JPS60218320A - オピオイド拮抗体の生長調整関連用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、無数の細胞、組織、器官系並びＥこ単細胞
および多細胞生命体の生長過程の調節法に関するもので
ある。さらに詳細には、この発明によると、多数の生物
系の基本的生長過程を、ナロキ７７　（ｎａｌｏｘｏｎ
ｅ）、ナルトレキ７７　（ｎａｌ　ｔｒｅｘｏｎｅ）、
それらの類似体、代謝体および／または誘導体の投与に
より調整することができる。

〔従来の技術〕 従来、ナロキソンおよびナルトレキソンは、もっばら麻
薬中毒の処置に用いられてきた。特に、これらの化合物
は、ヘロインおよびモルヒネのような外性阿片剤および
阿片剤様物質に対して生化学的レベルで拮抗的に作用す
ることにより、これらの麻酔効果を逆行させる。

ナロキソン（ｎａｌｏｘｏｎりは、これらの化合物中の
うち、１９６０年に合成された最初の化合物であり、そ
の後間もなく、「純粋な」拮抗特性を有すること、すな
わちほとんどアゴニスト（活性体）作用を有しないこと
が見出された。したがって、ナロキンンは急性麻薬中毒
の処置に用いる好適な治療剤になった。

しかし、ナロキソンは比較的短かい体内持続時間しか有
しないことから、同様に「純粋な」拮抗特性を有し作用
時間の長い薬剤の方がさらに有用であることが明らかに
なった。こうして、ナルトレキソン（ｎａ　ｌ　ｔ　ｒ
　ｅｘｏｎｅ　）が、上記要件を充たすものとして１９
６５年に開発され、そのＮ−アリル同族体であるナロキ
ソンより大きな活性を有し、作用の持続も長いことが見
出された。

１９７０年代の初期における内性オピオイド物質、すな
わち脳および脳下垂体の細胞が生産する一群のペンタペ
プチドの発明以来、および特異的内性オピオイド・レセ
プターサイトの発見により、種々の生理学的および薬理
学的過程におけるこれら内性化合物およびそのレセプタ
ーの役割を見出すことに大きな興味が持たれた。エンド
ルフィンと総称される、ロイシン・エンケファリン、メ
チオニン・エンケファリン、ダイノルフィンおよびベー
タ・エンドルフィンのような天然オピオイドおよびオピ
オイド様物質に関する多数の研究で、ある種の生物学的
過程における内性オピオイドが関与する尺度としてナロ
キソンおよび／またはナルトレキソンによる拮抗が用い
られた。拮抗体が何れも阿片剤レセプターの遮断に関連
した作用以外の薬理作用をもたないと仮定されて来たが
、最近の研究はこれらの化合物が何らかの独立した生物
活性をもつ可能性があることを示した。

さらに、オピオイド・レセプターの発見は、寛容性およ
び依存性の機構に関する生化学的研究の焦点でもあった
。例えば、外性および内性の両オピオイド並びにオピオ
イド様物質が、オピオイド・レセプターのサイト（部位
）に立体特異的に結合することζこより疼痛間を調整す
ることは、かなりよ（確証されている。ナロキソンまた
はナルトレキソンを相当量投与するとレセプターサイト
のレベルで競争的に反応して麻薬に対する拮抗作用を生
ずること、すなわち、レセプターサイトの遮断作用をし
、オピオイドとレセプターサイトの相互作用を妨害する
ことが確認された。それによって、オピオイドの鎮痛作
用は妨害または除去される。

最近の研究によると、外性オピオイド特にヘロインは腫
瘍の生長に何らかの効果を有することが確認された。特
に、ひと神経芽細胞腫に類似した充分既知の腫瘍である
ねずみ神経芽細胞腫を有するマウスにおいて、ヘロイ７
が腫瘍の生長を遅らせ、生存時間を延長することが見出
された。さらに、この作用が麻薬拮抗体であるナロキソ
ンの同時投与により遮断されることが判明した。

オピオイド、その各麻薬拮抗体との相互関係およびオピ
オイド・レセプターのサイトで起る立体化学的相互作用
は、集中的な研究の焦点であったが、決定的でない結果
の連続および一見矛盾する観察結果のため、この生化学
的および生理学的現象の大部分が不可解のまま残されて
いた。例えば、比較的最近の研究によると、あるレベル
で、ナロキソンの投与によりヘロインの腫瘍生長抑制効
果が遮断される。しかし、ナロキソンを単独で用いると
、やはり腫瘍の生長抑制作用を示す。

それ故、この両立し得ないデータのために、オピオイド
作用の正確なレセプターモデルは今まで提出されておら
ず、さらに重大なことには、多くの生物系の生長過程の
制御における基本因子としての内性オピオイド系の役割
は不明のままである。

〔発明の開示〕

しかし、この発明は、オピオイド・レセプター作用につ
いて一貫性のあるモデルを提供するものであって、それ
は、驚くべきことに、無数の生活生命体における内的生
長調整についてのある種の基本的特徴の制御を包含して
いる。

この発明は、オピオイド拮抗体少なくとも１種を含む剤
であることを特徴とする、少なくとも１つのオピオイド
・レセプターサイトをもつ生活生命体の生長調整剤を提
供するものである。

またこの発明は、オピオイド・レセプターサイトの連続
的または一時的遮断を起すに充分な量のオピオイド拮抗
体少なくとも１種を含有する組成物であることを特徴と
する、少なくとも１つのオピオイド・レセプターサイト
をもつ生活生命体の生長調整用医薬組成物を提供するも
のである。

この発明によると、無数の細胞、組織、器官系、並びに
植物および動物を含めた単細胞および多細胞生命体を含
む、生活生命体に所望の生長調整作用をもたらすに充分
な量のオピオイド拮抗体、すなわちナロキソン、ナルト
レキソン、それらの類似体、誘導体、代謝体および／ま
たはそれらの混合物を投与し、またはこれらで処置する
ことにより、生長を調整することが可能である。細胞レ
ベ　１ルでは、これらの生長過程は、細胞増殖、並びに
細胞遊走および細胞分化を含むあらゆる有糸分裂関連活
性を伴なう。全体としての生命体レベルでは、これらの
生長過程は、構造的、行動的および神経生物学的発達、
変態および成熟を含む。さらに、この発明の意図する生
長調整法は、生長刺激および生長抑制の両者を含み、イ
ンビボ（ｉｎｖｉｖ。

）および／またはインビトロ（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）の何
れでも実施できる。

〔図面の説明〕

第１図は、離乳前のラットに種々の濃度のナルトレキソ
ンを毎日注射したときの体重に及ぼす効果を示すグラフ
である。

第２図は、５２０Ｙ神経芽細胞腫を皮肉接種したマウス
において、種々の濃度のナルトレキソンを毎日注射した
ときの生存期間に及ぼす効果を示すグラフである。

第３図は、３２０Ｙ神経芽細胞腫を皮下接皿したマウス
において、種々の濃度のナルトレキソンを毎日注射した
ときの生存期間に及ぼす効果を示すグラフである。

第４図は、腫瘍をもつマウスに種々の濃度のナルトレキ
ソン処理を与えたときの腫瘍寸法に及ぼす効果を示すグ
ラフである。

第５図は、マウスを種々の濃度のナルトレキソンで処理
した後、モルヒネを投与しホットプレート試験したとき
の応答潜伏の差を示すグラフである。

第６図は、５２０Ｙ神経芽細胞腫１０６細胞を皮下接種
したマウスにおいて、種々の濃度のナルトレキソンで処
理したときの生存期間を示すグラフである。

第７図は、マウスを種々の用量のナルトレキソンで処理
した後、モルヒネを投与しホットプレート試験したとき
の応答潜伏の差を示すグラフである。

第８図は、離乳前のラットに種々の用量でナルトレキソ
ン処理をしたときの体重および脳重量の比較を示す棒グ
ラフである。

第９図は、幼若ラットを種々の用量のナルトレキソンで
処理した後、モルヒネを投与しホットプレート試験した
ときの応答潜伏の差を示すグラフである。

第１０図は、幼若ラットに種々の用量でナルトレキソン
処理をしたときの体重および脳重量の比較を示す棒グラ
フである。

この発明によると、驚くべきことζこ、細胞、組織、器
官系、並びにを推動物、無を推動物、植物、哺乳類およ
びひとを含む単細胞および多細胞生命体を含む多数の「
発育中」すなわち有糸分裂可能な生命体の基本的生長過
程およびその関連過程が、オピオイド拮抗体であるナロ
キソン、ナルトレキソン、それらの類似体、誘導体、代
謝体および／またはそれらの混合物を投与し、またはこ
れらで処置することにより、調整できることが見出され
た。細胞レベルでは、これらの生長過程は、細胞増殖、
並び１こ細胞遊走および細胞分化を含むあらゆる有糸分
裂および関連過程を伴なう。全身または器官レベルでは
、これらの生長過程は、構造的、行動的および神経生物
学的発達、変態および成熟を含む。さらに、これらの生
長過程は、所望に応じて加速または減速され、インビボ
および／またはインビトロで実施できる。

さらに詳細には、この生長調整は、オピオイド・レセプ
ターのサイトにおける上記化合物の立体特異的結合によ
って起る。上記オピオイド拮抗体を、オピオイド・レセ
プターの「飽和」に有効な量、すなわち連続的な期間、
レセプターサイトと内性および外性リガンドとの相互作
用を完全に遮断するに有効な閾量投与することにより、
細胞および全身または生体の生長を所望に応じて促進し
得ることが見出された。換言すると、細胞のレセプター
サイトを拮抗体で占めているならば、生長開数すなわち
生長加速が、サイトが有効に遮断されている期間の間有
効であることが確認された。

したがって、この遮断期間はレセプターサイトの有効な
飽和に要する閾用量、およびオピオイド拮抗体分子が例
えば代謝によりサイトから除かれる速度の関数である。

生長抑制すなわち生長終止の原因となる機構が若干微妙
なのは、前記−見矛盾する実験データに帰せられる。こ
こでは、細胞および全身または生体の生長抑制すなわち
生長減速または生長終止を、一時的にオピオイド・レセ
プターを飽和させるオピオイド拮抗体の目標用量の投与
が容易にすることが見出された。この形式は、内的生長
抑制または生長終止効果を促進する細胞または全身生体
自己制御（ｂｉｏｆｅｅｄｂａｃｋ）を誘発する。

さらに詳細には、細胞および全身の生長が、レセプター
サイトの完全遮断期間中「非制御」状態で加速されるが
、生長抑制または生長減速は、規定時間遮断を「間欠的
に」除き、オピオイドまたはオピオイド様物質のレセプ
ターサイトへの作用による生長応答の終止を許すことに
より、行なわれることが見出された。さらに、この発見
から、基本的生長制御機構をよりよく理解できる極めて
一貫性のあるレセプターモデルの発展が導かれた。

このモデルはまた、従来知られる多数の矛盾と不一致を
も説明することができる。

組繊細胞、器官系細胞、他の体細胞、並びにを推動物、
無を推動物、植物およびひとを含む単細胞および多細胞
生命体を含めて、あらゆる発達中または増殖中の細胞は
、生まれつきどこかに、１つないし３０万の、有糸分裂
活性および細胞レベルの関連過程をこ作用すると思われ
るオピオイド・レセプターサイトを備えていると考えら
れる。

細胞の生長および複製の間並びに生命体の発達の間すな
わち個体発生の間、生長は、ある種の内性オピオイド生
産物および／またはオピオイド様物質、例えば、個々の
細胞自身が生産するか、または複雑な多細胞生物の場合
、例えば哺乳類お裏びひとの脳および脳下垂体のような
特別な細胞が生産する、エンドルフィンの生産によって
、細胞レベルで調整されていると考えられる。これらの
物質がレセプターサイトに立体特異的に結合すると、自
然の細胞増殖および全身発達の期間中、規定の間隔で細
胞生長応答を抑制すると思われる。

さらに、ナロキソン、ナルトレキソン、それらの類似体
、誘導体、代謝体および／またはそれらの混合物をレセ
プターサイトを有効に飽和される用量で細胞に投与する
と、すなわち拮抗体化合物がサイトを立体化学的に占有
すると、細胞生長過程を開始させる「信号」が発信およ
び／または存続許可されることが見出された。オピオイ
ドサイトが体内生産オピオイド化合物との相互作用から
遮断されている間は、細胞は、生物学的限界すなわち遺
伝分野で規定される生物学的可能性の上限に達するまで
は、生長信号が停止せずに、一時的生長シーケンスを最
高に圧縮しながら「非制御」状態で生長する。それ故、
細胞レベルでは、細胞がインビトロ培養されるかインビ
ボ生長するかに拘らず、生長相は邪魔されずに続き、媒
質の減少その他の環境的制限を受ける。この細胞レベル
の生長過程は、細胞増殖、細胞遊走および細胞分化を招
（あらゆる有糸分裂および関連過程を伴っている。全身
レベルでは、ナロキソンおよび／またはナルトレキソン
で処理した多細胞生物は一般に寸法、量または重量で遺
伝的に規定された値を越えて大きくならないが、成熟に
向かう生長と発達が普通のものより３−５倍加速され、
未処理のもの（対照）より３３％大きくなり得る。した
がって、生長の一時的シーケンスはこの発明の拮抗体化
合物の作用により実質的に圧縮されるが、細胞塊の創造
または破壊の原因とはならない。

また、この発明の化合物による処理または投与は、細胞
および全身または生体生長の正常シーケンスを操作して
生長抑制をも誘発する。説明のために、レセプターサイ
トの完全遮断の達成中、例えばレセプターサイトの飽和
をもたらす立体特異的結合に光分な量のナルトレキソン
を投与したとき、３つのシーケンス生体自己制御が起る
と仮定しよう。第１に、各侵入細胞で利用可能なレセプ
ターサイトの数が増す。第２に、各細胞で、外性または
内性の何れにせよ、適当なオピオイド分子に対する「感
度」または「感受性」が同時に増す。

最後に、内性オピオイド物質の生産高揚が起り、例えば
、エンドルフィン類および／またはエンドルフィン様物
質の高レベルの生産が誘発される。

サイトが拮抗体化合物によって遮断されたままで６、お
１よ、、えヵ。よ。ケア。よよ７あＺｏＣＯｒ　Ｉ非制
御」生長刺激条件は、エンドルフィン化合物がオピオイ
ド・レセプターサイトを占有して、細胞生長信号の「消
失」が起るまでは終止しない。

例えば代謝により遮断が除かれると、誘発生長相は内性
物質の過剰生産の作用で終止する。

したがって、これらのシーケンス的事象は、自然な生長
相中すなわち個体発生中、標的細胞または対象生命体の
生長を実際に抑制するようにエンドルフィンまたは関連
内性化合物の生産を操作するのに用いることができる。

したがって、例えば、がん性生長パターンを特徴づける
急速生長細胞の生長を、ナロキソン、ナルトレキソン、
それらの類似体、誘導体、代謝体またはそれらの混合物
を用いて内性オピオイドの生産を増し、レセプターの数
が増加しオピオイド分子に対して高感度の細胞に作用す
ることにより、終止させることができる。

したがって、この発明によると、大部分の既知細胞にお
いて、一時的生長シーケンスの調整のために、２個の因
子のみが必須であることが判明した。第１に、対象細胞
は少な（とも１個のオピオイドレセプターのん存ｆ７特
徴とすることが必要である。明らかに、多細胞動植物で
は標的細胞がこのサイトの存在を特徴とするに違いない
。これの測定は後述する常法により容易に実施できる。

第２の要件は、必要な期間レセプターサイトの完全かつ
持続的遮断を行なうに必要な、選択した拮抗体化合物の
重量が、所望の生長結果が得られるように定められるこ
とである。これに関連して、生長調整は遮断の有効期間
の関数であり、用量自体　′に依存するのでないことに
注意する必要がある。

（これは、後記実施例５および６により示される。。

）上記２つのこの発明の必須要件は、実験をしなくても
当業者は容易に確認できる。

例えば、細胞ホモジネートを用いる［：３１ｔ〕メサト
ン、［３Ｈ］ナロキンン、〔３Ｈ〕ナルトレキンン等の
結合実験は、対象細胞のオピオイド−レセプターサイト
を放射能で［標識Ｊ　（ｔａｇ）するのに用いることが
できる。この技術は、オピオイド・レセプターの存在を
容易に決定できるよう］こする。

レセプターサイトの存在が決定されると、その細胞はこ
の発明の生長調整法に感受性を有することになる。別の
方法として、標準的なオートラジオグラフ法を、オピオ
イド・レセプターの存在と位置の決定に用いることがで
きる。

勿論、このようなインビトロ法は、同定された細胞また
は生命体がオピオイド・レセプターを有するか否かが未
知の場合にのみ使用の必要が起る。

しかし、現在では、多（の細胞、基準細胞および生命体
、特に発達中の生命体並びに発達および増殖中の細胞は
、このようなレセプターサイトを有すると決定されてい
る。

何れにせよ、細胞レベルでは、必要用量は都合よく確認
することができる。対象細胞は、まず常法により培養し
て標準生長サイクルすなわち生長曲線を測定する。次い
で、オピオイド・レセプターに結合し生長抑制を行なう
ことが知られたオピオイドまたはオピオイド様物質の任
意の１種を、生長媒質に加えることにより、比較生長サ
イクルを定める。このような公知化合物の例は、モルヒ
ネおよびヘロインである。細胞生長が既定の標準細胞生
長曲線から見て突然中断したとき、オピオイド・レセプ
ターサイトの完全な占有が行なわれことになる。この濃
度が定まると、この発明によるオピオイド拮抗体処理の
用量を操作することにより、所望の生長調整を実施する
ことができる。

換言すると、この濃度で、この発明の拮抗体化合物を同
時投与するとレセプターサイトが完全に飽和され、した
がって生長加速誘発の閾値要件が充足されることがわか
る。この作動体・拮抗体相互関係は、オピオイド・サイ
トの飽和が完遂した点を確実に示す。例えば、約１０−
３ないし約１０−８Ｍの濃度範囲のナロキソン、ナルト
レキソン、それらの類似体、誘導体、代謝体および／ま
たはそれらの混合物の処理を受けた細胞は、培地の消耗
および他の環境的制限以外では制限されない「非制御」
細胞増殖を開始する。この範囲の濃度で処理された細胞
は、普通の３ないし５倍の速度で増殖を続は有糸分裂す
る。１０６　Ｍの濃度が好ましい０ 無を椎動物、を椎動物および哺乳類を含む高等動物にお
ける飽和閾値を決定するために、数種の試験が用いられ
る。例えば、疼痛閾値試験は、完全遮断点で、モルヒネ
、ヘロイン、メサトン等のオピオイドの鎮痛効果がなく
なるとの確認に基づいている。レセプターサイトの飽和
レベルを測定するために動物実験で常用される疼痛測定
試験の例は、例えばホットプレート試験、酢酸誘発苦悶
、閾値測定脚衝撃、尾行試験、尾扼逃避試験およびホル
マリン誘発疼痛試験等である。組織濃度は、例えば高速
液体クロマトグラフィー（ＨＰ　Ｌ　Ｃ）等の常用試験
法を用いて容易に確認できる。飽和レベルが決定される
と、生長調整は上記用法にしたがって所望の結果を得る
ために操作できる。

ひとの患者に対する用量基準は、ナロキソンおよびナル
トレキソンが古くから麻薬中毒の治療６ご用いられたた
め、かなりよく定められている。主観的および客観的ヘ
ロインまたはモルヒネ関連応答の克服に必要な用量がレ
セプターサイトの遮断により操作するので、用量スケジ
ュールは、特に作動体・拮抗体相互関係が明確なので、
この発明による所望の生長調整効果を得るために容易に
適用することができる。ざらに、ナロキソンおよびナル
トレキソンで遮断される主観的および客観的ヘロインま
たはモルヒネ関連応答は、一般に化合物のプラズマレベ
ルに大きな関連をもつので、容易に確認して個々の要求
を満足することができる。

ひとにおいで２４時間の間レセプターサイトの完全遮断
を行なうに必要な用量は、約２０ｍ２およびそれ以上の
範囲であり、液体または丸剤として経口的に、または非
経口的に、静脈内に、または他の任意の放出状態、例え
ばマイクロ力プセノペ球形ビーズ移殖体、けんだく液、
浸透圧ミニポンプ等として投与することができる。

オピオイド遮断の維持量の測定も、生物学的液体中にお
けるこれらの化合物の代謝を定量的に測定する２種の臨
床技術により容易に確認できる。

特に薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）並びに炎光イオ
ン化検出器および電子捕獲検出器を備えたガスクロマト
グラフィー（ＧＬＣ）を用いると好結果が得られる。

ナロキソン、ナルトレキソン、６−ベーターナルトレキ
ンールおよび他の類似体または代謝体の薄層クロマトグ
ラフィーｌこよる分離は、シリカゲルプレートを用いて
実施できる。例えば、早朝第１尿の一定量を炭酸緩衝液
でｐ　Ｈｓ、　ｓ　ｔこ調節し、クロロホルムで抽出す
る。有機層を分離し乾固する。残渣を再溶解し、濃厚試
料をシリカプレート上Ｉこスポットする。水酸化アンモ
ン（１０μ、／？）の存在下にメタノール／水／酢酸エ
チル（１：１　：２９）でクロマト展開し、プレートを
３７％ホルムアルデヒド蒸気にさらして発色性を高める
。クロマトグラムをマシデリン試薬およびドラーゲンド
ルフ試薬に浸漬して発色させる。オピオイド・レセプタ
ーの遮断は約２．０■／ｒｎ１以上の血漿レベルで達成
される。

また、血漿試料中の上記化合物の分析は、血漿を炭酸緩
衝液でＰ　Ｈ８，５に調節し、拮抗体をクロム る。次いで、化合物を有機層から弱酸へ逆抽出、する。

酸性層を中和し、炭酸緩衝液でｐ　Ｈ８，５に調節し、
クロロホルムで再抽出する。有機層を蒸発させ、残液を
ペンタフルオロプロピオン酸無水物で復元し、無水物を
蒸発させ、残液を酢酸エチルに再溶解し、３％０Ｖ−２
２（８０−１００メツシユ〕カラムｌこ注入する。クロ
マトグラフィーを２１５℃の等温でキャリヤーガスとし
てアルゴン中１０％メタン（３５ｍｊ／分〕を用いて行
ない、検出はＮｉ電子捕獲検出器を用い絶対感度５５−
１Ｏｐで行なう。

したがって、この発明の一実施態様によると、対象細胞
を含む培地に、ナロキソン、ナルトレキソン、それらの
類似体、誘導体、代謝体およびそれらの混合物を約１０
−３ないし約１０−８モル濃度）範囲の量で投与するこ
とにより、インビトロ生長加速を行なうことができる。

あらゆる有糸分裂および関連細胞過程におけるこの連続
加速は、好ましくは１０　Ｍ濃度で行なわれる。この生
長加速の単純な操作は、発達または増殖中の細胞、すな
わち少なくとも１個のオピオイド・レセプター　１サイ
トの存在を特徴とする組繊細胞、器官系細胞、単細胞動
物または植物を含む、有糸分裂活性を示す能力を有する
細胞を用いて実施することができる。測定は、上記のよ
うｌこ行なうことができる。

ナロキソンおよびナルトレキソンの類似体および代謝体
としては、例えばベーターＦＮＡ（ベーターフマールト
レキサミン）、６−ペーターナルトラキソール、ナロキ
サゾン、ＢＩＴ（〔２−Ｐ−エトキシベンジルコ−１−
ジエチルアミノエチル＝５−インチオシアナトベンズイ
ミダゾールインチオシアネート）、ＦＩＴ（フエンタリ
ルイソチオシアネート）、ＦＡＯ（フマルアミド・オリ
ファビオン）およびＭ１５４，１２９のような実験誘導
体が含まれる。さらに、ここで用いる麻薬拮抗体、阿片
剤拮抗体およびオピオイド拮抗体の語は、オピオイドま
たは麻薬誘発痛覚脱失に拮抗する薬効を有するあらゆる
天然および合成製品を意味するものとする。

この発明の別の実施態様によると、この発明の化合物少
な（とも約１０”＃／〜、好ましくは２０■／Ｋｙの累
積投与により、を推動物および無を推動物を含む動物の
生長刺激を行なうことができる。

個々の種により用量スケジュールは異なるが、重要な要
件はレセプターサイトが規定の連続時間、例えば２４時
間占有されることである。１日当り少なくとも約１２時
間の連続遮断により、対象動物の生長加速および増進が
効果的に達成される。

有効遮断期間の測定は、上記技術により容易にできる。

こうして、発達中の動物において、正常の約３ないし５
倍の生長加速が得られ、非処理動物すなわち対照の約３
３％の寸法増大が得られる。

を推動物および無を推動物を含む動物の生長抑制を行な
うには、１日１０〜／Ｋｙ未満の累積量のこの発明の化
合物を投与する。この場合も、種によって用量体系が異
なるが、必要事項は、完全遮断を２４時間期間中に約２
時間以上約１２時間以下行なうことである。この期間後
オピオイド拮抗体をレセプターサイトから除去すると、
上記内的機構の操作により細胞および全身の生長抑制が
得られる。発達中の動物における生長抑制を行なうには
、４ないし６時間の有効遮断が好ましい。

この発明の別の実施態様によると、ひとにおいて、例え
ば発達障害の治療に、または器官組織、神経組織、骨髄
、赤血球、リンパ球、肝細胞等を含む特定の細胞または
組織の増殖、遊走および分化を増進するために、細胞お
よび全身の生長加速を行なうことができる。さらに詳し
くは、約２０以上の累積量のオピオイド拮抗体投与によ
り、ひとの標的細胞の有効な生長加速を得ることができ
る。この量は個人により異なるが、２４時間期間中に少
なくとも約１２時間の完全遮断を行なう用量スケジュー
ルで所望の生長加速を誘発できる。

またこの技術は、特に重量増加を要する個人において体
重増進を得るために用いることができる。

個人によって異なるが、例えば体重減少を行なうのが望
ましい場合、生長抑制を行なう用量は、１日約１０η未
満の累積量のオピオイド拮抗体を投与することにより容
易に実施できる。ひとにおける細胞および全身生長の抑
制には、合計約０．１ないし１．０〜の用量が有効であ
る。生長抑制を行なうに必要な一時的遮断に要する持続
時間は、２４時間期間中に約２ないし最高１２時間であ
る。

ないし約６時間行なうことにより得られる。

この発明の他の若干の実施態様によると、ここに記載し
た生長調整操作は、生物系の活性、例えば細菌の代謝活
性を用いる任意の過程、さらに詳細には、使用する細胞
、細菌または他の生命体の生産の加速が望ましい任意の
過程に用いることができる。例えば、この発明の方法は
、例えばアルコール、果実酒、ミルク製品等の製造法に
用いることができる。この発明の方法を用いて細菌の下
水代部能力を増加することにより、下水処理施設の経済
効率および操業効率を向上させることができる。この発
明の化合物による処理またはその投与により、全食物鎖
をカバーする食料源を増加させることができる。すなわ
ち、例えば魚類の食料であるプランクトンの生長を増す
ことにより、ひとが直接または間接に消費する食物の利
用性を増すことができる。細胞および組織再生技術は、
この発明の生長法を用い、例えば肝臓および肝臓組織の
再生、赤血球、リンパ球の生産増加、表皮、骨髄および
筋肉、軟骨等の結合組織の再生を含む関連細胞・組織の
生長加速により増強される。さらに、他の多数の医学技
術が、例えば胎児および新生児組織の移植、組織の再生
および、特に火傷の治療に関連した皮ふ移植組織を含む
組繊細胞の生長加速並びに脳およびを髄障害の治療に関
連した中性および結合組織の移植技術により証明される
。実際、細胞および全身生長の加速により利益が得られ
るインビトロおよびインビボ過程を含めたあらゆる方法
が、この発明の生長調整法の使用により増強される。一
般に、生活生命体例えば細菌細胞の代謝および関連生物
学的活性を利用する任意の方法が、この発明の方法を用
いて細胞生長を加速し細胞生産性を増大することにより
、より効果的にできる。したがって、石炭中の硫黄の細
菌的還元法が、細菌の増殖および生産を増すことにより
増大される。

この発明の別の特徴は、子宮内生長遅延症候群または他
の関連胎児生長障害の診断があったとき、胎児の生長を
加速して正常状態にするために、例えばナロキソン、ナ
ルトレキソンまたはそれらの任意の有効な類似体、誘導
体または代謝体による９療法を開発することができる。

このような生長療法は、ソノグラフ、羊水穿刺および他
の診断技術による診断に伴なって行なうことができる。

特に、傷の回復法は、コラーゲン生産を増加し回復肉芽
を増進させるために、傷組織および関連細胞例えば繊維
芽細胞の生長および有糸分裂を加速することにより、劇
的に増強することができる。

繊維生産は、この発明にしたがい、次いでまたは同時に
傷領域への重層もしくはポンプ、ビーズ等の皮下移植を
含む他の技術を上記領域へ適用することにより、培地中
またはインビボで高速で行なうことができる。例えば火
傷患者の治療に用いる皮ふ移植は、移植組織の生長加速
により大きく増進させることができる。

この発明の他の実施態様では、体重調節を容易にするこ
とができる。上記のように、レセプターサイトの完全遮
断は、「非制御」生長を細胞レベルで誘発し、早暁、脂
肪細胞寸法の増大および脂肪細胞数の増加により、総体
重の増加を起す。

他方、この発明の化合物による療法は、上記のように、
レセプターの一時的遮断したがって細胞生長の抑制を起
し、すなわち脂肪細胞の拡大および／または増加を阻害
し、−見しである程度減少させる。それ故、対象の体重
を一定レベルまたは少なくとも規定の範囲に保つことが
できる。

この発明の最も重要な実施態様の１つは、がんの予防、
治療および制御である。この発明の化合物の作用は、が
んおよび関連異常物の異常な生長パターンを特徴づける
急速な細胞生長を終らせるために用いることができる。

しかし、この発明の化合物による療法は、腫瘍塊または
他の転位生長物を霧消または減少させるものではない。

これらの化合物は、異常細胞の生長を終らせ、その生長
連続を阻害するだけである。しかし、腫瘍の生長の連続
を妨げること、すなわち腫瘍の負担を減らすことにより
、身体自身の防衛機構、すなわち免疫系が良性・悪性に
拘らずがん性生長物を身体から除く機会を得る。この特
徴は、腫瘍寸法を減少できる慣用化学療法または腫瘍切
除術と組合わせ得る早期診断技術から考えて特に重要で
ある。さらに、ナロキソン、ナルトレキソンまたは他の
関連化合物は、発がん性と思われる試剤にさらされるひ
とまたは動物に予防のために投与することができる。こ
のような試剤への接触前または直後に拮抗体の間欠用量
を投与し、それによって上記のように一時的遮断を行な
うことにより、身体は内性オピオイド生産水準を高め、
異常細胞の過激な生長が減少または除去されるので身体
の免疫系が有効に働くことができる。例えば、２４時間
期間内にこの発明の拮抗体を累積量として約ｌｏｍｑ未
満投与すると、ひとの腫瘍抑制が行なわれ、動物では１
日約１０ｍ９７に９未満の累積量が有効である。　゛期
間については、２４時間期間中に少なくとも２時間およ
び約１２時間以下の間対象のオピオイド・レセプターを
一時的に遮断することにより、適当な内的応答を得るこ
とができる。　１さらに詳細には、異常生長物の診断後
、生長物の性質を調ベオピオイド・レセプターサイトの
存在を評価するためにバイオプシーを実施する。測定が
完了すると、すなわち異常生長物が少なくとも１個のオ
ピオイド・レセプターサイトを有するものとして特徴づ
けられると、細胞の生長を終止させる用量スケジュール
が上記のようにして決定される。ひとに対して１日合計
１０〜未満の用量、または対象動物に対して１日約１０
■／墜未満の累積量、または何れの場合においても１日
歩なくとも約２時間で約１２時間以下のレセプター遮断
の一時持続により、生長が阻害され腫瘍負担が軽減され
る。

この発明の細胞、全身または生命体生長調整法は、細胞
生長および関連有糸分裂活動、例えば代謝産物の生産の
加速または減速が有利なあらゆる場合に適用可能なこと
が明らかである。このようなこの発明の本質から、上記
の例が限定を示すものでないことは全く明らかである。

〔実施例〕

以下、実施例によりこの発明の細部と目的を説明する。

実施例１ （動物） 無作為交配したスプラーグ・ダウリ系雌ラットからの新
生動物（θ日日）を、母親１匹当り子８匹の割合で選別
した。１日月から始めて、離乳する（２１日日日まで、
ナルトレキソン１もしくは５０〜／Ｋｙまたは無菌水（
対照）を毎日子に皮下注射した。ナルトレキソン溶液は
、ナルトレキソン（エンドラボラトリ−、ニューヨーク
、ガーデンシティ）を無菌水に溶かして製造した。子ラ
ットは３．５．７．１０．１５および２１日日日秤や量
し、用量を適宜調整した。

（全身発達） 発達阻害中の体重の監視に加えて、２１日日日選択臓器
の湿潤重量を測定した。離乳時に、動物に抱水クロラー
ルを過量に与え、剖検した。下記臓器、すなわち脳、心
臓、腎臓（左右双方）、肝臓、骨格筋（右腓腹三頭筋）
を摘出し、血液を吸い取り、秤量した。同じ表示の雌雄
動物少なくとも１２−１８匹／群を検査した。

（行動個体発生および自体的特徴） ５日目から、自発的運動行動（すなわち歩行）および身
体的特徴を評価した。動物を、デユラン−フ（Ｄｕａｒ
ｓｏｒｂ）実験用アンダーパッドで覆った５５Ｘ５５ｃ
ｍの試験台の中央に別々に置き、歩行の様子を観察した
。歩行は、腹を表面に触れさせないで１体長を横切るこ
とと定義した。動物の歩行能力の記録に加えて、４つの
身体的特徴の出現時期を記録した。開眼は、眼瞼と被膜
の可視的開放と定義した。聞耳は、外耳道の開口と定義
した。

門歯崩出は、上聞歯の出現と定義した。毛被覆は白毛に
よる完全な被覆の出現と定義した。

群の構成員に歩行または身体的特徴が最初に現われた日
（最初の出現臼とする）、および１００饅の動物が個々
の行動を行なった日（最大応答臼とする〕を記録した。

（統計的分析） 体重および臓器重量は、群および性並びに独立変数によ
る２因子分散分析で分析した。比較は、ニューマンｅケ
ルス譬テストにより行なった。行動試験データも分析し
た。要約すると、歩行または身体的特徴の出現臼の総偏
差をメディアン・テストで分析した。このテストで有意
差を示す場合、各実験群と対照間の比較をフィッシャー
・エクザクト・プロパビリティ・テストで行なった。

（結果） 体Ｍのデータ（第１図）は、ナルトレキソンが投与用量
に応じて体重増加を変えたことを示す。

５０η／に９を注射したラットは、３日目（令）までは
体重を比較より増加させた。顕著な体重増加が５０■／
Ｋｙナルトレキソン群において離乳前の期間および２１
１日目で認められ、このラット群は対照群より１８％重
かった。ナルトレキラン１〜／ＫＰ注射ラットは、離乳
前の期間中体重が普通以下で、２１１日目対照より１１
％体重が少なかった。

体重のデータと調和して、ナルトレキソンの臓器生長に
及ぼす作用も用量に関係していた。２１日令ラットの臓
器の湿潤重量（第１表）は、ナルトレキラン５０１１１
５Ｆ／Ｋｆ投与群では対照の臓器重量に較べて１１−３
２％増加した。逆に、ナルトレキラン１■／Ｋｙ投与群
の臓器の湿潤重量は、正常よ１１：１５−２４％低かっ
た。ナルトレキソン投与の効果が最も太きかったのは骨
格筋である。

相対臓器重量（すなわち体重対臓器比）の計算は、ナル
トレキソン処理動物の臓器湿潤重量の変化が一般に体重
の変化に比例しており、これには例外が２つしかないこ
とを示した。ナルトレキラフ５０ｍ９／ＫＰ群では、脳
重量の変化が体重の変化に較べて有意ＣＰ＜０．０１）
に少なく（１８％）、他方骨格筋重量の変化は体重の変
化に較べて有意（Ｐ＜０．０５）に多かった（２０％）
。

ある種の身体的特徴の出現時期に関しては、ナ／Ｌ／　
ｌ−Ｌ／キソン５０■群は対照に較べて有意に早い開眼
を示し、他方ナル１レキラン１〜／即群は、中央口にお
ける聞耳開眼動物の割合（第２表）において有意の遅延
を示した。最初の歩行出現、行動的個体発生の道標は、
ナル１レキラン５０■／勿群において対照より２日早く
現れた。さらに、対照の半分（５０％）が歩行可能とな
った日に、ナルトレキソン１ｍ９７に９群のラットは全
く歩行できなかった（第２表）。

実施例２ 成熟した同系のＡ／Ｊａｘ雄マウス（ジャクソンラボラ
トリーズ）の右肩に、Ａ／ＪａｘマウスＣ１３０ＯＮＢ
（エム・二−レンベルク博士、ＮＩＨ。

メリーランド、ベテスダ）からクローンした５２０Ｙ神
経芽腫細胞１０６を皮肉接種した。腫瘍細胞接種臼を０
日目と考えた。各腫瘍を、バーニヤ付ノギス（精度±０
．０５間）で３日毎に２方向について測定した。腫瘍が
若干不規則な形状に生長したので、互いに直交する最大
寸法（ａ、ｂ）を測定し、各腫瘍の直径は式（ａｘｂ）
ｋから計算した。「最初の」腫瘍出現臼は、腫瘍の直径
が５朋またはそれより大きくなった日と考えた。死亡時
に全マウスを剖検し、転移と病変を注意深（記録した。

腫瘍細胞接種２日後から、動物に毎日ＮＴＸ（ナルトレ
キソン（エンド・ラボラトリーズ、ニューヨーク、ガー
デンシティ）０．１■／Ｋｙまたは１０ｗ１ｇ／に９を
肩甲骨開領域に皮下注射した。動物の体重を毎週測定し
、用量を適宜調整した。ＮＴＸおよび無菌水の注射を、
全腫瘍動物が死亡するまで全実験期間続けた。

ＮＢ接種マウス（測定可能な腫瘍を生じなかった動物を
含む）全群の生存期間を、両側マン・ホワイトニーのＵ
テストで分析した。腫瘍出現前の生存期間、腫瘍出現後
の潜伏、および全腫瘍マウスの生存期間を分散分析で分
析し、比較をニューマン・ケルス・テストで行なった。

体重は２フアクタ一分散分析で比較した。

測定可能な腫瘍の出現日とその後３日毎に２４日１（全
マウスの少なくとも５０％が死亡）ウテ、各マウスの腫
瘍の生長を比較した。これらの日および死亡日の腫瘍測
定値を分散分析およびニューマン・ケルス・テストで分
析した。体重は２フアクタ一分散分析で比較した。

（結果） 腫瘍細胞接種１８日以内に、対照マウスと１０■／に９
ＮＴＸ群のマウス１００％に測定可能な腫瘍が現れたが
、他方０．１　’？　／　Ｋｙ　Ｎ　ＴＸ群ではこの時
点で僅か４４％（マウス１６匹中７匹）しか腫瘍をもた
なかった。腫瘍細胞接種５４日後、全群中腫瘍担持マウ
スは全部死亡したが、０．１”ｆ／に９ＮＴＸ群の１６
匹中５匹（３１％）は腫瘍発達を′示さなかった。この
比率は、対照と１０〜／即ＮＴＸ群の両者に対して、有
意差（ｐ（０，０１、カイ２乗テスト）があることを示
した（第２図）。

実験は全腫瘍担持マウスの死亡（すなわち５４日日月で
終了したが、残った０、１■／　ＫＳＩ　Ｎ　”Ｉ’　
Ｘ群のマウスをさらに２５日間観察し、腫瘍を認めなか
った。

１０１日ｇ／ＱＮＴＸ群のマウスの全生存期間並びに腫
瘍出現前および後の生存日数は、対照と同等であった（
第３表〕。０．１■／Ｋｙ　′ＮＴＸ群のマウスでは、
生存日数の中央値は対照より６０％畏く、平均生存期間
は４３％（Ｐ＜０．０１）長かった。

０・ｌ”′／即ＮＴＸ群０存命期待値０範囲は３９−　
（５４日であるのに対して、対照マウスの生存範囲は２
４−４１日であった（第２図）。腫瘍接種から測定可能
な腫瘍の出現までの潜伏の評価（第３表）から、０．１
η／　Ｋｇ　Ｎ　Ｔ　Ｘ群のマウスは対照に較べて７０
％遅延していることがわかった。０．１ｍ９　／　Ｋｙ
　Ｎ　Ｔ　Ｘ群における腫瘍マウスの腫瘍出現後生存期
間は２６．１±１．８日であった。この値は、対照レベ
ル（２０，８４±１．４日月こ対して有意（ｐ　＜　ｏ
、　ｏ・５）に太きかった。

若干の例外を除いて、最初の部位における腫瘍の生長パ
ターンは全群で類似していた。平均腫瘍寸法は、０．１
η／ＫｇＮ　Ｔ　Ｘ群で腫瘍出現６日後に有意（Ｐ＜０
．０５月こ増大し、１０１日９／ＫｇＮＴＸ群では腫瘍
出現６および９日後であった。しかし、死亡時（第３表
）には、ＮＴＸ処理群と対照の腫瘍寸法は類似していた
。

すべての場合に転移（第４表）が見られたが、３匹のマ
ウスでは第１期腫瘍を示した。これらの動物中、２匹は
対照群で１匹は１（１％’／ＫｙＮＴＸ群であった。転
移の最も好発位は上腕リンパ域（両側）であり、次いで
肺および肝病変であった。

まれに、そけい部リンパ節に転位が認められた。

動物当りの転移数および各群の転移病変は、実験群で類
似していた。剖検マウスの肝臓は可能な限り秤量したが
、重量に有意差はなかった。腫瘍をもたないマウスも殺
して剖検した。接種原位置の腫瘍生長も臓器の病変も見
られなかった。これら成熟動物においては、Ｎ、ＴＸは
体重に対して全く作用を示さなかった。

実施例３ 同系のＡ　／　Ｊａｘ雄マウマウス２０Ｙ神経芽腫細胞
を接種し、２日後から、体重１　ｋｇ当り０．１．１、
または１０ダのナルトレキンンまたは無菌水（対照）を
毎日皮下注射した。腫瘍細胞接種２９日目に、１０ｍ９
／に９群と対照群の全マウスは測定可能な腫瘍をもって
いたが、１〜／に９群では７５チのみであり、０．１　
ｍ９１ｋｇ群は測定可能な腫瘍をもたなかった。７５日
目までに他の全腫瘍担持マウスは死亡したが（第３図）
、それぞれ１２匹中１０匹（８３％）および１２匹中４
匹（３３％）の１〜および０．１ｍ９７ｋｇナルトレキ
ソン投与群が、腫瘍をもっていた。後者の腫瘍担持マウ
スのチは、対照と有意（ｐ＜０．０１、カイ２乗テスト
）に異なっていた。残りのマウスをさら［２５日間（す
なわち腫瘍細胞接種後１００日まで）観察したが、腫瘍
は発現しなかった。

（結果） ナルトレキソン（７Ｖ／ｋｌｉ’）ｔ−投与したマウス
の生存期間（第３図）は対照動物と類似していた（存命
期間の平均値および中央値は５０日）。ナル）　レキ７
　ン（１０ｍ９／に９）投与マウスは対照マウスより有
意に（ｐ＜０．０２）短かい期間しか生存しなかった（
存命期間の平均値セよび中央値はそれぞれ対照よシ１９
および２２％短かかった）。

さらに、この群における腫瘍出現前の潜伏は対照群よシ
２８％短かくなった（２１．２５±１．２３日）。ナル
トレキソン（０，１〜／ｋｇ）注射マウスのうち腫瘍を
生じたマウスでは、生存期間の平均値および中央値の増
加はそれぞれ対照に対して４２および３６チでアリ、腫
瘍発症前の潜伏期間の増加は９８％であった。

一般に、対照および０．１〜／　ｋｇナルトレキソン投
与群の腫瘍生長パターンは、２４日の観察期間を通して
類似している（第４図）。ナルトレキンン（１および１
０ｍ９／に９）注射マウスの平均腫瘍寸法は、最初の腫
瘍出現後１５日の期間対照と類似している。しかし、１
８，２１および２４日目には、腫瘍はこれら両群とも有
意に大きくなっていた。死亡日の平均腫瘍寸法は、］　
Ｏｒｒｕ）／　ｋｇ群ママウス以外各群とも同様でロク
、１０　ｍｙ／ｋｇ群の腫瘍寸法（３２４±１，８ｍｍ
）は対照（２６，２±０゜８ｍｍ）より有意（ｐ＜０．
０１）に大きかった。

これらの結果は、ナルトレキンンは神経性新生物の推移
を著しく変え得るが、その作用の方向と大きさは用量に
よって変ることを示している。ナルトレキソシの大きな
効果は、腫瘍接種と腫瘍出現の間の間隔゛を変えること
である。これらの効果をもたらすナルトレキソンの用量
（０，１ないし１０１ｎ９／ｋｇ）はＬＤｓｏ（試験動
物の５０％致死量、５７０■／＃（５）　）の０．０２
ないし２．０％であり、この用量では運動失調、けいれ
ん、体重減少等の毒性症状が明白に現われなかった。オ
ピエート投与実験（第５図）かられかるように、使用し
たナルトレキソン用量により、０．１ｍ９／＃投与では
１日４ないし６時間、１ｍ９／ｋＦｔ投与では１日１２
ないし２４時間、１０ｍｇ１／ｋｇ投与では２４時間の
全期間持続するオピエート・レセプター遮断を起した。

実施例４ 母親１匹当フ同腹の子８匹で育てたスプラーグ・ダウリ
系新生ラットにナルトレキソン（５０ｍｇ／＃）または
無菌水を２１日令（離乳）まで毎日皮下注射した。

（結果） ナルトレキモジ処理した子は、対照より体重、脳重量お
よび小脳重量がそれぞれ１８．１１および５％大きかっ
た（第５表）。ナルトレキンン処理動物の脳および小脳
の肉眼寸法は対照Ｊ：５２ないし１１％大きかった（第
５表）。体知覚皮質（Ｓａｍａｔｏｓｅｎｓｏｒｙ　ｃ
ｏｒｔｅｘ）および小脳の組織切片の形態学的検査から
、ナルトレキンシ処理した子における両領域が拡大され
ていることがわかった（第６表）。特に、検査した小脳
は対照より４１ないし４５％大きかった。さらに小脳を
検査したところ、錐体葉の切片に含まれる細胞含量が増
加していることがわかった（第７表）。切片当りの内部
顆粒状ニューロン数は３０％増加し、髄層の神経膠細胞
（寡突起神経膠細胞および星状細胞）は７０％増加した
。分子層における神経膠細胞、かご細胞および星状細胞
の総数は１６９チ増加していた。さらに、出生前に生じ
たプルキニエ細胞数は出生後のナルトレキモジ処理で変
化しなかったので、小脳細胞数に対するナルトレキソシ
の効果は専ら処理期間に生じた細胞数に対するものと思
われる（第７表）。

これらの結果は、ナルトレキソンがラットにおける身体
および神経生物学的発達の推移を著しく刺激することを
示している。これらの効果をもたらす用量（５０”＆／
匈）は、成熟ラットにおける致死量の中央値の２ないし
３％でめった。この低い用量で、モルヒネ誘発麻酔に完
全かつ効果的に拮抗した。モルヒネ硫酸塩（０，２ｍ９
／に９　）投与３０分後の痛覚応答（アナルゲシア・メ
ーター、テクニラプズ）の測定から・ナルトレキソンが
オピエート・レセプターを１日２４時間遮断したことが
わかった〇 実施例５ 成熟した同系のＡ　／　Ｊ　ａｘ雄ママウスジャクソン
ラボラトリーズ）の右肩に、Ａ／ＪａＸマウスＣ１３０
ＯＮＢ　（エム・ニーレシベルク博士、ＮＩＨ。

メリーランド、ベテスダ）からクローンした５２０Ｙ神
経芽腫細胞１０６を皮下接種した。腫瘍細胞接種臼ｋｏ
日月と考えた。腫瘍細胞接種２日後から・４群に分けた
動物のあるものにナルトレキンン（エンド・ラボラトリ
ーズ）０．１■／ｋｇ（＝　０゜ＩＮＴＸ）もしくＩ’
１０．４ｍ９／に９（−Ｑ、４ＮＴＸ）または無菌水０
．２ｆｎｅ（＝対照）’！−１日１回皮下注射した。第
４群のマウスには、０．１　ｍ９／ｋｇＮ　Ｔ　Ｘ全１
日４回（＝４Ｘ０．ＩＮＴＸ）注射し、注射はほぼ６時
間毎に行なつ“た。注射はすべて肩甲骨開領域に行なっ
た。動物の体重を毎週測定し、用量を適宜調整した。Ｎ
ＴＸおよび無菌水の注射を、全腫瘍動物が死亡するまで
全実験期間続けた。死亡時に全マウスを剖検し、転移と
病変を注意深く記録した。

各腫瘍を、バーニヤ付ノギス（精度±０．０ｓｍｍ）で
３日毎ｖｃ２方向について測定した。ａ瘍が若干３規則
７形状″１長服（Ｄｆ・計′直交ｆ″１最大寸法（ａ＋
　ｂ）’を測定し、各腫瘍の直径は式（ａｘｌ））＋４
から計算されるものと考えた。［最初の腫瘍出現臼」は
、腫瘍の直径が５ｉｍまたはそれより太きくなった日と
考えた。測定可能な腫瘍の最初の出現口とその後３日毎
に３０日０（全マウスの少なくとも５０％が生存）まで
、各マウスの腫瘍の生長を比較した。

オピエート投与（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）実験として、ホ
ットプレート（５５°Ｃ，アナルゲシア・メーター、テ
クニラブス）を用いたマウスの試験により、応答潜伏（
例えば足なめ）を測定した。試験の３０分前に、モルヒ
ネ（０，２■、／ｋｇ）　’に注射した。動物の試験は
１回だけ行ない、応答がなければ４５秒後にホットプレ
ートから除いた。０、ＩＮＴＸ、０．４ＮＴｘおよび対
照マウス群の各６匹のマウスを２．４．６．１０および
２４時間目に試験した。

０．１　ｍｇｔ　／　ｋｇ　Ｎ　Ｔ　Ｘ　ｆ　１日４回
注射したマウスも同時に試験した。注射全＜９返したた
め、試験は各゛薬品投与後２−４時間に行なった。

腫瘍発達動物の割合（すなわち腫瘍発症率）は、フィッ
シャー・エグザクト・グロバビリテイー・テストにより
分析した。ＮＢ接種マウス（測定可能な腫瘍を生じなか
った動物を含む）全群の生存期間を、両側マン・ホワイ
トニーのＵテストで分析した。腫瘍出現前の期間、腫瘍
出現後の期間、および腫瘍担持マウスのみの全生存期間
を分散分析で分析した。体重は２フアクタ一分散分析で
比較シた。次いで、ニューマン・ケルス・テストでやこ
れを比較した。すべての分析を、スタッノ・プラス（８
ｔａｔｓ−Ｐｌｕｓ　）統計用パッケージを備えたアッ
プル■プラス（Ａｐｐｌｅ　Ｕ　Ｐｌｕｓ　）コンピュ
ータを用いて行なった。

（結果） 腫瘍細胞接種１６日以内に、対照マウスと４×Ｑ、ＩＮ
ＴＸ群のマウス１００％に測定可能な腫瘍が現れたが、
他方０．ＩＮＴＸ群では腫瘍マウスが全く見られず、０
．４　Ｎ　Ｔ　Ｘ群ではこの時点で５５％（９匹中５匹
）が腫瘍をもっていた。腫瘍細胞接種５７日後、全群中
腫瘍担持マウスは全部死亡したが、０．ＩＮＴＸ群の８
０％（１００匹中８）のマウスは腫瘍発達を示さなかっ
た。この比率は、対照と４ＸＯ０ＩＮＴＸ群の両者に対
して統計的に差があった（ｐ＜０．００１、第６図）。

さらに、Ｑ、　４　Ｎ　Ｔ　Ｘ群中３３％（９匹中３匹
）の動物は、５７７日目でＶＣ腫瘍発達を示さなかった
。この比率は、対照と４ｘＱ、ＩＮＴＸ群に対して有意
義があった（　ｐ＝　０．０２７　、　ｃｏｎｔｉｎｇ
ｅｎｃｙ　ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔテスト）。実験は５
７７日目終了したが、０．４　ＮＴＸ群とＱ、ＩＮＴＸ
群の腫瘍をもたない動物は、さらに２週間観察し、腫瘍
発達を認めなかった。

４ＸＱ、ｌＮ、ＴＸ群の腫瘍担持マウスにおける平均生
存期間および腫瘍出現後生存期間は、それぞれ対照エフ
１７％および２６％短ががった（第８表）。この群はま
た、０．１およびＱ、　ｄ　Ｎ　Ｔ　Ｘ群に較べて平均
全生存期間が顕著に減少していた。しかし、全群におけ
る全生存期間の中央値は類似していた。Ｑ、４　Ｎ　Ｔ
　Ｘ群の平均全生存期間は対照より２４チ顕著に長かっ
たが、腫瘍出現前および後の期間の何れも対照のレベル
と顕著に異ならず、両方とも増加傾向を示した。Ｑ、Ｉ
ＮＴＸ群では２匹の動物しか腫瘍が発達しなかったので
、これらの値の統計的解析は判断が困難であった。両動
物とも、腫瘍出現前の期間は著しく長く、これらのマウ
スは腫瘍細胞接種後３４日および４６日生存した。存命
期待値の範囲は４　ｘ　Ｑ、　Ｉ　Ｎ　Ｔ　Ｘ群で１９
−３８日ｆ６！り、０．４および０４ＮＴＸ群ノソれぞ
れ３６−５７日および３４−４６日と対照的であった。

対照マウスの範囲は２８−４８日てらった。

Ｑ、ＩＮＴＸ群では２匹の動物しか腫瘍を生じなかった
ので、この群は腫瘍寸法の比較の際統計的解析から除外
した。他の群における腫瘍寸法の評価から、最初の腫瘍
出現後６．９．１２および１５日後、０．４および４Ｘ
Ｑ、ＩＮＴＸ群の腫瘍の平均直径が対照より顕著に少な
いことがわかった。

腫瘍出現後１８．２１．２７および３００日目は、４Ｘ
０．ＩＮＴＸ群のマウスの腫瘍の直径は対照動物と同等
またはそれよジ大きがったが、Ｑ、　４　Ｎ　ＴＸ群の
マウスでは腫瘍の直径が小さがった。死亡時では、４ｘ
Ｑ、ＩＮＴＸおよびＱ、　４　Ｎ　Ｔ　Ｘ群ノ腫瘍の寸
法は対照（３５，０±１，２１１１１）と類似していた
。

何れの群でも転移および病変は見られなかつムナルトレ
キソン投与群および対照群の体重は、実験期間を通じて
類似していた。

オピエート投与実験（第７図）から明らかなように、０
．１ＮＴＸ用量は４−６時間続くオピエート・レセプタ
ー遮断をもたらし、他方０．４　Ｎ　Ｔ　Ｘ用量では６
−１００時間続た。Ｑ４ＮＴＸの１日４回注射では、全
２４時間期間続くオピエート・レセプター遮断を起した
。

この実験の結果は、ナルトレキノン溶液量（０゜１ｒｖ
／ｋｇ）の６時間毎投与により腫瘍形成が刺激されるこ
とを示した。この発見は、先の実験での神経芽腫に対す
る１０ダ／ｋｇＮＴＸの効果と密接に近似している。し
かし、ナルトレキノン０１■／に９の１日１回投与は、
正反対の結果（すなわち、腫瘍形成抑制）を示した。同
様に、０゜１■ＭＮＴＸ１日４回注射の合計量である０
、　４　Ｎ　Ｔ　Ｘの１日１回注射も抗腫瘍効果を示し
た。Ｎ’ｌ’Ｘ＠１日１回投与するか反復投与するかの
スケジュールで生ずる２つの最も顕著な差異は、腫瘍発
症と生存期間に関するものでるる。４ｘＱ、ＩＮＴＸ群
では１００％腫瘍発症が見られ、他方０．１および０．
４Ｎ″Ｉ′ｘ群では２０−３３％腫瘍発症が見られた。

また、４Ｘ０．ＩＮＴＸ群は平均全生存期間が対照ｊ、
Ｑ１９％減少していたが、他方０．１および０．４ＮＴ
Ｘ群では腫瘍担持動物で１０−２４％増加していた。

実施例６ （動物） 成熟した雄および雌のスプラーグ・ダウリー系ラット（
チャールズ・リバー・ラボラトリ−、マサチュセツツ、
ウイルミントン〕ヲ、制御した実験条件下、水とアゲウ
ェイ・ラブ・チョウを自由にとらせて飼育した。動物を
交尾させ、生まれてから２４時間以内（０日目）に全部
の子を交差養育（ｃｒｏｓｓ−ｆｏｓｔｅｒ　）させた
。母親１匹当り同腹の子８匹を選別し、雌雄同数とした
。１日目から、ナルｉレキソンまたは同容量の無菌水（
対照）を離乳（２１１日目するまで毎日皮下注射した。

ナルトレキノン溶液は、毎週ナルトレキノン（エンド・
ラボラトリーズ、ニューヨーク、ガーデンシティ）を無
菌水に溶かして製造した。用量は塩として示した。ラッ
トの子は２日毎に秤量し、適宜用量を調整した。

（用量一応答実験） ラット７群（１群５−１４匹）をつくり、ナルトレキノ
ン０．１．１．１０．２０．５０もしくは１００ダ／ｋ
ｇまたは無菌水を毎日皮下注射した。

２１日０に、２−３匹／同腹子をランダムに選択し、秤
量し、１０％中性緩衝ホルマリンを心臓潅流して殺した
。脳を摘出し、嗅球を切除し、秤量前に第４脳室の閂を
横断して切断した。

（オピエート攻撃実験） ナルトレキノンのオピエート・レセプター遮断効果を測
定するために・ナルトレキノンを投与した２１日令の動
物について、モルヒネ注射後の痛覚応答を評価した。動
物３０匹からなる５群をつくった。用量一応答実験Ｖζ
用いたラットの同腹子に、ナルトレキノン１．１０．２
０もしくは５０ｍ９　／　ｋｇまたは無菌水を注射し、
ホットプレート（５５℃、アナルゲンア・メーター、テ
クニラプス）上で応答（例えば足なめ）潜伏試験を行な
う３０分前に、ランダムに選択してモルヒネ（０，２〜
／＃）１−注射した。動物は１回だけ試、いし、応答が
見られない場合には４５秒後にホットプレートから除い
た。ナルトレキノン注射４．６．１２またけ２４時間後
に、各群６匹のラット全試験した。

（連続対間欠処理用法） ナルトレキノン９■／ｋｌｋ１日目から毎日１回注射し
たとき、およびナルトレキノン３　”？　／　ｌｃｇ　
（ｉ−毎日３回注射したときの、身体および脳に及ばず
効果を評価した。対照ラットには無菌水を注射した。各
処理群として、雌雄同数の動物８ないし１４匹を用いた
。２１日令で、動物を秤量し、心臓濯１流で殺し、用量
一応答実験の項に記載の方法で脳重量を調べた。

（統計的分析） 用量一応答実験および連続対間欠処理用法実験　：の身
体および脳重量を、各実験毎に別個に分散分析を用いて
分析した。次いで、ニューマン・ケルス・テストで比較
を行なった。さらに、ホットプレート潜伏を各時点で分
散分析およびニューマン・ケルス・テストヲ用いて分析
した。すべての分析を、スタッノ・プラス統計用パッケ
ージを備えた′アップル■プラスコンピュータを用いて
行なった。

（結果） ナルトレキノン０．１ないし５０〜／ｋｇの毎日注射は
、離乳前期間において幼獣の生存性に全く効果を示さな
かった。しかし、ナルトレキノン１００ｍ９／ｋＦｌの
毎日注射では死亡率４０％の結果が出た。興味るること
には、これら全ての死亡は第１週に記録され、全ての同
腹子で見られた。

体重に対するナルトレキノンの効果（第８図）は、明ら
かに用量によって変る。ナルトレキノン０．１．１′！
！たけ１０〜／に９を投与した動物は、２１日令の対照
動物より１１．１ないし１３．４％体重が少なく、他方
ナルトレキノン２０，５０または１００■／ｋｇを投与
した動物は、対照動物より１５．８ないし２１．５％多
かった。ナルトレキノン０゜１．１および１０ｍ９１ｋ
ｇ群並びにナルトレキノン２０．５０およびｉｏｏ〜／
に９群の比較では、何れの組でも群間に差異がないこと
がわかった。

脳重量に対するナルトレキノンの効果もまた、用量によ
って変る（第８図）。ナルトレキノン０゜１および１ダ
／ｋｇ群は、対照動物より顕著に低い（４，６−５，３
％　）脳をもっていた。ナルトレキノン１０ｍ９／に９
群の脳重量も対照より低かったが、差は統計的有意では
なかった。ナルトレキノン２０．５０および１００■／
に９群の動物は、対照よシ脳重量が６．０−１２．６％
増加していた。

ナルトレキノンの顕著な２相性効果がオピエート・レセ
プターの遮断に関係しているか否かを調べるために、ナ
ルトレキノン１．１０または５０ｒｎｇ／ｋｆＩヲ投与
した２１日令ラットに、モルヒネを投与した。その結果
（第９図）は、ナルトレキノン１または１０ｍ９７ｋＦ
ｉの用量では、モルヒネの抗痛覚作用がそれぞれ４−６
時間および６−１２時間遮断されるにすぎないことを示
した。ナルトレキノン２０および５０ＦＩｌ＆／幻の用
量では、全２４時間期間続くオピエート・レセプター遮
断を示した。

さらに身体および脳の発達がナルトレキノンの（オピエ
ート・レセプター遮断）薬理作用に関係しているか否か
、およびナルトレキノンの低用量および高用量がレセプ
ターの総数の違いの作用による生長効果をもたらすか否
かを調べるために、別の実験用セラトラつくった。生長
測定と前記痛覚応答の調査から、オピエート・レセプタ
ー遮断が２４時時間−たナルトレキノン３　ｍ９７に９
１　日３回投与ラットは、体重および脳重量がそれぞれ
対照よ！＋　３１．１％および１０．２％増加したこと
がわかった（第１０図）。しかし、オピエート・レセプ
ター遮断が６−１２時間／日でるるナルトレキノン９ｍ
９７に９１日１回注射では、体重が５．６％減少し脳重
量は統計的変化がなかった・これらの結果ハ、先にナル
トレキフシ１０ｍ９フ で得られた結果に類似している。

用量一応答実験で用いたナルトレキノン用量とそのオピ
エート・レセプター遮断効果の関係は、オピエート投与
実験で見られた。１　０　ｍ９／’に９またはそれ以下
の用量ではオピエート・レセプターを１２時間以下の間
遮断し、他方２０−１　００■／ｋｇではオピエート・
レセプターを２４時間遮断した。生長応答のデータをま
とめて考えると、一時的オピエート・レセプター遮断は
生長抑制を伴ない、他方全オピエート・レセプター遮断
は生長刺激を伴なうことがわかる。この関係が暗合以上
のものであることは、低用量のナルトレキソシを１日１
回投与すると（一時的遮断を起し）生長抑制をもたらす
が、低用量を毎日反復投与すると（全レセプター遮断を
起し）生長刺激をもたらす実験に示されている。この事
実は、薬剤用量ではなく、オピエート・レセプター遮断
こそが、生長調整の重要な要因であることを明らかに示
している。

第１表 ナルトレキノンまたは無菌水を投与した２１０令ラツト
の器官重量 器官重量は、雌雄同数の１２−１８匹／群における平均
値（り）士平均値の標準誤差（ＳＥＭ）を示す。

データは分散分析した。１１はｐ　＜　０．０　５、＊
傘はＰく０、０１を示す。ＮＴＸ：ナルトレキノン（以
下向）。

第２表 離乳前のラットにおける身体的特徴および自発運動行動
（歩行）の出現に対するナルトレキノンの効果 数値は、全動物の日令中央値（すなわち対照および実験
群全ラットの５０％が陽性を示した日令）における各処
理群（Ｎ＝少なくともラット１０匹／群）の陽性応答比
率を示す。傘はｐ＜０．０５で対照と有意差あり。括弧
内の数字は群内ラットに始めて陽性応答または特徴が現
われた日と群内動物の１００％が陽性応答を示した日を
含む範囲を表わす。

第３表 ＮＢを皮肉注射したマウスの生存期間に対するナルトレ
キノンの効果 ５２０ＹＮＢ１０６皮内接種２日後から種々の濃度のナ
ルトレキノンを毎日注射したマウスの生存期間（８）。

注射は死亡まで継続。対照は無菌水を毎日投与した。ａ
は各群中腫瘍マウスの割合を示−９−ａｂはカイ２乗テ
ストによりｐ＜０．０１で対照と有意差あり、Ｃは分散
分析によりｐ＜０．０１で対照と有意差ありを示す。腫
瘍マウスのみの生存期間を分析した。ｄは死亡日に記録
した。

第　４　表 ５２０Ｙ神経芽種１０６を接種した成熟マウスにおける
転移の存在 ＬｉｆＬｌｆ＃１ｍ転ｆＪＪ’ｙ″ｘｉｊ見１Ｂｔｂ？
、Ｊ）Ｆ、　転。

移全数は各群中のマウス数を越えることがある。　１第
５表 出生時から食塩水またはナルトレキノン５０ｍ？／に７
で処理した２１日令ラットの身体、脳および小脳の測定 数値は、雌雄同数の動物２１−３０１＆群の平均値上標
準誤差を示す。ナルトレキラン処理群の各値はｐ＜０．
０１で対照と差があった（分散分析とニューマン・ケル
ス・テスト）。

第６表 出生時から食塩水またはナルトレキノン５０■／に７で
処理した２１日令ラットの体知覚皮質および小脳の形態
学的検査 数値は、動物１２匹／群（雌雄同数）の２切片／脳の平
均値上標準誤差を示す。体知覚皮質の冠状切片（８ｕｍ
）および小脳の来状縫合中部切片をヘマトキシリンおよ
びエオシンで洗色し、面積をトレースしアップルグラフ
ィックスタブレットおよびアップル■コンピューターで
洗色した。大脳幅は、中央線に垂直で皮質の最大幅部分
に延ひる線に沿う距離として測定した。各半球の大脳面
積は、皮質第■層の背側末端と前交連腹側領域を含む。

皮質幅は、脳梁第■層背側表面から垂直１回の深さとし
て測定した。測定は、脳梁の最頭頂部から始め、脳幅線
に至るまでトレーシング上で８調毎に側方に進んだ。測
定は各脳の両半球について行なったが、両者に差がない
のでデータを合わせた。傘はｐ＜０．０１、十はｐ＜０
．０５を示す。

第７表 出生時から食塩水またはナルトレキノン５０■／に７で
処理した２１日令ラットの小脳錐体葉切片の細胞含量 鑑別細胞計数は、ニコン・ビオフォトを用い、６３０倍
で、接眼グリッドにより行なった。全細胞を錐体から計
数し、総細胞数は対応領域の測定値に細胞濃度を乗じて
計算した。分子髄層では、全神経膠細胞およびニューロ
ン細胞を計数し、内皮細胞は除いた。明確な核小体を有
するプルキニ工細胞のみを計数した。動物１２匹／群（
雌雄同数）からの１小脳当り少なくとも２切片について
計数を行なった。数値は、細胞数平均値上標準誤差を示
す。＊はｐ＜０．０１、士はｐ＜０．０５を示す。

第８表 ｓ　２０　ｙＮＢ　ｔ０６を皮下接種し２日後から種々
の濃度のナルトレキノンを注射したマウスの生存期間（
日） 注射は死亡するまで続けた。対照には無菌水を毎日注射
した。ａは各群中腫瘍マウスの割合を示す。ｂはｐ＜０
．０５で対照および４Ｘ０．ＩＮＴＸ群と有意差あり、
ＣはＡＮＯＶＡを用いｐ＜０．０５で対照と有意差あり
を示す。

第９表 ナルトレキノン１ｍ９７に９投与ラツトと体重を釣合わ
せた対照の脳重量 数値は、少なくともラット１０匹／群の平均値±ＳＤを
示す。＊はｐ＜０．０１で対照重量と有意差ありを示す
。データは分散分析により分析した。

以上、本発明を好ましい実施態様について説明したが、
この発明の目的の範囲内で変更をなし得ることは当業者
にとって明らかである。

【図面の簡単な説明】

第１図は、離乳前のラットに種々の濃度のナルトレキノ
ンを毎日注射したときの体重に及ぼす効果を示すグラフ
である。体重はダラムで示し、○は５０”ｌＦ／Ｋｙ投
与群、口は１ｍｆｌ／に９投与群、・は無菌水投与群を
示す。同数の雄および雌の幼動物少なくとも２４−６０
匹／群の体重を毎日測定した。データは分散分析し、雫
はｐ＜０．０５、”はｐ＜０．０１を示す。 第２図は、５２０Ｙ神経芽細胞腫を皮肉接種したマウス
において、種々の濃度のナルトレキノンを毎日注射した
ときの生存期間（腫瘍細胞接種後の日数）に及ぼす効果
を示すグラフである。・は０．１■／即投与群、口はｌ
Ｏｍグ／ＫＳＩ投与群、×は無菌水投与群を示し、デー
タはマン・ホワイトニーのＵテストで分析した。０．１
　Ｍ？投与群はｐ　＜　０゜００２であった。 第３図は、５２０Ｙ神経芽細胞腫１０６を皮下接腫した
マウスにおいて、種々の濃度のナルトレキノン（エンド
、ラボラトリーズ）を毎日注射したときの生存期間（腫
瘍細胞接種後の日数）に及ぼす効果を示すグラフである
。５２０Ｙ細胞は、Ａ／ＪａｘマウスＣ１３００神経芽
細胞からクローンしたもので、エム・ニーしンベルク（
ナショナル・インステイテユート・オブ・ヘルス、メリ
ーランド）から入手した。腫瘍細胞は右肩背面に注入し
た。○は０．１■／即投与群、・はＩＮｉ／ＫＩｉ投与
群、−は１０ｍｇ／に９投与群、×は無菌水投与群を示
す。データはマン・ホワイトニーのＵテストで分析した
。○はｐ＜０．００２、■はｐ＜０．０２であった。 第４図は、腫瘍をもつマウスに種々の濃度のナルトレキ
ンン処理を与えたときの腫瘍寸法に及ぼす効果を示すグ
ラフである。○は０．１■／ＫＳＩ投与群、＠ハｌ’ｌ
１９／Ｋｇ投与群、■は１０Ｒｇ／に９投与群、×は無
菌水投与群を示す。各腫瘍を、バーニヤ付ノギス（精度
±０．０５＋ａ）で測り、直交方向の寸法（ａ、ｂ）を
記録し、（ａ＋ｂ）１／２として腫瘍寸法を計算した。 測定可能な腫瘍の出現日から始めて３日毎に腫瘍出現２
４日目まで各マウスの腫瘍を測定し分散分析した。ニュ
ーマン・ケルス法で比較を行なった。対照との差が有意
なものを＊傘で示す。０日は、平均腫瘍寸法が５ｍの時
を、２４日は全腫瘍マウスの少なくとも５０％が生存し
ている時を示す。 第５図は、マウスを種々の濃度のナルトレキノンで処理
した後、モルヒネを投与しホットプレート（５５℃、ア
ナルゲシア・メタ−・チクニラボス）試験したときの応
答（例えば足なめ）潜伏の差を示すグラフである。モル
ヒネ（０，２Ｔｎ９７に９　）は、試験の３０分前に注
射した。試験は１回だけ行ない、応答がなければ４５秒
後にホットプレートから除いた。各群のマウス６匹に、
ナルトレキノンを注射し、毎日の注射後３０分および２
．４．６．１２．２４時間に試験した。○は０．１■／
に９投与群、＠　ハ１　’Ｑ／に９投与群、閣は１０ｍ
１？／に９投与群、×は対照群を示す。潜伏時間を分散
分析し、ニューマン・ケルス法で比較シタ。傘（ｐ＜０
．０５）は対照群と有意差があることを示す。 第６図は、５２０Ｙ神経芽細胞腫１ｏ６細胞を皮下接種
したマウスにおいて、種々の濃度のチルトレキノンで処
理したときの生存期間（腫瘍細胞液　１種後の日数）を
示すグラフである。口は０．１η／に９１８１回投与群
、Ｏｉｌ！　０．４η／Ｋｓ＋　ｔ　日１回投与群、・
は０．１ｍｇ／ＫＳ’１日４回投与群、★は無菌水投与
群を示す。データはマン・ホワイトニーのＵテストで分
析した。口はｐ＜０．００Ｌ○はＰ〈０．０３であった
。 第７図は、マウスを種々の用量のナルトレキノンで処理
した後、モルヒネを投与しホットプレート試験したとき
の応答潜伏の差を示すグラフである。・は０．１ｒＱ／
〜１日１回投与群、ムはＯ１４〜１日１回投与群、■は
０．１〜／に９１８４回投与群、○は無菌水投与（対照
）群を示す。試験の３０分前に全動物にモルヒネ（０，
２ｍｆｌ　／Ｘ９　）を注射した。 ＊＊は対照群と有意差（Ｐ＜０．０１）があることを示
す。 第８図は、離乳前のラットに種々の用量でナルトレキモ
ノ処理をしたときの体重および脳重量の比較を示す棒グ
ラフである。ラットは２１日令であり、ナルトレキノン
の注射は毎日性なった。体重のデータは１６−３４匹／
群、脳重量のデータは１０−６６匹／群の値を示す。デ
ータは分散分、析し、対照に対する％で示した。１１（
Ｐ＜０．０５）および−（ｐ＜０．０１　）は対照群と
有意差があることを示す。 第９図は、幼若ラットを種々の用量のナルトレキノンで
処理した後、モルヒネを投与しホットプレート試験した
ときの応答潜伏の差を示すグラフである。ラットは２１
日令であり、ナルトキノンの投与は１日１回行なった。 口は１ｍ９／ＫＳＩ投与群、○は１０■／Ｋｔｉ投与群
、ムは２０〜／に９投与群、−は５０　ｒｎＷ　／　Ｑ
’投与群、・は無菌水投与（対照）群を示す。日傘は対
照群と有意差（ｐ＜０．ＯＬ）があることを示す。 第１θ図は、幼若ラツＩｎと種々の用量でナルトレキモ
ノ処理をしたときの体重および脳重量の比較を示す棒グ
ラフである。ラットは２１日令であり、ナルトロキノン
の投与は１日１回９Ｔ”９／に？または１日３回３〜／
Ｋｙ行なった。データは分散分析し、対照に対する％で
示した。”　（ｐ＜ｏ、ｏ　５）オヨびｍ−（ｐ＜０．
０１　）は対照群と有意差があることを示す。 −！　１面０浄書（内容に衣更′−生存％Φ ″″ｒＩＢ蛾勇Ｂ、　（ｍｍ） ２４６１０　２４ ＦＩＧ・７　期　間（時間） １ ９　対照％ ＦＩＧ、９　期間（８８間） ヰ ｌＸ９３Ｘ３　１Ｘ９３Ｘ３ ＦＩＧ、ＩＯ用量（ｍｇ／ｋｇ） 手続補正書動式） ％式％ ２、発明の名称 オピオイド拮抗体の生長調整関連用途 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 ４０５番 名称　リサーチ・コーポレイション ４、代理人

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）オピオイド拮抗体少なくとも１種を含む剤である
   ことを特徴とする、少な（とも１つのオピオイド・レセ
   プターサイトを有する生活生命体の生長調整剤。 （２）　オピオイド拮抗体がナロキソン、ナルトレキ−
   ンン、それらの類似体、誘導体、代謝体またはそれらの
   混合物である、特許請求の範囲第１項記載の剤。 （３）　生命体が細胞、単細胞および多細胞植物および
   動物である、特許請求の範囲第１または２項記載の剤。 （４）多細胞動物がを推動物および無を推動物である、
   特許請求の範囲第３項記載の剤。 （５）を推動物がひとである、特許請求の範囲第４項記
   載の剤。 （６）　オピオイド・レセプターサイトの連続的または
   一時的遮断を起すに充分な量のオピオイド拮抗体少なく
   とも１種を含有する組成物であることを特徴とする、オ
   ピオイド・レセプターサイト少なくとも１種を有する生
   活生命体の生長調整用医薬組成物。 （７）オピオイド拮抗体がナロキソン、ナルトレキソン
   、それらの類似体、誘導体、代謝体またはそれらの混合
   物である、特許請求の範囲第６項記載の組成物。 （８）生命体が細胞、単細胞および多細胞植物お勺よび
   動物である、特許請求の範囲第６または７項記載の組成
   物。 （９）多細胞動物がを推動物および無を推動物である、
   特許請求の範囲第８項記載の組成物。 （１α　約１０−３ないし約１０　’Ｍ濃度の量でオピ
   オイド拮抗体を特徴する特許請求の範囲第６ないし９項
   の倒れか１項記載の組成物。 ＯＤ　少な（とも約１０ｒ’Ｑ／に９なイＬ　２０　ｆ
   ｆｌ？／に！ｉ’の量でオピオイド拮抗体を特徴する特
   許請求の範囲第６ないし９項の何れか１項記載の組成物
   。 （１２）　１日当り少なくとも約１２時間の期間、オピ
   オイド・レセプターサイトの連続的遮断を起し得る量の
   オピオイド拮抗体を特徴する特許請求の範囲第６ないし
   ９項の何れか１項記載の組成飢０３１日当り２ないし１
   ２時間オピオイド・レセプターサイトを遮断し得る量の
   拮抗体を特徴する特許請求の範囲第６ないし９項の何れ
   か１項記載の組成物。