JPH0564143B2 - - Google Patents
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- JPH0564143B2 JPH0564143B2 JP59125895A JP12589584A JPH0564143B2 JP H0564143 B2 JPH0564143 B2 JP H0564143B2 JP 59125895 A JP59125895 A JP 59125895A JP 12589584 A JP12589584 A JP 12589584A JP H0564143 B2 JPH0564143 B2 JP H0564143B2
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- Japan
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- oxadiazole
- general formula
- lower alkyl
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- Prior art date
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な１，２，４−オキサジアゾール
誘導体に関する。
誘導体に関する。
さらに詳しくは、本発明は一般式（）
〔式中、Ｒ−Ｘ−はフエニル基、ベンゾイル基
またはイソブチル基を、Ｙは水素原子またはハロ
ゲン原子を、Ｔはメチルメチレン基を、Ｕは水素
原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級
アルコキシカルボニル−低級アルキル基、カルボ
キシ−低級アルキル基、アルカノイル基またはア
リール−低級アルキル基を、Ｚは−Ｏ−，−Ｓ−，
−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（O2）−を意味する〕 で表わされる３，５−ジ置換１，２，４−オキサ
ジアゾール誘導体に関するものである。
またはイソブチル基を、Ｙは水素原子またはハロ
ゲン原子を、Ｔはメチルメチレン基を、Ｕは水素
原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級
アルコキシカルボニル−低級アルキル基、カルボ
キシ−低級アルキル基、アルカノイル基またはア
リール−低級アルキル基を、Ｚは−Ｏ−，−Ｓ−，
−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（O2）−を意味する〕 で表わされる３，５−ジ置換１，２，４−オキサ
ジアゾール誘導体に関するものである。
上記一般式（）において、。アルキルおよび
アルケニルという表現は、直鎖状および分岐状の
炭素鎖を含み、低級アルキル基としては、例えば
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキ
シル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの炭素数
が１〜８のアルキル基があげられる。低級アルケ
ニル基としては、例えばビニル、アリル、１−プ
ロペニル、イソプロペニル、２−メチルプロペニ
ル、２−ブテニル、プレニル（３，３−ジメチル
アリル）などの炭素数が２〜６のアルケニル基が
あげられ、低級アルコキシ基としては、例えばメ
トキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポ
キシおよびｎ−ブトキシなどの炭素数１〜６のア
ルコキシ基があげられる。本発明でいうハロゲン
原子には、フツ素、塩素、臭素およびヨウ素が含
まれる。アルカノイルという表現は、炭素数１〜
８のアルカン酸のヒドロキシル基を除去すること
により生成される基を意味し、ヒドロキシ基、カ
ルボキシ基などを含んでいてもよい。例えばアセ
チル、プロピオニル、２−メチルプロピオニル、
ピバロイル、ヒドロキシアセチルおよび３−カル
ボキシプオニルなどがあげられる。本発明のアリ
ール基は、置換もしくは無置換のフエニル基であ
り、置換基としてはハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基および／またはトリフルオ
ロメチル基などがあげられる。したがつてアリー
ル基としては例えば２−クロロフエニル、３−ク
ロロフエニル、４−クロロフエニル、２−フルオ
ロフエニル、４−フルオロフエニル、２，４−ジ
クロロフエニル、２，６−ジクロロフエニル、
２，４−ジフルオロフエニル、２，３−ジメチル
フエニル、３，４−ジメトキシフエニルおよび３
−トリフルオロメチルフエニルなどが含まれる。
アルケニルという表現は、直鎖状および分岐状の
炭素鎖を含み、低級アルキル基としては、例えば
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキ
シル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの炭素数
が１〜８のアルキル基があげられる。低級アルケ
ニル基としては、例えばビニル、アリル、１−プ
ロペニル、イソプロペニル、２−メチルプロペニ
ル、２−ブテニル、プレニル（３，３−ジメチル
アリル）などの炭素数が２〜６のアルケニル基が
あげられ、低級アルコキシ基としては、例えばメ
トキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポ
キシおよびｎ−ブトキシなどの炭素数１〜６のア
ルコキシ基があげられる。本発明でいうハロゲン
原子には、フツ素、塩素、臭素およびヨウ素が含
まれる。アルカノイルという表現は、炭素数１〜
８のアルカン酸のヒドロキシル基を除去すること
により生成される基を意味し、ヒドロキシ基、カ
ルボキシ基などを含んでいてもよい。例えばアセ
チル、プロピオニル、２−メチルプロピオニル、
ピバロイル、ヒドロキシアセチルおよび３−カル
ボキシプオニルなどがあげられる。本発明のアリ
ール基は、置換もしくは無置換のフエニル基であ
り、置換基としてはハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基および／またはトリフルオ
ロメチル基などがあげられる。したがつてアリー
ル基としては例えば２−クロロフエニル、３−ク
ロロフエニル、４−クロロフエニル、２−フルオ
ロフエニル、４−フルオロフエニル、２，４−ジ
クロロフエニル、２，６−ジクロロフエニル、
２，４−ジフルオロフエニル、２，３−ジメチル
フエニル、３，４−ジメトキシフエニルおよび３
−トリフルオロメチルフエニルなどが含まれる。
本発明の前記一般式（）で表わされる１，
２，４−オキサジアゾール誘導体は、強い抗炎症
作用を有し、かつ消化管障害等の副作用が極めて
弱く低毒性であるため、哺乳動物の炎症性疾患、
例えば慢性関節リウマチ、変形性関節炎、腰痛症
などへの適応が期待される有用な化合物である。
従来、一般式（） 〔式中、Ｒ，Ｘ，ＹおよびＴは前記と同じ意味
を有する。〕 で表わされるカルボン酸誘導体には、例えば一般
名でイブプロフエン、フルルビプロフエン、ケト
プロフエン、ジクロフエナク、フエンブフエンな
どと称されるような既知の非ステロイド性抗炎症
剤が含まれており、これらは現在、臨床上広く使
用されている。しかし、これら既存の酸性抗炎症
剤は、消化管障害を始めとする少なからぬ副作用
を発現することがよく知られている。
２，４−オキサジアゾール誘導体は、強い抗炎症
作用を有し、かつ消化管障害等の副作用が極めて
弱く低毒性であるため、哺乳動物の炎症性疾患、
例えば慢性関節リウマチ、変形性関節炎、腰痛症
などへの適応が期待される有用な化合物である。
従来、一般式（） 〔式中、Ｒ，Ｘ，ＹおよびＴは前記と同じ意味
を有する。〕 で表わされるカルボン酸誘導体には、例えば一般
名でイブプロフエン、フルルビプロフエン、ケト
プロフエン、ジクロフエナク、フエンブフエンな
どと称されるような既知の非ステロイド性抗炎症
剤が含まれており、これらは現在、臨床上広く使
用されている。しかし、これら既存の酸性抗炎症
剤は、消化管障害を始めとする少なからぬ副作用
を発現することがよく知られている。
驚くべきことに、本発明の１，２，４−オキサ
ジアゾール誘導体は、上記の酸性抗炎症剤に匹敵
する抗炎症作用を示すにもかかわらず、消化管障
害作用は極めて弱く、治療係数の高い優れた化合
物であることが見い出された。例えば、フルルビ
プロフエン（２−（２−フルオロ−４−ビフエニ
リル）プロピオン酸）と本発明の化合物である５
−（３−フルオロ−４−フエニル−α−メチルベ
ンジル）−３−エチルスルホニル−１，２，４−
オキサジアゾールとを比較すると、ラツトアジユ
バント関節炎治療試験において、最小有効投与量
（経口）はいずれも0.5mg／Kgであり、ラツトにお
ける小腸潰瘍発生作用（経口）は、フルルビプロ
フエンの５mg／Kg投与と上記本発明化合物の50
mg／Kg投与が同等の結果を示した。即ち、治療係
数で比較すると、フルルビプロフエンが10である
に対して本発明化合物は100であり、本発明化合
物は極めて安全性の高い抗炎症剤であることが判
明した。
ジアゾール誘導体は、上記の酸性抗炎症剤に匹敵
する抗炎症作用を示すにもかかわらず、消化管障
害作用は極めて弱く、治療係数の高い優れた化合
物であることが見い出された。例えば、フルルビ
プロフエン（２−（２−フルオロ−４−ビフエニ
リル）プロピオン酸）と本発明の化合物である５
−（３−フルオロ−４−フエニル−α−メチルベ
ンジル）−３−エチルスルホニル−１，２，４−
オキサジアゾールとを比較すると、ラツトアジユ
バント関節炎治療試験において、最小有効投与量
（経口）はいずれも0.5mg／Kgであり、ラツトにお
ける小腸潰瘍発生作用（経口）は、フルルビプロ
フエンの５mg／Kg投与と上記本発明化合物の50
mg／Kg投与が同等の結果を示した。即ち、治療係
数で比較すると、フルルビプロフエンが10である
に対して本発明化合物は100であり、本発明化合
物は極めて安全性の高い抗炎症剤であることが判
明した。
本発明の化合物は、人を含む哺乳動物の炎症性
疾患を治療する目的で、経口的または非経口的に
投与することができる。経口投与のための剤型と
しては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒
剤、シロツプ剤、トローチ剤等があげられる。非
経口投与のための剤型としては、坐剤、軟膏、ク
リーム、ゼリー、溶液、懸濁液、貼付剤、注射剤
等が用いられる。本発明の化合物を有効成分とし
て含有する上記医薬組成物は、公知の製剤技術に
よつて調製することができる。本発明化合物は、
通常成人に対して１日量30〜1500mgを投与するの
が好ましいが、症状あるあいは投与方法により適
宜増減して使用される。
疾患を治療する目的で、経口的または非経口的に
投与することができる。経口投与のための剤型と
しては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒
剤、シロツプ剤、トローチ剤等があげられる。非
経口投与のための剤型としては、坐剤、軟膏、ク
リーム、ゼリー、溶液、懸濁液、貼付剤、注射剤
等が用いられる。本発明の化合物を有効成分とし
て含有する上記医薬組成物は、公知の製剤技術に
よつて調製することができる。本発明化合物は、
通常成人に対して１日量30〜1500mgを投与するの
が好ましいが、症状あるあいは投与方法により適
宜増減して使用される。
本発明の目的化合物である前記一般式（）の
新規な１，２，４−オキサジアゾール誘導体は、
公知文献（例えば、Ｂ，W.Nash et al.，J.
Chem.Soc.（Ｃ），1969，2794）に記載の方法に従
つて製造することができる。即ち、本発明の目的
化合物を製造するには、 (a) 一般式（） 〔式中、Ｒ，Ｘ，ＹおよびＴは前記と同じ意味
を有する。〕 で表わされるアシルイソチオシアナート誘導体
と、一般式（） U2−Z1−Ｈ （） 〔式中、U2は低級アルキル基、低級アルケニ
ル基、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル
基、カルボキシ−低級アルキル基またはアリール
−低級アルキル基を、Z1は酸素原子またはイオウ
原子を意味する。〕 で表わされるアルコールまたはチオール誘導体と
を反応させて、一般式（） 〔式中、Ｒ，Ｘ，Ｙ，Ｔ，U2およびZ1は前記
と同じ意味を有する。〕 で表わされるＮ−アシルチオカルバメート誘導体
を得、次いでこのものと、一般式（） U1−OH （） 〔式中、U1は低級アルキル基、低級アルケケ
ニル基、低級アルコキシカルボニル−低級アルキ
ル基、カルボキシ−低級アルキル基またはアリー
ル−低級アルキル基を意味する。〕 で表わさめるアルコールの反応性誘導体とを反応
させて、一般式（） 〔式中、Ｒ，Ｘ，Ｙ，Ｔ，U1，U2およびZ1は
前記と同じ意味を有する。〕 で表わされるアシルイミノチエカルボネート誘導
体とした後、更に、このものとヒドロキシルアミ
ンとを反応させることによつて、一般式（ａ） 〔式中、Ｒ，Ｘ，Ｙ，Ｔ，U2およびZ1は前記
と同じ意味を有する。〕および一般式（ｂ） 〔式中、Ｒ，Ｘ，Ｙ，Ｔ，およびU1は前記の
同じ意味を有する。〕 で表わされる１，２，４−オキサジアゾール誘導
体を得る（ただし、化合物（ｂ）は、Z1がイオ
ウ原子の場合にみの得られる。）か、 (b) 一般式（ｃ） 〔式中、Ｒ，Ｘ，ＹおよびＴは前記と同じ意味
を有する。〕 で表わされる３−メトキシ−オキサジアゾール誘
導体に、一般式（） R1SNa （） 〔式中、R1は低級アルキル基またアリール−
低級アルキル基を意味する。〕 で表わされるナトリウムチオアルコサイドを作用
させることによつて、一般式（ｄ） 〔式中、Ｒ，Ｘ，ＹおよびＴは前記と同じ意味
を有する。〕 で表わされる３−ビドロキシ−１，２，４−オキ
サジアゾール誘導体を得、必要ならば、これをさ
らに一般式（） U3−OH （） 〔式中、U3は低級アルキル基、低級アルケニ
ル基、低級アルコキシカルボニル−低級イルキル
基、カルボキシ−低級アルキル基、アルカノイル
基またはアリール−低級アルキル基を意味する。〕 で表わされるアルコールまたはカルボン酸の反応
性誘導体と反応させることによつて、一般式（
ｅ） 〔式中、Ｒ，Ｘ，Ｙ，ＴおよびU3は前記と同
じ意味を有する。〕 で表わされる１，２，４−オキサジアゾール誘導
体を得るか、あるいは (c) 一般式（ｂ） 〔式中、Ｒ，Ｘ，Ｙ，ＴおよびU1は前記と同
じ意味を有する。〕 で表わされる１，２，４−オキサジアゾール誘導
体を酸化剤と作用させることによつて、一般式
（ｆ） 〔式中、Ｒ，Ｘ，Ｙ，ＴおよびU1は前記と同
じ意味を有する。〕および／または一般式（ｇ） 〔式中、Ｒ，Ｘ，Ｙ，Ｔ，およびU1は前記と
同じ意味を有する。〕 で表わされる１，２，４−オキサジアゾール誘導
体を得、必要ならば、上記一般式（ｇ）の化合
物をアルカリと作用させることによつて、前記一
般式（ｄ）の３−ヒドロキシ−１，２，４−オ
キサジアゾール誘導体を得る方法などを実施する
ことができる。
新規な１，２，４−オキサジアゾール誘導体は、
公知文献（例えば、Ｂ，W.Nash et al.，J.
Chem.Soc.（Ｃ），1969，2794）に記載の方法に従
つて製造することができる。即ち、本発明の目的
化合物を製造するには、 (a) 一般式（） 〔式中、Ｒ，Ｘ，ＹおよびＴは前記と同じ意味
を有する。〕 で表わされるアシルイソチオシアナート誘導体
と、一般式（） U2−Z1−Ｈ （） 〔式中、U2は低級アルキル基、低級アルケニ
ル基、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル
基、カルボキシ−低級アルキル基またはアリール
−低級アルキル基を、Z1は酸素原子またはイオウ
原子を意味する。〕 で表わされるアルコールまたはチオール誘導体と
を反応させて、一般式（） 〔式中、Ｒ，Ｘ，Ｙ，Ｔ，U2およびZ1は前記
と同じ意味を有する。〕 で表わされるＮ−アシルチオカルバメート誘導体
を得、次いでこのものと、一般式（） U1−OH （） 〔式中、U1は低級アルキル基、低級アルケケ
ニル基、低級アルコキシカルボニル−低級アルキ
ル基、カルボキシ−低級アルキル基またはアリー
ル−低級アルキル基を意味する。〕 で表わさめるアルコールの反応性誘導体とを反応
させて、一般式（） 〔式中、Ｒ，Ｘ，Ｙ，Ｔ，U1，U2およびZ1は
前記と同じ意味を有する。〕 で表わされるアシルイミノチエカルボネート誘導
体とした後、更に、このものとヒドロキシルアミ
ンとを反応させることによつて、一般式（ａ） 〔式中、Ｒ，Ｘ，Ｙ，Ｔ，U2およびZ1は前記
と同じ意味を有する。〕および一般式（ｂ） 〔式中、Ｒ，Ｘ，Ｙ，Ｔ，およびU1は前記の
同じ意味を有する。〕 で表わされる１，２，４−オキサジアゾール誘導
体を得る（ただし、化合物（ｂ）は、Z1がイオ
ウ原子の場合にみの得られる。）か、 (b) 一般式（ｃ） 〔式中、Ｒ，Ｘ，ＹおよびＴは前記と同じ意味
を有する。〕 で表わされる３−メトキシ−オキサジアゾール誘
導体に、一般式（） R1SNa （） 〔式中、R1は低級アルキル基またアリール−
低級アルキル基を意味する。〕 で表わされるナトリウムチオアルコサイドを作用
させることによつて、一般式（ｄ） 〔式中、Ｒ，Ｘ，ＹおよびＴは前記と同じ意味
を有する。〕 で表わされる３−ビドロキシ−１，２，４−オキ
サジアゾール誘導体を得、必要ならば、これをさ
らに一般式（） U3−OH （） 〔式中、U3は低級アルキル基、低級アルケニ
ル基、低級アルコキシカルボニル−低級イルキル
基、カルボキシ−低級アルキル基、アルカノイル
基またはアリール−低級アルキル基を意味する。〕 で表わされるアルコールまたはカルボン酸の反応
性誘導体と反応させることによつて、一般式（
ｅ） 〔式中、Ｒ，Ｘ，Ｙ，ＴおよびU3は前記と同
じ意味を有する。〕 で表わされる１，２，４−オキサジアゾール誘導
体を得るか、あるいは (c) 一般式（ｂ） 〔式中、Ｒ，Ｘ，Ｙ，ＴおよびU1は前記と同
じ意味を有する。〕 で表わされる１，２，４−オキサジアゾール誘導
体を酸化剤と作用させることによつて、一般式
（ｆ） 〔式中、Ｒ，Ｘ，Ｙ，ＴおよびU1は前記と同
じ意味を有する。〕および／または一般式（ｇ） 〔式中、Ｒ，Ｘ，Ｙ，Ｔ，およびU1は前記と
同じ意味を有する。〕 で表わされる１，２，４−オキサジアゾール誘導
体を得、必要ならば、上記一般式（ｇ）の化合
物をアルカリと作用させることによつて、前記一
般式（ｄ）の３−ヒドロキシ−１，２，４−オ
キサジアゾール誘導体を得る方法などを実施する
ことができる。
次に、本発明の化合物の製造法(a)〜(c)について
詳しく説明する。
詳しく説明する。
(a)の方法は、まず、前記一般式（）のカルボ
ン酸の酸ハライドと、チオシアン酸ナトリウム、
チオシアン酸カリウム、チオシアン酸アンモニウ
ム、チオシアン酸鉛などのチオシアン酸塩とを、
ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン、ア
セトニトリルなどの溶媒中で加熱することによつ
て、前記一般式（）の原料化合物を得る。次い
で、これを単離しあるいは単離することなく、不
活性溶媒中で室温または加熱下に、前記一般式
（）のアルコールまたはチオール誘導体と反応
させることによつて、前記一般式（）のＮ−ア
シルチオカルバメート誘導体を得る。
ン酸の酸ハライドと、チオシアン酸ナトリウム、
チオシアン酸カリウム、チオシアン酸アンモニウ
ム、チオシアン酸鉛などのチオシアン酸塩とを、
ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン、ア
セトニトリルなどの溶媒中で加熱することによつ
て、前記一般式（）の原料化合物を得る。次い
で、これを単離しあるいは単離することなく、不
活性溶媒中で室温または加熱下に、前記一般式
（）のアルコールまたはチオール誘導体と反応
させることによつて、前記一般式（）のＮ−ア
シルチオカルバメート誘導体を得る。
次に、この一般式（）の化合物を、不活性溶
媒中で塩基の存在下に、前記一般式（）のアル
コールの反応性誘導体と反応させることによつ
て、前記一般式（）のアシルイミノチオカルボ
ネート誘導体が得られる。上記アルコールの反応
性誘導体としては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、
ｐ−トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホ
ン酸エステル、トリクロロメタンスルホン酸エス
テルなどがあげられる。本反応の溶媒としては、
例えばメタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、ｎ−ブタノール、tert−ブタノールなどのア
ルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチル
エーテル、ジメチレングリコールジメチルエーテ
ルなどのエーテル類が適当である。塩基としては
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
カリウム、金属ナトリウム、水素化ナトリウム、
ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイ
ドなどが用いられる。
媒中で塩基の存在下に、前記一般式（）のアル
コールの反応性誘導体と反応させることによつ
て、前記一般式（）のアシルイミノチオカルボ
ネート誘導体が得られる。上記アルコールの反応
性誘導体としては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、
ｐ−トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホ
ン酸エステル、トリクロロメタンスルホン酸エス
テルなどがあげられる。本反応の溶媒としては、
例えばメタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、ｎ−ブタノール、tert−ブタノールなどのア
ルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチル
エーテル、ジメチレングリコールジメチルエーテ
ルなどのエーテル類が適当である。塩基としては
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
カリウム、金属ナトリウム、水素化ナトリウム、
ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイ
ドなどが用いられる。
本反応は通常室温で進行するが、必要に応じて
冷却下あるいは加熱下に実施される。
冷却下あるいは加熱下に実施される。
最後に、上記一般式（）の化合物をメタノー
ル、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒中
で、ヒドロキシルアミンと室温または加熱下に反
応させることによつて、前記一般式（）の目的
化合物を得ることができる。塩酸ヒドロキシルア
ミンなどのようなヒドロキシルアミンの酸付加塩
を使用する場合は、予めこれを当量の水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキサイ
ド、ナトリウムエトキサイドなどのアルコール溶
液で処理して、フリー塩基とした後反応系に加え
るのが好ましい。本反応において、原料化合物
（）のZ1が酸素原子の場合、即ちアシルイミノ
チオカルボネート誘導体の場合は、前記一般式
（ａ）の化合物（Z1＝Ｏ）のみが生成するが、
Z1がイオウ原子の場合、即ちアシルイミノジチオ
カルボネート誘導体の場合には、前記一般式（
ａ）および（ｂ）の両方の化合物が生成するの
で、これらをクロマトグラフイーなどの公知の分
離精製手段を用いて、各々を単離することができ
る。但し、U1＝U2の場合には、当然ながら目的
化合物は１種類のみである。
ル、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒中
で、ヒドロキシルアミンと室温または加熱下に反
応させることによつて、前記一般式（）の目的
化合物を得ることができる。塩酸ヒドロキシルア
ミンなどのようなヒドロキシルアミンの酸付加塩
を使用する場合は、予めこれを当量の水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキサイ
ド、ナトリウムエトキサイドなどのアルコール溶
液で処理して、フリー塩基とした後反応系に加え
るのが好ましい。本反応において、原料化合物
（）のZ1が酸素原子の場合、即ちアシルイミノ
チオカルボネート誘導体の場合は、前記一般式
（ａ）の化合物（Z1＝Ｏ）のみが生成するが、
Z1がイオウ原子の場合、即ちアシルイミノジチオ
カルボネート誘導体の場合には、前記一般式（
ａ）および（ｂ）の両方の化合物が生成するの
で、これらをクロマトグラフイーなどの公知の分
離精製手段を用いて、各々を単離することができ
る。但し、U1＝U2の場合には、当然ながら目的
化合物は１種類のみである。
(b)の方法は、まず、前記一般式（ｃ）の化合
物に、非プロトン性極性溶媒中で、前記一般式
（）のナトリウムチオアルコキサイドを作用さ
せることによつて、前記一般式（ｄ）の３−ヒ
ドキシ−１，２，４−オキサジアゾール誘導体を
得る。本反応の溶媒としては、例えば、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチル
スルホキサイドなどの無水の溶媒が適当である。
反応は、氷冷下または室温で充分進行するが、必
要に応じて加熱下に実施することもできる。
物に、非プロトン性極性溶媒中で、前記一般式
（）のナトリウムチオアルコキサイドを作用さ
せることによつて、前記一般式（ｄ）の３−ヒ
ドキシ−１，２，４−オキサジアゾール誘導体を
得る。本反応の溶媒としては、例えば、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチル
スルホキサイドなどの無水の溶媒が適当である。
反応は、氷冷下または室温で充分進行するが、必
要に応じて加熱下に実施することもできる。
次に、この（ｄ）の化合物を前記一般式
（）のアルコールまたはカルボン酸の反応性誘
導体と、塩基性物質の存在下に不活性溶媒中で反
応させることによつて、前記一般式（ｅ）の化
合物が得られる。上記化合物（）の反応性誘導
体としては、塩化物、臭化物、ヨウ化物などが好
ましい。塩基性物質としては、例えば水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、金属ナトリウム、水素化ナトリウム、
ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイ
ド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン、ピリジンなどがあげられ、原料化合物の反応
性および反応溶媒に応じて適宜選択して使用され
る。本反応の溶媒としては、例えばエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族
炭化水素、アセトン、メチルエチルケトン、メチ
ルイソブチルケントなどのケトン類、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルス
ルホキシドなどが適当である。
（）のアルコールまたはカルボン酸の反応性誘
導体と、塩基性物質の存在下に不活性溶媒中で反
応させることによつて、前記一般式（ｅ）の化
合物が得られる。上記化合物（）の反応性誘導
体としては、塩化物、臭化物、ヨウ化物などが好
ましい。塩基性物質としては、例えば水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、金属ナトリウム、水素化ナトリウム、
ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイ
ド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン、ピリジンなどがあげられ、原料化合物の反応
性および反応溶媒に応じて適宜選択して使用され
る。本反応の溶媒としては、例えばエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族
炭化水素、アセトン、メチルエチルケトン、メチ
ルイソブチルケントなどのケトン類、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルス
ルホキシドなどが適当である。
(c)の方法は、前記一般式（ｂ）の化合物を不
活性溶媒中で適当な酸化剤により酸化することに
よつて、一般的により緩和な条件下では前記一般
式（ｆ）のスルホキサイドが得られ、より強い
条件下では前記一般式（ｇ）のスルホンを得る
ことができる。本反応の酸化剤としては、例えば
ｍ−クロル過安息香酸、過酢酸、過酸化水素水、
二酸化マンガン、クロム酸、過ヨウ素酸塩、過マ
ンガン酸塩などが適当である。本反応の溶媒は、
使用する酸化剤により異なるが、例えば塩酸メチ
レン、クロロホルム、四塩化炭素、石油エーテ
ル、ヘキサン、メタノール、エタノール、アセト
ン、酢酸、水などの中から適宜選択して用いられ
る。上記化合物（ｆ）を得る目的で、通常酸化
剤を当モル使用し室温または氷冷下に反応させ
る。さらに過剰の酸化剤を用いて長時間反応させ
るか、加熱下に反応させると上記化合物（ｇ）
が得られる。両者の反応混合物が得られた場合に
は、クロマトグラフイーなどによつて分離精製す
ることができる。更に、本反応で得られた化合物
（ｇ）を水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな
どの存在下に加水分解することによつて、前記一
般式（ｄ）の３−ヒドロキシ−１，２，４−オ
キサジアゾール誘導体に導くことも可能である。
活性溶媒中で適当な酸化剤により酸化することに
よつて、一般的により緩和な条件下では前記一般
式（ｆ）のスルホキサイドが得られ、より強い
条件下では前記一般式（ｇ）のスルホンを得る
ことができる。本反応の酸化剤としては、例えば
ｍ−クロル過安息香酸、過酢酸、過酸化水素水、
二酸化マンガン、クロム酸、過ヨウ素酸塩、過マ
ンガン酸塩などが適当である。本反応の溶媒は、
使用する酸化剤により異なるが、例えば塩酸メチ
レン、クロロホルム、四塩化炭素、石油エーテ
ル、ヘキサン、メタノール、エタノール、アセト
ン、酢酸、水などの中から適宜選択して用いられ
る。上記化合物（ｆ）を得る目的で、通常酸化
剤を当モル使用し室温または氷冷下に反応させ
る。さらに過剰の酸化剤を用いて長時間反応させ
るか、加熱下に反応させると上記化合物（ｇ）
が得られる。両者の反応混合物が得られた場合に
は、クロマトグラフイーなどによつて分離精製す
ることができる。更に、本反応で得られた化合物
（ｇ）を水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな
どの存在下に加水分解することによつて、前記一
般式（ｄ）の３−ヒドロキシ−１，２，４−オ
キサジアゾール誘導体に導くことも可能である。
次に、実施例をあげて本発明の方法を更に詳し
く説明する。
く説明する。
実施例 １
２−（２−フルオロ−４−ビフエニリル）プロ
ピオン酸（フルルビプロフエン）5.3ｇを乾燥ベ
ンゼン50mlに懸濁し、塩化チオニル15mlを加えて
３時間還流した後、減圧下に反応液を濃縮した。
残渣を乾燥トルエン60mlに溶解し、チオシアン酸
カリウム粉末９ｇを加えて５時間還流すると、２
−（２−フルオロー４−ビフエニリル）プロピオ
ニルイソチオシアナートが生成した。次いで、室
温でｎ−プロピルメルカプタン9.8mlを加え、60
℃で４時間攪拌した後冷却し、室温で不溶沈でん
去した。液を減圧下濃縮乾固し、残渣をｎ−
ヘキサン−ベンゼンから再結晶すると、黄色針状
晶のｎ−プロピル Ｎ−〔２−（２−フルオロ−４
−ビフエニリル）プロピオニル〕ジチオカルバメ
ート4.42ｇが得られた。融点109〜110℃。
ピオン酸（フルルビプロフエン）5.3ｇを乾燥ベ
ンゼン50mlに懸濁し、塩化チオニル15mlを加えて
３時間還流した後、減圧下に反応液を濃縮した。
残渣を乾燥トルエン60mlに溶解し、チオシアン酸
カリウム粉末９ｇを加えて５時間還流すると、２
−（２−フルオロー４−ビフエニリル）プロピオ
ニルイソチオシアナートが生成した。次いで、室
温でｎ−プロピルメルカプタン9.8mlを加え、60
℃で４時間攪拌した後冷却し、室温で不溶沈でん
去した。液を減圧下濃縮乾固し、残渣をｎ−
ヘキサン−ベンゼンから再結晶すると、黄色針状
晶のｎ−プロピル Ｎ−〔２−（２−フルオロ−４
−ビフエニリル）プロピオニル〕ジチオカルバメ
ート4.42ｇが得られた。融点109〜110℃。
次に、このジチオカルバメート体4.0ｇを乾燥
テトラヒドロフラン（THF）100mlに溶解し、水
酸化カリウム粉末0.87ｇを加えて氷冷攪拌下、ヨ
ウ化ｎ−プロピル2.24ｇのTHF20ml溶液を滴下
した後、室温で15時間撹拌した。反応液を減圧下
濃縮して氷水を加え、クロロホルムで抽出して有
機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を
減圧留去すると、油状のジｎ−プロピル ２−
（２−フルオロ−４−ビフエニリル）プロピオニ
ルイミノジチオカルボネートが得られた。
テトラヒドロフラン（THF）100mlに溶解し、水
酸化カリウム粉末0.87ｇを加えて氷冷攪拌下、ヨ
ウ化ｎ−プロピル2.24ｇのTHF20ml溶液を滴下
した後、室温で15時間撹拌した。反応液を減圧下
濃縮して氷水を加え、クロロホルムで抽出して有
機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を
減圧留去すると、油状のジｎ−プロピル ２−
（２−フルオロ−４−ビフエニリル）プロピオニ
ルイミノジチオカルボネートが得られた。
NMR（CDCl3）δ：0.95（6H，三重線，Ｊ＝７
Hz）、1.53（3H，二重線，Ｊ＝７Hz）、1.30〜1.95
（4H，多重線）、2.93（4H，三重線，Ｊ＝７Hz）、
3.90（1H，四重線，Ｊ＝７Hz）6.96〜7.66（8H，
多重線）。
Hz）、1.53（3H，二重線，Ｊ＝７Hz）、1.30〜1.95
（4H，多重線）、2.93（4H，三重線，Ｊ＝７Hz）、
3.90（1H，四重線，Ｊ＝７Hz）6.96〜7.66（8H，
多重線）。
さらに、上記イミノジチオカルボネート体全量
をメタノール100mlに溶解し、ヒドロキシルアミ
ン塩酸塩1.0ｇおよび28％ナトリウムメトキシド
メタノール溶液2.64ｇの混液を加えて４時間還流
した。反応液を減圧下濃縮して残渣に少量の水を
加え、クロロホルムで抽出して水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。この残渣
をシリカゲルカラムに吸着させ、ｎ−ヘキサン−
クロロホルム（２：１）で溶出して精製すると、
無色油状の５−（３−フルオロ−４−フエニル−
α−メチルベンジル）−３−（ｎ−プロピルチオ）
−１，２，４−オキサジアゾール3.0ｇが得られ
た。
をメタノール100mlに溶解し、ヒドロキシルアミ
ン塩酸塩1.0ｇおよび28％ナトリウムメトキシド
メタノール溶液2.64ｇの混液を加えて４時間還流
した。反応液を減圧下濃縮して残渣に少量の水を
加え、クロロホルムで抽出して水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。この残渣
をシリカゲルカラムに吸着させ、ｎ−ヘキサン−
クロロホルム（２：１）で溶出して精製すると、
無色油状の５−（３−フルオロ−４−フエニル−
α−メチルベンジル）−３−（ｎ−プロピルチオ）
−１，２，４−オキサジアゾール3.0ｇが得られ
た。
IR νneat nax cm-1：1560，1480，1420，1255，
1240。
1240。
NMR（CDCl3）δ：1.03（3H，三重線，Ｊ＝７
Hz）、1.45〜2.13（2H，多重線、1.76（3H，二重線
Ｊ＝７Hz）、3.10（2H，三重線，Ｊ＝７Hz）4.38
（1H，四重線，Ｊ＝7HHz）6.96〜7.65（8H，多重
線）。
Hz）、1.45〜2.13（2H，多重線、1.76（3H，二重線
Ｊ＝７Hz）、3.10（2H，三重線，Ｊ＝７Hz）4.38
（1H，四重線，Ｊ＝7HHz）6.96〜7.65（8H，多重
線）。
実施例 ２
実施例１におけるｎ−プロピルメルカプタンお
よびヨウ化ｎ−プロピルの代りに、各々エチルメ
カプタンおよびヨウ化エチルを用い、実施例１の
方法に準じて操作することによつて、無色油状の
３−エチルチオ−５−（３−フルオロ−４−フエ
ニル−α−メチルベンジル）−１，２，４−オキ
サジアゾールが得られた。n19 D1.5882 IR νneat nax cm-1：1560，1485，1420，1270，
1245。
よびヨウ化ｎ−プロピルの代りに、各々エチルメ
カプタンおよびヨウ化エチルを用い、実施例１の
方法に準じて操作することによつて、無色油状の
３−エチルチオ−５−（３−フルオロ−４−フエ
ニル−α−メチルベンジル）−１，２，４−オキ
サジアゾールが得られた。n19 D1.5882 IR νneat nax cm-1：1560，1485，1420，1270，
1245。
NMR（CDCl3）δ：1.43（3H，三重線，Ｊ＝７
Hz）、1.75（3H，三重線，Ｊ＝７Hz）、3.13（2H，
四重線，Ｊ＝７Hz）4.35（1H，四重線，Ｊ＝７
Hz）7.00〜7.60（8H，多重線）。
Hz）、1.75（3H，三重線，Ｊ＝７Hz）、3.13（2H，
四重線，Ｊ＝７Hz）4.35（1H，四重線，Ｊ＝７
Hz）7.00〜7.60（8H，多重線）。
実施例 ３
実施例１と同様に操作することによつて、２−
（２−フルオロ−４−ビフエニリル）プロピオニ
ルイソチオシアナートを得、これを封管中室温で
メチルメルカプタンのTHF溶液と反応させて、
メチル Ｎ−〔２−（２−フルオロ−４−ビフエニ
リル）プロピオニル〕ジチオカルバメートを得
た。次いで、実施例１と同様にして、ヨウ化メチ
ルと反応させ、さらにヒドロキシルアミンと縮合
することによつて、無色プリズム晶の５−（３−
フルオロ−４−フエニル−α−メチルベンジル）
−３−メチルチオ−１，２，４−オキサジアゾー
ルが得られた。融点73.5−74℃ 実施例 ４ 実施例１におけるフルルビプロフエン、ｎ−プ
ロピルメルカプタンおよびヨウ化ｎ−プロピルの
代りに、各々ケトプロフエン（２−（３−ベオゾ
イルフエニル）プロピオン酸）、エチルメルカプ
タンおよびヨウ化エチルを用い、実施例１の方法
に準じて操作することによつて、無色油状の５−
（３−ベンゾイル−α−メチルベンジル）−３−エ
チルチオ−１，２，４−オキサジアゾールが得ら
れた。
（２−フルオロ−４−ビフエニリル）プロピオニ
ルイソチオシアナートを得、これを封管中室温で
メチルメルカプタンのTHF溶液と反応させて、
メチル Ｎ−〔２−（２−フルオロ−４−ビフエニ
リル）プロピオニル〕ジチオカルバメートを得
た。次いで、実施例１と同様にして、ヨウ化メチ
ルと反応させ、さらにヒドロキシルアミンと縮合
することによつて、無色プリズム晶の５−（３−
フルオロ−４−フエニル−α−メチルベンジル）
−３−メチルチオ−１，２，４−オキサジアゾー
ルが得られた。融点73.5−74℃ 実施例 ４ 実施例１におけるフルルビプロフエン、ｎ−プ
ロピルメルカプタンおよびヨウ化ｎ−プロピルの
代りに、各々ケトプロフエン（２−（３−ベオゾ
イルフエニル）プロピオン酸）、エチルメルカプ
タンおよびヨウ化エチルを用い、実施例１の方法
に準じて操作することによつて、無色油状の５−
（３−ベンゾイル−α−メチルベンジル）−３−エ
チルチオ−１，２，４−オキサジアゾールが得ら
れた。
IR νneat nax cm-1：1665，1565，1450，1325，
1285，1250。
1285，1250。
実施例 ５
実施例１におけるｎ−プロピルメルカプタンお
よびヨウ化ｎ−プロピルの代りに、各々ベンジル
メルカプタンおよび臭化ベンジルを用い、実施例
１の方法に準じて操作することによつて、無色プ
リズム晶の３−ベンジルチオ−５−（３−フルオ
ロ−４−フエニル−α−メチルベンジル）−１，
２，４−オキサジアゾールが得られた。融点80.5
−81℃ 実施例 ６ ２−（４−イソブチルフエニル）プロピオン酸
（イブプロフエン）2.0ｇを乾燥ベンゼン30mlに溶
解し、塩化チオニル５mlを加えて２時間還流した
後減圧下に反応液を濃縮した。残渣を乾燥トルエ
ン30mlに溶解し、チオシアン酸カリウム粉末1.7
ｇを加えて８時間還流すると、２−（４−イソブ
タルフエニル）プロピオニルイソチオシアナート
が生成した。次いで、ｎ−オクタンチオール2.52
mlを室温で加えて70℃で３時間攪拌した。放冷後
不溶沈でんを去して液を減圧下濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムに吸着させ、ｎ−ヘキサン−
クロロホルム（２：１）で溶出して精製すると、
淡黄色結晶のｎ−オクチル Ｎ−〔２−（４−イソ
ブチルフエニル）プロピオニル〕ジチオカルバメ
ート2.2ｇが得られた。
よびヨウ化ｎ−プロピルの代りに、各々ベンジル
メルカプタンおよび臭化ベンジルを用い、実施例
１の方法に準じて操作することによつて、無色プ
リズム晶の３−ベンジルチオ−５−（３−フルオ
ロ−４−フエニル−α−メチルベンジル）−１，
２，４−オキサジアゾールが得られた。融点80.5
−81℃ 実施例 ６ ２−（４−イソブチルフエニル）プロピオン酸
（イブプロフエン）2.0ｇを乾燥ベンゼン30mlに溶
解し、塩化チオニル５mlを加えて２時間還流した
後減圧下に反応液を濃縮した。残渣を乾燥トルエ
ン30mlに溶解し、チオシアン酸カリウム粉末1.7
ｇを加えて８時間還流すると、２−（４−イソブ
タルフエニル）プロピオニルイソチオシアナート
が生成した。次いで、ｎ−オクタンチオール2.52
mlを室温で加えて70℃で３時間攪拌した。放冷後
不溶沈でんを去して液を減圧下濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムに吸着させ、ｎ−ヘキサン−
クロロホルム（２：１）で溶出して精製すると、
淡黄色結晶のｎ−オクチル Ｎ−〔２−（４−イソ
ブチルフエニル）プロピオニル〕ジチオカルバメ
ート2.2ｇが得られた。
IR νneat nax cm-1：3260，2960，2930，2850，
1720，1465，1200。
1720，1465，1200。
次に、このジチオカルバメート体990mgを乾燥
THF20mlに溶解し、水酸化カリウム粉末200mgを
加えて氷冷下攪拌し、更に１−ブロモオクタン
580mgを加えて室温で終夜攪拌した。反応液に氷
水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を飽和
食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去すると、淡黄色油状のジｎ−オクチ
ル２−（４−イソブチルフエニル）プロピオニル
イミノジチオカルボネート1.21ｇが得られた。
THF20mlに溶解し、水酸化カリウム粉末200mgを
加えて氷冷下攪拌し、更に１−ブロモオクタン
580mgを加えて室温で終夜攪拌した。反応液に氷
水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を飽和
食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去すると、淡黄色油状のジｎ−オクチ
ル２−（４−イソブチルフエニル）プロピオニル
イミノジチオカルボネート1.21ｇが得られた。
IR νneat nax cm-1：2950，2925，2850，1675，
1570，1460 更に、上記イミノジチオカルボネート全量をメ
タノール25mlに溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸
塩0.22ｇおよび28％ナトリウムメトキシドメタノ
ール溶液0.58ｇの混液を加えて３時間還流した。
反応液を減圧下濃縮して、残渣に水を加え、クロ
ロホルムで抽出して有機層を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムに吸着させ、ｎ−ヘ
キサン−エーテル（80：１）で溶出して精製する
と、無色油状の５−（４−イソブチル−α−メチ
ルベンジル）−３−（ｎ−オキチルチオ）−１，２，
４−オキサジアゾール0.83ｇが得られた。n19 D
1.5159。
1570，1460 更に、上記イミノジチオカルボネート全量をメ
タノール25mlに溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸
塩0.22ｇおよび28％ナトリウムメトキシドメタノ
ール溶液0.58ｇの混液を加えて３時間還流した。
反応液を減圧下濃縮して、残渣に水を加え、クロ
ロホルムで抽出して有機層を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムに吸着させ、ｎ−ヘ
キサン−エーテル（80：１）で溶出して精製する
と、無色油状の５−（４−イソブチル−α−メチ
ルベンジル）−３−（ｎ−オキチルチオ）−１，２，
４−オキサジアゾール0.83ｇが得られた。n19 D
1.5159。
実施例 ７
ｎ−オクチル Ｎ−〔２−（４−イソブチルフエ
ニル）プロピオニル〕ジチオカルバメート1.13ｇ
を乾燥THF20mlに溶解し、水酸化カリウム粉末
0.23ｇを加えて氷冷し、ヨウ化メチル0.49ｇを加
えて４時間攪拌した。反応液を水で希釈してクロ
ロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄して硫酸マ
グネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去すると、淡黄
色油状のメチル オクチル ２−（４−イソブチ
ルフエニル） プロピオニルイミノジチオカルボ
ネート1.03ｇが得られた。
ニル）プロピオニル〕ジチオカルバメート1.13ｇ
を乾燥THF20mlに溶解し、水酸化カリウム粉末
0.23ｇを加えて氷冷し、ヨウ化メチル0.49ｇを加
えて４時間攪拌した。反応液を水で希釈してクロ
ロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄して硫酸マ
グネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去すると、淡黄
色油状のメチル オクチル ２−（４−イソブチ
ルフエニル） プロピオニルイミノジチオカルボ
ネート1.03ｇが得られた。
NMR（CDCl3）δ：0.83〜1.0（3H，多重線）、
0.87（6H，二重線，Ｊ＝７Hz）、1.10〜1.70（12H，
多重線）、1.52（3H，二重線，Ｊ＝７Hz）1.70〜
2.00（1H，多重線）2.36（3H，一重線）、2.42（2H，
二重線，Ｊ＝７Hz）、2.93（2H，三重線、Ｊ＝８
Hz）、3.85（1H，四重線，Ｊ＝７Hz）、7.04（2H，
二重線，Ｊ＝９Hz）、7.21（2H，二重線，Ｊ＝９
Hz）。
0.87（6H，二重線，Ｊ＝７Hz）、1.10〜1.70（12H，
多重線）、1.52（3H，二重線，Ｊ＝７Hz）1.70〜
2.00（1H，多重線）2.36（3H，一重線）、2.42（2H，
二重線，Ｊ＝７Hz）、2.93（2H，三重線、Ｊ＝８
Hz）、3.85（1H，四重線，Ｊ＝７Hz）、7.04（2H，
二重線，Ｊ＝９Hz）、7.21（2H，二重線，Ｊ＝９
Hz）。
次に、上記イミノジチオカルボネート全量をメ
タノール25mlに溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸
塩0.23ｇおよび28％ナトリウムメトキシド0.60ｇ
の混液を加えて３時間還流した。反応液を減圧下
濃縮して残渣に水を加え、クロロホルムで抽出し
て飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラム
に吸着させ、ｎ−ヘキサン−エーテル（40：１）
で溶出して分離精製すると、各々無色油状の５−
（４−イソブチル−α−メチルベンジル）−３−
（ｎ−オクチルチオ）−１，２，４−オキサジアゾ
ール0.45ｇおよび５−（４−イソブチル−α−メ
チルベンジル）−３−メチルチオ−１，２，４−
オキサジアゾール0.22ｇが得られた。後者の
NMRデータは下記の通りであつた。
タノール25mlに溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸
塩0.23ｇおよび28％ナトリウムメトキシド0.60ｇ
の混液を加えて３時間還流した。反応液を減圧下
濃縮して残渣に水を加え、クロロホルムで抽出し
て飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラム
に吸着させ、ｎ−ヘキサン−エーテル（40：１）
で溶出して分離精製すると、各々無色油状の５−
（４−イソブチル−α−メチルベンジル）−３−
（ｎ−オクチルチオ）−１，２，４−オキサジアゾ
ール0.45ｇおよび５−（４−イソブチル−α−メ
チルベンジル）−３−メチルチオ−１，２，４−
オキサジアゾール0.22ｇが得られた。後者の
NMRデータは下記の通りであつた。
NMR（CDCl3δ：0.89（6H，二重線，Ｊ＝７
Hz）、1.71（3H，二重線，Ｊ＝７Hz）、1.62〜2.10
（1H，多重線）、2.43（2H，二重線，Ｊ＝７Hz）
2.57（3H，一重線）4.30（1H，四重線，Ｊ＝７
Hz）、7.07（2H，二重線，Ｊ＝９Hz）、7.21（2H，
二重線、Ｊ＝９Hz））。
Hz）、1.71（3H，二重線，Ｊ＝７Hz）、1.62〜2.10
（1H，多重線）、2.43（2H，二重線，Ｊ＝７Hz）
2.57（3H，一重線）4.30（1H，四重線，Ｊ＝７
Hz）、7.07（2H，二重線，Ｊ＝９Hz）、7.21（2H，
二重線、Ｊ＝９Hz））。
実施例 ８
実施例６と同様に操作することによつて、２−
（４−イソブチルフエニル）プロピオン酸から２
−（４−イソブチルフエニル）プロピオニルイソ
チオシアナートを得、シリカゲルカラムを用い、
ｎ−ヘキサン−クロロホルム（３：１）で溶出し
て得られた無色油状の精製品0.93ｇをトルエン20
mlに溶解し、アリルメルカプタン0.9mlと共にオ
ートクレーブ中に封入した。これを50〜60℃で５
時間加熱した後放冷し、反応液を減圧下濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムに吸着させて、ｎ−
ヘキサン−クロロホルム（３：２）で溶出して精
製すると、黄色油状のアリル Ｎ−〔２−（４−イ
ソブチルフエニル）プロピオニル〕ジチオカルバ
メート0.46ｇが得られた。
（４−イソブチルフエニル）プロピオン酸から２
−（４−イソブチルフエニル）プロピオニルイソ
チオシアナートを得、シリカゲルカラムを用い、
ｎ−ヘキサン−クロロホルム（３：１）で溶出し
て得られた無色油状の精製品0.93ｇをトルエン20
mlに溶解し、アリルメルカプタン0.9mlと共にオ
ートクレーブ中に封入した。これを50〜60℃で５
時間加熱した後放冷し、反応液を減圧下濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムに吸着させて、ｎ−
ヘキサン−クロロホルム（３：２）で溶出して精
製すると、黄色油状のアリル Ｎ−〔２−（４−イ
ソブチルフエニル）プロピオニル〕ジチオカルバ
メート0.46ｇが得られた。
IR νneat nax cm-1：3270，2950，2925，1720，
1465，1210。
1465，1210。
次に、このジチオカルバメート体全量を乾燥
THF10mlに溶解し、水酸化カリウム粉末0.11ｇ
および臭化アリル0.21ｇを加えて室温で４時間攪
拌した。反応液を水で希釈してクロロホルムで抽
出し、水洗、乾燥後溶媒を減圧留去すること、ジ
アリル ２−（４−イシブチルフエニル）プロピ
オニルイミノジチオカルボネート0.52ｇが得られ
た。更にこの全量をメタノール15mlに溶解し、ヒ
ドロキシルアミン塩酸塩0.13ｇおよび28％ナトリ
ウムメトキシド0.35ｇの混液を加えて2.5時間還
流した後、反応液を減圧下濃縮した。残渣に水を
加えてクロロホルムで抽出し、水洗、乾燥して溶
媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムに吸
着させ、ｎ−ヘキサン−エーテル（20：１）で溶
出して精製すると、無色油状の３−アリルチオ−
５−（４−イソブチル−α−メチルベンジル）−
１，２，４−オキサジアゾール0.11ｇが得られ
た。n22 D1.5360。
THF10mlに溶解し、水酸化カリウム粉末0.11ｇ
および臭化アリル0.21ｇを加えて室温で４時間攪
拌した。反応液を水で希釈してクロロホルムで抽
出し、水洗、乾燥後溶媒を減圧留去すること、ジ
アリル ２−（４−イシブチルフエニル）プロピ
オニルイミノジチオカルボネート0.52ｇが得られ
た。更にこの全量をメタノール15mlに溶解し、ヒ
ドロキシルアミン塩酸塩0.13ｇおよび28％ナトリ
ウムメトキシド0.35ｇの混液を加えて2.5時間還
流した後、反応液を減圧下濃縮した。残渣に水を
加えてクロロホルムで抽出し、水洗、乾燥して溶
媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムに吸
着させ、ｎ−ヘキサン−エーテル（20：１）で溶
出して精製すると、無色油状の３−アリルチオ−
５−（４−イソブチル−α−メチルベンジル）−
１，２，４−オキサジアゾール0.11ｇが得られ
た。n22 D1.5360。
実施例 ９
５−（３−フルオロ−４−フエニル−α−メチ
ルベンジル）−３−メチルチオ−１，２，４−オ
キサジアゾール1.17ｇを塩化メチレン100mlに溶
解し、ｍ−クロロ過安息香酸0.68ｇを加えて室温
で４時間攪拌した。反応液を飽和重曹水で洗浄後
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルカラムに吸
着させ、クロロホルムで溶出して精製すると、無
色油状の５−（３−フルオロ−４−フエニル−α
−メチルベンジル）−３−メチルスフイニル−１，
２，４−オキサジアゾール0.94ｇが得られた。
ルベンジル）−３−メチルチオ−１，２，４−オ
キサジアゾール1.17ｇを塩化メチレン100mlに溶
解し、ｍ−クロロ過安息香酸0.68ｇを加えて室温
で４時間攪拌した。反応液を飽和重曹水で洗浄後
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルカラムに吸
着させ、クロロホルムで溶出して精製すると、無
色油状の５−（３−フルオロ−４−フエニル−α
−メチルベンジル）−３−メチルスフイニル−１，
２，４−オキサジアゾール0.94ｇが得られた。
IR νneat nax cm-1：1555，1480，1260，1080。
実施例 10
５−（３−フルオロ−４−フエニル−α−メチ
ルベンジル）−３−メチルチオ−１，２，４−オ
キサジアゾール2.15ｇを塩化メチレン80mlに溶解
し、ｍ−クロロ過安息香酸3.54ｇを加えて室温で
1.5時間攪拌した後、さらに２時間還流した。冷
後飽和重曹水で洗浄し、水洗して硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をｎ−ヘ
キサン−ベンゼンから再結晶すると、無色微細結
晶の５−（３−フルオロ−４−フエニル−α−メ
チルベンジル）−３−メチルスルホニル−１，２，
４−オキサジアゾール2.1ｇが得られた。融点102
−103℃。
ルベンジル）−３−メチルチオ−１，２，４−オ
キサジアゾール2.15ｇを塩化メチレン80mlに溶解
し、ｍ−クロロ過安息香酸3.54ｇを加えて室温で
1.5時間攪拌した後、さらに２時間還流した。冷
後飽和重曹水で洗浄し、水洗して硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をｎ−ヘ
キサン−ベンゼンから再結晶すると、無色微細結
晶の５−（３−フルオロ−４−フエニル−α−メ
チルベンジル）−３−メチルスルホニル−１，２，
４−オキサジアゾール2.1ｇが得られた。融点102
−103℃。
実施例 11
３−エチルチオ−５−（３−フルオロ−４−フ
エニル−α−メチルベンジル）−１，２，４−オ
キサジアゾール2.6ｇを塩化メチレン60mlに溶解
し、氷冷下にｍ−クロロ過安息香酸1.4ｇを加え
て室温で３時間攪拌した。次いで実施例９と同様
に処理することによつて、無色油状の３−エチル
スルフイニル−５−（３−フルオロ−４−フエニ
ル−α−メチルベンジル）−１，２，４−オキサ
ジアゾール2.2ｇが得られた。
エニル−α−メチルベンジル）−１，２，４−オ
キサジアゾール2.6ｇを塩化メチレン60mlに溶解
し、氷冷下にｍ−クロロ過安息香酸1.4ｇを加え
て室温で３時間攪拌した。次いで実施例９と同様
に処理することによつて、無色油状の３−エチル
スルフイニル−５−（３−フルオロ−４−フエニ
ル−α−メチルベンジル）−１，２，４−オキサ
ジアゾール2.2ｇが得られた。
IR νneat nax cm-1：1555，1485，1420，1270，
1081。
1081。
実施例 12
３−エチルスルフイニル−５−（３−フルオロ
−４−フエニル−α−メチルベンジル）−１，２，
４−オキサジアゾール1.5ｇを塩化メチレン30ml
に溶解し、氷冷下にｍ−クロロ過安息香酸1.1ｇ
を加えて３時間攪拌した。次いで実施例９と同様
に処理することによつて、無色油状の３−エチル
スルホニル−５−（３−フルオロ−４−フエニル
−α−メチルベンジル）−１，２，４−オキサジ
アゾール1.1ｇが得られた。
−４−フエニル−α−メチルベンジル）−１，２，
４−オキサジアゾール1.5ｇを塩化メチレン30ml
に溶解し、氷冷下にｍ−クロロ過安息香酸1.1ｇ
を加えて３時間攪拌した。次いで実施例９と同様
に処理することによつて、無色油状の３−エチル
スルホニル−５−（３−フルオロ−４−フエニル
−α−メチルベンジル）−１，２，４−オキサジ
アゾール1.1ｇが得られた。
IR νneat nax cm-1：1555，1485，1420，1340，
1150。
1150。
NMR（CDCl3）δ：1.43（3H，三重線，Ｊ＝７
Hz）、1.81（3H，二重線，Ｊ＝７Hz）、3.41（2H，
四重線，Ｊ＝７Hz）、4.48（1H，四重線，Ｊ＝７
Hz）、7.00〜7.60（8H，多重線）。
Hz）、1.81（3H，二重線，Ｊ＝７Hz）、3.41（2H，
四重線，Ｊ＝７Hz）、4.48（1H，四重線，Ｊ＝７
Hz）、7.00〜7.60（8H，多重線）。
実施例 13
実施例10の方法に準じて操作することによつ
て、５−（３−フルオロ−４−フエニル−α−メ
チルベンジル）−３−ｎ−プロピルチオ−１，２，
４−オキサジアゾールから、５−（３−フルオロ
−４−フエニル−α−メチルベンジル）−３−ｎ
−プロピルスルホニル−１，２，４−オキサジア
ゾールが得られた。
て、５−（３−フルオロ−４−フエニル−α−メ
チルベンジル）−３−ｎ−プロピルチオ−１，２，
４−オキサジアゾールから、５−（３−フルオロ
−４−フエニル−α−メチルベンジル）−３−ｎ
−プロピルスルホニル−１，２，４−オキサジア
ゾールが得られた。
IR νneat nax cm-1：1550，1480，1460，1420，
1340，1145。
1340，1145。
NMR（CDCl3）δ：1.12（3H，三重線，Ｊ＝７
Hz）、1.86（3H，二重線，Ｊ＝７Hz）、1.80〜2.14
（2H，多重線）、3.33（2H，三重線，Ｊ＝７Hz）、
4.46（1H，四重線，Ｊ＝７Hz）、7.00〜7.53（8H，
多重線）。
Hz）、1.86（3H，二重線，Ｊ＝７Hz）、1.80〜2.14
（2H，多重線）、3.33（2H，三重線，Ｊ＝７Hz）、
4.46（1H，四重線，Ｊ＝７Hz）、7.00〜7.53（8H，
多重線）。
実施例 14
５−（４−イソブチル−α−メチルベンジル）−
３−（ｎ−オクチル）−１，２，４−オキサジアゾ
ール0.76ｇを塩化メチレン30mlに溶解し、氷冷下
にｍ−クロロ過安息香酸0.38ｇを加えて、室温で
15分間攪拌した。次いで実施例９と同様に処理す
ることによつて、無色油状の５−（４−イソブチ
ル−α−メチルベンジル）−３−ｎ−（オクチルス
ルフイニル）−１，２，４−オキサジアゾール
0.78ｇが得られた。
３−（ｎ−オクチル）−１，２，４−オキサジアゾ
ール0.76ｇを塩化メチレン30mlに溶解し、氷冷下
にｍ−クロロ過安息香酸0.38ｇを加えて、室温で
15分間攪拌した。次いで実施例９と同様に処理す
ることによつて、無色油状の５−（４−イソブチ
ル−α−メチルベンジル）−３−ｎ−（オクチルス
ルフイニル）−１，２，４−オキサジアゾール
0.78ｇが得られた。
IR νneat nax cm-1：1555，1515，1460，1260，
1175。
1175。
実施例 15
５−（４−イソブチル−α−メチルベンジル）−
３−（ｎ−オクチルスルフイニル）−１，２，４−
オキサジアゾール0.78ｇを塩化メチレン30mlに溶
解し、ｍ−クロロ過安息香酸0.38ｇを室温で加え
て24時間攪拌した。次いで実施例９と同様に処理
することによつて、無色油状の５−（４−イソブ
チル−α−メチルベンジル）−３−ｎ−（オクチル
スルホニル）−１，２，４−オキサジアゾール
0.78ｇを得た。
３−（ｎ−オクチルスルフイニル）−１，２，４−
オキサジアゾール0.78ｇを塩化メチレン30mlに溶
解し、ｍ−クロロ過安息香酸0.38ｇを室温で加え
て24時間攪拌した。次いで実施例９と同様に処理
することによつて、無色油状の５−（４−イソブ
チル−α−メチルベンジル）−３−ｎ−（オクチル
スルホニル）−１，２，４−オキサジアゾール
0.78ｇを得た。
n21 D 1.5056
実施例 16
フルルビプロフエン10.6ｇを乾燥ベンゼン100
mlに懸濁し、塩化チオニル40mlを加えて３時間還
流した後、減圧下に反応液を濃縮した。残渣にチ
オシアン酸カリウム12.6ｇおよびトルエン100ml
を加えて５時間還流し、生成した２−（２−フル
オロ−４−ビフエニリル）プロピオニルイソチオ
シアナートを単離することなく、反応系にメタノ
ール20mlを加えて100℃で30分間攪拌した。放冷
後不溶物を去し、液を減圧下に濃縮乾固し
た。残渣をｎ−ヘキサン−ベンゼンから再結晶す
ると、無色針状晶のｏ−メチル Ｎ−〔２−（２−
フルオロ−４−ビフエニリル）プロピオニル〕モ
ノチオカルバメート9.6ｇが得られた。融点132.5
〜133℃。
mlに懸濁し、塩化チオニル40mlを加えて３時間還
流した後、減圧下に反応液を濃縮した。残渣にチ
オシアン酸カリウム12.6ｇおよびトルエン100ml
を加えて５時間還流し、生成した２−（２−フル
オロ−４−ビフエニリル）プロピオニルイソチオ
シアナートを単離することなく、反応系にメタノ
ール20mlを加えて100℃で30分間攪拌した。放冷
後不溶物を去し、液を減圧下に濃縮乾固し
た。残渣をｎ−ヘキサン−ベンゼンから再結晶す
ると、無色針状晶のｏ−メチル Ｎ−〔２−（２−
フルオロ−４−ビフエニリル）プロピオニル〕モ
ノチオカルバメート9.6ｇが得られた。融点132.5
〜133℃。
次に、このチオカルバメート体9.0ｇを乾燥
THF70mlに溶解し、氷冷下水酸化カリウム2.4ｇ
およびヨウ化メチル5.2ｇのTHF10ml溶液を加え
て、1.5時間攪拌した。反応液を氷水で希釈し、
クロロホルムで抽出して水洗し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後溶媒を減圧留去すると、無色油状のジ
メチル ２−（フルオロ−４−ビフエニリル）プ
ロピオニルイミノチオカルボネート9.2ｇが得ら
れた。
THF70mlに溶解し、氷冷下水酸化カリウム2.4ｇ
およびヨウ化メチル5.2ｇのTHF10ml溶液を加え
て、1.5時間攪拌した。反応液を氷水で希釈し、
クロロホルムで抽出して水洗し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後溶媒を減圧留去すると、無色油状のジ
メチル ２−（フルオロ−４−ビフエニリル）プ
ロピオニルイミノチオカルボネート9.2ｇが得ら
れた。
NMR（CDCl3）δ：1.52（3H，三重線，Ｊ＝７
Hz）、2.28（3H，一重線）、3.82（3H，一重線）、
3.86（1H，四重線，Ｊ＝７Hz）、6.90〜7.65（8H，
多重線）。
Hz）、2.28（3H，一重線）、3.82（3H，一重線）、
3.86（1H，四重線，Ｊ＝７Hz）、6.90〜7.65（8H，
多重線）。
さらに、上記イミノチオカルボネート全量をメ
タノール150mlに溶解し、ヒドロキシルアミン塩
酸塩2.5ｇ、メタノール50mlおよび28％ナトリウ
ムメトキシドメタノール溶液6.7ｇの混液を加え
て３時間還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣
に冷水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層
を水洗して硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去した。この残渣をシリカゲルカラムに吸着
させ、ｎ−ヘキサン−エーテル（５：１）で溶出
して精製すると、５−（３−フルオロ−４−フエ
ニル−α−メチルベンジル）−３−メトキシ−１，
２，４−オキサジアゾール7.36ｇが得られた。こ
のものをｎ−ヘキサンから再結晶すると、融点
63.5−64℃の無色針状晶となつた。
タノール150mlに溶解し、ヒドロキシルアミン塩
酸塩2.5ｇ、メタノール50mlおよび28％ナトリウ
ムメトキシドメタノール溶液6.7ｇの混液を加え
て３時間還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣
に冷水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層
を水洗して硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去した。この残渣をシリカゲルカラムに吸着
させ、ｎ−ヘキサン−エーテル（５：１）で溶出
して精製すると、５−（３−フルオロ−４−フエ
ニル−α−メチルベンジル）−３−メトキシ−１，
２，４−オキサジアゾール7.36ｇが得られた。こ
のものをｎ−ヘキサンから再結晶すると、融点
63.5−64℃の無色針状晶となつた。
実施例 17
実施例16におけるフルルビプロフエンの代りに
２−（３−ベンゾイルフエニル）プロピオン酸
（ケトプロフエン）を用い、実施例16の方法に準
じて操作することによつて、無色油状の５−（３
−ベンゾイル−α−メチルベンジル）−３−メト
キシ−１，２，４−オキサジアゾールが得られ
た。
２−（３−ベンゾイルフエニル）プロピオン酸
（ケトプロフエン）を用い、実施例16の方法に準
じて操作することによつて、無色油状の５−（３
−ベンゾイル−α−メチルベンジル）−３−メト
キシ−１，２，４−オキサジアゾールが得られ
た。
IR νneat nax cm-1：1660，1595，1555，1390。
NMR（CDCl3）δ：2.75（3H，二重線，Ｊ＝７
Hz）、4.00（3H，一重線）、4.36（1H，四重線，Ｊ
＝７Hz）、7.30−7.95（9H多重線）。
Hz）、4.00（3H，一重線）、4.36（1H，四重線，Ｊ
＝７Hz）、7.30−7.95（9H多重線）。
実施例 18
60％水素化ナトリウム0.67ｇを乾燥ジメチルホ
ルムアミド（DMF）20mlに懸濁させ、氷冷下エ
チルメルカプタン1.2mlのDMF10ml溶液を滴下し
た。水素の発生が止んだ後窒素気流中で、氷冷下
に５−（３−フルオロ−４−フエニル−α−メチ
ルベンジル）−３−メトキシ−１，２，４−オキ
サジアゾール1.99ｇのDMF8ml溶液を加え、1.5時
間攪拌した。反応液を食塩水で希釈し、1N−塩
酸を加えてPH約４とした後、エーテルで抽出し
た。エーテル層を飽和食塩水および水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留去する
と、５−（３−フルオロ−４−フエニル−α−メ
チルベンジル）−３−ヒドロキシ−１，２，４−
オキサジアゾールの粗結晶1.76ｇが得られた。こ
れをｎ−ヘキサン−酢酸エチルから再結晶する
と、融点153−154℃の無色針状晶となつた。
ルムアミド（DMF）20mlに懸濁させ、氷冷下エ
チルメルカプタン1.2mlのDMF10ml溶液を滴下し
た。水素の発生が止んだ後窒素気流中で、氷冷下
に５−（３−フルオロ−４−フエニル−α−メチ
ルベンジル）−３−メトキシ−１，２，４−オキ
サジアゾール1.99ｇのDMF8ml溶液を加え、1.5時
間攪拌した。反応液を食塩水で希釈し、1N−塩
酸を加えてPH約４とした後、エーテルで抽出し
た。エーテル層を飽和食塩水および水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留去する
と、５−（３−フルオロ−４−フエニル−α−メ
チルベンジル）−３−ヒドロキシ−１，２，４−
オキサジアゾールの粗結晶1.76ｇが得られた。こ
れをｎ−ヘキサン−酢酸エチルから再結晶する
と、融点153−154℃の無色針状晶となつた。
実施例 19
５−（３−フルオロ−４−フエニル−α−メチ
ルベンジル）−３−ｎ−プロピルスルホニル−１，
２，４−オキサジアゾール0.75ｇをエタノール８
mlに溶解し、2N−水酸化ナトリウム水溶液10ml
を加えて室温で５時間攪拌した。氷冷下反応液に
2N−塩酸を加えて弱酸性とし、クロロホルムで
抽出して水洗、乾燥後溶媒を減圧留去した。残渣
をベンゼンから再結晶すると、無色針状晶の５−
（３−フルオロ−４−フエニル−α−メチルベン）
−３−ヒドロキシ−１，２，４−オキサジアゾー
ル0.25ｇが得られた。融点151−153℃。
ルベンジル）−３−ｎ−プロピルスルホニル−１，
２，４−オキサジアゾール0.75ｇをエタノール８
mlに溶解し、2N−水酸化ナトリウム水溶液10ml
を加えて室温で５時間攪拌した。氷冷下反応液に
2N−塩酸を加えて弱酸性とし、クロロホルムで
抽出して水洗、乾燥後溶媒を減圧留去した。残渣
をベンゼンから再結晶すると、無色針状晶の５−
（３−フルオロ−４−フエニル−α−メチルベン）
−３−ヒドロキシ−１，２，４−オキサジアゾー
ル0.25ｇが得られた。融点151−153℃。
実施例 20
実施例18と同様に操作することによつて、５−
（３−ベンゾイル−α−メチルベンジル）−３−メ
トキシ−１，２−４−オキサジアゾールから、無
色油状の５−（３−ベンゾイル−α−メチルベン
ジル）−３−ヒドロキシ−１，２，４−オキサジ
アゾールが得られた。
（３−ベンゾイル−α−メチルベンジル）−３−メ
トキシ−１，２−４−オキサジアゾールから、無
色油状の５−（３−ベンゾイル−α−メチルベン
ジル）−３−ヒドロキシ−１，２，４−オキサジ
アゾールが得られた。
IR νneat nax cm-1：2300〜3500，1650，1595，
1540，1320，1280。
1540，1320，1280。
実施例 21
５−（３−フルオロ−４−フエニル−α−メチ
ルベンジル）−３−ヒドロキシ−１，２，４−オ
キサジアゾール100mgを乾燥THF3mlに溶解し、
氷冷下トリエチルアミン0.1mlおよびピバロイル
クロライド50mgを加えて１時間攪拌した。反応液
を水で希釈してクロロホルムで抽出し、重曹水で
洗浄して乾燥後溶媒を減圧留去した。残渣をｎ−
ヘキサン−ベンゼンから再結晶すると、無色針状
の５−（３−フルオロ−４−フエニル−α−メチ
ルベンジル）−３−ピバロイルオキシ−１，２，
４−オキサジアゾールが得られた。融点105.5−
106.5℃。
ルベンジル）−３−ヒドロキシ−１，２，４−オ
キサジアゾール100mgを乾燥THF3mlに溶解し、
氷冷下トリエチルアミン0.1mlおよびピバロイル
クロライド50mgを加えて１時間攪拌した。反応液
を水で希釈してクロロホルムで抽出し、重曹水で
洗浄して乾燥後溶媒を減圧留去した。残渣をｎ−
ヘキサン−ベンゼンから再結晶すると、無色針状
の５−（３−フルオロ−４−フエニル−α−メチ
ルベンジル）−３−ピバロイルオキシ−１，２，
４−オキサジアゾールが得られた。融点105.5−
106.5℃。
実施例 22
60％水素化ナトリウム120mgを乾燥DMF10mlに
懸濁させ、氷冷下５−（３−フルオロ−４−フエ
ニル−α−メチルベンジル）−３−ヒドロキシ−
１，２，４−オキサジアゾール800mgのDMF10ml
溶液を徐々に加えて、しばらく攪拌した。次いで
氷冷下２−ブロモ酢酸エチル500mgを加えて２時
間攪拌し、反応液を氷水に注入してクロロホルム
で抽出した。有機層を1N−塩酸および重曹水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムに吸着させ、ｎ−ヘ
キサン−クロロホルム（１：４）で溶出して精製
すると、無色油状の３−エトキシカルボニルメト
キシ−５−（３−フルオロ−４−フエニル−α−
メチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾー
ルが得られた。
懸濁させ、氷冷下５−（３−フルオロ−４−フエ
ニル−α−メチルベンジル）−３−ヒドロキシ−
１，２，４−オキサジアゾール800mgのDMF10ml
溶液を徐々に加えて、しばらく攪拌した。次いで
氷冷下２−ブロモ酢酸エチル500mgを加えて２時
間攪拌し、反応液を氷水に注入してクロロホルム
で抽出した。有機層を1N−塩酸および重曹水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムに吸着させ、ｎ−ヘ
キサン−クロロホルム（１：４）で溶出して精製
すると、無色油状の３−エトキシカルボニルメト
キシ−５−（３−フルオロ−４−フエニル−α−
メチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾー
ルが得られた。
n24 D 1.5487。
実施例 23
３−エトキシカルボニルメトキシ−５−（３−
フルオロ−４−フエニル−α−メチルベンジル）
−１，２，４−オキサジアゾール390mgをメタノ
ール２mlに溶解し、水酸化カリウム180mgの水２
ml溶液を加えて室温でしばらく攪拌した。
フルオロ−４−フエニル−α−メチルベンジル）
−１，２，４−オキサジアゾール390mgをメタノ
ール２mlに溶解し、水酸化カリウム180mgの水２
ml溶液を加えて室温でしばらく攪拌した。
反応液に1N塩酸を加えて弱酸性とし、クロロ
ホルムで抽出して、水洗、乾燥後溶媒を減圧留去
すると、無色油状の３−カルボキシメトキシ−５
−（３−フルオロ−４−フエニル−α−メチルベ
ンジル）−１，２，４−オキサジアゾール274mgが
得られた。
ホルムで抽出して、水洗、乾燥後溶媒を減圧留去
すると、無色油状の３−カルボキシメトキシ−５
−（３−フルオロ−４−フエニル−α−メチルベ
ンジル）−１，２，４−オキサジアゾール274mgが
得られた。
n24 D 1.5562。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、Ｒ−Ｘ−はフエニル基、ベンゾイル基
またはイソブチル基を、Ｙは水素原子またはハロ
ゲン原子を、Ｔはメチルメチレン基を、Ｕは水素
原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級
アルコキシカルボニル−低級アルキル基、カルボ
キシ−低級アルキル基、アルカノイル基またはア
リール−低級アルキル基を、Ｚは−Ｏ−，−Ｓ−，
−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（O2）−を意味する。〕 で表わされる３，５−ジ置換１，２，４−オキサ
ジアゾール誘導体 ２ Ｕが低級アルキル基、低級アルケニル基、低
級アルコキシカルボニル−低級アルキル基、カル
ボキシ−低級アルキル基またはアリール−低級ア
ルキル基であり、Ｚが一般式−Ｓ（Ｏ）o−（ｎは
０，１または２を意味する。）で示される基であ
る特許請求の範囲第１項記載の３，５−ジ置換
１，２，４−オキサジアゾール誘導体 ３ Ｒ−Ｘ−がｐ−フエニル基、Ｙがｍ−フルオ
ロ基である特許請求の範囲第２項記載の３，５−
ジ置換１，２，４−オキサジアゾール誘導体。 ４ Ｒ−Ｘ−がｍ−ベンゾイル基、Ｙが水素原子
である特許請求の範囲第２項記載の３，５−ジ置
換１，２，４−オキサジアゾール誘導体 ５ Ｒ−Ｘ−がｐ−イソブチル基、Ｙが水素原子
である特許請求の範囲第２項記載の３，５−ジ置
換１，２，４−オキサジアゾール誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59125895A JPS615072A (ja) | 1984-06-18 | 1984-06-18 | 新規な３，５−ジ置換１，２，４−オキサジアゾ−ル誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59125895A JPS615072A (ja) | 1984-06-18 | 1984-06-18 | 新規な３，５−ジ置換１，２，４−オキサジアゾ−ル誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS615072A JPS615072A (ja) | 1986-01-10 |
| JPH0564143B2 true JPH0564143B2 (ja) | 1993-09-14 |
Family
ID=14921560
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59125895A Granted JPS615072A (ja) | 1984-06-18 | 1984-06-18 | 新規な３，５−ジ置換１，２，４−オキサジアゾ−ル誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS615072A (ja) |
-
1984
- 1984-06-18 JP JP59125895A patent/JPS615072A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS615072A (ja) | 1986-01-10 |
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