l'estere dimetilico dell^acido 1,4~diidro-2,6-.dimetil-.4^(2-nitrofenil)-piridin-3,5-dicarboseili-

   CO#

   8. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 5 a 7f?caratterizzato-dal fatto che i componenti a),e-b)-sono.-presenti -in un rap-P-orto ponderale.a.:b-.compreso?fra-J.-:l?e-1-?50?---_

   9 Composiziohe secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 5 a 8, caratierizzajko-dal fatto. che contiene da 0,5 a 10 mg del componente a) e da 0,5 a 100 mg del componente b). _

   10. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 5 a 9, caratterizzato dal fatto che si presenta sotto forma di una doee unitaria. _ 11. Composizione secondo la rivendicazione 10, caratterizzato dal fatto che le quantit? dei ponenti a) e b) sono come quelle specificate nella rivendicazione 9. _ _

   12. Procedimento di preparazione di una composizione come specificata in una qualsiasi delle rivendicazioni da 5 a 11, caratterizzato dal fatto che si associano il composto a) ed il composto b) in una forma farmaceutica, per esempio per aggiunta e miscelamento di detti composti a) e b) vantaggiosamente in presenza di un diluente o vei-colo farmaceuticamente accettabile#- ? -13# Procedimento secondo la rivendicazione 12, caratterizzato dal fatto che comprende:

   1 # la dissoluzione in un alcanolo inferiore ,di un composto a) e di un materiale polimerico-far-,maceuticamente accettabile appropriato ed eventualmente di un etere poliossialchilenico dello stero-.lo farmaceuticamente accettabile;

   2* 1*evaporazione dell'alcanolo inferiore per .ottenere una soluzione solida contenente il_compo-.sto a),e detto materiale,polimerico, eventua.lmen- _ te in associazione con.detto etere poliossialehilenic.o dello sterolo.

   3* il ri.cupero_di batta,splwz.1one solida .essenzialraerite ..gotto forma di polvere secca; _ ? 4. la miscela di detta polvere secca con un_ composto b); e

   5. la formulazione di una miscela ottenuta_ per mezzo dello stadio 4 in forma solida, per esempio sotto forma di compreseey di capsule, di granuli o di granulatile, se necessario,_ __ _ 6. il rivestimento gastro-resistente^di detta forma di dose solida.

   14* Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 5 a 11, per la utilizzazione come medicamento?

   15 Composizione secondo la-rivendicazione | ? 14? per la utilizzazione come agenti anti-iperten- |I 0 >sivo ed agente anti-emicrania?? - 101

   16 Condizionamento a aietequa di condiziona~ mento atto a facilitare la somminietrazione ei-^

   tmultanea di un compost-??a) e-di un-compostob) come |d.flfinjti,-jn una-.qualsiasi ?4ell&--rivendicazioni

   ,da Va 3, datti oflmpnBti^aRaenflQ...gotta forma-di do

   1|si unitaii_e.aepnrat.e.in-jifitlJi_c.Q-ndl9innameQto a