JPH0564125B2 - - Google Patents
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Description
〔産業上の利用分野〕
この発明は、広範な細胞、組織、器官系並びに
単細胞および多細胞生物の生長過程の調節法に関
するものである。さらに詳細には、この発明によ
ると、多数の生物系の基本的生長過程を、ナロキ
ソン（naloxone）、ナルトレキソン
（naltrexone）、それらの類似体、代謝産物およ
び／または誘導体の投与により調整することがで
きる。 〔従来の技術〕 従来、ナロキソンおよびナルトレキソンは、も
つぱら麻薬中毒の処置に用いられてきた。特に、
これらの化合物は、ヘロインおよびモルヒネのよ
うな外生オピエートおよびオピエート様物質に対
して生化学的レベルで拮抗的に作用することによ
り、これらの麻酔効果を阻害する。 ナロキソン（naloxone）は、これらの化合物
のうち、1960年に合成された最初の化合物であ
り、その後間もなく、「純粋な」拮抗特性を有す
ること、すなわちほとんどアゴニスト（活性体）
作用を有しないことが見出された。したがつて、
ナロキソンは急性麻薬中毒の処置に用いる好適な
治療剤になつた。 しかし、ナロキソンは比較的短かい体内持続時
間しか有しないことから、同様に、「純粋な」拮
抗特性を有し作用時間の長い薬剤の方がさらに有
用であることが明らかになつた。こうして、ナル
トレキソン（naltrexone）が、上記要件を充たす
ものとして1965年に開発され、そのＮ−アリル同
族体であるナロキソンより大きな活性を有し、作
用の持続も長いことが見出された。 1970年代の初期における内生オピオイド物質、
すなわち脳および脳下垂体の細胞が生産する一群
のペンタペプチドの発明以来、および特異的内生
オピオイド・レセプターサイトの発見により、
種々の生理学的および薬理学的過程におけるこれ
ら内生化合物およびそのレセプターの役割を見出
すことに大きな興味が持たれた。エンドルフイン
と総称される、ロイシン・エンケフアリン、メチ
オニン・エンケフアリン、ダイノルフインおよび
ベータ・エンドルフインのような天然オピオイド
およびオピオイド様物質に関する多数の研究で、
ある種の生理学的過程における内生オピオイドが
関与する尺度としてナロキソンおよび／またはナ
ルトレキソンによる拮抗が用いられた。拮抗体が
何れもオピエートレセプターの遮断に関連した作
用以外の薬理作用をもたないと仮定されて来た
が、最近の研究はこれらの化合物が何らかの独立
した生物活性をもつ可能性があることを示した。 さらに、オピオイド・レセプターの発見は、寛
容性および依存性の機構に関する生化学的研究の
焦点でもあつた。例えば、外生および内生の両オ
ピオイド並びにオピオイド様物質が、オピオイ
ド・レセプターのサイト（部位）に立体特異的に
結合することにより疼痛閾を調整することは、か
なりよく確証されている。ナロキソンまたはナル
トレキソンを相当量投与するとレセプターサイト
のレベルで競争的に反応して麻薬に対する拮抗作
用を生ずること、すなわち、レセプターサイトの
遮断作用をし、オピオイドとレセプターサイトの
相互作用を妨害することが確認された。それによ
つて、オピオイドの鎮痛作用は妨害または除去さ
れる。 最近の研究によると、外生オピオイド特にヘロ
インは腫瘍の生長に何らかの効果を有することが
確認された。特に、ひと神経芽細胞腫に類似した
充分既知の腫瘍であるねずみに神経芽細胞腫を有
するマウスにおいて、ヘロインが腫瘍の生長を遅
らせ、生存時間を延長することが見出された。さ
らに、この作用が麻薬拮抗体であるナロキソンの
同時投与により遮断されることが判明した。 オピオイド、その各麻薬拮抗体との相互関係お
よびオピオイド・レセプターのサイトで起る立体
化学的相互作用は、集中的な研究の焦点であつた
が、決定的でない結果の連続および一見矛盾する
観察結果のため、この生化学的および生理学的現
象の大部分が不可解のままとなつていた。例え
ば、比較的最近の研究によると、あるレベルで、
ナロキソンの投与によりヘロインの腫瘍生長抑制
効果が遮断される。しかし、ナロキソンを単独で
用いると、やはり腫瘍の生長抑制作用を示す。 それ故、この両立し得ないデータのために、オ
ピオイド作用の正確なレセプターモデルは今まで
提出されておらず、さらに重大なことには、多く
の生物系の生長過程の制御における基本因子とし
ての内性オピオイド系の役割は不明のままであ
る。 〔発明の開示〕 しかし、この発明は、オピオイド・レセプター
作用について一貫性のあるモデルを提供するもの
であつて、それは、驚くべきことに、広範な生物
における内的生長調整についてのある種の基本的
特徴の制御を包含している。 この発明は、オピオイド拮抗体少なくとも１種
を含む剤であることを特徴とする、少なくとも１
個のオピオイド・レセプターサイトを有する動物
（ひとを含む）の生長調整剤を提供するものであ
る。 またこの発明は、オピオイド・レセプターサイ
トの連続的または一時的遮断を起すに充分な量の
オピオイド拮抗体少なくとも１種を含有する組成
物であることを特徴とする、少なくとも１個のオ
ピオイド・レセプターサイトを動物（ひとを含
む）の生長調整用医薬組成物を提供するものであ
る。 この発明によると、広範な細胞、組織、器官系
および動物（ひとを含む）を含めた単細胞および
多細胞生物に所望の生長調整作用をもたらすに充
分な量のオピオイド拮抗体、すなわちナロキソ
ン、ナルトレキソン、それらの類似体、誘導体、
代謝産物および／またはそれらの混合物を投与
し、またはこれらで処置することにより、生長を
調整することが可能である。細胞レベルでは、こ
れらの生長過程は、細胞増殖、並びに細胞遊走お
よび細胞分化を含むあらゆる有糸分裂関連活性を
伴なう。全体としての生物体レベルでは、これら
の生長過程は、構造的、行動的および神経生物学
的発達、変態および成熟を含む。さらに、この発
明の意図する生長調整法は、生長刺激および生長
抑制の両者を含み、インビボ（in vivo）およ
び／またはインビトロ（in virto）の内れでも実
施できる。 〔図面の説明〕 第１図は、離乳前のラツトに種々の濃度のナル
トレキソンを毎日注射したときの体重に及ぼす効
果を示すグラフである。 第２図は、S20Y神経芽細胞腫を皮内接種した
マウスにおいて、種々の濃度のナルトレキソンを
毎日注射したときの生存期間に及ぼす効果を示す
グラフである。 第３図は、S20Y神経芽細胞腫を皮下接腫した
マウスにおいて、種々の濃度のナルトレキソンを
毎日注射したときの生存期間に及ぼす効果を示す
グラフである。 第４図は、腫瘍をもつマウスに種々の濃度のナ
ルトレキソン処理を与えたときの腫瘍寸法に及ぼ
す効果を示すグラフである。 第５図は、マウスを種々の濃度のナルトレキソ
ンで処理した後、モルヒネを投与したホツトプレ
ート試験したときの応答潜状の差を示すグラフで
ある。 第６図は、S20Y神経芽細胞腫106細胞を皮下接
種したマウスにおいて、種々の濃度のナルトレキ
ソンで処理したときの生存期間を示すグラフであ
る。 第７図は、マウスを種々の用量のナルトレキソ
ンで処理した後、モルヒネを投与しホツトプレー
ト試験したときの応答潜伏の差を示すグラフであ
る。 第８図は、離乳前のラツトに種々に用量でナル
トレキソン処理をしたときの体重および脳重量の
比較を示す棒グラフである。 第９図は、幼若ラツトを種々の用量のナルトレ
キソンで処理した後、モルヒネを投与しホツトプ
レート試験したときの応答潜伏の差を示すグラフ
である。 第１０図は、幼若ラツトに種々の用量でナルト
レキソンで処理したときの体重および脳重量の比
較を示す棒グラフである。 この発明によると、驚くべきことに、細胞、組
織、器官系、並びに脊椎動物、無脊椎動物、哺乳
類およびひとを含む単細胞および多細胞生物を含
めた多数の「発育中」すなわち有糸分裂可能な生
命体の基本的生長過程およびその関連過程が、オ
ピオイド拮抗体であるナロキソン、ナルトレキソ
ン、それらの類似体、誘導体、代謝産物および／
またはそれらの混合物を投与し、またはこれらで
処置することにより、調整できることが見出され
た。細胞レベルでは、これらの生長過程は、細胞
増殖、並びに細胞遊走および細胞分化を含むあら
ゆる有糸分裂および関連過程を伴なう。全身また
は器官レベルでは、これらの生長過程は、構造
的、行動的および神経生物学的発達、変態および
成熟を含む。さらに、これらの生長過程は、所望
に応じて加速または減速され、インビボおよび／
またはインビトロで実施できる。 さらに詳細には、この生長調整は、オピオイ
ド・レセプターのサイトにおける上記化合物の立
体特異的結合によつて起る。上記オピオイド拮抗
体を、オピオイド・レセプターの「飽和」に有効
な量、すなわち連続的な期間、レセプターサイト
と内性および外性リガンドとの相互作用を完全に
遮断するに有効な閾量投与することにより、細胞
および全身または生体の生長を所望に応じて促進
し得ることが見出された。換言すると、細胞のレ
セプターサイトを拮抗体で占めているならば、生
長刺激または生長促進が、サイトが有効に遮断さ
れている期間に間行なわれることが確認された。
したがつて、この遮断期間はレセプターサイトの
飽和に要する閾用量、およびオピオイド拮抗体分
子が例えば代謝によりサイトから除かれる速度の
関数である。 生長抑制または生長停止の原因となる機構が若
干不明瞭なのは、前記一見矛盾する実験データに
帰せられる。ここでは、細胞および全身または生
体の生長抑制すなわち生長阻害または生長停止
が、一時的にオピオイド・レセプターを飽和させ
るオピオイド拮抗体用量の投与により容易に起る
ことが見出された。この形式は、内因性生長抑制
または生長停止効果を促進する細胞レベルまたは
全身レベルのバイオフイードバツクを誘発する。 さらに詳細には、細胞および全身の生長は、レ
セプターサイトが完全に遮断される間は「抑制が
ない」状態になつて促進されるが、一定の時間遮
断を「間欠的に」中断し、オピオイドまたはオピ
オイド様物質がレセプターサイトへ作用すること
による生長応答を停止させることにより、生長抑
制または生長阻害が起ることが見出された。さら
に、この発見から、基本的な生長抑制機構がよく
理解できるような生化学上矛盾のないレセプター
モデルが導かれた。このモデルはまた、従来知ら
れる多数の不一致をも説明することができる。 組織細胞、器官系細胞、他の体細胞、並びに脊
椎動物、無脊椎動物、およびひとを含む単細胞お
よび多細胞生物を含めてあらゆる発育中または増
殖中の細胞は、天然に１個ないし30万個の、有糸
分裂活性および細胞レベルの関連過程に作用する
オピオイド・レセプターサイトを備えている。 細胞の生長および複数の間並びに生物体の発育
の間すなわち個体発生の間、生長は、ある種の内
生オピオイドおよび／またはオピオイド様物質、
例えば、個々の細胞自身が生産するか、または複
雑な多細胞生物の場合、例えば多哺乳類およびひ
との脳および脳下垂体のような特別な細胞が生産
する、エンドルフインの生産によつて、細胞レベ
ルで調整されている。これらの物質がレセプター
サイトに立体特異的に結合すると、自然の細胞増
殖および全身発育の期間中、一定の間隔で細胞生
長応答を抑制する。 さらに、ナロキソン、ナルトレキソン、それら
の類似体、誘導体、代謝体および／またはそれら
の混合物をレセプターサイトを飽和させる用量で
細胞に投与すると、すなわち拮抗体化合物がサイ
トを立体化学的に占有すると、細胞生長を開始さ
せる「信号」が発信されおよび／または継続する
ことが見出された。オピオイドサイトが体内生産
オピオイド化合物との相互作用から遮断されてい
る間は、細胞は、生物学的限界すなわち遺伝分野
で規定される生物学的可能性の上限に達するまで
は、生長信号が停止しないので「抑制がない」状
態になつて生長する。それ故、細胞レベルでは、
細胞がインビトロ培養されるかインビボ生長する
するかに拘らず、培地の不足その他の環境的制限
を受けるが生長相は続く。 この細胞レベルの生長過程は、細胞増殖、細胞
遊走および細胞分化を招くあらゆる有糸分裂およ
び関連過程を伴つている。全身レベルでは、ナロ
キソンおよび／またはナルトレキソンで処理した
多細胞生物は一般に寸法、量または重量で遺伝的
に規定された値を越えて大きくならないが、成熟
に向かう生長と発達が普通のものより３−５倍加
速され、未処理のもの（対照）より33％大きくな
り得る。したがつて、生長相はこの発明の拮抗体
化合物の作用により圧縮されるが、細胞塊そのも
のを創造したり死滅させたりするものではない。 また、この発明の化合物による処理または投与
は、細胞および全身または生体生長の正常な過程
に介入して生長抑制をも誘発する。説明のため
に、レセプターサイトの完全遮断の達成中、例え
ばレセプターサイトの飽和をもたらす立体特異的
結合に充分な量のナルトレキソンを投与したと
き、３種類のバイオフイードバツクが起ると仮定
しよう。第１に、各細胞で利用可能なレセプター
サイトの数が増す。第２に、各細胞で、外生また
は内生の何れにせよ、適当なオピオイド分子に対
する「感度」または「感受性」が同時に増す。最
後に、内生オピオイド物質の生産高揚が起り、例
えば、エンドルフイン類および／またはエンドル
フイン様物質の高レベルの生産が誘発される。サ
イトが拮抗体化合物によつて遮断されている間、
細胞は生長促進の状態のままである。この「抑制
がない」生長促進状態は、エンドルフイン化合物
がオピオイド・レセプターサイトを占有して、細
胞生長信号の「消失」が起るまでは終止しない。
例えば代謝により遮断が除かれると、誘発された
生長相は内性オピオイド物質の過剰生産の作用で
終止する。 したがつて、これらの生化学的事象は、自然な
生長相中すなわち個体発生中、標的細胞または対
象生物体の生長を実際に抑制するようにエンドル
フインまたは関連内生化合物の生産を操作するの
に用いることができる。したがつて、例えば、が
ん性生長パターンを特徴づける急速生長細胞の生
長を、ナロキソン、ナルトレキソン、それらの類
似体、誘導体、代謝体またはそれらの混合物を用
いて、内生オピオイドの生産を増し、レセプター
の数が増加しオピオイド分子に対して高感度にな
つた細胞に作用することにより、終止させること
ができる。 したがつて、この発明によると、大部分の既知
細胞において、一時的生長相の調整のために、２
個の因子のみが必須であることが判明した。第１
に、対象細胞は少なくとも１個のオピオイドレセ
プターの存在を特徴とすることが必要である。明
らかに、多細胞動植物では標的細胞がこのサイト
の存在を特徴とするに違いない。これの測定は後
述する常法により容易に実施できる。第２の要件
は、必要な期間レセプターサイトの完全かつ持続
的遮断を行なうに必要な、選択した拮抗体化合物
の閾量が、所望の生長結果が得られるように定め
られることである。これに関連して、生長調整は
遮断の有効期間の関数であり、用量自体に依存す
るのでないことに注意する必要がある。（これは、
後記実施例５および６により示される。）上記２
つのこの発明の必須要件は、適当な実験により当
業者は容易に確認できる。 例えば、細胞ホモジネートを用いる〔3H〕メ
サドン、〔3H〕ナロキソン、〔3H〕ナルトレキソ
ン等の結合実験は、対象細胞のオピオイド・レセ
プターサイトを放射能で「標識」（tag）するのに
用いることができる。この技術は、オピオイド・
レセプターの存在を容易に決定できるようにす
る。レセプターサイトの存在が決定されると、そ
の細胞はこの発明の生長調整剤の作用を受け得る
ことになる。別の方法として、標準的なオートラ
ジオグラフ法を、オピオイド・レセプターの存在
と位置の決定に用いることができる。 勿論、このようなインビトロ法は、細胞または
生物体がオピオイド・レセプターを有するか否か
が未知の場合にのみ使用の必要が起る。しかし、
現在では、多くの細胞、保存細胞株および生物、
特に発達中の生物並びに発育および増殖中の細胞
は、このようなレセプターサイトを有すると決定
されている。 何れにせよ、細胞レベルでは、必要用量は都合
よく確認することができる。対象細胞は、まず常
法により培養して標準生長サイクルすなわち生長
曲線を測定する。次いで、オピオイド・レセプタ
ーに結合し生長抑制を行なうことが知られたオピ
オイドまたはオピオイド様物質の任意の１種を、
生長媒質に加えることにより、比較生長サイクル
を定める。このような公知化合物の例は、モルヒ
ネおよびヘロインである。細胞生長が既定の標準
細胞生長曲線から見て突然中断したとき、オピオ
イド・レセプターサイトの完全な占有が行なわれ
ことになる。この濃度が定まると、この発明によ
るオピオイド拮抗体処理の用量を投与することに
より、所望の生長調整を実施することができる。
換言すると、この濃度で、この発明の拮抗体化合
物を同時投与するとレセプターサイトが完全に飽
和され、したがつて生長促進誘発の閾値要件が充
足されることがわかる。この作働体・拮抗体相互
関係は、オピオイド・サイトの飽和が完遂した点
を確実に示す。例えば、約10-3ないし約10-8Ｍの
濃度範囲のナロキソン、ナルトレキソン、それら
の類似体、誘導体、代謝体および／またはそれら
の混合物の処理を受けた細胞は、培地の欠乏およ
び他の環境的制限以外でしか制限されない「制御
がない」細胞増殖を開始する。この範囲の濃度で
処理された細胞は、普通の３ないし５倍の速度で
増殖を続け有糸分裂する。10-6Ｍの濃度が好まし
い。 無脊椎動物、脊椎動物および哺乳類を含む高等
動物における飽和閾値を決定するために、数種の
試験が用いられる。例えば、疼痛閾値試験は、完
全遮断点で、モルヒネ、ヘロイン、メサドン等の
オピオイドの鎮痛効果がなくなるとの確認に基づ
いている。レセプターサイトの飽和レベルを測定
するために動物実験で常用される疼痛測定試験の
例は、例えばホツトプレート試験、酢酸誘発苦
悶、閾値測定脚衝撃、尾打試験、尾抓逃避試験お
よびホルマリン誘発疼痛試験等である。組織濃度
は、例えば高速液体クロマトグラフイー
（HPLC）等の常用試験法を用いて容易に確認で
きる。飽和レベルが決定されると、生長調整は上
記用法にしたがつて所望の結果を得るために操作
できる。 ひとの患者に対する用量基準は、ナロキソンお
よびナルトレキソンが古くから麻薬中毒の治療に
用いられたため、かなりよく定められている。主
観的および客観的ヘロインまたはモルヒネ作用の
克服に必要な用量によりレセプターサイトを遮断
するので、用量スケジユールは、特に作働体・拮
抗体相互関係が明確なので、この発明による所望
の生長調整効果を得るために容易に適用すること
ができる。さらに、ナロキソンおよびナルトレキ
ソンで遮断される主観的および客観的ヘロインま
たはモルヒネ作用は、一般に化合物の血漿中濃度
に大きな関連をもつので、個々の場合の必要量を
容易に確認することができる。 ひとにおいて24時間の間レセプターサイトの完
全遮断を行なうに必要な用量は、約20mgおよびそ
れ以上の範囲であり、液体または丸剤として経口
的に、または非経口的に、静脈内に、または他の
任意の放出状態、例えばマイクロカプセル、球形
ビーズ移殖体、けんだく液、浸透圧ミニポンプ等
として投与することができる。 オピオイド遮断の維持量の測定も、生物学的液
体中におけるこれらの化合物の代謝を定量的に測
定する２種の臨床技術により容易に確認できる。
特に薄層クロマトグラフイー（TLC）並びに炎
光イオン化検出器および電子捕獲検出器を備えた
ガスクロマトグラフイー（GLC）を用いると好
結果が得られる。 ナロキソン、ナルトレキソン、６−ベーターナ
ルトレキソールおよび他の類似体または代謝体の
薄層クロマトグラフイーによる分離は、シリカゲ
ルプレートを用いて実施できる。例えば、早朝第
１尿の一定量を炭酸緩衝液でPH8.5に調節し、ク
ロロホルムで抽出する。有機層を分離し乾固す
る。残渣を再溶解し、濃厚試料をシリカプレート
上にスポツトする。水酸化アンモン（10μ）の
存在下にメタノール／水／酢酸エチル（１：１：
29）でクロマト展開し、プレートを37％ホルムア
ルデヒド蒸気にさらして発色性を高める。クロマ
トグラムをマンデリン試薬およびドラーゲンドル
フ試薬に浸漬して発色させる。オピオイド・レセ
プターの遮断は約2.0mg／ml以上の血漿レベルで
達成される。 また、血漿試料中の上記化合物の分析は、血漿
を炭酸緩衝液でPH8.5に調節し、拮抗体をクロロ
ホルム中に抽出することにより行なうことができ
る。次いで、化合物を有機層から弱酸へ逆抽出す
る。酸性層を中和し、炭酸緩衝液でPH8.5に調節
し、クロロホルムで再抽出する。有機層を蒸発さ
せ、残渣をペンタフルオロプロピオン酸無水物で
復元し、無水物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに
再溶解し、３％OV−22（80−100メツシユ）カラ
ムに注入する。クロマトグラフイーを215℃の等
温でキヤリヤーガスとしてアルゴン中10％メタン
（35ml／分）を用いて行ない、検出はNi電子捕獲
検出器を用い絶対感度５−10pgで行なう。 したがつて、この発明の一実施態様によると、
対象細胞を含む培地に、ナロキソン、ナルトレキ
ソン、それらの類似体、誘導体、代謝体およびそ
れらの混合物を約10-3ないし約10-8モル濃度の範
囲の量で投与することにより、インビトロ生長加
速を行なうことができる。あらゆる有糸分裂およ
び関連細胞過程におけるこの連続加速は、好まし
くは10-6Ｍ濃度で行なわれる。この生長加速の単
純な操作は、発達または増殖中の細胞、すなわち
少なくとも１個のオピオイド・レセプターサイト
の存在を特徴とする組織細胞、器官系細胞、単細
胞動物を含む、有糸分裂活性を示す能力を有する
細胞を用いて実施することができる。測定は、上
記のように行なうことができる。ナロキソンおよ
びナルトレキソンの類似体および代謝体として
は、例えばベータ−FNA（ベータ−フマールトレ
キサミン）、６−ベータ−ナルトラキソール、ナ
ロキサゾン、BIT（〔２−ｐ−エトキシベンジル〕
−１−ジエチルアミノエチル−５−イソチオシア
ナトベンズイミダゾールイソチオシアネート）、
FIT（フエンタリルイソチオシアネート）、FAO
（フマルアミド・オリフアビオン）およびM154，
129のような実験誘導体が含まれる。さらに、こ
こで用いる麻薬拮抗体、阿片剤拮抗体およびオピ
オイド拮抗体の語は、オピオイドまたは麻薬誘発
痛覚脱失に拮抗する薬効を有するあらゆる天然お
よび合成製品を意味するものとする。 この発明の別の実施態様によると、この発明の
化合物少なくとも約10mg／Kg、好ましくは20mg／
Kgの累積投与により、脊椎動物および無脊椎動物
を含む動物の生長刺激を行なうことができる。
個々の種により用量スケジユールは異なるが、重
要な要件はレセプターサイトが規定の連続時間、
例えば24時間占有されることである。１日当り少
なくとも約12時間の連続遮断により、対象動物の
生長加速および増進が効果的に達成される。有効
遮断期間の測定は、上記技術により容易にでき
る。こうして、発達中の動物において、正常の約
３ないし５倍の生長加速が得られ、非処理動物す
なわち対照の約33％の寸法増大が得られる。 脊椎動物および無脊椎動物を含む動物の生長抑
制を行なうには、１日10mg／Kg未満の累積量のこ
の発明の化合物を投与する。この場合も、種によ
つて用量体系が異なるが、必要事項は、完全遮断
を24時間期間中に約２時間以上約12時間以下行な
うことである。この期間後オピオイド拮抗体をレ
セプターサイトから除去すると、上記内的機構に
操作により細胞および全身の生長抑制が得られ
る。発達中の動物における生長抑制を行なうに
は、４ないし６時間の有効遮断が好ましい。 この発明の別の実施態様によると、ひとにおい
て、例えば発達障害の治療に、または器官組織、
神経組織、骨髄、赤血球、リンパ球、肝細胞等を
含む特定の細胞または組織の増殖、遊走および分
化を増進するために、細胞および全身の生長加速
を行なうことができる。さらに詳しくは、約20以
上の累積量のオピオイド拮抗体投与により、ひと
の標的細胞の有効な生長加速を得ることができ
る。この量は個人により異なるが、24時間期間中
に少なくとも約12時間の完全遮断を行なう用量ス
ケジユールで所望の生長加速を誘発できる。また
この技術は、特に重量増加を要する個人において
体重増進を得るために用いることができる。 個人によつて異なるが、例えば体重減少を行な
うのが望ましい場合、生長抑制を行なう用量は、
１日約10mg未満の累積量のオピオイド拮抗体を投
与することにより容易に実施できる。ひとにおけ
る細胞および全身生長の抑制には、合計約0.1な
いし1.0mgの用量が有効である。生長抑制を行な
うに必要な一時的遮断に要する持続時間は、24時
間期間中に約２ないし最高12時間である。最良の
結果は、24時間期間中に完全遮断を約４ないし約
６時間行なうことにより得られる。 この発明の他の若干の実施態様によると、ここ
に記載した生長調整操作は、生物系の活性の代謝
活性を用いる任意の過程、さらに詳細には、使用
する細胞または他の生命体の生産の加速が望まし
い任意の過程に用いることができる。例えば、こ
の発明の方法は、例えばアルコール、果実酒、ミ
ルク製品等の製造法に用いることができる。この
発明の化合物による処理またはその投与により、
全食物鎖をカバーする食料源を増加させることが
できる。すなわち、例えば魚類の食料であるプラ
ンクトンの生長を増すことにより、ひとが直接ま
たは間接に消費する食物の利用性を増すことがで
きる。細胞および組織再生技術は、この発明の生
長法を用い、例えば脾臓および肝臓組織の再生、
赤血球、リンパ球の生産増加、表皮、骨髄および
筋肉、軟骨等の結合組織の再生を含む関連細胞・
組織の生長加速により増強される。さらに、他の
多数の医学技術が、例えば胎児および新生児組織
の移植、組織の再生および、特に火傷の治療に関
連した皮ふ移植組織を含む組織細胞の生長加速並
びに脳および脊髄障害の治療に関連した中性およ
び結合組織の移植技術により証明される。実際、
細胞および全身生長の加速により利益が得られる
インビトロおよびインビボ過程を含めたあらゆる
方法が、この発明の生長調整法の使用により増強
される。一般に、生活生命体の代謝および関連生
物学的活性を利用する任意の方法が、この発明の
方法を用いて細胞生長を加速し細胞生産性を増大
することにより、より効果的にできる。 この発明の別の特徴は、子宮内生長遅延症候群
または他の関連胎児生長障害の診断があつたと
き、胎児の生長を加速して正常状態にするため
に、例えばナロキソン、ナルトレキソンまたはそ
れらの任意の有効な類似体、誘導体または代謝体
による療法を開発することができる。このような
生長療法は、ソノグラフ、羊水穿刺および他の診
断技術による診断に伴なつて行なうことができ
る。 特に、傷の回復法は、コラーゲン生産を増加し
回復肉芽を増進させるために、傷組織および関連
細胞例えば繊維芽細胞の生長および有糸分裂を加
速することにより、劇的に増強することができ
る。繊維生産は、この発明にしたがい、次いでま
たは同時に傷領域への重層もしくはポンプ、ビー
ズ等の皮下移植を含む他の技術を上記領域へ適用
することにより、培地中またはインビボで高速で
行なうことができる。例えば火傷患者の治療に用
いる皮ふ移植は、移植組織の生長加速により大き
く増進させることができる。 この発明の他の実施態様では、体重調節を容易
にすることができる。上記のように、レセプター
サイトの完全遮断は、「非制御」生長を細胞レベ
ルで誘発し、早晩、脂肪細胞寸法の増大および脂
肪細胞数の増加により、総体重の増加を起す。 他方、この発明の化合物による療法は、上記の
ように、レセプターの一時的遮断したがつて細胞
生長の抑制を起し、すなわち脂肪細胞の拡大およ
び／または増加を阻害し、一見してある程度減少
させる。それ故、対象の体重を一定レベルまたは
少なくとも規定の範囲に保つことができる。 この発明の最も重要な実施態様の１つは、がん
の予防、治療および制御である。この発明の化合
物の作用は、がんおよび関連異常物の異常な生長
パターンを特徴づける急速な細胞生長を終らせる
ために用いることができる。しかし、この発明の
化合物による療法は、腫瘍塊または他の転位生長
物を霧消または減少させるものではない。これら
の化合物は、異常細胞の生長を終らせ、その生長
連続を阻害するだけである。しかし、腫瘍の生長
の連続を妨げること、すなわち腫瘍の負担を減ら
すことにより、身体自身の防衛機構、すなわち免
疫系が良性・悪性に拘らずがん性生長物を身体か
ら除く機会を得る。この特徴は、腫瘍寸法を減少
できる慣用化学療法または腫瘍切除術と組合わせ
得る早期診断技術から考えて特に重要である。さ
らに、ナロキソン、ナルトレキソンまたは他の関
連化合物は、発がん性と思われる試剤にさらされ
るひとまたは動物に予防のために投与することが
できる。このような試剤への接触前または直後に
拮抗体の間欠用量を投与し、それによつて上記の
ように一時的遮断を行なうことにより、身体は内
性オピオイド生産水準を高め、異常細胞の過激な
生長が減少または除去されるので身体の免疫系が
有効に働くことができる。例えば、24時間期間内
にこの発明の拮抗体を累積量として約10mg未満投
与すると、ひとの腫瘍抑制が行なわれ、動物では
１日約10mg／Kg未満の累積量が有効である。期間
については、24時間期間中に少なくとも２時間お
よび約12時間以下の間対象のオピオイド・レセプ
ターを一時的に遮断することにより、適当な内的
応答を得ることができる。 さらに詳細には、異常生長物の診断後、生長物
の性質を調べオピオイド・レセプターサイトの存
在を評価するためにバイオプシーを実施する。測
定が完了すると、すなわち異常生長物が少なくと
も１個のオピオイド・レセプターサイトを有する
ものとして特徴づけられると、細胞の生長を終止
させる用量スケジユールが上記のようにして決定
される。ひとに対して１日合計10mg未満の用量、
または対象動物に対して１日約10mg／Kg未満の累
積量、または何れの場合においても１日少なくと
も約２時間で約12時間以下のレセプター遮断の一
時持続により、生長が阻害され腫瘍負担が軽減さ
れる。 この発明の細胞、全身または生命体生長調整法
は、細胞生長および関連有糸分裂活動、例えば代
謝産物の生産の加速または減速が有利なあらゆる
場合に適用可能なことが明らかである。このよう
なこの発明の本質から、上記の例が限定を示すも
のでないことは全く明らかである。 〔実施例〕 以下、実施例によりこの発明の細部と目的を説
明する。 実施例 １ （動物） 無作為交配したスプラーグ・ダウリ系雌ラツト
からの新生動物（０日目）を、母親１匹当り子８
匹の割合で選別した。１日目から始めて、離乳す
る（21日目）まで、ナルトレキソン１もしくは50
mg／Kgまたは無菌水（対照）を毎日子に皮下注射
した。ナルトレキソン溶液は、ナルトレキソン
（エンドラボラトリー、ニユーヨーク、ガーデン
シテイ）を無菌水に溶かして製造した。子ラツト
は３，５，７，10，15および21日目に秤量し、用
量を適宜調整した。 （全身発達） 発達阻害中の体重の監視に加えて、21日目に選
択臓器の湿潤重量を測定した。離乳時に、動物に
抱水クロラールを過量に与え、剖検した。下記臓
器、すなわち脳、心臓、腎臓（左右双方）、肝臓、
骨格筋（右腓腹三頭筋）を摘出し、血液を吸い取
り、秤量した。同じ表示の雌雄動物少なくとも12
−18匹／群を検査した。 （行動個体発生および自体的特徴） ５日目から、自発的運動行動（すなわち歩行）
および身体的特徴を評価した。動物を、デユラソ
ーブ（Duarsorb）実験用アンダーパツドで覆つ
た55×55cmの試験台の中央に別々に置き、歩行の
様子を観察した。歩行は、腹を表面に触れさせな
いで１体長を横切ることと定義した。動物の歩行
能力の記録に加えて、４つの身体的特徴の出現時
期を記録した。開眼は、眼瞼と被膜の可視的開放
と定義した。開耳は、外耳道の開口と定義した。
門歯崩出は、上門歯の出現と定義した。毛被覆は
白毛による完全な被覆の出現と定義した。 群の構成員に歩行または身体的特徴が最初に現
われた日（最初の出現日とする）、および100％の
動物が個々の行動を行なつた日（最大応答日とす
る）を記録した。 （統計的分析） 体重および臓器重量は、群および性並びに独立
変数による２因子分散分析で分析した。比較は、
ニユーマン・ケルス・テストにより行なつた。行
動試験データも分析した。要約すると、歩行また
は身体的特徴の出現日の総偏差をメデイアン・テ
ストで分析した。このテストで有意差を示す場
合、各実験群と対照間の比較をフイツシヤー・エ
クザクト・プロバビリテイ・テストで行なつた。 （結果） 体重のデータ（第１図）は、ナルトレキソンが
投与用量に応じて体重増加を変えたことを示す。
50mg／Kgを注射したラツトは、３日目（令）まで
は体重を比較より増加させた。顕著な体重増加が
50mg／Kgナルトレキソン群において離乳前の期間
および21日目まで認められ、このラツト群は対照
群より18％重かつた。ナルトレキソン１mg／Kg注
射ラツトは、離乳前の期間中体重が普通以下で、
21日目に対照より11％体重が少なかつた。 体重のデータと調和して、ナルトレキソンの臓
器生長に及ぼす作用も用量に関係していた。21日
令ラツトの臓器の湿潤重量（第１表）は、ナルト
レキソン50mg／Kg投与群では対照の臓器重量に較
べて11−32％増加した。逆に、ナルトレキソン１
mg／Kg投与群の臓器の湿潤重量は、正常より５−
24％低かつた。ナルトレキソン投与の効果が最も
大きかつたのは骨格筋である。 相対臓器重量（すなわち体重対臓器比）の計算
は、ナルトレキソン処理動物の臓器湿潤重量の変
化が一般に体重の変化に比例しており、これには
例外が２つしかないことを示した。ナルトレキソ
ン50mg／Kg群では、脳重量の変化が体重の変化に
較べて有意（ｐ＜0.01）に少なく（18％）、他方
骨格筋重量の変化は体重の変化に較べて有意（ｐ
＜0.05）に多かつた（20％）。 ある種の身体的特徴の出現時期に関しては、ナ
ルトレキソン50mg群は対照に較べて有意に早い開
眼を示し、他方ナルトレキソン１mg／Kg群は、中
央日における開耳開眼動物の割合（第２表）にお
いて有意の遅延を示した。最初の歩行出現、行動
的個体発生の道標は、ナルトレキソン50mg／Kg群
において対照より２日早く現れた。さらに、対照
の部分（50％）が歩行可能となつた日に、ナルト
レキソン１mg／Kg群のラツトは全く歩行できなか
つた（第２表）。 実施例 ２ 成熟した同系のＡ／Jax雄マウス（ジヤクソン
ラボラトリーズ）の右肩に、Ａ／Jaxマウス
C1300NB（エム・ニーレンベルク博士、NIH、メ
リーランド、ベテスダ）からクローンしたS20Y
神経芽腫細胞106を皮内接種した。腫瘍細胞接種
日を０日目と考えた。各腫瘍を、バーニヤ付ノギ
ス（精度±0.05mm）で３日毎に２方向について測
定した。腫瘍が若干不規則な形状に生長したの
で、互いに直交する最大寸法（ａ，ｂ）を測定
し、各腫瘍の直径は式（ａ×ｂ）1/2から計算し
た。「最初の」腫瘍出現日は、腫瘍の直径が５mm
またはそれより大きくなつた日と考えた。死亡時
に全マウスを剖検し、転移と病変を注意深く記録
した。 腫瘍細胞接種２日後から、動物に毎日NTX
（ナルトレキソン（エンド・ラボラトリーズ、ニ
ユーヨーク、ガーデンシテイ）0.1mg／Kgまたは
10mg／Kgを肩甲骨間領域に皮下注射した。動物の
体重を毎週測定し、用量を適宜調整した。NTX
および無菌水の注射を、全腫瘍動物が死亡するま
で全実験期間続けた。 NB接種マウス（測定可能な腫瘍を生じなかつ
た動物を含む）全群の生存期間を、両側マン・ホ
ワイトニーのＵテストで分析した。腫瘍出現前の
生存期間、腫瘍出現後の潜伏、および全腫瘍マウ
スの生存期間を分散分析で分析し、比較をニユー
マン・ケルス・テストで行なつた。体重は２フア
クター分散分析で比較した。 測定可能な腫瘍の出現日とその後３日毎に24日
目（全マウスの少なくとも50％が死亡）まで、各
マウスの腫瘍の生長を比較した。これらの日およ
び死亡日の腫瘍測定値を分散分析およびニユーマ
ン・ケルス・テストで分析した。体重は２フアク
ター分散分析で比較した。 （結果） 腫瘍細胞接種18日以内に、対照マウスと10mg／
KgNTX群のマウス100％に測定可能な腫瘍が現
れたが、他方0.1mg／KgNTX群ではこの時点で僅
か44％（マウス16匹中７匹）しか腫瘍をもたなか
つた。腫瘍細胞接種54日後、全群中腫瘍担持マウ
スは全部死亡したが、0.1mg／KgNTX群の16匹中
５匹（31％）は腫瘍発達を示さなかつた。この比
率は、対照と10mg／KgNTX群の両者に対して、
有意差（ｐ＜0.01、カイ２乗テスト）があること
を示した（第２図）。実験は全腫瘍担持マウスの
死亡（すなわち54日目）で終了したが、残つた
0.1mg／KgNTX群のマウスをさらに25日間観察
し、腫瘍を認めなかつた。 10mg／KgNTX群のマウスの全生存期間並びに
腫瘍出現前および後の生存日数は、対照と同等で
あつた（第３表）。0.1mg／KgNTX群のマウスで
は、生存日数の中央値は対照より60％長く、平均
生存期間は43％（ｐ＜0.01）長かつた。0.1mg／
KgNTX群の存命期待値の範囲は39−54日である
のに対して、対照マウスの生存範囲は24−41日で
あつた（第２図）。腫瘍接種から測定可能な腫瘍
の出現までの潜伏の評価（第３表）から、0.1
mg／KgNTX群のマウスは対照に較べて70％遅延
していることがわかつた。0.1mg／KgNTX群にお
ける腫瘍マウスの腫瘍出現後生存期間は26.1±
1.8日であつた。この値は、対照レベル（20.84±
1.4日）に対して有意（ｐ＜0.05）に大きかつた。 若干の例外を除いて、最初の部位における腫瘍
の生長パターンは全群で類似していた。平均腫瘍
寸法は、0.1mg／KgNTX群で腫瘍出現６日後に有
意（ｐ＜0.05）に増大し、10mg／KgNTX群では
腫瘍出現６および９日後であつた。しかし、死亡
時（第３表）には、NTX処理群と対照の腫瘍寸
法は類似していた。 すべての場合に転移（第４表）が見られたが、
３匹のマウスでは第Ｉ期腫瘍を示した。これらの
動物中、２匹は対照群で１匹は10mg／KgNTX群
であつた。転移の最も好発位は上腕リンパ域（両
側）であり、次いで肺および肝病変であつた。ま
れに、そけい部リンパ節に転移が認められた。動
物当りの転移数および各群の転移病変は、実験群
で類似していた。剖検マウスの脾臓は可能な限り
秤量したが、重量に有意差はなかつた。腫瘍をも
たないマウスも殺して剖検した。接種原位置の腫
瘍生長も臓器の病変も見られなかつた。これら成
熟動物においては、NTXは体重に対して全く作
用を示さなかつた。 実施例 ３ 同系のＡ／Jax雄マウスにS20Y神経芽腫細胞
を接種し、２日後から、体重１Kg当り0.1，１、
または10mgのナルトレキソンまたは無菌水（対
照）を毎日皮下注射した。腫瘍細胞接種29日目
に、10mg／Kg群と対照群の全マウスは測定可能な
腫瘍をもつていたが、１mg／Kg群では75％のみで
あり、0.1mg／Kgは測定可能な腫瘍をもたなかつ
た。75日目までに他の全腫瘍担持マウスは死亡し
たが（第３図）、それぞれ12匹中10匹（83％）お
よび12匹中４匹（33％）の１mgおよび0.1mg／Kg
ナルトレキソン投与群が、腫瘍をもつていた。後
者の腫瘍担持マウスの％は、対照と有意（ｐ＜
0.01、カイ２乗テスト）に異なつていた。残りの
マウスをさらに25日間（すなわち腫瘍細胞接種後
100日まで）観察したが、腫瘍は発現しなかつた。 （結果） ナルトレキソン（mg／Kg）を投与したマウスの
生存期間（第３図）は対照動物と類似していた
（存命期間の平均値および中央値は50日）。ナルト
レキソン（10mg／Kg）投与マウスは対照マウスよ
り有意に（ｐ＜0.02）短かい期間しか生存しなか
つた（存命期間の平均値および中央値はそれぞれ
対照より19および22％短かかつた）。さらに、こ
の群における腫瘍出現前の潜伏は対照群より28％
短かくなつた（21.25±1.23日）。ナルトレキソン
（10mg／Kg）注射マウスのうち腫瘍を生じたマウ
スでは、生存期間の平均値および中央値の増加は
それぞれ対照に対して42および36％であり、腫瘍
発症前の潜伏期間の増加は98％であつた。 一般に、対照および0.1mg／Kgナルトレキソン
投与群の腫瘍生長パターンは、24日の観察期間を
通して類似している（第４図）。ナルトレキソン
（１および10mg／Kg）注射マウスの平均腫瘍寸法
は、最初の腫瘍出現後15日の期間対照と類似して
いる。しかし、18，21および24日目には、腫瘍は
これら両群とも有意に大きくなつていた。死亡日
の平均腫瘍寸法は、10mg／Kg群マウス以外は各群
とも同様であり、10mg／Kg群の腫瘍寸法（32.4±
1.8mm）は対照（26.2±0.8mm）より有意（ｐ＜
0.01）に大きかつた。 これらの結果は、ナルトレキソンは神経性新生
物の推移を著しく変え得るが、その作用の方向と
大きさは用量によつて変ることを示している。ナ
ルトレキソンの大きな効果は、腫瘍接種と腫瘍出
現の間の間隔を変えることである。これらの効果
をもたらすナルトレキソンの用量（0.1ないし10
mg／Kg）はLD50〔試験動物の50％致死量、570
mg／Kg(5)〕の0.02ないし2.0％であり、この用量
では運動失調、けいれん、体重減少等の毒性症状
が明白に現われなかつた。オピエート投与実験
（第５図）からわかるように、使用したナルトレ
キソン用量により、0.1mg／Kg投与では１日４な
いし６時間、１mg／Kg投与では１日12ないし24時
間、10mg／Kg投与では24時間の全期間持続するオ
ピエート・レセプター遮断を起した。 実施例 ４ 母親１匹当り同腹の子８匹で育てたスプラー
グ・ダウリ系新生ラツトにナルトレキソン（50
mg／Kg）または無菌水を21日令（離乳）まで毎日
皮下注射した。 （結果） ナルトレキソン処理した子は、対照より体重、
脳重量および小脳重量がそれぞれ18，11および５
％大きかつた（第５表）。ナルトレキソン処理動
物の脳および小脳の肉眼寸法は対照より２ないし
11％大きかつた（第５表）。体知覚皮質
（Samatosensory cortex）および小脳の組織切
片の形態学的検査から、ナルトレキソン処理した
子における両領域が拡大されていることがわかつ
た（第６表）。特に、検査した小脳は対照より41
ないし45％大きかつた。さらに小脳を検査したと
ころ、錐体葉の切片に含まれる細胞含量が増加し
ていることがわかつた（第７表）。切片当りの内
部顆粒状ニユーロン数は30％増加し、髄層の神経
膠細胞（寡突起神経膠細胞および星状細胞）は70
％増加した。分子層における神経膠細胞、かご細
胞および星状細胞の総数は169％増かしていた。
さらに、出生前に生じたプルキニエ細胞数は出生
後のナルトレキソン処理で変化しなかつたので、
小脳細胞数に対するナルトレキソンの効果は専ら
処理期間に生じた細胞数に対するものと思われる
（第７表）。 これらの結果は、ナルトレキソンがラツトにお
ける身体および神経生物学的発達の推移を著しく
刺激することを示している。これらの効果をもた
らす用量（50mg／Kg）は、成熟ラツトにおける致
死量の中央値の２ないし３％であつた。この低い
用量で、モルヒネ誘発麻酔に完全かつ効果的に拮
抗した。モルヒネ硫酸塩（0.2mg／Kg）投与30分
後の痛覚応答（アナルゲシア・メーター、テクニ
ラブズ）の測定から、ナルトレキソンがオピエー
ト・レセプターを１日24時間遮断したことがわか
つた。 実施例 ５ 成熟した同系のＡ／Jax雄マウス（ジヤクソン
ラボラトリーズ）の右肩に、Ａ／Jaxマウス
C1300NB（エム・ニーレンベルク博士、NIH、メ
リーランド、ベテスダ）からクローンしたS20Y
神経芽腫細胞106を皮下接種した。腫瘍細胞接種
日を０日目と考えた。腫瘍細胞接種２日後から、
４群に分けた動物のあるものにナルトレキソン
（エンド・ラボラトリーズ）0.1mg／Kg（＝
0.1NTX）もしくは0.4mg／Kg（＝0.4NTX）また
は無菌水0.2ml（＝対照）を１日１回皮下注射し
た。第４群のマウスには、0.1mg／KgNTXを１日
４回（＝４×0.1NTX）注射し、注射はほぼ６時
間毎に行なつた。注射はすべて肩甲骨間領域に行
なつた。動物の体重を毎週測定し、用量を適宜調
整した。NTXおよび無菌水の注射を、全腫瘍動
物が死亡するまで全実験期間続けた。死亡時に全
マウスを剖検し、転移と病変を注意深く記録し
た。 各腫瘍を、バーニヤ付ノギス（精度±0.05mm）
で３日毎に２方向について測定した。腫瘍が若干
不規則な形状に生長したので、互いに直交する最
大寸法（ａ，ｂ）を測定し、各腫瘍の直径は式
（ａ×ｂ）1/2から計算されるものと考えた。「最初
の腫瘍出現日」は、腫瘍の直径が５mmまたはそれ
より大きくなつた日と考えた。測定可能な腫瘍の
最初の出現日とその後３日毎に30日目（全マウス
の少なくとも50％が生存）まで、各マウスの腫瘍
の生長を比較した。 オピエート投与（challenge）実験として、ホ
ツトプレート（55℃、アナルゲシア・メーター、
テクニラブス）を用いたマウスの試験により、応
答潜伏（例えば足なめ）を測定した。試験の30分
前に、モルヒネ（0.2mg／Kg）を注射した。動物
の試験は１回だけ行ない、応答がなければ45秒後
にホツトプレートから除いた。0.1NTX、
0.4NTXおよび対照マウス群の各６匹のマウスを
２，４，６，10および24時間目に試験した。0.1
mg／KgNTXを１日４回注射したマウスも同時に
試験した。注射をくり返したため、試験は各薬品
投与後２−４時間に行なつた。 腫瘍発達動物の割合（すなわち腫瘍発症率）
は、フイツシヤー・エグザクト・プロバビリテイ
ー・テストにより分析した。NB接種マウス（測
定可能な腫瘍を生じなかつた動物を含む）全群の
生存期間を、両側マン・ホワイトニーのＵテスト
で分析した。腫瘍出現前の期間、腫瘍出現後の期
間、および腫瘍担持マウスのみの全生存期間を分
散分析で分析した。体重は２フアクター分散分析
で比較した。次いで、ニユーマン・ケルス・テス
トでこれを比較した。すべての分析を、スタツ
ツ・プラス（Stats−Plus）統計用パツケージを
備えたアツプルプラス（Apple Plus）コ
ンピユータを用いて行なつた。 （結果） 腫瘍細胞接種16日以内に、対照マウスと４×
0.1NTX群のマウス100％に測定可能な腫瘍が現
れたが、他方0.1NTX群では腫瘍マウスが全く見
られず、0.4NTX群ではこの時点で55％（９匹中
５匹）が腫瘍をもつていた。腫瘍細胞接種57日
後、全群中腫瘍担持マウスは全部死亡したが、
0.1NTX群の80％（10匹中８匹）のマウスは腫瘍
発達を示さなかつた。この比率は、対照と４×
0.1NTX群の両者に対して統計的に差があつた
（ｐ＜0.001、第６図）。さらに、0.4NTX群中33
％（９匹中３匹）の動物は、57日目までに腫瘍発
達を示さなかつた。この比率は、対照と４×
0.1NTX群に対して有意義があつた（ｐ＝0.027、
contingency coefficientテスト）。実験は57日目
で終了したが、0.4NTX群と0.1NTX群の腫瘍を
もたない動物は、さらに２週間観察し、腫瘍発達
を認めなかつた。 ４×0.1NTX群の腫瘍担持マウスにおける平均
生存期間および腫瘍出現後生存期間は、それぞれ
対照より17％および26％短かかつた（第８表）。
この群はまた、0.1および0.4NTX群に較べて平
均全生存期間が顕著に減少していた。しかし、全
群における全生存期間の中央値は類似していた。
0.4NTX群の平均全生存期間は対照より24％顕著
に長かつたが、腫瘍出現前および後の期間の何れ
も対照のレベルと顕著に異ならず、両方とも増加
傾向を示した。0.1NTX群では２匹の動物しか腫
瘍が発達しなかつたので、これらの値の統計的解
析は判断が困難であつた。両動物とも、腫瘍出現
前の期間は著しく長く、これらのマウスは腫瘍細
胞接種後34日および46日生存した。存命期待値の
範囲は４×0.1NTX群で19−38日であり、0.4お
よび0.1NTX群のそれぞれ36−57日および34−46
日と対照的であつた。対照マウスの範囲は28−48
日であつた。 0.1NTX群では２匹の動物しか腫瘍を生じなか
つたので、この群は腫瘍寸法の比較の際統計的解
析から除外した。他の群における腫瘍寸法の評価
から、最初の腫瘍出現後６，９，12および15日
後、0.4および４×0.1NTX群の腫瘍の平均直径
が対照より顕著に少ないことがわかつた。腫瘍出
現後18，21，27および30日目では、４×0.1NTX
群のマウスの腫瘍の直径は対照動物と同等または
それより大きかつたが、0.4NTX群のマウスでは
腫瘍の直径が小さかつた。死亡時では、４×
0.1NTXおよび0.4NTX群の腫瘍の寸法は対照
（35.0±1.2mm）と類似していた。 何れの群でも転移および病変は見られなかつ
た。ナルトレキソン投与群および対照群の体重
は、実験期間を通じて類似していた。 オピエート投与実験（第７図）から明らかなよ
うに、0.1NTX用量は４−６時間続くオピエー
ト・レセプター遮断をもたらし、他方0.4NTX用
量では６−10時間続いた。0.1NTXの１日４回注
射では、全24時間期間続くオピエート・レセプタ
ー遮断を起した。 この実験の結果は、ナルトレキソン低用量
（0.1mg／Kg）の６時間毎投与により腫瘍形成が刺
激されることを示した。この発見は、先の実験で
の神経芽腫に対する10mg／KgNTXの効果と密接
に近似している。しかし、ナルトレキソン0.1
mg／Kgの１日１回投与は、正反対の結果（すなわ
ち、腫瘍形成抑制）を示した。同様に、0.1mg／
KgNTX1日４回注射の合計量である0.4NTXの１
日１回注射も抗腫瘍効果を示した。NTXを１日
１回投与するか反復投与するかのスケジユールで
生ずる２つの最も顕著な差異は、腫瘍発症と生存
期間に関するものである。４×0.1NTX群では
100％腫瘍発症が見られ、他方0.1および0.4NTX
群では20−33％腫瘍発症が見られた。また、４×
0.1NTX群は平均全生存期間が対照より19％減少
していたが、他方0.1および0.4NTX群では腫瘍
担持動物で10−24％増加していた。 実施例 ６ （動物） 成熟した雄および雌のスプラーグ・ダウリー系
ラツト（チヤールズ・リバー・ラボラトリー、マ
サチユセツツ、ウイルミントン）を、制御した実
験条件下、水とアグウエイ・ラブ・チヨウを自由
にとらせて飼育した。動物を交尾させ、生まれて
から24時間以内（０日目）に全部の子を交差養育
（cross−foster）させた。母親１匹当り同腹の子
８匹を選別し、雌雄同数とした。１日目から、ナ
ルトレキソンまたは同容量の無菌水（対照）を離
乳（21日目）するまで毎日皮下注射した。ナルト
レキソン溶液は、毎週ナルトレキソン（エンド・
ラボラトリーズ、ニユーヨーク、ガーデンシテ
イ）を無菌水に溶かして製造した。用量は塩とし
て示した。ラツトの子は２日毎に秤量し、適宜用
量を調整した。 （用量−応答実験） ラツト７群（１群５−14匹）をつくり、ナルト
レキソン0.1，１，10，20，50もしくは100mg／Kg
または無菌水を毎日皮下注射した。21日目に、２
−３匹／同腹子をランダムに選択し、秤量し、10
％中性緩衝ホルマリンを心臓灌流して殺した。脳
を摘出し、嗅球を切除し、秤量前に第４脳室の閂
を横断して切断した。 （オピエート攻撃実験） ナルトレキソンのオピエート・レセプター遮断
効果を測定するために、ナルトレキソンを投与し
た21日令の動物について、モルヒネ注射後の痛覚
応答を評価した。動物30匹からなる５群をつくつ
た。用量−応答実験に用いたラツトの同腹子に、
ナルトレキソン１，10，20もしくは50mg／Kgまた
は無菌水を注射し、ホツトプレート（55℃、アナ
ルゲシア・メーター、タクニラブス）上で応答
（例えば足なめ）潜伏試験を行なう30分前に、ラ
ンダムに選択してモルヒネ（0.2mg／Kg）を注射
した。動物は１回だけ試験し、応答が見られない
場合には45秒後にホツトプレートから除いた。ナ
ルトレキソン注射４，６，12または24時間後に、
各群６匹のラツトを試験した。 （連続対間欠処理用法） ナルトレキソン９mg／Kgを１日目から毎日１回
注射したとき、およびナルトレキソン３mg／Kgを
毎日３回注射したときの、身体および脳に及ぼす
効果を評価した。対照ラツトには無菌水を注射し
た。各処理群として、雌雄同数の動物８ないし14
匹を用いた。21日令で、動物を秤量し、心臓灌流
で殺し、容量−応答実験の項に記載の方法で脳重
量を調べた。 （統計的分析） 容量−応答実験および連続対間欠処理用法実験
の身体および脳重量を、各実験毎に別個に分散分
析を用いて分析した。次いで、ニユーマン・ケル
ス・テストで比較を行なつた。さらに、ホツトプ
レート潜伏を各時点で分散分析およびニユーマ
ン・ケルス・テストを用いて分析した。すべての
分析を、スタツツ・プラス統計用パツケージを備
えたアツプルプラスコンピユータを用いて行な
つた。 （結果） ナルトレキソン0.1ないし50mg／Kgの毎日注射
は、離乳前期間において幼獣の生存性に全く効果
を示さなかつた。しかし、ナルトレキソン10mg／
Kgの毎日注射では死亡率40％の結果が出た。興味
あることには、これら全ての死亡は第１週に記録
され、全ての同腹子で見られた。 体重に対するナルトレキソンの効果（第８図）
は、明らかに用量によつて変る。ナルトレキソン
0.1，１または10mg／Kgを投与した動物は、21日
令の対照動物より11.1ないし13.4％体重が少な
く、他方ナルトレキソン20，50または100mg／Kg
を投与した動物は、対照動物より15.8ないし21.5
％多かつた。ナルトレキソン0.1，１および10
mg／Kg群並びにナルトレキソン20，50および100
mg／Kg群の比較では、何れの組でも群間に差異が
ないことがわかつた。 脳重量に対するナルトレキソンの効果もまた、
用量によつて変る（第８図）。ナルトレキソン0.1
および１mg／Kg群は、対照動物より顕著に低い
（4.6−5.3％）脳をもつていた。ナルトレキソン
10mg／Kg群の脳重量も対照より低かつたが、差は
統計的有意ではなかつた。ナルトレキソン20，50
および100mg／Kg群の動物は、対照より脳重量が
6.0−12.6％増加していた。 ナルトレキソンの顕著な２相性効果がオピエー
ト・レセプターの遮断に関係しているか否かを調
べるために、ナルトレキソン１，10または50mg／
Kgを投与した21日令ラツトに、モルヒネを投与し
た。その結果（第９図）は、ナルトレキソン１ま
たは10mg／Kgの用量では、モルヒネの抗痛覚作用
がそれぞれ４−６時間および６−12時間遮断され
るにすぎないことを示した。ナルトレキソン20お
よび50mg／Kgの用量では、全24時間期間続くオピ
エート・レセプター遮断を示した。 さらに身体および脳の発達がナルトレキソンの
（オピエート・レセプター遮断）薬理作用に関係
しているか否か、およびナルトレキソンの低用量
および高用量がレセプターの総数の違いの作用に
よる生長効果をもたらすか否かを調べるために、
別の実験用セツトをつくつた。生長測定と前記痛
覚応答の調査から、オピエート・レセプター遮断
が24時間続いたナルトレキソン３mg／Kg１日３回
投与ラツトは、体重および脳重量がそれぞれ対照
より31.1％および10.2％増加したことがわかつた
（第１０図）。しかし、オピエート・レセプター遮
断が６−12時間／日であるナルトレキソン９mg／
Kg１日１回注射では、体重が5.6％減少し脳重量
は統計的変化がなかつた。これらの結果は、先に
ナルトレキソン10mg／Kg投与ラツトで得られた結
果に類似している。 用量−応答実験で用いたナルトレキソン用量と
そのオピエート・レセプター遮断効果の関係は、
オピエート投与実験で見られた。10mg／Kgまたは
それ以下の用量ではオピエート・レセプターを12
時間以下の間遮断し、他方20−100mg／Kgではオ
ピエート・レセプターを24時間遮断した。生長応
答のデータをまとめて考えると、一時的オピエー
ト・レセプター遮断は生長抑制を伴ない、他方全
オピエート・レセプター遮断は生長刺激を伴なう
ことがわかる。この関係が暗合以上のものである
ことは、低用量のナルトレキソンを１日１回投与
すると（一時的遮断を起し）生長抑制をもたらす
が、低用量を毎日反復投与すると（全レセプター
遮断を起し）生長刺激をもたらす実験に示されて
いる。この事実は、薬剤用量ではなく、オピエー
ト・レセプター遮断こそが、生長調整の重要な要
因であることを明らかに示している。
単細胞および多細胞生物の生長過程の調節法に関
するものである。さらに詳細には、この発明によ
ると、多数の生物系の基本的生長過程を、ナロキ
ソン（naloxone）、ナルトレキソン
（naltrexone）、それらの類似体、代謝産物およ
び／または誘導体の投与により調整することがで
きる。 〔従来の技術〕 従来、ナロキソンおよびナルトレキソンは、も
つぱら麻薬中毒の処置に用いられてきた。特に、
これらの化合物は、ヘロインおよびモルヒネのよ
うな外生オピエートおよびオピエート様物質に対
して生化学的レベルで拮抗的に作用することによ
り、これらの麻酔効果を阻害する。 ナロキソン（naloxone）は、これらの化合物
のうち、1960年に合成された最初の化合物であ
り、その後間もなく、「純粋な」拮抗特性を有す
ること、すなわちほとんどアゴニスト（活性体）
作用を有しないことが見出された。したがつて、
ナロキソンは急性麻薬中毒の処置に用いる好適な
治療剤になつた。 しかし、ナロキソンは比較的短かい体内持続時
間しか有しないことから、同様に、「純粋な」拮
抗特性を有し作用時間の長い薬剤の方がさらに有
用であることが明らかになつた。こうして、ナル
トレキソン（naltrexone）が、上記要件を充たす
ものとして1965年に開発され、そのＮ−アリル同
族体であるナロキソンより大きな活性を有し、作
用の持続も長いことが見出された。 1970年代の初期における内生オピオイド物質、
すなわち脳および脳下垂体の細胞が生産する一群
のペンタペプチドの発明以来、および特異的内生
オピオイド・レセプターサイトの発見により、
種々の生理学的および薬理学的過程におけるこれ
ら内生化合物およびそのレセプターの役割を見出
すことに大きな興味が持たれた。エンドルフイン
と総称される、ロイシン・エンケフアリン、メチ
オニン・エンケフアリン、ダイノルフインおよび
ベータ・エンドルフインのような天然オピオイド
およびオピオイド様物質に関する多数の研究で、
ある種の生理学的過程における内生オピオイドが
関与する尺度としてナロキソンおよび／またはナ
ルトレキソンによる拮抗が用いられた。拮抗体が
何れもオピエートレセプターの遮断に関連した作
用以外の薬理作用をもたないと仮定されて来た
が、最近の研究はこれらの化合物が何らかの独立
した生物活性をもつ可能性があることを示した。 さらに、オピオイド・レセプターの発見は、寛
容性および依存性の機構に関する生化学的研究の
焦点でもあつた。例えば、外生および内生の両オ
ピオイド並びにオピオイド様物質が、オピオイ
ド・レセプターのサイト（部位）に立体特異的に
結合することにより疼痛閾を調整することは、か
なりよく確証されている。ナロキソンまたはナル
トレキソンを相当量投与するとレセプターサイト
のレベルで競争的に反応して麻薬に対する拮抗作
用を生ずること、すなわち、レセプターサイトの
遮断作用をし、オピオイドとレセプターサイトの
相互作用を妨害することが確認された。それによ
つて、オピオイドの鎮痛作用は妨害または除去さ
れる。 最近の研究によると、外生オピオイド特にヘロ
インは腫瘍の生長に何らかの効果を有することが
確認された。特に、ひと神経芽細胞腫に類似した
充分既知の腫瘍であるねずみに神経芽細胞腫を有
するマウスにおいて、ヘロインが腫瘍の生長を遅
らせ、生存時間を延長することが見出された。さ
らに、この作用が麻薬拮抗体であるナロキソンの
同時投与により遮断されることが判明した。 オピオイド、その各麻薬拮抗体との相互関係お
よびオピオイド・レセプターのサイトで起る立体
化学的相互作用は、集中的な研究の焦点であつた
が、決定的でない結果の連続および一見矛盾する
観察結果のため、この生化学的および生理学的現
象の大部分が不可解のままとなつていた。例え
ば、比較的最近の研究によると、あるレベルで、
ナロキソンの投与によりヘロインの腫瘍生長抑制
効果が遮断される。しかし、ナロキソンを単独で
用いると、やはり腫瘍の生長抑制作用を示す。 それ故、この両立し得ないデータのために、オ
ピオイド作用の正確なレセプターモデルは今まで
提出されておらず、さらに重大なことには、多く
の生物系の生長過程の制御における基本因子とし
ての内性オピオイド系の役割は不明のままであ
る。 〔発明の開示〕 しかし、この発明は、オピオイド・レセプター
作用について一貫性のあるモデルを提供するもの
であつて、それは、驚くべきことに、広範な生物
における内的生長調整についてのある種の基本的
特徴の制御を包含している。 この発明は、オピオイド拮抗体少なくとも１種
を含む剤であることを特徴とする、少なくとも１
個のオピオイド・レセプターサイトを有する動物
（ひとを含む）の生長調整剤を提供するものであ
る。 またこの発明は、オピオイド・レセプターサイ
トの連続的または一時的遮断を起すに充分な量の
オピオイド拮抗体少なくとも１種を含有する組成
物であることを特徴とする、少なくとも１個のオ
ピオイド・レセプターサイトを動物（ひとを含
む）の生長調整用医薬組成物を提供するものであ
る。 この発明によると、広範な細胞、組織、器官系
および動物（ひとを含む）を含めた単細胞および
多細胞生物に所望の生長調整作用をもたらすに充
分な量のオピオイド拮抗体、すなわちナロキソ
ン、ナルトレキソン、それらの類似体、誘導体、
代謝産物および／またはそれらの混合物を投与
し、またはこれらで処置することにより、生長を
調整することが可能である。細胞レベルでは、こ
れらの生長過程は、細胞増殖、並びに細胞遊走お
よび細胞分化を含むあらゆる有糸分裂関連活性を
伴なう。全体としての生物体レベルでは、これら
の生長過程は、構造的、行動的および神経生物学
的発達、変態および成熟を含む。さらに、この発
明の意図する生長調整法は、生長刺激および生長
抑制の両者を含み、インビボ（in vivo）およ
び／またはインビトロ（in virto）の内れでも実
施できる。 〔図面の説明〕 第１図は、離乳前のラツトに種々の濃度のナル
トレキソンを毎日注射したときの体重に及ぼす効
果を示すグラフである。 第２図は、S20Y神経芽細胞腫を皮内接種した
マウスにおいて、種々の濃度のナルトレキソンを
毎日注射したときの生存期間に及ぼす効果を示す
グラフである。 第３図は、S20Y神経芽細胞腫を皮下接腫した
マウスにおいて、種々の濃度のナルトレキソンを
毎日注射したときの生存期間に及ぼす効果を示す
グラフである。 第４図は、腫瘍をもつマウスに種々の濃度のナ
ルトレキソン処理を与えたときの腫瘍寸法に及ぼ
す効果を示すグラフである。 第５図は、マウスを種々の濃度のナルトレキソ
ンで処理した後、モルヒネを投与したホツトプレ
ート試験したときの応答潜状の差を示すグラフで
ある。 第６図は、S20Y神経芽細胞腫106細胞を皮下接
種したマウスにおいて、種々の濃度のナルトレキ
ソンで処理したときの生存期間を示すグラフであ
る。 第７図は、マウスを種々の用量のナルトレキソ
ンで処理した後、モルヒネを投与しホツトプレー
ト試験したときの応答潜伏の差を示すグラフであ
る。 第８図は、離乳前のラツトに種々に用量でナル
トレキソン処理をしたときの体重および脳重量の
比較を示す棒グラフである。 第９図は、幼若ラツトを種々の用量のナルトレ
キソンで処理した後、モルヒネを投与しホツトプ
レート試験したときの応答潜伏の差を示すグラフ
である。 第１０図は、幼若ラツトに種々の用量でナルト
レキソンで処理したときの体重および脳重量の比
較を示す棒グラフである。 この発明によると、驚くべきことに、細胞、組
織、器官系、並びに脊椎動物、無脊椎動物、哺乳
類およびひとを含む単細胞および多細胞生物を含
めた多数の「発育中」すなわち有糸分裂可能な生
命体の基本的生長過程およびその関連過程が、オ
ピオイド拮抗体であるナロキソン、ナルトレキソ
ン、それらの類似体、誘導体、代謝産物および／
またはそれらの混合物を投与し、またはこれらで
処置することにより、調整できることが見出され
た。細胞レベルでは、これらの生長過程は、細胞
増殖、並びに細胞遊走および細胞分化を含むあら
ゆる有糸分裂および関連過程を伴なう。全身また
は器官レベルでは、これらの生長過程は、構造
的、行動的および神経生物学的発達、変態および
成熟を含む。さらに、これらの生長過程は、所望
に応じて加速または減速され、インビボおよび／
またはインビトロで実施できる。 さらに詳細には、この生長調整は、オピオイ
ド・レセプターのサイトにおける上記化合物の立
体特異的結合によつて起る。上記オピオイド拮抗
体を、オピオイド・レセプターの「飽和」に有効
な量、すなわち連続的な期間、レセプターサイト
と内性および外性リガンドとの相互作用を完全に
遮断するに有効な閾量投与することにより、細胞
および全身または生体の生長を所望に応じて促進
し得ることが見出された。換言すると、細胞のレ
セプターサイトを拮抗体で占めているならば、生
長刺激または生長促進が、サイトが有効に遮断さ
れている期間に間行なわれることが確認された。
したがつて、この遮断期間はレセプターサイトの
飽和に要する閾用量、およびオピオイド拮抗体分
子が例えば代謝によりサイトから除かれる速度の
関数である。 生長抑制または生長停止の原因となる機構が若
干不明瞭なのは、前記一見矛盾する実験データに
帰せられる。ここでは、細胞および全身または生
体の生長抑制すなわち生長阻害または生長停止
が、一時的にオピオイド・レセプターを飽和させ
るオピオイド拮抗体用量の投与により容易に起る
ことが見出された。この形式は、内因性生長抑制
または生長停止効果を促進する細胞レベルまたは
全身レベルのバイオフイードバツクを誘発する。 さらに詳細には、細胞および全身の生長は、レ
セプターサイトが完全に遮断される間は「抑制が
ない」状態になつて促進されるが、一定の時間遮
断を「間欠的に」中断し、オピオイドまたはオピ
オイド様物質がレセプターサイトへ作用すること
による生長応答を停止させることにより、生長抑
制または生長阻害が起ることが見出された。さら
に、この発見から、基本的な生長抑制機構がよく
理解できるような生化学上矛盾のないレセプター
モデルが導かれた。このモデルはまた、従来知ら
れる多数の不一致をも説明することができる。 組織細胞、器官系細胞、他の体細胞、並びに脊
椎動物、無脊椎動物、およびひとを含む単細胞お
よび多細胞生物を含めてあらゆる発育中または増
殖中の細胞は、天然に１個ないし30万個の、有糸
分裂活性および細胞レベルの関連過程に作用する
オピオイド・レセプターサイトを備えている。 細胞の生長および複数の間並びに生物体の発育
の間すなわち個体発生の間、生長は、ある種の内
生オピオイドおよび／またはオピオイド様物質、
例えば、個々の細胞自身が生産するか、または複
雑な多細胞生物の場合、例えば多哺乳類およびひ
との脳および脳下垂体のような特別な細胞が生産
する、エンドルフインの生産によつて、細胞レベ
ルで調整されている。これらの物質がレセプター
サイトに立体特異的に結合すると、自然の細胞増
殖および全身発育の期間中、一定の間隔で細胞生
長応答を抑制する。 さらに、ナロキソン、ナルトレキソン、それら
の類似体、誘導体、代謝体および／またはそれら
の混合物をレセプターサイトを飽和させる用量で
細胞に投与すると、すなわち拮抗体化合物がサイ
トを立体化学的に占有すると、細胞生長を開始さ
せる「信号」が発信されおよび／または継続する
ことが見出された。オピオイドサイトが体内生産
オピオイド化合物との相互作用から遮断されてい
る間は、細胞は、生物学的限界すなわち遺伝分野
で規定される生物学的可能性の上限に達するまで
は、生長信号が停止しないので「抑制がない」状
態になつて生長する。それ故、細胞レベルでは、
細胞がインビトロ培養されるかインビボ生長する
するかに拘らず、培地の不足その他の環境的制限
を受けるが生長相は続く。 この細胞レベルの生長過程は、細胞増殖、細胞
遊走および細胞分化を招くあらゆる有糸分裂およ
び関連過程を伴つている。全身レベルでは、ナロ
キソンおよび／またはナルトレキソンで処理した
多細胞生物は一般に寸法、量または重量で遺伝的
に規定された値を越えて大きくならないが、成熟
に向かう生長と発達が普通のものより３−５倍加
速され、未処理のもの（対照）より33％大きくな
り得る。したがつて、生長相はこの発明の拮抗体
化合物の作用により圧縮されるが、細胞塊そのも
のを創造したり死滅させたりするものではない。 また、この発明の化合物による処理または投与
は、細胞および全身または生体生長の正常な過程
に介入して生長抑制をも誘発する。説明のため
に、レセプターサイトの完全遮断の達成中、例え
ばレセプターサイトの飽和をもたらす立体特異的
結合に充分な量のナルトレキソンを投与したと
き、３種類のバイオフイードバツクが起ると仮定
しよう。第１に、各細胞で利用可能なレセプター
サイトの数が増す。第２に、各細胞で、外生また
は内生の何れにせよ、適当なオピオイド分子に対
する「感度」または「感受性」が同時に増す。最
後に、内生オピオイド物質の生産高揚が起り、例
えば、エンドルフイン類および／またはエンドル
フイン様物質の高レベルの生産が誘発される。サ
イトが拮抗体化合物によつて遮断されている間、
細胞は生長促進の状態のままである。この「抑制
がない」生長促進状態は、エンドルフイン化合物
がオピオイド・レセプターサイトを占有して、細
胞生長信号の「消失」が起るまでは終止しない。
例えば代謝により遮断が除かれると、誘発された
生長相は内性オピオイド物質の過剰生産の作用で
終止する。 したがつて、これらの生化学的事象は、自然な
生長相中すなわち個体発生中、標的細胞または対
象生物体の生長を実際に抑制するようにエンドル
フインまたは関連内生化合物の生産を操作するの
に用いることができる。したがつて、例えば、が
ん性生長パターンを特徴づける急速生長細胞の生
長を、ナロキソン、ナルトレキソン、それらの類
似体、誘導体、代謝体またはそれらの混合物を用
いて、内生オピオイドの生産を増し、レセプター
の数が増加しオピオイド分子に対して高感度にな
つた細胞に作用することにより、終止させること
ができる。 したがつて、この発明によると、大部分の既知
細胞において、一時的生長相の調整のために、２
個の因子のみが必須であることが判明した。第１
に、対象細胞は少なくとも１個のオピオイドレセ
プターの存在を特徴とすることが必要である。明
らかに、多細胞動植物では標的細胞がこのサイト
の存在を特徴とするに違いない。これの測定は後
述する常法により容易に実施できる。第２の要件
は、必要な期間レセプターサイトの完全かつ持続
的遮断を行なうに必要な、選択した拮抗体化合物
の閾量が、所望の生長結果が得られるように定め
られることである。これに関連して、生長調整は
遮断の有効期間の関数であり、用量自体に依存す
るのでないことに注意する必要がある。（これは、
後記実施例５および６により示される。）上記２
つのこの発明の必須要件は、適当な実験により当
業者は容易に確認できる。 例えば、細胞ホモジネートを用いる〔3H〕メ
サドン、〔3H〕ナロキソン、〔3H〕ナルトレキソ
ン等の結合実験は、対象細胞のオピオイド・レセ
プターサイトを放射能で「標識」（tag）するのに
用いることができる。この技術は、オピオイド・
レセプターの存在を容易に決定できるようにす
る。レセプターサイトの存在が決定されると、そ
の細胞はこの発明の生長調整剤の作用を受け得る
ことになる。別の方法として、標準的なオートラ
ジオグラフ法を、オピオイド・レセプターの存在
と位置の決定に用いることができる。 勿論、このようなインビトロ法は、細胞または
生物体がオピオイド・レセプターを有するか否か
が未知の場合にのみ使用の必要が起る。しかし、
現在では、多くの細胞、保存細胞株および生物、
特に発達中の生物並びに発育および増殖中の細胞
は、このようなレセプターサイトを有すると決定
されている。 何れにせよ、細胞レベルでは、必要用量は都合
よく確認することができる。対象細胞は、まず常
法により培養して標準生長サイクルすなわち生長
曲線を測定する。次いで、オピオイド・レセプタ
ーに結合し生長抑制を行なうことが知られたオピ
オイドまたはオピオイド様物質の任意の１種を、
生長媒質に加えることにより、比較生長サイクル
を定める。このような公知化合物の例は、モルヒ
ネおよびヘロインである。細胞生長が既定の標準
細胞生長曲線から見て突然中断したとき、オピオ
イド・レセプターサイトの完全な占有が行なわれ
ことになる。この濃度が定まると、この発明によ
るオピオイド拮抗体処理の用量を投与することに
より、所望の生長調整を実施することができる。
換言すると、この濃度で、この発明の拮抗体化合
物を同時投与するとレセプターサイトが完全に飽
和され、したがつて生長促進誘発の閾値要件が充
足されることがわかる。この作働体・拮抗体相互
関係は、オピオイド・サイトの飽和が完遂した点
を確実に示す。例えば、約10-3ないし約10-8Ｍの
濃度範囲のナロキソン、ナルトレキソン、それら
の類似体、誘導体、代謝体および／またはそれら
の混合物の処理を受けた細胞は、培地の欠乏およ
び他の環境的制限以外でしか制限されない「制御
がない」細胞増殖を開始する。この範囲の濃度で
処理された細胞は、普通の３ないし５倍の速度で
増殖を続け有糸分裂する。10-6Ｍの濃度が好まし
い。 無脊椎動物、脊椎動物および哺乳類を含む高等
動物における飽和閾値を決定するために、数種の
試験が用いられる。例えば、疼痛閾値試験は、完
全遮断点で、モルヒネ、ヘロイン、メサドン等の
オピオイドの鎮痛効果がなくなるとの確認に基づ
いている。レセプターサイトの飽和レベルを測定
するために動物実験で常用される疼痛測定試験の
例は、例えばホツトプレート試験、酢酸誘発苦
悶、閾値測定脚衝撃、尾打試験、尾抓逃避試験お
よびホルマリン誘発疼痛試験等である。組織濃度
は、例えば高速液体クロマトグラフイー
（HPLC）等の常用試験法を用いて容易に確認で
きる。飽和レベルが決定されると、生長調整は上
記用法にしたがつて所望の結果を得るために操作
できる。 ひとの患者に対する用量基準は、ナロキソンお
よびナルトレキソンが古くから麻薬中毒の治療に
用いられたため、かなりよく定められている。主
観的および客観的ヘロインまたはモルヒネ作用の
克服に必要な用量によりレセプターサイトを遮断
するので、用量スケジユールは、特に作働体・拮
抗体相互関係が明確なので、この発明による所望
の生長調整効果を得るために容易に適用すること
ができる。さらに、ナロキソンおよびナルトレキ
ソンで遮断される主観的および客観的ヘロインま
たはモルヒネ作用は、一般に化合物の血漿中濃度
に大きな関連をもつので、個々の場合の必要量を
容易に確認することができる。 ひとにおいて24時間の間レセプターサイトの完
全遮断を行なうに必要な用量は、約20mgおよびそ
れ以上の範囲であり、液体または丸剤として経口
的に、または非経口的に、静脈内に、または他の
任意の放出状態、例えばマイクロカプセル、球形
ビーズ移殖体、けんだく液、浸透圧ミニポンプ等
として投与することができる。 オピオイド遮断の維持量の測定も、生物学的液
体中におけるこれらの化合物の代謝を定量的に測
定する２種の臨床技術により容易に確認できる。
特に薄層クロマトグラフイー（TLC）並びに炎
光イオン化検出器および電子捕獲検出器を備えた
ガスクロマトグラフイー（GLC）を用いると好
結果が得られる。 ナロキソン、ナルトレキソン、６−ベーターナ
ルトレキソールおよび他の類似体または代謝体の
薄層クロマトグラフイーによる分離は、シリカゲ
ルプレートを用いて実施できる。例えば、早朝第
１尿の一定量を炭酸緩衝液でPH8.5に調節し、ク
ロロホルムで抽出する。有機層を分離し乾固す
る。残渣を再溶解し、濃厚試料をシリカプレート
上にスポツトする。水酸化アンモン（10μ）の
存在下にメタノール／水／酢酸エチル（１：１：
29）でクロマト展開し、プレートを37％ホルムア
ルデヒド蒸気にさらして発色性を高める。クロマ
トグラムをマンデリン試薬およびドラーゲンドル
フ試薬に浸漬して発色させる。オピオイド・レセ
プターの遮断は約2.0mg／ml以上の血漿レベルで
達成される。 また、血漿試料中の上記化合物の分析は、血漿
を炭酸緩衝液でPH8.5に調節し、拮抗体をクロロ
ホルム中に抽出することにより行なうことができ
る。次いで、化合物を有機層から弱酸へ逆抽出す
る。酸性層を中和し、炭酸緩衝液でPH8.5に調節
し、クロロホルムで再抽出する。有機層を蒸発さ
せ、残渣をペンタフルオロプロピオン酸無水物で
復元し、無水物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに
再溶解し、３％OV−22（80−100メツシユ）カラ
ムに注入する。クロマトグラフイーを215℃の等
温でキヤリヤーガスとしてアルゴン中10％メタン
（35ml／分）を用いて行ない、検出はNi電子捕獲
検出器を用い絶対感度５−10pgで行なう。 したがつて、この発明の一実施態様によると、
対象細胞を含む培地に、ナロキソン、ナルトレキ
ソン、それらの類似体、誘導体、代謝体およびそ
れらの混合物を約10-3ないし約10-8モル濃度の範
囲の量で投与することにより、インビトロ生長加
速を行なうことができる。あらゆる有糸分裂およ
び関連細胞過程におけるこの連続加速は、好まし
くは10-6Ｍ濃度で行なわれる。この生長加速の単
純な操作は、発達または増殖中の細胞、すなわち
少なくとも１個のオピオイド・レセプターサイト
の存在を特徴とする組織細胞、器官系細胞、単細
胞動物を含む、有糸分裂活性を示す能力を有する
細胞を用いて実施することができる。測定は、上
記のように行なうことができる。ナロキソンおよ
びナルトレキソンの類似体および代謝体として
は、例えばベータ−FNA（ベータ−フマールトレ
キサミン）、６−ベータ−ナルトラキソール、ナ
ロキサゾン、BIT（〔２−ｐ−エトキシベンジル〕
−１−ジエチルアミノエチル−５−イソチオシア
ナトベンズイミダゾールイソチオシアネート）、
FIT（フエンタリルイソチオシアネート）、FAO
（フマルアミド・オリフアビオン）およびM154，
129のような実験誘導体が含まれる。さらに、こ
こで用いる麻薬拮抗体、阿片剤拮抗体およびオピ
オイド拮抗体の語は、オピオイドまたは麻薬誘発
痛覚脱失に拮抗する薬効を有するあらゆる天然お
よび合成製品を意味するものとする。 この発明の別の実施態様によると、この発明の
化合物少なくとも約10mg／Kg、好ましくは20mg／
Kgの累積投与により、脊椎動物および無脊椎動物
を含む動物の生長刺激を行なうことができる。
個々の種により用量スケジユールは異なるが、重
要な要件はレセプターサイトが規定の連続時間、
例えば24時間占有されることである。１日当り少
なくとも約12時間の連続遮断により、対象動物の
生長加速および増進が効果的に達成される。有効
遮断期間の測定は、上記技術により容易にでき
る。こうして、発達中の動物において、正常の約
３ないし５倍の生長加速が得られ、非処理動物す
なわち対照の約33％の寸法増大が得られる。 脊椎動物および無脊椎動物を含む動物の生長抑
制を行なうには、１日10mg／Kg未満の累積量のこ
の発明の化合物を投与する。この場合も、種によ
つて用量体系が異なるが、必要事項は、完全遮断
を24時間期間中に約２時間以上約12時間以下行な
うことである。この期間後オピオイド拮抗体をレ
セプターサイトから除去すると、上記内的機構に
操作により細胞および全身の生長抑制が得られ
る。発達中の動物における生長抑制を行なうに
は、４ないし６時間の有効遮断が好ましい。 この発明の別の実施態様によると、ひとにおい
て、例えば発達障害の治療に、または器官組織、
神経組織、骨髄、赤血球、リンパ球、肝細胞等を
含む特定の細胞または組織の増殖、遊走および分
化を増進するために、細胞および全身の生長加速
を行なうことができる。さらに詳しくは、約20以
上の累積量のオピオイド拮抗体投与により、ひと
の標的細胞の有効な生長加速を得ることができ
る。この量は個人により異なるが、24時間期間中
に少なくとも約12時間の完全遮断を行なう用量ス
ケジユールで所望の生長加速を誘発できる。また
この技術は、特に重量増加を要する個人において
体重増進を得るために用いることができる。 個人によつて異なるが、例えば体重減少を行な
うのが望ましい場合、生長抑制を行なう用量は、
１日約10mg未満の累積量のオピオイド拮抗体を投
与することにより容易に実施できる。ひとにおけ
る細胞および全身生長の抑制には、合計約0.1な
いし1.0mgの用量が有効である。生長抑制を行な
うに必要な一時的遮断に要する持続時間は、24時
間期間中に約２ないし最高12時間である。最良の
結果は、24時間期間中に完全遮断を約４ないし約
６時間行なうことにより得られる。 この発明の他の若干の実施態様によると、ここ
に記載した生長調整操作は、生物系の活性の代謝
活性を用いる任意の過程、さらに詳細には、使用
する細胞または他の生命体の生産の加速が望まし
い任意の過程に用いることができる。例えば、こ
の発明の方法は、例えばアルコール、果実酒、ミ
ルク製品等の製造法に用いることができる。この
発明の化合物による処理またはその投与により、
全食物鎖をカバーする食料源を増加させることが
できる。すなわち、例えば魚類の食料であるプラ
ンクトンの生長を増すことにより、ひとが直接ま
たは間接に消費する食物の利用性を増すことがで
きる。細胞および組織再生技術は、この発明の生
長法を用い、例えば脾臓および肝臓組織の再生、
赤血球、リンパ球の生産増加、表皮、骨髄および
筋肉、軟骨等の結合組織の再生を含む関連細胞・
組織の生長加速により増強される。さらに、他の
多数の医学技術が、例えば胎児および新生児組織
の移植、組織の再生および、特に火傷の治療に関
連した皮ふ移植組織を含む組織細胞の生長加速並
びに脳および脊髄障害の治療に関連した中性およ
び結合組織の移植技術により証明される。実際、
細胞および全身生長の加速により利益が得られる
インビトロおよびインビボ過程を含めたあらゆる
方法が、この発明の生長調整法の使用により増強
される。一般に、生活生命体の代謝および関連生
物学的活性を利用する任意の方法が、この発明の
方法を用いて細胞生長を加速し細胞生産性を増大
することにより、より効果的にできる。 この発明の別の特徴は、子宮内生長遅延症候群
または他の関連胎児生長障害の診断があつたと
き、胎児の生長を加速して正常状態にするため
に、例えばナロキソン、ナルトレキソンまたはそ
れらの任意の有効な類似体、誘導体または代謝体
による療法を開発することができる。このような
生長療法は、ソノグラフ、羊水穿刺および他の診
断技術による診断に伴なつて行なうことができ
る。 特に、傷の回復法は、コラーゲン生産を増加し
回復肉芽を増進させるために、傷組織および関連
細胞例えば繊維芽細胞の生長および有糸分裂を加
速することにより、劇的に増強することができ
る。繊維生産は、この発明にしたがい、次いでま
たは同時に傷領域への重層もしくはポンプ、ビー
ズ等の皮下移植を含む他の技術を上記領域へ適用
することにより、培地中またはインビボで高速で
行なうことができる。例えば火傷患者の治療に用
いる皮ふ移植は、移植組織の生長加速により大き
く増進させることができる。 この発明の他の実施態様では、体重調節を容易
にすることができる。上記のように、レセプター
サイトの完全遮断は、「非制御」生長を細胞レベ
ルで誘発し、早晩、脂肪細胞寸法の増大および脂
肪細胞数の増加により、総体重の増加を起す。 他方、この発明の化合物による療法は、上記の
ように、レセプターの一時的遮断したがつて細胞
生長の抑制を起し、すなわち脂肪細胞の拡大およ
び／または増加を阻害し、一見してある程度減少
させる。それ故、対象の体重を一定レベルまたは
少なくとも規定の範囲に保つことができる。 この発明の最も重要な実施態様の１つは、がん
の予防、治療および制御である。この発明の化合
物の作用は、がんおよび関連異常物の異常な生長
パターンを特徴づける急速な細胞生長を終らせる
ために用いることができる。しかし、この発明の
化合物による療法は、腫瘍塊または他の転位生長
物を霧消または減少させるものではない。これら
の化合物は、異常細胞の生長を終らせ、その生長
連続を阻害するだけである。しかし、腫瘍の生長
の連続を妨げること、すなわち腫瘍の負担を減ら
すことにより、身体自身の防衛機構、すなわち免
疫系が良性・悪性に拘らずがん性生長物を身体か
ら除く機会を得る。この特徴は、腫瘍寸法を減少
できる慣用化学療法または腫瘍切除術と組合わせ
得る早期診断技術から考えて特に重要である。さ
らに、ナロキソン、ナルトレキソンまたは他の関
連化合物は、発がん性と思われる試剤にさらされ
るひとまたは動物に予防のために投与することが
できる。このような試剤への接触前または直後に
拮抗体の間欠用量を投与し、それによつて上記の
ように一時的遮断を行なうことにより、身体は内
性オピオイド生産水準を高め、異常細胞の過激な
生長が減少または除去されるので身体の免疫系が
有効に働くことができる。例えば、24時間期間内
にこの発明の拮抗体を累積量として約10mg未満投
与すると、ひとの腫瘍抑制が行なわれ、動物では
１日約10mg／Kg未満の累積量が有効である。期間
については、24時間期間中に少なくとも２時間お
よび約12時間以下の間対象のオピオイド・レセプ
ターを一時的に遮断することにより、適当な内的
応答を得ることができる。 さらに詳細には、異常生長物の診断後、生長物
の性質を調べオピオイド・レセプターサイトの存
在を評価するためにバイオプシーを実施する。測
定が完了すると、すなわち異常生長物が少なくと
も１個のオピオイド・レセプターサイトを有する
ものとして特徴づけられると、細胞の生長を終止
させる用量スケジユールが上記のようにして決定
される。ひとに対して１日合計10mg未満の用量、
または対象動物に対して１日約10mg／Kg未満の累
積量、または何れの場合においても１日少なくと
も約２時間で約12時間以下のレセプター遮断の一
時持続により、生長が阻害され腫瘍負担が軽減さ
れる。 この発明の細胞、全身または生命体生長調整法
は、細胞生長および関連有糸分裂活動、例えば代
謝産物の生産の加速または減速が有利なあらゆる
場合に適用可能なことが明らかである。このよう
なこの発明の本質から、上記の例が限定を示すも
のでないことは全く明らかである。 〔実施例〕 以下、実施例によりこの発明の細部と目的を説
明する。 実施例 １ （動物） 無作為交配したスプラーグ・ダウリ系雌ラツト
からの新生動物（０日目）を、母親１匹当り子８
匹の割合で選別した。１日目から始めて、離乳す
る（21日目）まで、ナルトレキソン１もしくは50
mg／Kgまたは無菌水（対照）を毎日子に皮下注射
した。ナルトレキソン溶液は、ナルトレキソン
（エンドラボラトリー、ニユーヨーク、ガーデン
シテイ）を無菌水に溶かして製造した。子ラツト
は３，５，７，10，15および21日目に秤量し、用
量を適宜調整した。 （全身発達） 発達阻害中の体重の監視に加えて、21日目に選
択臓器の湿潤重量を測定した。離乳時に、動物に
抱水クロラールを過量に与え、剖検した。下記臓
器、すなわち脳、心臓、腎臓（左右双方）、肝臓、
骨格筋（右腓腹三頭筋）を摘出し、血液を吸い取
り、秤量した。同じ表示の雌雄動物少なくとも12
−18匹／群を検査した。 （行動個体発生および自体的特徴） ５日目から、自発的運動行動（すなわち歩行）
および身体的特徴を評価した。動物を、デユラソ
ーブ（Duarsorb）実験用アンダーパツドで覆つ
た55×55cmの試験台の中央に別々に置き、歩行の
様子を観察した。歩行は、腹を表面に触れさせな
いで１体長を横切ることと定義した。動物の歩行
能力の記録に加えて、４つの身体的特徴の出現時
期を記録した。開眼は、眼瞼と被膜の可視的開放
と定義した。開耳は、外耳道の開口と定義した。
門歯崩出は、上門歯の出現と定義した。毛被覆は
白毛による完全な被覆の出現と定義した。 群の構成員に歩行または身体的特徴が最初に現
われた日（最初の出現日とする）、および100％の
動物が個々の行動を行なつた日（最大応答日とす
る）を記録した。 （統計的分析） 体重および臓器重量は、群および性並びに独立
変数による２因子分散分析で分析した。比較は、
ニユーマン・ケルス・テストにより行なつた。行
動試験データも分析した。要約すると、歩行また
は身体的特徴の出現日の総偏差をメデイアン・テ
ストで分析した。このテストで有意差を示す場
合、各実験群と対照間の比較をフイツシヤー・エ
クザクト・プロバビリテイ・テストで行なつた。 （結果） 体重のデータ（第１図）は、ナルトレキソンが
投与用量に応じて体重増加を変えたことを示す。
50mg／Kgを注射したラツトは、３日目（令）まで
は体重を比較より増加させた。顕著な体重増加が
50mg／Kgナルトレキソン群において離乳前の期間
および21日目まで認められ、このラツト群は対照
群より18％重かつた。ナルトレキソン１mg／Kg注
射ラツトは、離乳前の期間中体重が普通以下で、
21日目に対照より11％体重が少なかつた。 体重のデータと調和して、ナルトレキソンの臓
器生長に及ぼす作用も用量に関係していた。21日
令ラツトの臓器の湿潤重量（第１表）は、ナルト
レキソン50mg／Kg投与群では対照の臓器重量に較
べて11−32％増加した。逆に、ナルトレキソン１
mg／Kg投与群の臓器の湿潤重量は、正常より５−
24％低かつた。ナルトレキソン投与の効果が最も
大きかつたのは骨格筋である。 相対臓器重量（すなわち体重対臓器比）の計算
は、ナルトレキソン処理動物の臓器湿潤重量の変
化が一般に体重の変化に比例しており、これには
例外が２つしかないことを示した。ナルトレキソ
ン50mg／Kg群では、脳重量の変化が体重の変化に
較べて有意（ｐ＜0.01）に少なく（18％）、他方
骨格筋重量の変化は体重の変化に較べて有意（ｐ
＜0.05）に多かつた（20％）。 ある種の身体的特徴の出現時期に関しては、ナ
ルトレキソン50mg群は対照に較べて有意に早い開
眼を示し、他方ナルトレキソン１mg／Kg群は、中
央日における開耳開眼動物の割合（第２表）にお
いて有意の遅延を示した。最初の歩行出現、行動
的個体発生の道標は、ナルトレキソン50mg／Kg群
において対照より２日早く現れた。さらに、対照
の部分（50％）が歩行可能となつた日に、ナルト
レキソン１mg／Kg群のラツトは全く歩行できなか
つた（第２表）。 実施例 ２ 成熟した同系のＡ／Jax雄マウス（ジヤクソン
ラボラトリーズ）の右肩に、Ａ／Jaxマウス
C1300NB（エム・ニーレンベルク博士、NIH、メ
リーランド、ベテスダ）からクローンしたS20Y
神経芽腫細胞106を皮内接種した。腫瘍細胞接種
日を０日目と考えた。各腫瘍を、バーニヤ付ノギ
ス（精度±0.05mm）で３日毎に２方向について測
定した。腫瘍が若干不規則な形状に生長したの
で、互いに直交する最大寸法（ａ，ｂ）を測定
し、各腫瘍の直径は式（ａ×ｂ）1/2から計算し
た。「最初の」腫瘍出現日は、腫瘍の直径が５mm
またはそれより大きくなつた日と考えた。死亡時
に全マウスを剖検し、転移と病変を注意深く記録
した。 腫瘍細胞接種２日後から、動物に毎日NTX
（ナルトレキソン（エンド・ラボラトリーズ、ニ
ユーヨーク、ガーデンシテイ）0.1mg／Kgまたは
10mg／Kgを肩甲骨間領域に皮下注射した。動物の
体重を毎週測定し、用量を適宜調整した。NTX
および無菌水の注射を、全腫瘍動物が死亡するま
で全実験期間続けた。 NB接種マウス（測定可能な腫瘍を生じなかつ
た動物を含む）全群の生存期間を、両側マン・ホ
ワイトニーのＵテストで分析した。腫瘍出現前の
生存期間、腫瘍出現後の潜伏、および全腫瘍マウ
スの生存期間を分散分析で分析し、比較をニユー
マン・ケルス・テストで行なつた。体重は２フア
クター分散分析で比較した。 測定可能な腫瘍の出現日とその後３日毎に24日
目（全マウスの少なくとも50％が死亡）まで、各
マウスの腫瘍の生長を比較した。これらの日およ
び死亡日の腫瘍測定値を分散分析およびニユーマ
ン・ケルス・テストで分析した。体重は２フアク
ター分散分析で比較した。 （結果） 腫瘍細胞接種18日以内に、対照マウスと10mg／
KgNTX群のマウス100％に測定可能な腫瘍が現
れたが、他方0.1mg／KgNTX群ではこの時点で僅
か44％（マウス16匹中７匹）しか腫瘍をもたなか
つた。腫瘍細胞接種54日後、全群中腫瘍担持マウ
スは全部死亡したが、0.1mg／KgNTX群の16匹中
５匹（31％）は腫瘍発達を示さなかつた。この比
率は、対照と10mg／KgNTX群の両者に対して、
有意差（ｐ＜0.01、カイ２乗テスト）があること
を示した（第２図）。実験は全腫瘍担持マウスの
死亡（すなわち54日目）で終了したが、残つた
0.1mg／KgNTX群のマウスをさらに25日間観察
し、腫瘍を認めなかつた。 10mg／KgNTX群のマウスの全生存期間並びに
腫瘍出現前および後の生存日数は、対照と同等で
あつた（第３表）。0.1mg／KgNTX群のマウスで
は、生存日数の中央値は対照より60％長く、平均
生存期間は43％（ｐ＜0.01）長かつた。0.1mg／
KgNTX群の存命期待値の範囲は39−54日である
のに対して、対照マウスの生存範囲は24−41日で
あつた（第２図）。腫瘍接種から測定可能な腫瘍
の出現までの潜伏の評価（第３表）から、0.1
mg／KgNTX群のマウスは対照に較べて70％遅延
していることがわかつた。0.1mg／KgNTX群にお
ける腫瘍マウスの腫瘍出現後生存期間は26.1±
1.8日であつた。この値は、対照レベル（20.84±
1.4日）に対して有意（ｐ＜0.05）に大きかつた。 若干の例外を除いて、最初の部位における腫瘍
の生長パターンは全群で類似していた。平均腫瘍
寸法は、0.1mg／KgNTX群で腫瘍出現６日後に有
意（ｐ＜0.05）に増大し、10mg／KgNTX群では
腫瘍出現６および９日後であつた。しかし、死亡
時（第３表）には、NTX処理群と対照の腫瘍寸
法は類似していた。 すべての場合に転移（第４表）が見られたが、
３匹のマウスでは第Ｉ期腫瘍を示した。これらの
動物中、２匹は対照群で１匹は10mg／KgNTX群
であつた。転移の最も好発位は上腕リンパ域（両
側）であり、次いで肺および肝病変であつた。ま
れに、そけい部リンパ節に転移が認められた。動
物当りの転移数および各群の転移病変は、実験群
で類似していた。剖検マウスの脾臓は可能な限り
秤量したが、重量に有意差はなかつた。腫瘍をも
たないマウスも殺して剖検した。接種原位置の腫
瘍生長も臓器の病変も見られなかつた。これら成
熟動物においては、NTXは体重に対して全く作
用を示さなかつた。 実施例 ３ 同系のＡ／Jax雄マウスにS20Y神経芽腫細胞
を接種し、２日後から、体重１Kg当り0.1，１、
または10mgのナルトレキソンまたは無菌水（対
照）を毎日皮下注射した。腫瘍細胞接種29日目
に、10mg／Kg群と対照群の全マウスは測定可能な
腫瘍をもつていたが、１mg／Kg群では75％のみで
あり、0.1mg／Kgは測定可能な腫瘍をもたなかつ
た。75日目までに他の全腫瘍担持マウスは死亡し
たが（第３図）、それぞれ12匹中10匹（83％）お
よび12匹中４匹（33％）の１mgおよび0.1mg／Kg
ナルトレキソン投与群が、腫瘍をもつていた。後
者の腫瘍担持マウスの％は、対照と有意（ｐ＜
0.01、カイ２乗テスト）に異なつていた。残りの
マウスをさらに25日間（すなわち腫瘍細胞接種後
100日まで）観察したが、腫瘍は発現しなかつた。 （結果） ナルトレキソン（mg／Kg）を投与したマウスの
生存期間（第３図）は対照動物と類似していた
（存命期間の平均値および中央値は50日）。ナルト
レキソン（10mg／Kg）投与マウスは対照マウスよ
り有意に（ｐ＜0.02）短かい期間しか生存しなか
つた（存命期間の平均値および中央値はそれぞれ
対照より19および22％短かかつた）。さらに、こ
の群における腫瘍出現前の潜伏は対照群より28％
短かくなつた（21.25±1.23日）。ナルトレキソン
（10mg／Kg）注射マウスのうち腫瘍を生じたマウ
スでは、生存期間の平均値および中央値の増加は
それぞれ対照に対して42および36％であり、腫瘍
発症前の潜伏期間の増加は98％であつた。 一般に、対照および0.1mg／Kgナルトレキソン
投与群の腫瘍生長パターンは、24日の観察期間を
通して類似している（第４図）。ナルトレキソン
（１および10mg／Kg）注射マウスの平均腫瘍寸法
は、最初の腫瘍出現後15日の期間対照と類似して
いる。しかし、18，21および24日目には、腫瘍は
これら両群とも有意に大きくなつていた。死亡日
の平均腫瘍寸法は、10mg／Kg群マウス以外は各群
とも同様であり、10mg／Kg群の腫瘍寸法（32.4±
1.8mm）は対照（26.2±0.8mm）より有意（ｐ＜
0.01）に大きかつた。 これらの結果は、ナルトレキソンは神経性新生
物の推移を著しく変え得るが、その作用の方向と
大きさは用量によつて変ることを示している。ナ
ルトレキソンの大きな効果は、腫瘍接種と腫瘍出
現の間の間隔を変えることである。これらの効果
をもたらすナルトレキソンの用量（0.1ないし10
mg／Kg）はLD50〔試験動物の50％致死量、570
mg／Kg(5)〕の0.02ないし2.0％であり、この用量
では運動失調、けいれん、体重減少等の毒性症状
が明白に現われなかつた。オピエート投与実験
（第５図）からわかるように、使用したナルトレ
キソン用量により、0.1mg／Kg投与では１日４な
いし６時間、１mg／Kg投与では１日12ないし24時
間、10mg／Kg投与では24時間の全期間持続するオ
ピエート・レセプター遮断を起した。 実施例 ４ 母親１匹当り同腹の子８匹で育てたスプラー
グ・ダウリ系新生ラツトにナルトレキソン（50
mg／Kg）または無菌水を21日令（離乳）まで毎日
皮下注射した。 （結果） ナルトレキソン処理した子は、対照より体重、
脳重量および小脳重量がそれぞれ18，11および５
％大きかつた（第５表）。ナルトレキソン処理動
物の脳および小脳の肉眼寸法は対照より２ないし
11％大きかつた（第５表）。体知覚皮質
（Samatosensory cortex）および小脳の組織切
片の形態学的検査から、ナルトレキソン処理した
子における両領域が拡大されていることがわかつ
た（第６表）。特に、検査した小脳は対照より41
ないし45％大きかつた。さらに小脳を検査したと
ころ、錐体葉の切片に含まれる細胞含量が増加し
ていることがわかつた（第７表）。切片当りの内
部顆粒状ニユーロン数は30％増加し、髄層の神経
膠細胞（寡突起神経膠細胞および星状細胞）は70
％増加した。分子層における神経膠細胞、かご細
胞および星状細胞の総数は169％増かしていた。
さらに、出生前に生じたプルキニエ細胞数は出生
後のナルトレキソン処理で変化しなかつたので、
小脳細胞数に対するナルトレキソンの効果は専ら
処理期間に生じた細胞数に対するものと思われる
（第７表）。 これらの結果は、ナルトレキソンがラツトにお
ける身体および神経生物学的発達の推移を著しく
刺激することを示している。これらの効果をもた
らす用量（50mg／Kg）は、成熟ラツトにおける致
死量の中央値の２ないし３％であつた。この低い
用量で、モルヒネ誘発麻酔に完全かつ効果的に拮
抗した。モルヒネ硫酸塩（0.2mg／Kg）投与30分
後の痛覚応答（アナルゲシア・メーター、テクニ
ラブズ）の測定から、ナルトレキソンがオピエー
ト・レセプターを１日24時間遮断したことがわか
つた。 実施例 ５ 成熟した同系のＡ／Jax雄マウス（ジヤクソン
ラボラトリーズ）の右肩に、Ａ／Jaxマウス
C1300NB（エム・ニーレンベルク博士、NIH、メ
リーランド、ベテスダ）からクローンしたS20Y
神経芽腫細胞106を皮下接種した。腫瘍細胞接種
日を０日目と考えた。腫瘍細胞接種２日後から、
４群に分けた動物のあるものにナルトレキソン
（エンド・ラボラトリーズ）0.1mg／Kg（＝
0.1NTX）もしくは0.4mg／Kg（＝0.4NTX）また
は無菌水0.2ml（＝対照）を１日１回皮下注射し
た。第４群のマウスには、0.1mg／KgNTXを１日
４回（＝４×0.1NTX）注射し、注射はほぼ６時
間毎に行なつた。注射はすべて肩甲骨間領域に行
なつた。動物の体重を毎週測定し、用量を適宜調
整した。NTXおよび無菌水の注射を、全腫瘍動
物が死亡するまで全実験期間続けた。死亡時に全
マウスを剖検し、転移と病変を注意深く記録し
た。 各腫瘍を、バーニヤ付ノギス（精度±0.05mm）
で３日毎に２方向について測定した。腫瘍が若干
不規則な形状に生長したので、互いに直交する最
大寸法（ａ，ｂ）を測定し、各腫瘍の直径は式
（ａ×ｂ）1/2から計算されるものと考えた。「最初
の腫瘍出現日」は、腫瘍の直径が５mmまたはそれ
より大きくなつた日と考えた。測定可能な腫瘍の
最初の出現日とその後３日毎に30日目（全マウス
の少なくとも50％が生存）まで、各マウスの腫瘍
の生長を比較した。 オピエート投与（challenge）実験として、ホ
ツトプレート（55℃、アナルゲシア・メーター、
テクニラブス）を用いたマウスの試験により、応
答潜伏（例えば足なめ）を測定した。試験の30分
前に、モルヒネ（0.2mg／Kg）を注射した。動物
の試験は１回だけ行ない、応答がなければ45秒後
にホツトプレートから除いた。0.1NTX、
0.4NTXおよび対照マウス群の各６匹のマウスを
２，４，６，10および24時間目に試験した。0.1
mg／KgNTXを１日４回注射したマウスも同時に
試験した。注射をくり返したため、試験は各薬品
投与後２−４時間に行なつた。 腫瘍発達動物の割合（すなわち腫瘍発症率）
は、フイツシヤー・エグザクト・プロバビリテイ
ー・テストにより分析した。NB接種マウス（測
定可能な腫瘍を生じなかつた動物を含む）全群の
生存期間を、両側マン・ホワイトニーのＵテスト
で分析した。腫瘍出現前の期間、腫瘍出現後の期
間、および腫瘍担持マウスのみの全生存期間を分
散分析で分析した。体重は２フアクター分散分析
で比較した。次いで、ニユーマン・ケルス・テス
トでこれを比較した。すべての分析を、スタツ
ツ・プラス（Stats−Plus）統計用パツケージを
備えたアツプルプラス（Apple Plus）コ
ンピユータを用いて行なつた。 （結果） 腫瘍細胞接種16日以内に、対照マウスと４×
0.1NTX群のマウス100％に測定可能な腫瘍が現
れたが、他方0.1NTX群では腫瘍マウスが全く見
られず、0.4NTX群ではこの時点で55％（９匹中
５匹）が腫瘍をもつていた。腫瘍細胞接種57日
後、全群中腫瘍担持マウスは全部死亡したが、
0.1NTX群の80％（10匹中８匹）のマウスは腫瘍
発達を示さなかつた。この比率は、対照と４×
0.1NTX群の両者に対して統計的に差があつた
（ｐ＜0.001、第６図）。さらに、0.4NTX群中33
％（９匹中３匹）の動物は、57日目までに腫瘍発
達を示さなかつた。この比率は、対照と４×
0.1NTX群に対して有意義があつた（ｐ＝0.027、
contingency coefficientテスト）。実験は57日目
で終了したが、0.4NTX群と0.1NTX群の腫瘍を
もたない動物は、さらに２週間観察し、腫瘍発達
を認めなかつた。 ４×0.1NTX群の腫瘍担持マウスにおける平均
生存期間および腫瘍出現後生存期間は、それぞれ
対照より17％および26％短かかつた（第８表）。
この群はまた、0.1および0.4NTX群に較べて平
均全生存期間が顕著に減少していた。しかし、全
群における全生存期間の中央値は類似していた。
0.4NTX群の平均全生存期間は対照より24％顕著
に長かつたが、腫瘍出現前および後の期間の何れ
も対照のレベルと顕著に異ならず、両方とも増加
傾向を示した。0.1NTX群では２匹の動物しか腫
瘍が発達しなかつたので、これらの値の統計的解
析は判断が困難であつた。両動物とも、腫瘍出現
前の期間は著しく長く、これらのマウスは腫瘍細
胞接種後34日および46日生存した。存命期待値の
範囲は４×0.1NTX群で19−38日であり、0.4お
よび0.1NTX群のそれぞれ36−57日および34−46
日と対照的であつた。対照マウスの範囲は28−48
日であつた。 0.1NTX群では２匹の動物しか腫瘍を生じなか
つたので、この群は腫瘍寸法の比較の際統計的解
析から除外した。他の群における腫瘍寸法の評価
から、最初の腫瘍出現後６，９，12および15日
後、0.4および４×0.1NTX群の腫瘍の平均直径
が対照より顕著に少ないことがわかつた。腫瘍出
現後18，21，27および30日目では、４×0.1NTX
群のマウスの腫瘍の直径は対照動物と同等または
それより大きかつたが、0.4NTX群のマウスでは
腫瘍の直径が小さかつた。死亡時では、４×
0.1NTXおよび0.4NTX群の腫瘍の寸法は対照
（35.0±1.2mm）と類似していた。 何れの群でも転移および病変は見られなかつ
た。ナルトレキソン投与群および対照群の体重
は、実験期間を通じて類似していた。 オピエート投与実験（第７図）から明らかなよ
うに、0.1NTX用量は４−６時間続くオピエー
ト・レセプター遮断をもたらし、他方0.4NTX用
量では６−10時間続いた。0.1NTXの１日４回注
射では、全24時間期間続くオピエート・レセプタ
ー遮断を起した。 この実験の結果は、ナルトレキソン低用量
（0.1mg／Kg）の６時間毎投与により腫瘍形成が刺
激されることを示した。この発見は、先の実験で
の神経芽腫に対する10mg／KgNTXの効果と密接
に近似している。しかし、ナルトレキソン0.1
mg／Kgの１日１回投与は、正反対の結果（すなわ
ち、腫瘍形成抑制）を示した。同様に、0.1mg／
KgNTX1日４回注射の合計量である0.4NTXの１
日１回注射も抗腫瘍効果を示した。NTXを１日
１回投与するか反復投与するかのスケジユールで
生ずる２つの最も顕著な差異は、腫瘍発症と生存
期間に関するものである。４×0.1NTX群では
100％腫瘍発症が見られ、他方0.1および0.4NTX
群では20−33％腫瘍発症が見られた。また、４×
0.1NTX群は平均全生存期間が対照より19％減少
していたが、他方0.1および0.4NTX群では腫瘍
担持動物で10−24％増加していた。 実施例 ６ （動物） 成熟した雄および雌のスプラーグ・ダウリー系
ラツト（チヤールズ・リバー・ラボラトリー、マ
サチユセツツ、ウイルミントン）を、制御した実
験条件下、水とアグウエイ・ラブ・チヨウを自由
にとらせて飼育した。動物を交尾させ、生まれて
から24時間以内（０日目）に全部の子を交差養育
（cross−foster）させた。母親１匹当り同腹の子
８匹を選別し、雌雄同数とした。１日目から、ナ
ルトレキソンまたは同容量の無菌水（対照）を離
乳（21日目）するまで毎日皮下注射した。ナルト
レキソン溶液は、毎週ナルトレキソン（エンド・
ラボラトリーズ、ニユーヨーク、ガーデンシテ
イ）を無菌水に溶かして製造した。用量は塩とし
て示した。ラツトの子は２日毎に秤量し、適宜用
量を調整した。 （用量−応答実験） ラツト７群（１群５−14匹）をつくり、ナルト
レキソン0.1，１，10，20，50もしくは100mg／Kg
または無菌水を毎日皮下注射した。21日目に、２
−３匹／同腹子をランダムに選択し、秤量し、10
％中性緩衝ホルマリンを心臓灌流して殺した。脳
を摘出し、嗅球を切除し、秤量前に第４脳室の閂
を横断して切断した。 （オピエート攻撃実験） ナルトレキソンのオピエート・レセプター遮断
効果を測定するために、ナルトレキソンを投与し
た21日令の動物について、モルヒネ注射後の痛覚
応答を評価した。動物30匹からなる５群をつくつ
た。用量−応答実験に用いたラツトの同腹子に、
ナルトレキソン１，10，20もしくは50mg／Kgまた
は無菌水を注射し、ホツトプレート（55℃、アナ
ルゲシア・メーター、タクニラブス）上で応答
（例えば足なめ）潜伏試験を行なう30分前に、ラ
ンダムに選択してモルヒネ（0.2mg／Kg）を注射
した。動物は１回だけ試験し、応答が見られない
場合には45秒後にホツトプレートから除いた。ナ
ルトレキソン注射４，６，12または24時間後に、
各群６匹のラツトを試験した。 （連続対間欠処理用法） ナルトレキソン９mg／Kgを１日目から毎日１回
注射したとき、およびナルトレキソン３mg／Kgを
毎日３回注射したときの、身体および脳に及ぼす
効果を評価した。対照ラツトには無菌水を注射し
た。各処理群として、雌雄同数の動物８ないし14
匹を用いた。21日令で、動物を秤量し、心臓灌流
で殺し、容量−応答実験の項に記載の方法で脳重
量を調べた。 （統計的分析） 容量−応答実験および連続対間欠処理用法実験
の身体および脳重量を、各実験毎に別個に分散分
析を用いて分析した。次いで、ニユーマン・ケル
ス・テストで比較を行なつた。さらに、ホツトプ
レート潜伏を各時点で分散分析およびニユーマ
ン・ケルス・テストを用いて分析した。すべての
分析を、スタツツ・プラス統計用パツケージを備
えたアツプルプラスコンピユータを用いて行な
つた。 （結果） ナルトレキソン0.1ないし50mg／Kgの毎日注射
は、離乳前期間において幼獣の生存性に全く効果
を示さなかつた。しかし、ナルトレキソン10mg／
Kgの毎日注射では死亡率40％の結果が出た。興味
あることには、これら全ての死亡は第１週に記録
され、全ての同腹子で見られた。 体重に対するナルトレキソンの効果（第８図）
は、明らかに用量によつて変る。ナルトレキソン
0.1，１または10mg／Kgを投与した動物は、21日
令の対照動物より11.1ないし13.4％体重が少な
く、他方ナルトレキソン20，50または100mg／Kg
を投与した動物は、対照動物より15.8ないし21.5
％多かつた。ナルトレキソン0.1，１および10
mg／Kg群並びにナルトレキソン20，50および100
mg／Kg群の比較では、何れの組でも群間に差異が
ないことがわかつた。 脳重量に対するナルトレキソンの効果もまた、
用量によつて変る（第８図）。ナルトレキソン0.1
および１mg／Kg群は、対照動物より顕著に低い
（4.6−5.3％）脳をもつていた。ナルトレキソン
10mg／Kg群の脳重量も対照より低かつたが、差は
統計的有意ではなかつた。ナルトレキソン20，50
および100mg／Kg群の動物は、対照より脳重量が
6.0−12.6％増加していた。 ナルトレキソンの顕著な２相性効果がオピエー
ト・レセプターの遮断に関係しているか否かを調
べるために、ナルトレキソン１，10または50mg／
Kgを投与した21日令ラツトに、モルヒネを投与し
た。その結果（第９図）は、ナルトレキソン１ま
たは10mg／Kgの用量では、モルヒネの抗痛覚作用
がそれぞれ４−６時間および６−12時間遮断され
るにすぎないことを示した。ナルトレキソン20お
よび50mg／Kgの用量では、全24時間期間続くオピ
エート・レセプター遮断を示した。 さらに身体および脳の発達がナルトレキソンの
（オピエート・レセプター遮断）薬理作用に関係
しているか否か、およびナルトレキソンの低用量
および高用量がレセプターの総数の違いの作用に
よる生長効果をもたらすか否かを調べるために、
別の実験用セツトをつくつた。生長測定と前記痛
覚応答の調査から、オピエート・レセプター遮断
が24時間続いたナルトレキソン３mg／Kg１日３回
投与ラツトは、体重および脳重量がそれぞれ対照
より31.1％および10.2％増加したことがわかつた
（第１０図）。しかし、オピエート・レセプター遮
断が６−12時間／日であるナルトレキソン９mg／
Kg１日１回注射では、体重が5.6％減少し脳重量
は統計的変化がなかつた。これらの結果は、先に
ナルトレキソン10mg／Kg投与ラツトで得られた結
果に類似している。 用量−応答実験で用いたナルトレキソン用量と
そのオピエート・レセプター遮断効果の関係は、
オピエート投与実験で見られた。10mg／Kgまたは
それ以下の用量ではオピエート・レセプターを12
時間以下の間遮断し、他方20−100mg／Kgではオ
ピエート・レセプターを24時間遮断した。生長応
答のデータをまとめて考えると、一時的オピエー
ト・レセプター遮断は生長抑制を伴ない、他方全
オピエート・レセプター遮断は生長刺激を伴なう
ことがわかる。この関係が暗合以上のものである
ことは、低用量のナルトレキソンを１日１回投与
すると（一時的遮断を起し）生長抑制をもたらす
が、低用量を毎日反復投与すると（全レセプター
遮断を起し）生長刺激をもたらす実験に示されて
いる。この事実は、薬剤用量ではなく、オピエー
ト・レセプター遮断こそが、生長調整の重要な要
因であることを明らかに示している。
【表】
【表】
数値は、全動物の日令中央値（すなわち対照お
よび実験群全ラツトの50％が陽性を示した日令）
における各処理群（Ｎ＝少なくともラツト10匹／
群）の陽性応答比率を示す。＊はｐ＜0.05で対照
と有意差あり、括弧内の数字は群内ラツトに始め
て陽性応答または特徴が現われた日と群内動物の
100％が陽性応答を示した日を含む範囲を表わす。
よび実験群全ラツトの50％が陽性を示した日令）
における各処理群（Ｎ＝少なくともラツト10匹／
群）の陽性応答比率を示す。＊はｐ＜0.05で対照
と有意差あり、括弧内の数字は群内ラツトに始め
て陽性応答または特徴が現われた日と群内動物の
100％が陽性応答を示した日を含む範囲を表わす。
【表】
S20YNB106皮内接種２日後から種々の濃度の
ナルトレキソンを毎日注射したマウスの生存期間
（日）。注射は死亡まで継続。対照は無菌水を毎日
投与した。ａは各群中腫瘍マウスの割合を示す。
ｂはカイ２乗テストによりｐ＜0.01で対照と有意
差あり、ｃは分散分析によりｐ＜0.01で対照と有
意差ありを示す。腫瘍マウスのみの生存期間を分
析した。ｄは死亡日に記録した。
ナルトレキソンを毎日注射したマウスの生存期間
（日）。注射は死亡まで継続。対照は無菌水を毎日
投与した。ａは各群中腫瘍マウスの割合を示す。
ｂはカイ２乗テストによりｐ＜0.01で対照と有意
差あり、ｃは分散分析によりｐ＜0.01で対照と有
意差ありを示す。腫瘍マウスのみの生存期間を分
析した。ｄは死亡日に記録した。
【表】
しばしば多重転移がマウスに見られるので、転
移全数は各群中のマウス数を越えることがある。
移全数は各群中のマウス数を越えることがある。
【表】
数値は、雌雄同数の動物21−30匹／群の平均値
±標準誤差を示す。ナルトレキソン処理群の各値
はｐ＜0.01で対照と差があつた（分散分析とニユ
ーマン・ケルス・テスト）。
±標準誤差を示す。ナルトレキソン処理群の各値
はｐ＜0.01で対照と差があつた（分散分析とニユ
ーマン・ケルス・テスト）。
【表】
【表】
数値は、動物12匹／群（雌雄同数）の２切片／
脳の平均値±標準誤差を示す。体知覚皮質の冠状
切片（8um）および小脳の矢状縫合中部切片をヘ
マトキシリンおよびエオジンで洗色し、面積をト
レースしアツプルグラフイツクスタブレツトおよ
びアツプルコンピユーターで洗色した。大脳幅
は、中央線に垂直で皮質の最大幅部分に延びる線
に沿う距離として測定した。各半球の大脳面積
は、皮質第層の背側末端と前交連腹側領域を含
む。皮質幅は、脳梁第層背側表面から垂直方向
の深さとして測定した。測定は、脳梁の最頭頂部
から始め、脳幅線に至るまでトレーシング上で８
mm毎に側方に進んだ。測定は各脳の両半球につい
て行なつたが、両者に差がないのでデータを合わ
せた。＊はｐ＜0.01、＋はｐ＜0.05を示す。
脳の平均値±標準誤差を示す。体知覚皮質の冠状
切片（8um）および小脳の矢状縫合中部切片をヘ
マトキシリンおよびエオジンで洗色し、面積をト
レースしアツプルグラフイツクスタブレツトおよ
びアツプルコンピユーターで洗色した。大脳幅
は、中央線に垂直で皮質の最大幅部分に延びる線
に沿う距離として測定した。各半球の大脳面積
は、皮質第層の背側末端と前交連腹側領域を含
む。皮質幅は、脳梁第層背側表面から垂直方向
の深さとして測定した。測定は、脳梁の最頭頂部
から始め、脳幅線に至るまでトレーシング上で８
mm毎に側方に進んだ。測定は各脳の両半球につい
て行なつたが、両者に差がないのでデータを合わ
せた。＊はｐ＜0.01、＋はｐ＜0.05を示す。
【表】
鑑別細胞計数は、ニコン・ビオフオトを用い、
630倍で、接眼グリツドにより行なつた。全細胞
を錐体から計数し、総細胞数は対応領域の測定値
に細胞濃度を乗じて計算した。分子髄層では、全
神経膠細胞およびニユーロン細胞を計数し、内皮
細胞は除いた。明確な核小体を有するプルキニエ
細胞のみを計数した。動物12匹／群（雌雄同数）
からの１小脳当り少なくとも２切片について計数
を行なつた。数値は、細胞数平均値±標準誤差を
示す。＊はｐ＜0.01、＋はｐ＜0.05を示す。
630倍で、接眼グリツドにより行なつた。全細胞
を錐体から計数し、総細胞数は対応領域の測定値
に細胞濃度を乗じて計算した。分子髄層では、全
神経膠細胞およびニユーロン細胞を計数し、内皮
細胞は除いた。明確な核小体を有するプルキニエ
細胞のみを計数した。動物12匹／群（雌雄同数）
からの１小脳当り少なくとも２切片について計数
を行なつた。数値は、細胞数平均値±標準誤差を
示す。＊はｐ＜0.01、＋はｐ＜0.05を示す。
【表】
注射は死亡するまで続けた。対照には無菌水を
毎日注射した。ａは各群中腫瘍マウスの割合を示
す。ｂはｐ＜0.05で対照および４×0.1NTX群と
有意差あり、ｃはANOVAを用いｐ＜0.05で対照
と有意差ありを示す。
毎日注射した。ａは各群中腫瘍マウスの割合を示
す。ｂはｐ＜0.05で対照および４×0.1NTX群と
有意差あり、ｃはANOVAを用いｐ＜0.05で対照
と有意差ありを示す。
【表】
数値は、少なくともラツト10匹／群の平均値±
SDを示す。＊はｐ＜0.01で対照重量と有意差あ
りを示す。データは分散分析により分析した。 以上、本発明を好ましい実施態様について説明
したが、この発明の目的の範囲内で変更をなし得
ることが当業者にとつて明らかである。 本発明によつて次の事項が実施可能となる。 (1) オピオイド拮抗体少なくとも１種を含む剤で
あることを特徴とする、少なくとも１個のオピ
オイド・レセプターサイトを有する生活生命体
の生長調整剤。 (2) オピオイド拮抗体がナロキソン、ナルトレキ
ソン、それらの類似体、誘導体、代謝体または
それらの混合物である、第１項記載の剤。 (3) 生命体が細胞、単細胞および多細胞動物であ
る、第１または２項記載の剤。 (4) 多細胞動物が脊椎動物および無脊椎動物であ
る、第３項記載の剤。 (5) 脊椎動物がひとである、第４項記載の剤。 (6) オピオイド・レセプターサイトの連続的また
は一時的遮断を起すに充分な量のオピオイド拮
抗体少なくとも１種を有する組成物であること
を特徴とする、オピオイド・レセプターサイト
少なくとも１種を有する生活生命体の生長調整
用医薬組成物。 (7) オピオイド拮抗体がナロキソン、ナルトレキ
ソン、それらの類似体、誘導体、代謝体または
それらの混合物である、第６項記載の剤。 (8) 生命体が細胞、単細胞および多細胞動物であ
る、第６または７項記載の組成物。 (9) 多細胞動物が脊椎動物および無脊椎動物であ
る、第８項記載の組成物。 (10) 約10-3ないし約10-8Ｍ濃度の量でオピオイド
拮抗体を含有する、第６ないし９項の何れか１
項記載の組成物。 (11) 少なくとも約10mg／Kgないし20mg／Kgの量で
オピオイド拮抗体を含有する、第６ないし９項
の何れか１項記載の組成物。 (12) １日当り少なくとも約12時間の期間、オピオ
イド・レセプターサイトの連続的遮断を起し得
る量のオピオイド拮抗体を含有する、第６ない
し９項の何れか１項記載の組成物。 (13) １日当り２ないし12時間オピオイド・レセプ
ターサイトを遮断し得る量の拮抗体を含有する
第６ないし９項の何れか１項記載の組成物。
SDを示す。＊はｐ＜0.01で対照重量と有意差あ
りを示す。データは分散分析により分析した。 以上、本発明を好ましい実施態様について説明
したが、この発明の目的の範囲内で変更をなし得
ることが当業者にとつて明らかである。 本発明によつて次の事項が実施可能となる。 (1) オピオイド拮抗体少なくとも１種を含む剤で
あることを特徴とする、少なくとも１個のオピ
オイド・レセプターサイトを有する生活生命体
の生長調整剤。 (2) オピオイド拮抗体がナロキソン、ナルトレキ
ソン、それらの類似体、誘導体、代謝体または
それらの混合物である、第１項記載の剤。 (3) 生命体が細胞、単細胞および多細胞動物であ
る、第１または２項記載の剤。 (4) 多細胞動物が脊椎動物および無脊椎動物であ
る、第３項記載の剤。 (5) 脊椎動物がひとである、第４項記載の剤。 (6) オピオイド・レセプターサイトの連続的また
は一時的遮断を起すに充分な量のオピオイド拮
抗体少なくとも１種を有する組成物であること
を特徴とする、オピオイド・レセプターサイト
少なくとも１種を有する生活生命体の生長調整
用医薬組成物。 (7) オピオイド拮抗体がナロキソン、ナルトレキ
ソン、それらの類似体、誘導体、代謝体または
それらの混合物である、第６項記載の剤。 (8) 生命体が細胞、単細胞および多細胞動物であ
る、第６または７項記載の組成物。 (9) 多細胞動物が脊椎動物および無脊椎動物であ
る、第８項記載の組成物。 (10) 約10-3ないし約10-8Ｍ濃度の量でオピオイド
拮抗体を含有する、第６ないし９項の何れか１
項記載の組成物。 (11) 少なくとも約10mg／Kgないし20mg／Kgの量で
オピオイド拮抗体を含有する、第６ないし９項
の何れか１項記載の組成物。 (12) １日当り少なくとも約12時間の期間、オピオ
イド・レセプターサイトの連続的遮断を起し得
る量のオピオイド拮抗体を含有する、第６ない
し９項の何れか１項記載の組成物。 (13) １日当り２ないし12時間オピオイド・レセプ
ターサイトを遮断し得る量の拮抗体を含有する
第６ないし９項の何れか１項記載の組成物。
第１図は、離乳前のラツトに種々の濃度のナル
トレキソンを毎日注射したときの体重に及ぼす効
果を示すグラフである。体重はグラムで示し、○
は50mg／Kg投与群、□は１mg／Kg投与群、●は無
菌水投与群を示す。同数の雄および雌の幼動物少
なくとも24−60匹／群の体重を毎日測定した。デ
ータは分散分析し、＊はｐ＜0.05、＊＊はｐ＜
0.01を示す。第２図は、S20Y神経芽細胞腫を皮
内接種したマウスにおいて、種々の濃度のナルト
レキソンを毎日注射したときの生存期間（腫瘍細
胞接種後の日数）に及ぼす効果を示すグラフであ
る。●は0.1mg／Kg投与群、□は10mg／Kg投与群、
×は無菌水投与群を示し、データはマン・ホワイ
トニーのＵテストで分析した。0.1mg投与群はｐ
＜0.002であつた。第３図は、S20Y神経芽細胞腫
106を皮下接種したマウスにおいて、種々の濃度
のナルトレキソン（エンド．ラボラトリーズ）を
毎日注射したときの生存期間（腫瘍細胞接種後の
日数）に及ぼす効果を示すグラフである。S20Y
細胞は、Ａ／JaxマウスC1300神経芽細胞からク
ローンしたもので、エム・ニーレンベルク（ナシ
ヨナル・インステイテユート・オブ・ヘルス、メ
リーランド）から入手した。腫瘍細胞は右肩背面
に注入した。○は0.1mg／Kg投与群、●は１mg／
Kg投与群、■は10mg／Kg投与群、×は無菌水投与
群を示す。データはマン・ホワイトニーのＵテス
トで分析した。○はｐ＜0.002、■はｐ＜0.02で
あつた。第４図は、腫瘍をもつマウスに種々の濃
度のナルトレキソン処理を与えたときの腫瘍寸法
に及ぼす効果を示すグラフである。○は0.1mg／
Kg投与群、●は１mg／Kg投与群、■は10mg／Kg投
与群、×は無菌水投与群を示す。各腫瘍を、バー
ニヤ付ノギス（精度±0.05mm）で測り、直交方向
の寸法（ａ，ｂ）を記録し、（ａ＋ｂ）1/2として腫
瘍寸法を計算した。測定可能な腫瘍の出現日から
始めて３日毎に腫瘍出現24日目まで各マウスの腫
瘍を測定し分散分析した。ニユーマン・ケルス法
で比較を行なつた。対照との差が有意なものを＊
＊で示す。０日は、平均腫瘍寸法が５mmの時を、
24日は全腫瘍マウスの少なくとも50％が生存して
いる時を示す。第５図は、マウスを種々の濃度の
ナルトレキソンで処理した後、モルヒネを投与し
ホツトプレート（55℃、アナルゲシア・メター・
テクニラボス）試験したときの応答（例えば足な
め）潜伏の差を示すグラフである。モルヒネ
（0.2mg／Kg）は、試験の30分前に注射した。試験
は１回だけ行ない、応答がなければ45秒後にホツ
トプレートから除いた。各群のマウス６匹に、ナ
ルトレキソンを注射し、毎日の注射後30分および
２，４，６，12，24時間に試験した。○は0.1
mg／Kg投与群、●は１mg／Kg投与群、■は10mg／
Kg投与群、×は対照群を示す。潜伏時間を分散分
析し、ニユーマン・ケルス法で比較した。＊（ｐ
＜0.05）は対照群と有意差があることを示す。第
６図は、S20Y神経芽細胞腫106を皮下接種したマ
ウスにおいて、種々の濃度のナルトレキソンで処
理したときの生存期間（腫瘍細胞接種後の日数）
を示すグラフである。□は0.1mg／Kg１日１回投
与群、○は0.4mg／Kg１日１回投与群、●は0.1
mg／Kg１日４回投与群、★は無菌水投与群を示
す。データはマン・ホワイトニーのＵテストで分
析した。□はｐ＜0.001、○はｐ＜0.03であつた。
第７図は、マウスを種々の用量のナルトレキソン
で処理した後、モルヒネを投与しホツトプレート
試験したときの応答潜伏の差を示すグラフであ
る。●は0.1mg／Kg１日１回投与群、▲は0.4mg／
Kg１日１回投与群、■は0.1mg／Kg１日４回投与
群、○は無菌水投与（対照）群を示す。試験の30
分前に全動物にモルヒネ（0.2mg／Kg）を注射し
た。＊＊は対照群と有意差（ｐ＜0.01）があるこ
とを示す。第８図は、離乳前のラツトに種々の用
量でナルトレキソン処理をしたときの体重および
脳重量の比較を示す棒グラフである。ラツトは21
日令であり、ナルトレキソンの注射は毎日行なつ
た。体重のデータは16−34匹／群、脳重量のデー
タは10−66匹／群の値を示す。データは分散分析
し、対照に対する％で示した。＊（ｐ＜0.05）お
よび＊＊（ｐ＜0.01）は対照群と有意差があるこ
とを示す。第９図は、幼若ラツトを種々の用量の
ナルトレキソンで処理した後、モルヒネを投与し
ホツトプレート試験したときの応答潜伏の差を示
すグラフである。ラツトは21日令であり、ナルト
レキソンの投与は１日１回行なつた。□は１mg／
Kg投与群、○は10mg／Kg投与群、▲は20mg／Kg投
与群、■は50mg／Kg投与群、●は無菌水投与（対
照）群を示す。＊＊は対照群と有意差（ｐ＜
0.01）があることを示す。第１０図は、幼若ラツ
トに種々の用量のナルトレキソン処理をしたとき
の体重および脳重量の比較を示す棒グラフであ
る。ラツトは21日令であり、ナルトレキソンの投
与は１日１回９mg／Kgまたは１日３回３mg／Kg行
なつた。データは分散分析し、対照に対する％で
示した。＊（ｐ＜0.05）および＊＊（ｐ＜0.01）
は対照群と有意差があることを示す。
トレキソンを毎日注射したときの体重に及ぼす効
果を示すグラフである。体重はグラムで示し、○
は50mg／Kg投与群、□は１mg／Kg投与群、●は無
菌水投与群を示す。同数の雄および雌の幼動物少
なくとも24−60匹／群の体重を毎日測定した。デ
ータは分散分析し、＊はｐ＜0.05、＊＊はｐ＜
0.01を示す。第２図は、S20Y神経芽細胞腫を皮
内接種したマウスにおいて、種々の濃度のナルト
レキソンを毎日注射したときの生存期間（腫瘍細
胞接種後の日数）に及ぼす効果を示すグラフであ
る。●は0.1mg／Kg投与群、□は10mg／Kg投与群、
×は無菌水投与群を示し、データはマン・ホワイ
トニーのＵテストで分析した。0.1mg投与群はｐ
＜0.002であつた。第３図は、S20Y神経芽細胞腫
106を皮下接種したマウスにおいて、種々の濃度
のナルトレキソン（エンド．ラボラトリーズ）を
毎日注射したときの生存期間（腫瘍細胞接種後の
日数）に及ぼす効果を示すグラフである。S20Y
細胞は、Ａ／JaxマウスC1300神経芽細胞からク
ローンしたもので、エム・ニーレンベルク（ナシ
ヨナル・インステイテユート・オブ・ヘルス、メ
リーランド）から入手した。腫瘍細胞は右肩背面
に注入した。○は0.1mg／Kg投与群、●は１mg／
Kg投与群、■は10mg／Kg投与群、×は無菌水投与
群を示す。データはマン・ホワイトニーのＵテス
トで分析した。○はｐ＜0.002、■はｐ＜0.02で
あつた。第４図は、腫瘍をもつマウスに種々の濃
度のナルトレキソン処理を与えたときの腫瘍寸法
に及ぼす効果を示すグラフである。○は0.1mg／
Kg投与群、●は１mg／Kg投与群、■は10mg／Kg投
与群、×は無菌水投与群を示す。各腫瘍を、バー
ニヤ付ノギス（精度±0.05mm）で測り、直交方向
の寸法（ａ，ｂ）を記録し、（ａ＋ｂ）1/2として腫
瘍寸法を計算した。測定可能な腫瘍の出現日から
始めて３日毎に腫瘍出現24日目まで各マウスの腫
瘍を測定し分散分析した。ニユーマン・ケルス法
で比較を行なつた。対照との差が有意なものを＊
＊で示す。０日は、平均腫瘍寸法が５mmの時を、
24日は全腫瘍マウスの少なくとも50％が生存して
いる時を示す。第５図は、マウスを種々の濃度の
ナルトレキソンで処理した後、モルヒネを投与し
ホツトプレート（55℃、アナルゲシア・メター・
テクニラボス）試験したときの応答（例えば足な
め）潜伏の差を示すグラフである。モルヒネ
（0.2mg／Kg）は、試験の30分前に注射した。試験
は１回だけ行ない、応答がなければ45秒後にホツ
トプレートから除いた。各群のマウス６匹に、ナ
ルトレキソンを注射し、毎日の注射後30分および
２，４，６，12，24時間に試験した。○は0.1
mg／Kg投与群、●は１mg／Kg投与群、■は10mg／
Kg投与群、×は対照群を示す。潜伏時間を分散分
析し、ニユーマン・ケルス法で比較した。＊（ｐ
＜0.05）は対照群と有意差があることを示す。第
６図は、S20Y神経芽細胞腫106を皮下接種したマ
ウスにおいて、種々の濃度のナルトレキソンで処
理したときの生存期間（腫瘍細胞接種後の日数）
を示すグラフである。□は0.1mg／Kg１日１回投
与群、○は0.4mg／Kg１日１回投与群、●は0.1
mg／Kg１日４回投与群、★は無菌水投与群を示
す。データはマン・ホワイトニーのＵテストで分
析した。□はｐ＜0.001、○はｐ＜0.03であつた。
第７図は、マウスを種々の用量のナルトレキソン
で処理した後、モルヒネを投与しホツトプレート
試験したときの応答潜伏の差を示すグラフであ
る。●は0.1mg／Kg１日１回投与群、▲は0.4mg／
Kg１日１回投与群、■は0.1mg／Kg１日４回投与
群、○は無菌水投与（対照）群を示す。試験の30
分前に全動物にモルヒネ（0.2mg／Kg）を注射し
た。＊＊は対照群と有意差（ｐ＜0.01）があるこ
とを示す。第８図は、離乳前のラツトに種々の用
量でナルトレキソン処理をしたときの体重および
脳重量の比較を示す棒グラフである。ラツトは21
日令であり、ナルトレキソンの注射は毎日行なつ
た。体重のデータは16−34匹／群、脳重量のデー
タは10−66匹／群の値を示す。データは分散分析
し、対照に対する％で示した。＊（ｐ＜0.05）お
よび＊＊（ｐ＜0.01）は対照群と有意差があるこ
とを示す。第９図は、幼若ラツトを種々の用量の
ナルトレキソンで処理した後、モルヒネを投与し
ホツトプレート試験したときの応答潜伏の差を示
すグラフである。ラツトは21日令であり、ナルト
レキソンの投与は１日１回行なつた。□は１mg／
Kg投与群、○は10mg／Kg投与群、▲は20mg／Kg投
与群、■は50mg／Kg投与群、●は無菌水投与（対
照）群を示す。＊＊は対照群と有意差（ｐ＜
0.01）があることを示す。第１０図は、幼若ラツ
トに種々の用量のナルトレキソン処理をしたとき
の体重および脳重量の比較を示す棒グラフであ
る。ラツトは21日令であり、ナルトレキソンの投
与は１日１回９mg／Kgまたは１日３回３mg／Kg行
なつた。データは分散分析し、対照に対する％で
示した。＊（ｐ＜0.05）および＊＊（ｐ＜0.01）
は対照群と有意差があることを示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ オピオイド拮抗体少なくとも１種を含む剤で
あることを特徴とする、少なくとも１個のオピオ
イド・レセプターサイトを有する動物（ひとを含
む）の生長調整剤。 ２ 生長調整が生長刺激または全長抑制である、
特許請求の範囲第１項記載の剤。 ３ 生長調整ががんの予防、治療および制御であ
る、特許請求の範囲第１項記載の剤。 ４ オピオイド拮抗体がナロキソン、ナルトレキ
ソン、それらの類似体、誘導体、代謝産物または
それらの混合物である、特許請求の範囲第１項記
載の剤。 ５ 動物（ひとを含む）が細胞、単細胞および多
細胞動物（ひとを含む）である、特許請求の範囲
第１〜４項の何れか１項記載の剤。 ６ 多細胞動物（ひとを含む）が脊椎動物（ひと
を含む）および無脊椎動物ある、特許請求の範囲
第５項記載の剤。 ７ 脊椎動物がひとである、特許請求の範囲第６
項記載の剤。
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| US06/598,092 US4689332A (en) | 1984-04-09 | 1984-04-09 | Growth regulation and related applications of opioid antagonists |
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1984
- 1984-04-09 US US06/598,092 patent/US4689332A/en not_active Expired - Lifetime
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