JPH044312B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH044312B2 JPH044312B2 JP57103544A JP10354482A JPH044312B2 JP H044312 B2 JPH044312 B2 JP H044312B2 JP 57103544 A JP57103544 A JP 57103544A JP 10354482 A JP10354482 A JP 10354482A JP H044312 B2 JPH044312 B2 JP H044312B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- yield
- acid
- water
- melting point
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/36—One oxygen atom
- C07D263/40—One oxygen atom attached in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
本発明は医薬として有用な新規オキサゾール酢
酸誘導体に関する。 さらに詳しくは、本発明は式 〔式中R1は式
酸誘導体に関する。 さらに詳しくは、本発明は式 〔式中R1は式
【式】（式中R4
は水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチル基を
示す）または式
示す）または式
【式】（式中ｎは
０〜３の整数を、R5は水素または低級アルキル
基を、R6，R7は同一または異なつて低級アルキ
ルまたは低級アルケニル示すか、またはR6とR7
とが互いに連結して隣接する炭素原子とともに環
状炭化水素基を形成していてもよい）で表わされ
る基を、R2は低級アルキル基を、R3は水素、低
級アルキルまたはアラルキル基をそれぞれ示す〕
で表わされるオキサゾール酢酸誘導体およびその
塩に関する。 本発明者らは新規なオキサゾール酢酸誘導体
（）について研究を重ねた結果、本化合物が哺
乳動物において血糖低下作用、耐糖能の改善作
用、インスリンに対する感受性増強作用などを有
し、糖尿病の治療薬として有用であることを見出
し本発明を完成した。 上記式（）に関し、R1は式 〔式中R4は水素、ハロゲンまたはトリフルオロ
メチル基を示す〕または式 〔式中ｎは０〜３の整数を、R5は水素または低
級アルキル基を、R6，R7は同一または異なつて
低級アルキルまたは低級アルケニルを示すか、ま
たはR6とR7とが互いに連結して隣接する炭素原
子とともに環状炭化水素基を形成していてもよ
い〕で表わされる基を示す。 式(A)で示される（置換）スチリル基はシス、ト
ランスいずれの異性体でも良いが、トランス型が
より好ましい。式(A)に関し、R4で示される置換
基はベンゼン環の任意の位置に置換していてよ
く、かかるハロゲンとしてはフツ素、塩素または
臭素が挙げられる。 式(B)に関し、R5，R6，R7で示される低級アル
キルとしては炭素数１〜６の直鎖または分枝状の
ものが好ましく、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ネオペンチル、tert−ペンチル、ヘキシル、
イソヘキシルなどが挙げられる。R6，R7で示さ
れる低級アルケニルは、上記で例示されたアルキ
ルの任意の位置が二重結合であるものの、すなわ
ち低級アルケニルとしては炭素数２〜６程度の例
えばビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロ
ペニル、２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニ
ル、３−ペンテニル、３−ヘキセニルなどが挙げ
られる。 R6とR7とが互いに連結して隣接する炭素原子
とともに環状炭化水素基を形成する場合、かかる
環状炭化水素基はアルキル、アルケニル、シクロ
アルキルあるいはシクロアルケニルのうちの２個
が、それぞれの任意の個所で脱水素的に連結して
形成し得る基を含む。この場合、アルキルおよび
アルケニルとしては上記で例示されたものが、又
シクロアルキルとしては例えばシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチルなどが、シクロアルケニルと
しては炭素数５〜７程度の例えば１−シクロペン
テン−１−イル、２−シクロペンテン−１−イ
ル、３−シクロペンテン−１−イル、１−シクロ
ヘキセン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−
イル、３−シクロヘキセン−１−イル、２，４−
シクロヘキサジエン−１−イル、２−シクロヘプ
テン−１−イル、３−シクロヘプテ−１−イルな
どが挙げられる。環状炭化水素基としてより具体
的には上記に例示されたものと同様のシクロアル
キル、シクロアルケニルが挙げられる他、ジシク
ロアルキルやビシクロアルケニルなどが挙げられ
る。かかるビシクロアルキルとしては炭素数７〜
10のものが好ましく、例えばビシクロ〔３，１，
１〕ヘプチル（ノルピナニル）、ビシクロ〔２，
２，１〕ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ
〔３，２，１〕オクチル、ビシクロ〔２，２，２〕
オクチル、ビシクロ〔４，３，０〕ノニル、ビシ
クロ〔４，４，０〕デシルなどが挙げられ、ビシ
クロアルケニルとしてはこれらのビシクロアルキ
ルの任意の位置が二重結合であるもの、例えばビ
シクロ〔３，１，１〕ヘプト−３−エン−２−イ
ル（３−ノルピネン−２−イル）、ビシクロ〔２，
２，１〕ヘプト−５−エン−２−イル（５−ノル
ボルネン−２−イル）、ビシクロ〔３，２，１〕
オクト−５−エン−２−イル、ビシクロ〔２，
２，２〕オクト−５−エン−２−イル、ビシクロ
〔４，３，０〕ノナ−４−エン−２−イル、ビシ
クロ〔４，４，０〕デカ−４−エン−２−イルな
どが挙げられる。上記環状炭化水素基としてのシ
クロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアル
キル基、ビシクロアルケニルなどはそれらの任意
の位置に炭素数１〜３のアルキル基が置換してい
てもよい。 式(B)において−CoH2o−部のｎが０である場合
はオキサゾール環と
基を、R6，R7は同一または異なつて低級アルキ
ルまたは低級アルケニル示すか、またはR6とR7
とが互いに連結して隣接する炭素原子とともに環
状炭化水素基を形成していてもよい）で表わされ
る基を、R2は低級アルキル基を、R3は水素、低
級アルキルまたはアラルキル基をそれぞれ示す〕
で表わされるオキサゾール酢酸誘導体およびその
塩に関する。 本発明者らは新規なオキサゾール酢酸誘導体
（）について研究を重ねた結果、本化合物が哺
乳動物において血糖低下作用、耐糖能の改善作
用、インスリンに対する感受性増強作用などを有
し、糖尿病の治療薬として有用であることを見出
し本発明を完成した。 上記式（）に関し、R1は式 〔式中R4は水素、ハロゲンまたはトリフルオロ
メチル基を示す〕または式 〔式中ｎは０〜３の整数を、R5は水素または低
級アルキル基を、R6，R7は同一または異なつて
低級アルキルまたは低級アルケニルを示すか、ま
たはR6とR7とが互いに連結して隣接する炭素原
子とともに環状炭化水素基を形成していてもよ
い〕で表わされる基を示す。 式(A)で示される（置換）スチリル基はシス、ト
ランスいずれの異性体でも良いが、トランス型が
より好ましい。式(A)に関し、R4で示される置換
基はベンゼン環の任意の位置に置換していてよ
く、かかるハロゲンとしてはフツ素、塩素または
臭素が挙げられる。 式(B)に関し、R5，R6，R7で示される低級アル
キルとしては炭素数１〜６の直鎖または分枝状の
ものが好ましく、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ネオペンチル、tert−ペンチル、ヘキシル、
イソヘキシルなどが挙げられる。R6，R7で示さ
れる低級アルケニルは、上記で例示されたアルキ
ルの任意の位置が二重結合であるものの、すなわ
ち低級アルケニルとしては炭素数２〜６程度の例
えばビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロ
ペニル、２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニ
ル、３−ペンテニル、３−ヘキセニルなどが挙げ
られる。 R6とR7とが互いに連結して隣接する炭素原子
とともに環状炭化水素基を形成する場合、かかる
環状炭化水素基はアルキル、アルケニル、シクロ
アルキルあるいはシクロアルケニルのうちの２個
が、それぞれの任意の個所で脱水素的に連結して
形成し得る基を含む。この場合、アルキルおよび
アルケニルとしては上記で例示されたものが、又
シクロアルキルとしては例えばシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチルなどが、シクロアルケニルと
しては炭素数５〜７程度の例えば１−シクロペン
テン−１−イル、２−シクロペンテン−１−イ
ル、３−シクロペンテン−１−イル、１−シクロ
ヘキセン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−
イル、３−シクロヘキセン−１−イル、２，４−
シクロヘキサジエン−１−イル、２−シクロヘプ
テン−１−イル、３−シクロヘプテ−１−イルな
どが挙げられる。環状炭化水素基としてより具体
的には上記に例示されたものと同様のシクロアル
キル、シクロアルケニルが挙げられる他、ジシク
ロアルキルやビシクロアルケニルなどが挙げられ
る。かかるビシクロアルキルとしては炭素数７〜
10のものが好ましく、例えばビシクロ〔３，１，
１〕ヘプチル（ノルピナニル）、ビシクロ〔２，
２，１〕ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ
〔３，２，１〕オクチル、ビシクロ〔２，２，２〕
オクチル、ビシクロ〔４，３，０〕ノニル、ビシ
クロ〔４，４，０〕デシルなどが挙げられ、ビシ
クロアルケニルとしてはこれらのビシクロアルキ
ルの任意の位置が二重結合であるもの、例えばビ
シクロ〔３，１，１〕ヘプト−３−エン−２−イ
ル（３−ノルピネン−２−イル）、ビシクロ〔２，
２，１〕ヘプト−５−エン−２−イル（５−ノル
ボルネン−２−イル）、ビシクロ〔３，２，１〕
オクト−５−エン−２−イル、ビシクロ〔２，
２，２〕オクト−５−エン−２−イル、ビシクロ
〔４，３，０〕ノナ−４−エン−２−イル、ビシ
クロ〔４，４，０〕デカ−４−エン−２−イルな
どが挙げられる。上記環状炭化水素基としてのシ
クロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアル
キル基、ビシクロアルケニルなどはそれらの任意
の位置に炭素数１〜３のアルキル基が置換してい
てもよい。 式(B)において−CoH2o−部のｎが０である場合
はオキサゾール環と
製造法 Ｃ
〔上記式中R3′は低級アルキルまたはアラルキル
を示し、他の全ての記号は前記と同意義〕 上記式中R8，R3′で示される低級アルキル、ア
ラルキルは前記R3で例示されたものと同様のア
ルキル、アラルキルをそれぞれ示す。Ｘで示され
る脱離基としてはハロゲン（例、塩素、臭素、ヨ
ウ素）またはスルホニルオキシ（例、メシシオキ
シ、トシルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシな
ど）が挙げられる。 以下に個々の製造法について詳述する。 製造法 Ａ Step1 まず化合物（）をカルボン酸（）またはそ
の反応性誘導体と反応させて化合物（）を製造
する。本アシル化反応はそれ自体公知の方法で行
なうことができ、例えば（）と（）をジシク
ロヘキシルカルボジイミドなどで直接縮合する方
法あるいは（）の反応性誘導体、例えば酸無水
物、酸ハライド（例、酸クロリド、酸ブロミド）、
イミダゾリドあるいは混合酸無水物（例、メチル
炭酸との無水物、エチル炭酸との無水物、イソブ
チル炭酸との無水物など）などを適宜反応させる
方法などが用いられる。これらのうち最も簡便な
方法は（）の酸ハライドあるいは混合酸無水物
を用いる方法である。酸ハライドを用いる場合、
反応は通常溶媒（例、クロロホルム、ジクロルメ
タン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、水ある
いはこれらの混合物など）中、塩基（例、トリエ
チルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムなど）の存在下に、−10゜〜＋30℃で
行なわれ、酸ハライドの使用量は（）１モルに
対し１〜1.2モルである。混合酸無水物を用いる
場合は、まず（）と例えばクロル炭酸エステル
（例、クロル炭酸メチル、クロル炭酸エチル、ク
ロル酸イソブチルなど）を塩基（例、トリエチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリンなど）の存在下に
適宜の溶媒（例、クロロホルム、ジクロルメタ
ン、酢酸エチル、テトラヒドロフランなど）中−
10゜〜＋10℃で反応させて混合酸無水物溶液を調
製し、これに（）を−10゜〜＋30℃で反応させ
るのが好ましく、（）１モルに対し混合酸無水
物として１〜1.2モル使用するのが好ましい。 Step2 （）を脱水剤を用いて閉環し（）を製造す
る。本反応では脱水剤として公知のもの、例えば
オキシ塩化リン、塩化チオニル、五酸化リン、ポ
リリン酸、ポリリン酸エステル、無水酢酸、硫酸
あるいはこれらの混合物などを適宜用いることが
できる。本反応は用いる脱水剤の種類によつて反
応条件が異なることもあるが、適宜の不活性溶媒
（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホ
ルム、ジクロルメタンなど）中30〜140℃で行な
うか、あるいは過剰の脱水剤を溶媒として同温度
で行なうことができる。脱水剤の使用量は（）
１モルに対して１〜30モルである。 Step3 （）を還元して（）を製造する。本還元反
応は例えば水素化リチウムアルミニウム、ジヒド
ロ−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナ
トリウムなどの還元剤によつて容易に行なわれ
る。本反応は通常エチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン
などの溶媒中で（）１モルに対して該還元剤１
〜２モルを用い、−10℃から溶媒の沸点までの温
度範囲で行なうのが好ましい。 Step4 （）をハロゲン化剤あるいはスルホニル化剤
と反応させて（）を製造する。かかるハロゲン
化剤としては塩化チオニル、三臭化リンなどが好
んで用いられ、この場合Ｘが塩素または臭素で示
される（）が生成する。本反応は適宜の不活性
溶媒（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロ
ロホルム、ジクロルメタンなど）中あるいは過剰
のハロゲン化剤を溶媒として−10゜〜80℃で行な
われる。ハロゲン化剤の使用量は（）１モルに
対して１〜20モルである。スルホニル化剤として
はメシルクロリド、トシルクロリド、ベンゼンス
ルホニルクロリドなどが好んで用いられ、Ｘがそ
れぞれメシルオキシ、トシルオキシ、ベンゼンス
ルホニルオキシで示される（）が生成する。本
反応は通常反応に不活性な溶媒（例、ベンゼン、
トルエン、キシレン、エチルエーテル、酢酸エチ
ル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロ
ルメタンなど）中、塩基（例、トリエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリンなど）の存在下に−10
〜30℃で行なわれる。かかるスルホニル化剤およ
び塩基の使用量は（）１モルに対してそれぞれ
１〜1.2モルである。以上のようにして生成した
Ｘが塩素、臭素、あるいはスルホニルオキシであ
る化合物（）１モルにヨウ化ナトリウムあるい
はヨウ化カリウムを１〜1.2モル反応させればＸ
がヨウ素である（）を製造することもできる。
この場合反応はアセトン、メチルエチルケトン、
メタノール、エタノールなどの溶媒中20〜80℃で
行なうことができる。 Step5 （）にシアン化ナトリウムまたはシアン化カ
リウムを反応させて（）を製造する。本反応は
シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムを適
宜の溶媒中で（）と反応させることにより行な
われる。かかる溶媒としてはメタノール、エタノ
ール、ジメチルホルムアミドあるいはジメチルス
ルホキシドなどが用いられる。反応は通常室温付
近で行なわれるが適宜加熱して行なつてもよい。
シアン化ナトリウムあるいはシアン化カリウムの
使用量は（）１モルに対して１〜３モルであ
る。また（）のＹがヨウ素以外のものである時
は、反応促進のため、0.1〜１モルのヨウ化ナト
リウム、ヨウ化カリウムを反応系に加えることも
できる。 Step6 （）のシアノ基を加水分解し、さらに必要に
よりエステル化して（）を製造する。本加水分
解反応は水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウ
ムなどのアルカリを用いることにより容易に行な
われる。本反応はメタノール、エタノールなどの
溶媒中該アルカリまたはその水溶液の存在下、通
常用いる溶媒の沸点付近の温度で行なうのが好ま
しく、アルカリの使用量は（）１モルに対し２
〜６モル、好ましくは３〜４モルである。本方法
によつて生成したカルボン酸（R3＝Ｈ）は必要
によりエステル化してエステル（R3＝低級アル
キル、アラルキル）に変換できる。本エステル化
反応はそれ自体公知のエステル化、例えばジアゾ
メタン、アルコールと酸（例、塩化水素、硫酸、
ｐ−トルエンスルホン酸など）、あるいは塩化チ
オニルとアルコールなどにより行なうことができ
る。 製造法 Ｂ 製造法ＡのStep3において（）の還元で得ら
れる（）が低収率である場合は、本方法の
Step7，Step8に従つて（）を製造するのが有
利である。 Step7 （）を加水分解して（）を製造する。本加
水分解反応は、水、メタノール、エタノールある
いはその混合溶媒など中で水酸化ナトリウムある
いは水酸化カリウムなどのアルカリを用いること
により容易に行なわれる。反応は通常20−100℃
で行なわれ、アルカリの使用量は（）１モルに
対し１〜５モルである。 Step8 本Stepではまず（）を塩化チオニルにより
式 〔式中R1，R2は前記と同意義〕 で表わされる酸クロリド（）とし、ついでこ
れを還元して（）を製造する。（）と塩化チ
オニルとの反応は通常過剰量の塩化チオニルを溶
媒として用い、加熱還流下に行なわれるが、適宜
不活性な溶媒（例、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ジクロルメタン、クロロホルムなど）中で行
なつてもよい。この場合の反応温度は用いる溶媒
の沸点が好ましい。使用する塩化チオニルの量は
（）１モルに対し１〜20モルである。 このようにして製造した（）は通常精製す
ることなく還元して（）を製造する。本還元反
応には水素化ホウ素ナトリウムを用いるが好適で
ある。本反応はテトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、ジエトキシエタンなどの
エーテル類を溶媒として−10〜20℃で行なうのが
好ましく、用いる水素化ホウ素ナトリウムの使用
量は（）１モルに対して１〜３モルである。 なお製造法ＡおよびＢの出発原料である（）
は公知であるか、あるいは公知の方法〔例えばS.
Gabrielら、Chem，Ber.，27，1141（1894）参
照〕に従つて容易に合成できる。 製造法 Ｃ Sted9 アスパラギン酸β−エステル（）をアシル化
して（XI）を製造する。本アシル化反応は製造法
ＡにおけるStep1と実質的に同様の方法により行
なわれるが、原料（）には遊離のカルボン酸が
存在するので、これを中和するのに要する塩基を
余分に加える。 Step10 （XI）をいわゆるDakin−West反応〔例えば
W.Steglichら、Chem Ber.，102，883（1969）；
G.Ho¨fleら、Chem.Ber.，105，1718（1972）など
を参照〕に付して（〕を製造する。本反応は
（XI）に酸無水物（XII）を塩基の存在下に反応さ
せるのが好ましく、かかる塩基としてはピリジ
ン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンな
どが好ましく、さらに反応促進、収率向上のため
に触媒量（0.01〜0.1モル当量）の４−ジメチル
アミノピリジンを加えるとさらに反応は有利に進
行する。反応は通常10〜100℃で、過剰の（XII）
あるいは塩基を溶媒として行なわれるが、反応に
不活性な溶媒（例、ベンゼン、トルエン、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンな
ど）中で行なつてもよい。（XII）の使用量は（XI）
１モルに対して通常４〜12モル、塩基の使用量は
３〜10モルである。本反応では中間体としてまず
式 〔式中R1，R2，R3′は前記と同意義〕 で表わされる化合物（）が生成し、さらにこ
れがアシル化されて式 〔式中R1，R2，R3′は前記と同意義〕 で表わされる化合物（）が生成し、最後に反
応液中で存在するカルボン酸の作用および／また
は反応液を水で処理する操作によるオキサゾロン
環の開環と脱炭酸反応により（）を生成する
と考えられ、通常（），（）などを単離す
る必要はないが、場合によつてはこれらを単離す
ることも可能である。 Step11 （）を脱水剤を用いて閉環し（″）すな
わちR3が低級アルキルまたはアラルキルである
目的化合物（）を製造する。本反応は製造法Ａ
におけるStep2と実質的に同様の反応条件で行な
うことができる。 Step12 （″）を加水分解することにより（′）すな
わちR3が水素である目的化合物（）を製造す
る。本加水分解反応は製造法ＢにおけるStep7と
実質的に同様の反応条件で行なうことができ、ま
た生成した（′）は製造法ＡにおけるStep6に
記載したと同様に必要によりエステル化すること
ができる。 上記製造法Ａ〜Ｃにより製造した（）のう
ち、R1で示される基中にアルケニル、シクロア
ルケニルあるいはビシクロアルケニルを含む場合
はさらにこれを接触還元し、アルキル、シクロア
ルキルあるいはビシクロアルキルにそれぞれ変換
することもできる。かかる接触還元反応は適当な
溶媒（例、メタノール、エタノール、酢酸エチル
など）中で例えばパラジウム炭素、酸化白金など
を触媒とし、常温、常圧で行なうことができる。 上記の方法で得られた（）が遊離のカルボン
酸（R3＝Ｈ）である場合、常法により薬学的に
許容され得る塩基との塩を形成させることもでき
る。かかる塩としては例えばナトリウム塩、カリ
ウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩などが挙
げられる。またR1で示される基中に立体異性体、
光学異性体などが存在する場合は、個々の異性体
およびその混合物のいずれも当然本発明の範囲に
包含されるものである。 本発明化合物（）およびその塩は文献未載の
新規化合物で、哺乳動物（例、マウス、ラツト、
ウサギ、犬、サル、ヒトなど）において血糖低下
作用、耐糖能の改善作用、インスリンに対する感
受性増強作用などを有しかつ低毒性なので、糖尿
病の治療薬として有用である。本発明化合物を上
記の医薬として用いる場合、それ自体あるいは適
宜の薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と
混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、注射剤
などの医薬組成物として経口的または非経口的に
安全に投与することができる。（）を糖尿病患
者に投与する場合、その患者の重症度などにより
投与量が決定されるが、通常成人に経口投与する
場合のの１日量は体重１Kgあたり約１mg〜約30
mg、好ましくは約２mg〜約20mgであり、この量を
１日２〜３回に分けて投与するのが好ましい。 以下に本発明化合物の有用性を示す薬理試験の
結果を示す。 １ マウスにおけるインスリン感受性増強作用 生物試験法：下記の方法により、インスリン
感受性試験を行い、インスリン感受性増強作用
を調べた。CE−２固型飼料（日本クレア）で
飼育した雄ICRマウスの７〜９週令を用いた。
このICRマウス（各群５匹）に各検体100mg／
Kg（５％アラビアゴムけんだく溶液として）を
強制経口投与し、一夜（20時間）絶食して翌日
再び各検体100mg／Kgを投与した。対照群には
５％アラビアゴム溶液を投与した。各検体２回
目投与30分後にインスリン（レギユラー、
Novo社）0.1U／Kgを腹腔内注射し、０，60，
120分後に眼窩静脈叢より採血して、血中グル
コースを測定した。血中グルコースはグルコー
スオキシダーゼ法により酵素的に定量した。検
体の作用強度は薬物非投与対照群に対する血中
グルコースの低下率（％）として示した。 結果：試験結果を表１に示す。
を示し、他の全ての記号は前記と同意義〕 上記式中R8，R3′で示される低級アルキル、ア
ラルキルは前記R3で例示されたものと同様のア
ルキル、アラルキルをそれぞれ示す。Ｘで示され
る脱離基としてはハロゲン（例、塩素、臭素、ヨ
ウ素）またはスルホニルオキシ（例、メシシオキ
シ、トシルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシな
ど）が挙げられる。 以下に個々の製造法について詳述する。 製造法 Ａ Step1 まず化合物（）をカルボン酸（）またはそ
の反応性誘導体と反応させて化合物（）を製造
する。本アシル化反応はそれ自体公知の方法で行
なうことができ、例えば（）と（）をジシク
ロヘキシルカルボジイミドなどで直接縮合する方
法あるいは（）の反応性誘導体、例えば酸無水
物、酸ハライド（例、酸クロリド、酸ブロミド）、
イミダゾリドあるいは混合酸無水物（例、メチル
炭酸との無水物、エチル炭酸との無水物、イソブ
チル炭酸との無水物など）などを適宜反応させる
方法などが用いられる。これらのうち最も簡便な
方法は（）の酸ハライドあるいは混合酸無水物
を用いる方法である。酸ハライドを用いる場合、
反応は通常溶媒（例、クロロホルム、ジクロルメ
タン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、水ある
いはこれらの混合物など）中、塩基（例、トリエ
チルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムなど）の存在下に、−10゜〜＋30℃で
行なわれ、酸ハライドの使用量は（）１モルに
対し１〜1.2モルである。混合酸無水物を用いる
場合は、まず（）と例えばクロル炭酸エステル
（例、クロル炭酸メチル、クロル炭酸エチル、ク
ロル酸イソブチルなど）を塩基（例、トリエチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリンなど）の存在下に
適宜の溶媒（例、クロロホルム、ジクロルメタ
ン、酢酸エチル、テトラヒドロフランなど）中−
10゜〜＋10℃で反応させて混合酸無水物溶液を調
製し、これに（）を−10゜〜＋30℃で反応させ
るのが好ましく、（）１モルに対し混合酸無水
物として１〜1.2モル使用するのが好ましい。 Step2 （）を脱水剤を用いて閉環し（）を製造す
る。本反応では脱水剤として公知のもの、例えば
オキシ塩化リン、塩化チオニル、五酸化リン、ポ
リリン酸、ポリリン酸エステル、無水酢酸、硫酸
あるいはこれらの混合物などを適宜用いることが
できる。本反応は用いる脱水剤の種類によつて反
応条件が異なることもあるが、適宜の不活性溶媒
（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホ
ルム、ジクロルメタンなど）中30〜140℃で行な
うか、あるいは過剰の脱水剤を溶媒として同温度
で行なうことができる。脱水剤の使用量は（）
１モルに対して１〜30モルである。 Step3 （）を還元して（）を製造する。本還元反
応は例えば水素化リチウムアルミニウム、ジヒド
ロ−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナ
トリウムなどの還元剤によつて容易に行なわれ
る。本反応は通常エチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン
などの溶媒中で（）１モルに対して該還元剤１
〜２モルを用い、−10℃から溶媒の沸点までの温
度範囲で行なうのが好ましい。 Step4 （）をハロゲン化剤あるいはスルホニル化剤
と反応させて（）を製造する。かかるハロゲン
化剤としては塩化チオニル、三臭化リンなどが好
んで用いられ、この場合Ｘが塩素または臭素で示
される（）が生成する。本反応は適宜の不活性
溶媒（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロ
ロホルム、ジクロルメタンなど）中あるいは過剰
のハロゲン化剤を溶媒として−10゜〜80℃で行な
われる。ハロゲン化剤の使用量は（）１モルに
対して１〜20モルである。スルホニル化剤として
はメシルクロリド、トシルクロリド、ベンゼンス
ルホニルクロリドなどが好んで用いられ、Ｘがそ
れぞれメシルオキシ、トシルオキシ、ベンゼンス
ルホニルオキシで示される（）が生成する。本
反応は通常反応に不活性な溶媒（例、ベンゼン、
トルエン、キシレン、エチルエーテル、酢酸エチ
ル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロ
ルメタンなど）中、塩基（例、トリエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリンなど）の存在下に−10
〜30℃で行なわれる。かかるスルホニル化剤およ
び塩基の使用量は（）１モルに対してそれぞれ
１〜1.2モルである。以上のようにして生成した
Ｘが塩素、臭素、あるいはスルホニルオキシであ
る化合物（）１モルにヨウ化ナトリウムあるい
はヨウ化カリウムを１〜1.2モル反応させればＸ
がヨウ素である（）を製造することもできる。
この場合反応はアセトン、メチルエチルケトン、
メタノール、エタノールなどの溶媒中20〜80℃で
行なうことができる。 Step5 （）にシアン化ナトリウムまたはシアン化カ
リウムを反応させて（）を製造する。本反応は
シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムを適
宜の溶媒中で（）と反応させることにより行な
われる。かかる溶媒としてはメタノール、エタノ
ール、ジメチルホルムアミドあるいはジメチルス
ルホキシドなどが用いられる。反応は通常室温付
近で行なわれるが適宜加熱して行なつてもよい。
シアン化ナトリウムあるいはシアン化カリウムの
使用量は（）１モルに対して１〜３モルであ
る。また（）のＹがヨウ素以外のものである時
は、反応促進のため、0.1〜１モルのヨウ化ナト
リウム、ヨウ化カリウムを反応系に加えることも
できる。 Step6 （）のシアノ基を加水分解し、さらに必要に
よりエステル化して（）を製造する。本加水分
解反応は水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウ
ムなどのアルカリを用いることにより容易に行な
われる。本反応はメタノール、エタノールなどの
溶媒中該アルカリまたはその水溶液の存在下、通
常用いる溶媒の沸点付近の温度で行なうのが好ま
しく、アルカリの使用量は（）１モルに対し２
〜６モル、好ましくは３〜４モルである。本方法
によつて生成したカルボン酸（R3＝Ｈ）は必要
によりエステル化してエステル（R3＝低級アル
キル、アラルキル）に変換できる。本エステル化
反応はそれ自体公知のエステル化、例えばジアゾ
メタン、アルコールと酸（例、塩化水素、硫酸、
ｐ−トルエンスルホン酸など）、あるいは塩化チ
オニルとアルコールなどにより行なうことができ
る。 製造法 Ｂ 製造法ＡのStep3において（）の還元で得ら
れる（）が低収率である場合は、本方法の
Step7，Step8に従つて（）を製造するのが有
利である。 Step7 （）を加水分解して（）を製造する。本加
水分解反応は、水、メタノール、エタノールある
いはその混合溶媒など中で水酸化ナトリウムある
いは水酸化カリウムなどのアルカリを用いること
により容易に行なわれる。反応は通常20−100℃
で行なわれ、アルカリの使用量は（）１モルに
対し１〜５モルである。 Step8 本Stepではまず（）を塩化チオニルにより
式 〔式中R1，R2は前記と同意義〕 で表わされる酸クロリド（）とし、ついでこ
れを還元して（）を製造する。（）と塩化チ
オニルとの反応は通常過剰量の塩化チオニルを溶
媒として用い、加熱還流下に行なわれるが、適宜
不活性な溶媒（例、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ジクロルメタン、クロロホルムなど）中で行
なつてもよい。この場合の反応温度は用いる溶媒
の沸点が好ましい。使用する塩化チオニルの量は
（）１モルに対し１〜20モルである。 このようにして製造した（）は通常精製す
ることなく還元して（）を製造する。本還元反
応には水素化ホウ素ナトリウムを用いるが好適で
ある。本反応はテトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、ジエトキシエタンなどの
エーテル類を溶媒として−10〜20℃で行なうのが
好ましく、用いる水素化ホウ素ナトリウムの使用
量は（）１モルに対して１〜３モルである。 なお製造法ＡおよびＢの出発原料である（）
は公知であるか、あるいは公知の方法〔例えばS.
Gabrielら、Chem，Ber.，27，1141（1894）参
照〕に従つて容易に合成できる。 製造法 Ｃ Sted9 アスパラギン酸β−エステル（）をアシル化
して（XI）を製造する。本アシル化反応は製造法
ＡにおけるStep1と実質的に同様の方法により行
なわれるが、原料（）には遊離のカルボン酸が
存在するので、これを中和するのに要する塩基を
余分に加える。 Step10 （XI）をいわゆるDakin−West反応〔例えば
W.Steglichら、Chem Ber.，102，883（1969）；
G.Ho¨fleら、Chem.Ber.，105，1718（1972）など
を参照〕に付して（〕を製造する。本反応は
（XI）に酸無水物（XII）を塩基の存在下に反応さ
せるのが好ましく、かかる塩基としてはピリジ
ン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンな
どが好ましく、さらに反応促進、収率向上のため
に触媒量（0.01〜0.1モル当量）の４−ジメチル
アミノピリジンを加えるとさらに反応は有利に進
行する。反応は通常10〜100℃で、過剰の（XII）
あるいは塩基を溶媒として行なわれるが、反応に
不活性な溶媒（例、ベンゼン、トルエン、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンな
ど）中で行なつてもよい。（XII）の使用量は（XI）
１モルに対して通常４〜12モル、塩基の使用量は
３〜10モルである。本反応では中間体としてまず
式 〔式中R1，R2，R3′は前記と同意義〕 で表わされる化合物（）が生成し、さらにこ
れがアシル化されて式 〔式中R1，R2，R3′は前記と同意義〕 で表わされる化合物（）が生成し、最後に反
応液中で存在するカルボン酸の作用および／また
は反応液を水で処理する操作によるオキサゾロン
環の開環と脱炭酸反応により（）を生成する
と考えられ、通常（），（）などを単離す
る必要はないが、場合によつてはこれらを単離す
ることも可能である。 Step11 （）を脱水剤を用いて閉環し（″）すな
わちR3が低級アルキルまたはアラルキルである
目的化合物（）を製造する。本反応は製造法Ａ
におけるStep2と実質的に同様の反応条件で行な
うことができる。 Step12 （″）を加水分解することにより（′）すな
わちR3が水素である目的化合物（）を製造す
る。本加水分解反応は製造法ＢにおけるStep7と
実質的に同様の反応条件で行なうことができ、ま
た生成した（′）は製造法ＡにおけるStep6に
記載したと同様に必要によりエステル化すること
ができる。 上記製造法Ａ〜Ｃにより製造した（）のう
ち、R1で示される基中にアルケニル、シクロア
ルケニルあるいはビシクロアルケニルを含む場合
はさらにこれを接触還元し、アルキル、シクロア
ルキルあるいはビシクロアルキルにそれぞれ変換
することもできる。かかる接触還元反応は適当な
溶媒（例、メタノール、エタノール、酢酸エチル
など）中で例えばパラジウム炭素、酸化白金など
を触媒とし、常温、常圧で行なうことができる。 上記の方法で得られた（）が遊離のカルボン
酸（R3＝Ｈ）である場合、常法により薬学的に
許容され得る塩基との塩を形成させることもでき
る。かかる塩としては例えばナトリウム塩、カリ
ウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩などが挙
げられる。またR1で示される基中に立体異性体、
光学異性体などが存在する場合は、個々の異性体
およびその混合物のいずれも当然本発明の範囲に
包含されるものである。 本発明化合物（）およびその塩は文献未載の
新規化合物で、哺乳動物（例、マウス、ラツト、
ウサギ、犬、サル、ヒトなど）において血糖低下
作用、耐糖能の改善作用、インスリンに対する感
受性増強作用などを有しかつ低毒性なので、糖尿
病の治療薬として有用である。本発明化合物を上
記の医薬として用いる場合、それ自体あるいは適
宜の薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と
混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、注射剤
などの医薬組成物として経口的または非経口的に
安全に投与することができる。（）を糖尿病患
者に投与する場合、その患者の重症度などにより
投与量が決定されるが、通常成人に経口投与する
場合のの１日量は体重１Kgあたり約１mg〜約30
mg、好ましくは約２mg〜約20mgであり、この量を
１日２〜３回に分けて投与するのが好ましい。 以下に本発明化合物の有用性を示す薬理試験の
結果を示す。 １ マウスにおけるインスリン感受性増強作用 生物試験法：下記の方法により、インスリン
感受性試験を行い、インスリン感受性増強作用
を調べた。CE−２固型飼料（日本クレア）で
飼育した雄ICRマウスの７〜９週令を用いた。
このICRマウス（各群５匹）に各検体100mg／
Kg（５％アラビアゴムけんだく溶液として）を
強制経口投与し、一夜（20時間）絶食して翌日
再び各検体100mg／Kgを投与した。対照群には
５％アラビアゴム溶液を投与した。各検体２回
目投与30分後にインスリン（レギユラー、
Novo社）0.1U／Kgを腹腔内注射し、０，60，
120分後に眼窩静脈叢より採血して、血中グル
コースを測定した。血中グルコースはグルコー
スオキシダーゼ法により酵素的に定量した。検
体の作用強度は薬物非投与対照群に対する血中
グルコースの低下率（％）として示した。 結果：試験結果を表１に示す。
【表】
【表】
２ 血糖低下作用
方法：雄または雌の遺伝性肥満糖尿病KKAy
マウス（10−13週令、１群５匹）を用い、絶食
血中グルコースの低下作用を調べた。予め18−
20時間絶食したKKAyマウスに、５％アラビア
ゴム溶液にけんだくした検体〔２−（１−メチ
ルシクロヘキシル）−５−メチあ−４−オキサ
ゾール酢酸〕を強制経口投与し、０，60または
120分後に眼窩静脈叢より採血して、血中グル
コースを測定した。血中グルコースはグルコー
スオキシダーゼ法により定量した。 結果：表２から明かなように、検体による
KKAyマウスの絶食血中グルコース低下作用は
用量に依存してみられ、その作用は120分以上
持続した。
マウス（10−13週令、１群５匹）を用い、絶食
血中グルコースの低下作用を調べた。予め18−
20時間絶食したKKAyマウスに、５％アラビア
ゴム溶液にけんだくした検体〔２−（１−メチ
ルシクロヘキシル）−５−メチあ−４−オキサ
ゾール酢酸〕を強制経口投与し、０，60または
120分後に眼窩静脈叢より採血して、血中グル
コースを測定した。血中グルコースはグルコー
スオキシダーゼ法により定量した。 結果：表２から明かなように、検体による
KKAyマウスの絶食血中グルコース低下作用は
用量に依存してみられ、その作用は120分以上
持続した。
【表】
３ 耐糖能改善作用
方法：耐糖能の悪化した雄の遺伝性肥満
fattyラツト（９−10週令、１群５匹）を用い
て、耐糖能改善作用を調べた。20時間絶食した
fattyラツトに検体〔２−（１−メチルシクロヘ
キシル）−５−メチル−５−メチル−４−オキ
サゾール酢酸〕100mg／Kg（５％アラビアゴム
けんだく）を強制経口投与し、30分後にグルコ
ース２ｇ／Kgを経口負荷した。０，30，60，
120分後に尾静脈より採血し、血中グルコース
と血漿インスリンを測定した。 結果：血中グルコース反応は対照群に比較し
て有意に低下した。即ちグルコース負荷０，
30，60分後の血中グルコースは対照群に比べそ
れぞれ78，75，70％まで低下した。一方血中イ
ンスリン分泌反応は対照群との間に有意な差は
認められなかつた。 以下に本発明を実例および製剤例によつてさら
に詳しく説明するが、本発明がこれらによつて限
定されるものではない。 実施例 １ (1) ２−アミノアセト酢酸エチル塩酸塩（5.43
ｇ）、塩化シンナモイル（5.0ｇ）のクロロホル
ム（90ml）溶液中に、氷冷下かき混ぜながらト
リエチルアミン（8.3ml）を滴加した。20分後
水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を
留去した。残留物をイソプロピルエーテルで処
理し２−シンナモイルアミノアセト酢酸エチル
を結晶として得た。収量6.1ｇ（73.9％）。エタ
ノールから再結晶し融点113−114℃の無色針状
晶を得た。 元素分析値 C15H17NO4として 計算値 C65.44；H6.22；N5.09 実験値 C65.55；H6.08；N5.01 (2) ２−シンナモイルアミノアセト酢酸エチル
（5.7ｇ）とオキシ塩化リン（40ml）の混合物を
100−110℃の油浴上で30分間加熱後、減圧下に
オキシ塩化リンを留去した。残留物に炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えて中和しクロロホルム
で抽出した。クロロホルム層は水洗後無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留
物をヘキサンで処理し５−メチル−２−スチリ
ル−４−オキサゾールカルボン酸エチルを結晶
として得た。収量4.3ｇ（80.7％）。エタノール
から再結晶し融点98−99℃の淡黄色プリズム晶
を得た。 元素分析値 C15H15NO3として 計算値 C70.02；H5.88；N5.44 実験値 C69.81；H5.79；N5.37 (3) ５−メチル−２−スチリル−４−オキサゾー
ルカルボン酸エチル（2.14ｇ）を乾燥テトラヒ
ドロフラン（10ml）と乾燥エチルエーテル（15
ml）の混合溶媒に溶解し、これを水素化リチウ
ムアルミニウム（0.34ｇ）の乾燥エチルエーテ
ル（20ml）懸濁液中に氷冷下、かき混ぜながら
滴加した。その後氷冷下に１時間かき混ぜ、水
（２ml）を少しずつ加えて分解後析出沈でんを
去した。ろ液を濃縮し、４−ヒドロキシメチ
ル−５−メチル−２−スチリルオキサゾールを
結晶として得た。収量1.28ｇ（71.5％）。アセ
トンから再結晶し融点106−107℃の無色プリズ
ム晶を得た。 元素分析値 C13H13NO2として 計算値 C72.54；H6.09；N6.51 実験値 C72.46；H6.01；N6.22 (4) ４−ヒドロキシメチル−５−メチル−２−ス
チリルオキサゾール（1.0ｇ）を塩化チオニル
（３ml）中に加え、室温で30分間放置後塩化チ
オニルを減圧下に留去した。残留物に炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層は水洗後無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物
にイソプロピルエーテルを加えることにより４
−クロルメチル−５−メチル−２−スチリルオ
キサゾールの結晶を得た。収量0.98ｇ（90.7
％）。エチルエーテルから再結晶し融点108−
109℃の淡黄色板状晶を得た。 元素分析値 C13H12ClNOとして 計算値 C66.81；H5.18；N5.99 実験値 C67.07；H5.16；N6.08 (5) シアン化ナトリウム（0.59ｇ）のジメチルス
ルホキシド溶液中に、かき混ぜながら４−クロ
ルメチル−５−メチル−２−スチリルオキサゾ
ール（2.33ｇ）のジメチルスルホキシド（10
ml）溶液を滴加した。1.5時間かき混ぜた後氷
水で希釈することにより４−シアノメチル−５
−メチル−３−スチリルオキサゾールの結晶を
得た。収量2.10ｇ（93.8％）。イソプロパノー
ルから再結晶し、融点72−73℃の無色プリズム
晶を得た。 元素分析値 C14H12N2Oとして 計算値 C74.98；H5.39；N12.49 実験値 C74.82；H5.18；N12.27 (6) ４−シアノメチル−５−メチル−３−スチリ
ルオキサゾール（1.8ｇ）をエタノール（25
ml）、2N−水酸化ナトリウム水溶液（20ml）の
混合物中に加え、かき混ぜながら３時間加熱還
流した。約半量まで濃縮し、水で希釈後酢酸で
酸性とすることにより５−メチル−２−スチリ
ル−４−オキサゾール酢酸の結晶を得た。収量
1.75ｇ（89.7％）。活性炭で脱色しアセトンか
ら再結晶し融点182−183℃の微褐色針状晶を得
た。収量1.40ｇ（71.8％）。 元素分析値 C14H13NO3として 計算値 C69.12；H5.39；N5.76 実験値 C69.10；H5.40；N5.69 実施例 ２ (1) Ｏ−クロルケイ皮酸（9.1ｇ）のジクロルメ
タン（200ml）懸濁液にトリエチルアミン（21
ml）を加えて溶解した。これを氷−食塩で冷却
し、かき混ぜながらクロル炭酸エチル（5.0ml）
を滴加し、さらに10分間かき混ぜた。生じた混
合酸無水物溶液中に２−アミノアセト酢酸エチ
ル塩酸塩（9.05ｇ）を少しずつ加え、さらに冷
却下に20分、室温で40分間かき混ぜた。反応液
を希塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、水
の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
溶媒を留去した。残留物をトルエン（100ml）
に溶解し、オキシ塩化リン（14ml）を加えて１
時間加熱還流した。溶媒およびオキシ塩化リン
を減圧下に留去後、残留物に炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加えて中和し、エチルエーテルで抽
出した。エチルエーテル層は水洗後無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残留物を
イソプロピルエーテルで処理することにより２
−（２−クロルスチリル）−５−メチル−４−オ
キサゾールカルボン酸エチルの結晶を得た。収
量6.4ｇ（44.1％）。エタノールから再結晶し融
点99−100℃の黄色プリズム晶を得た。 元素分析値 C15H14ClNO3として 計算値 C61.76；H4.84；N4.80 実験値 C61.58；H4.69；N4.90 (2) ２−（２−クロルスチリル）−５−メチル−４
−オキサゾールカルボン酸エチル（6.0ｇ）を
エタノール（42ml）、2N−水酸化ナトリウム水
溶液（21ml）の混合物中に加え、100℃の水浴
上で加熱して溶解した。すぐに新しい結晶（ナ
トリウム塩）が析出するのでこれを水を加えて
溶解し、酢酸で酸性とすることにより２−（２
−クロルスチリル）−５−メチル−４−オキサ
ゾールカルボン酸の結晶を得た。収量5.2ｇ
（96.3％）。酢酸−水から再結晶し融点223−224
℃の無色針状晶を得た。 元素分析値 C13H10ClNO3として 計算値 C59.22；H3.82；N5.37 実験値 C59.05；H3.74；N5.14 (3) ２−（２−クロルスチリル）−５−メチル−４
−オキサゾールカルボン酸（4.8ｇ）を塩化チ
オニル（24ml）の混合物をかき混ぜながら１時
間加熱還流した。塩化チオニルを留去し残留結
晶（酸クロリド）をイソプロピルエーテルで洗
浄後ジメトキシエタン（20ml）に溶解し、これ
を水素化ホウ素ナトリウム（1.4ｇ）のジメト
キシエタン（30ml）懸濁液中へ氷冷下かき混ぜ
ながら滴加した。30分間氷冷下に反応させた後
2N−塩酸をPH２となるまで加え、30分間加熱
還流した。溶媒を留去後炭酸水素ナトリウム水
溶液で中和し酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル層は水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶
媒を留去した。析出結晶をろ取しイソプロピル
エーテルで洗浄することにより２−（２−クロ
ルスチリル）−４−ヒドロキシメチル−５−メ
チルオキサゾールを得た。収量3.9ｇ（85.9
％）。エタノールから再結晶し融点122−123℃
の無色針状晶を得た。 元素分析値 C13H12ClNO2として 計算値 C62.53；H4.84；N5.61 実験値 C62.49；H4.64；N5.75 (4) 塩化チオニル（18ml）中に氷冷下にかき混ぜ
ながら２−（２−クロルスチリル）−４−ヒドロ
キシメチル−５−メチルオキサゾール（3.6ｇ）
を少しずつ加えた。その後室温で20分かき混
ぜ、塩化チオニルを留去した。残留物に炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層は水洗後無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去することにより４−
クロルメチル−２−（２−クロルスチリル）−５
−メチルオキサゾールの結晶を得た。収量3.65
ｇ（99.5％）。エチルエーテルから再結晶し融
点109−110℃の無色針状晶を得た。 元素分析値 C13H11Cl2NOとして 計算値 58.23；H4.14；N5.22 実験値 58.11；H4.08；N5.45 (5) 実施例１−(5)と同様にして４−クロルメチル
−２−（２−クロルスチリル）−５−メチルオキ
サゾールにシアン化ナトリウムを反応させ２−
（２−クロルスチリル）−４−シアノメチル−５
−メチルオキサゾールを得た。収率96.9％。淡
黄色針状晶（エタノールから再結晶）。融点89
−90℃。 元素分析値 C14H11ClN2Oとして 計算値 C65.00；H4.29；N10.83 実験値 C65.20；H4.19；N10.77 (6) 実施例１−(6)と同様にして２−（２−クロル
スチリル）−４−シアノメチル−５−メチルオ
キサゾールを加水分解し２−（２−クロルスチ
リル）−５−メチル−４−オキサゾール酢酸を
得た。収率93.2％。微褐色針状晶（酢酸エチル
から再結晶）。融点148−149℃。 元素分析値 C14H12ClNO3として 計算値 C60.55；H4.36；N5.04 実験値 C60.34；H4.27；N5.06 実施例２と同様の方法により、以下の実施例３
−５に示す化合物を得た。中間体については結晶
として単離されたものについてのみ示す。 実施例 ２ (1) ２−（４−クロルシンナモイルアミノ）−アセ
ト酢酸エチル：収率62.3％。融点119−120℃
（エタノールから再結晶）。 (2) ２−（４−クロルスチリル）−５−メチル−４
−オキサゾールカルボン酸エチル：収率79.4
％。融点105−106℃（エタノールから再結晶）。 (3) ２−（４−クロルスチリル）−５−メチル−４
−オキサゾールカルボン酸：収率89.8％。融点
244−245℃（アセトンから再結晶）。 (4) ２−（４−クロルスチリル）−４−ヒドロキシ
メチル−５−メチルオキサゾール：収率88.4
％。融点129−130℃（エタノールから再結晶）。 (5) ４−クロルメチル−２−（４−クロルスチリ
ル）−５−メチルオキサゾール：収率92.8％。
融点121−122℃（エタノールから再結晶）。 (6) ２−（４−クロルスチリル）−４−シアノメチ
ル−５−メチルオキサゾール：収率98.4％。融
点124−125℃（エタノールから再結晶）。 (7) ２−（４−クロルスチリル）−５−メチル−４
−オキサゾール酢酸：収率83.7％。融点157−
158℃（酢酸エチルから再結晶）。 元素分析値 C14H12ClNO3として 計算値 C60.55；H4.36；N5.04 実験値 C60.61；H4.63；N4.99 実施例 ４ (1) ２−（３−クロルスチリル）−５−メチル−４
−オキサゾールカルボン酸エチル：収率51.7
％。融点116−117℃（エタノールから再結晶）。 (2) ２−（３−クロルスチリル）−５−メチル−４
−オキサゾールカルボン酸：収率98.4％。融点
213−214℃（アセトンから再結晶）。 (3) ２−（３−クロルスチリル）−４−ヒドロキシ
メチル−５−メチルオキサゾール：収率83.3
％。融点147−148℃（エタノールから再結晶）。 (4) ４−クロルメチル−２−（３−クロルスチリ
ル）−５−メチルオキサゾール：収率90.7％。
融点86−87℃（イソプロピルエーテルから再結
晶）。 (5) ２−（３−クロルスチリル）−４−シアノメチ
ル−５−メチルオキサゾール：収率96.9％。融
点119−120℃（エタノールから再結晶）。 (6) ２−（３−クロルスチリル）−５−メチル−４
−オキサゾール酢酸：収率93.2％。融点214−
215℃（ジクロルメタン−メタノールから再結
晶）。 元素分析値 C14H12ClNO3として 計算値 C60.55；H4.36；N5.04 実験値 C60.56；H4.31；N5.09 実施例 ５ (1) ５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル
スチリル）−４−オキサゾールカルボン酸エチ
ル：収率26.5％。融点103−104℃（エタノール
から再結晶）。 (2) ５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル
スチリル）−４−オキサゾールカルボン酸：収
率99.4％。融点204−205℃（酢酸−水から再結
晶）。 (3) ４−ヒドロキシメチル−５−メチル−２−
（３−トリフルオロメチルスチリル）オキサゾ
ール：収率65.5％。融点134−135℃（エタノー
ルから再結晶）。 (4) ４−クロルメチル−５−メチル−２−（３−
トリフルオロメチルスチリル）オキサゾール：
収率88.5％。融点99−100℃（イソプロピルエ
ーテルから再結晶）。 (5) ４−シアノメチル−５−メチル−２−（３−
トリフルオロメチルスチリル）オキサゾール：
収率95.9％。融点107−108℃（エタノールから
再結晶）。 (6) ５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル
スチリル）−４−オキサゾール酢酸：収率80.3
％。融点157−158℃（エタノールから再結晶）。 元素分析値 C15H12F3NO3として 計算値 C57.88；H3.89；N4.50 実験値 C57.55；H3.80；N4.60 実施例 ６ (1) ２−アミノ−３−オキソ吉草酸メチル塩酸塩
（9.1ｇ）、酢酸エチル（50ml）、水（40ml）の混
合物中に氷冷下にかき混ぜながら炭酸水素ナト
リウム（10.0ｇ）を加え、さらに塩化シンナモ
イル（8.3ｇ）の酢酸エチル（10ml）溶液を滴
加した。氷冷下に２時間かき混ぜた後酢酸エチ
ル層を分取し、水層はさらに酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層を合わせ、水洗後無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留
物にイソプロピルエーテルを加えることにより
２−シンナモイルアミノ−３−オキソ吉草酸メ
チルの結晶を得た。収量8.8ｇ（63.8％）。エタ
ノールから再結晶し融点119−120℃の無色針状
晶を得た。 元素分析値 C15H17NO4として 計算値 C65.44；H6.22；N5.09 実験値 C65.54；H6.09；N5.13 (2) ２−シンナモイルアミノ−３−オキソ吉草酸
メチル（8.25ｇ）、オキシ塩化リン（5.6ml）、
トルエン（80ml）の混合物をかき混ぜながら加
熱還流した。40分後溶媒を留去し、残留物に炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和後エチル
エーテルで抽出した。エチルエーテル層は水洗
後無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去し
た。残留油状物をエタノール（30ml）に溶解
し、2N−水酸化ナトリウム水溶液（30ml）を
加え90℃の水浴上で５分間加熱した。冷後2N
−塩酸でPH２とし、水で希釈して析出結晶をろ
取することにより、５−エチル−２−スチリル
−４−オキサゾールカルボン酸を得た。収量
7.12ｇ（97.7％）。エタノールから再結晶し融
点143−144℃の無色プリズム晶を得た。 元素分析値 C14H13NO3として 計算値 C69.12；H5.39；N5.76 実験値 C69.15；H5，31；N5.75 (3) ５−エチル−２−スチリル−４−オキサゾー
ルカルボン酸（5.57ｇ）、塩化チオニル（17ml）
の混合物を１時間かき混ぜながら還流し、塩化
チオニルを完全に留去した。残留物をジメトキ
シエタン（20ml）に溶解し、これを水素化ホウ
素ナトリウム（1.74ｇ）とジメトキシエタン
（50ml）の混合物中に氷−食塩で冷却下にかき
混ぜながら滴加した。15分間かき混ぜた後2N
−塩酸をPH２となるまで加え30分間加熱還流し
た。濃縮後炭酸水素ナトリウム水溶液で中和
し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水
洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去した。残留物をヘキサンで処理することによ
り５−エチル−４−ヒドロキシメチル−２−ス
チリルオキサゾールの結晶を得た。収量4.37ｇ
（83.4％）。エチルエーテルから再結晶し融点90
−91℃の無色プリズム晶を得た。 元素分析値 C14H15NO2として 計算値 C73.34；H6.59；N6.11 実験値 C73.08；H6.59；N6.31 (4) 塩化チオニル（11.5ml）中に、氷冷下にかき
混ぜながら５−エチル−４−ヒドロキシメチル
−２−スチリルオキサゾール（2.3ｇ）を少し
ずつ加えた。15分間かき混ぜた後塩化チオニル
を留去し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて
中和し酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は
水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留
去した。残留物をジメチルスルホキシド（20
ml）に溶解し、氷冷下にかき混ぜながらシアン
化ナトリウム（0.58ｇ）を加え、さらに室温で
２時間かき混ぜた。氷水で希釈しエチルエーテ
ルで抽出した。エチルエーテル層は水洗後無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。
残留物にエタノール（25ml）、2N−水酸化ナト
リウム水溶液（25ml）を加え、かき混ぜながら
３時間加熱還流した。水で希釈し、エチルエー
テルで洗浄後塩酸塩を加えて酸性として析出す
る結晶をろ取することにより５−エチル−２−
スチリル−４−オキサゾール酢酸を得た。収量
1.51ｇ（58.8％）。エタノールから再結晶し融
点164−168℃の無色針状晶を得た。 元素分析値 C15H15NO3として 計算値 C70.02；H5.88；N5.44 実験値 C70.32；H5.83；N5.46 実施例６と同様の方法により、対応する２−ア
ミノ−３−オキソ脂肪酸メチル塩酸塩を原料とし
て以下の実施例７および８に示す化合物を得た。 実施例 ７ (1) ２−シンナモイルアミノ−４−メチル−３−
オキソ吉草酸メチル：収率79.3％。融点74−75
℃（イソプロピルエーテルから再結晶）。 (2) ５−イソプロピル−２−スチリル−４−オキ
サゾールカルボン酸：収率99.3％。融点141−
142℃（イソプロピルエーテルから再結晶）。 (3) ４−ヒドロキシメチル−５−イソプロピル−
２−スチリルオキサゾール：収率84.7％。融点
91−92℃（エチルエーテルから再結晶）。 (4) ５−イソプロピル−２−スチリル−４−オキ
サゾール酢酸：収率65.3％。融点155−156℃
（エタノールから再結晶）。 実施例 ８ (1) ２−シンナモイルアミノ−３−オキソノナン
酸メチル：収率90.3％。融点85−86℃（イソプ
ロピルエーテルから再結晶）。 (2) ５−ヘキシル−２−スチリル−４−オキサゾ
ールカルボン酸：収率97.4％。融点133−134℃
（イソプロピルエーテルから再結晶）。 (3) ５−ヘキシル−４−ヒドロキシメチル−２−
スチリルオキサゾール：収率63.2％。融点44−
45℃（ヘキサンから再結晶）。 (4) ５−ヘキシル−２−スチリル−４−オキサゾ
ール酢酸：収率70.3％。融点107−108℃（イソ
プロピルエーテルから再結晶）。 実施例 ９ (1) シクロペンタンカルボン酸（9.2ｇ）と塩化
チオニル（12ml）の混合物を30分間加熱還流
し、塩化チオニルを留去して得られたシクロペ
ンタンカルボニルクロリドをクロロホルム
（150ml）に溶解した。これに２−アミノアセト
酢酸エチル塩酸塩（14.5ｇ）を加え、氷冷下に
かき混ぜながらトリエチルアミン（26.9ml）を
滴加した。１時間かき混ぜた後水、Ｎ−塩酸、
水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去、残留物にトルエン（150
ml）、オキシ塩化リン（22.3ml）を加えかき混
ぜながら1.5時間加熱還流した。溶媒を留去し、
炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後エチルエー
テルで抽出した。エチルエーテル層は水洗後無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。残留油状物をシリカゲル（200ｇ）を用い
てクロマト〔ヘキサン−アセトン（９：１）で
溶出〕で精製し２−シクロペンチル−５−メチ
ル−４−オキサゾールカルボン酸エチルの油状
物（11.3ｇ）を得た。つぎにこれをエタノール
（50ml）に溶解し、2N−水酸化ナトリウム水溶
液（50ml）を加えて90℃の水浴上で５分間加熱
した。水で希釈し、塩酸でPH２とすることによ
り２−シクロペンチル−５−メチル−４−オキ
サゾールカルボン酸の結晶を得た。収量8.2ｇ
（52.9％）。イソプロピルエーテルから再結晶し
融点119−120℃の無色プリズム晶を得た。 元素分析値 C10H13NO3として 計算値 C61.53；H6.71；N7.17 実験値 C63.43；H6.72；N7.13 (2) ２−シクロペンチル−５−メチル−４−オキ
サゾールカルボン酸（7.0ｇ）、塩化チオニル
（14ml）の混合物をかき混ぜながら40分間加熱
還流した。塩化チオニルを完全に留去し、残留
物をジメトキシエタン（70ml）に溶解した。こ
れを水素化ホウ素ナトリウム（2.7ｇ）とジメ
トキシエタン（50ml）の混合物中に、氷冷下に
かき混ぜながら滴加した。30分間かき混ぜた
後、2N−塩酸をPH２となるまで加え、さらに
30分間加熱還流した。溶媒を留去し、炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えエチルエーテルで抽出
した。エチルエーテル層は水洗後無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物を
シリカゲル75ｇを用いてクロマト〔ヘキサン−
アセトン（７：３）で溶出〕で精製し、２−シ
クロペンチル−４−ヒドロキシメチル−５−メ
チルオキサゾールを油状物として得た。収量
4.0ｇ（61.5％）。NMR（CDCl3）δ：1.72（8H，
broad），2.23（3H，ｓ），3.13（1H，broad），
4.37（2H，ｓ），4.88（1H，broad ｓ）。 (3) ２−シクロペンチル−４−ヒドロキシメチル
−５−メチルオキサゾール（4.0ｇ）中に塩化
チオニル（８ml）を氷冷下にかき混ぜながら滴
加した。さらに10分間かき混ぜた後塩化チオニ
ルを留去し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶
液を加えてエチルエーテルで抽出した。エチル
エーテル層は水洗後無水硫酸マグネシウムで乾
燥し溶媒を留去した。残留物をジメチルスルホ
キシド（40ml）に溶解し、これにシアン化ナト
リウム（1.3ｇ）を加え1.5時間かき混ぜた。水
で希釈し、エチルエーテルで抽出した。エチル
エーテル層は水洗後無水硫酸マグネシウムで乾
燥し溶媒を留去した。残留物にエタノール（20
ml）、2N−水酸化ナトリウム水溶液（20ml）を
加え、かき混ぜながら3.5時間加熱還流した。
水で希釈し、エチルエーテルで洗浄後水層を塩
酸でPH２とし、エチルエーテルで抽出した。エ
チルエーテル抽出液は水洗後無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物をイソ
プロピルエーテルで処理することにより２−シ
クロペンチル−５−メチル−４−オキサゾール
酢酸の結晶を得た。収量1.56ｇ（33.8％）。イ
ソプロピルエーテルから再結晶し融点83−84℃
の無色針状晶を得た。 元素分析値 C11H15NO3 計算値 C63.14；H7.23；N6.69 実験値 C63.14；H7.13；N6.73 実施例９と同様にして、相当する酸塩化物を用
いることによりつぎの実施例10−12に示す化合物
を得た。 実施例 10 (1) ２−シクロヘキシル−５−メチル−４−オキ
サゾールカルボン酸：収率40.7％。融点173−
174℃（エタノール−水から再結晶）。 (2) ２−シクロヘキシル−４−ヒドロキシメチル
−５−メチルオキサゾール：収率71.4％。油状
物。 (3) ２−シクロヘキシル−５−メチル−４−オキ
サゾール酢酸：収率49.8％。融点102−103℃
（イソプロピルエーテルから再結晶）。 元素分析値 C12H17NO3として 計算値 C34.55；H7.67；N6.27 実験値 C64.68；H7.49；N6.47 実施例 11 (1) ５−メチル−２−（１−メチルシクロヘキシ
ル）−４−オキサゾールカルボン酸：収率68.0
％。融点128；129℃（イソプロピルエーテルか
ら再結晶）。 (2) ４−ヒドロキシメチル−５−メチル−２−
（１−メチルシクロヘキシル）オキサゾール：
収率84.5％。油状物。 (3) ４−シアノメチル−５−メチル−２−（１−
メチルシクロヘキシル）オキサゾール：収率
87.2％。融点57−58℃（イソプロピルエーテル
から再結晶）。 (4) ５−メチル−２−（１−メチルシクロヘキシ
ル）−４−オキサゾール酢酸：収率76.5％。融
点67−68℃（ヘキサンから再結晶）。 元素分析値 C13H19NO3として 計算値 C65.80；H8.07；N5.90 実験値 C65.86；H7.85；N5.86 実施例 12 (1) ５−メチル−２−（１−メチル−３−シクロ
ヘキセン−１−イル）−４−オキサゾールカル
ボン酸：収率63.8％。油状物。 (2) ４−ヒドロキシメチル−５−メチル−２−
（１−メチル−３−シクロヘキセン−１−イル）
オキサゾール：収率53.1％。油状物。 (3) ５−メチル−２−（１−メチル−３−シクロ
ヘキセン−１−イル）−４−オキサゾール酢
酸：収率67.2％。融点144−145℃（エタノール
から再結晶）。 実施例 13 (1) ケイ皮酸（2.96ｇ）、ジクロルメタン（60
ml）、トリエチルアミン（2.8ml）の混合物中に
氷−食塩で冷却下にかき混ぜながらクロル炭酸
エチル（2.0ml）を滴加し、10分間かき混ぜた。
これにＬ−アスパラギン酸β−メチルエステル
塩酸塩（3.67ｇ）を加え、さらにトリエチルア
ミン（5.6ml）を滴加し後室温で40分間かき混
ぜた。2N−塩酸、水で洗浄し無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去して得られたＮ
−シンナモイル−Ｌ−アスパラギン酸β−メチ
ルエステルに無水酢酸（15ml）、トリエチルア
ミン（15ml）および４−ジメチルアミノピリジ
ン（0.2ｇ）を加え30分間かき混ぜた。水中に
加えて10分間かき混ぜて分解し酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層は希塩酸、水、炭酸水素
ナトリウム水溶液および水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。残留物
をイソプロピルエーテルで処理することにより
３−シンナモイルアミノ−４−オキソ吉草酸メ
チルの結晶を得た。収量2.65ｇ（48.1％）。エ
チルエーテルから再結晶し融点82−83℃の無色
針状晶を得た。 元素分析値 C15H17NO4として 計算値 C65.44；H6.88；N5.09 実験値 C65.58；H6.25；N4.98 (2) ３−シンナモイルアミノ−４−オキソ吉草酸
メチル（2.2ｇ）、オキシ塩化リン（2.2ml）、ト
ルエン（24ml）の混合物をかき混ぜながら１時
間加熱還流した。溶媒を留去し、炭酸水素ナト
リウム水溶液で中和後エチルエーテルで抽出し
た。エチルエーテル層は水洗後無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し溶媒を留去した。残留物にエタ
ノール（８ml）、2N−水酸化ナトリウム水溶液
（８ml）を加え30分間かき混ぜた。希塩酸でPH
２とし析出結晶をろ取することにより５−メチ
ル−２−スチリル−４−オキサゾール酢酸を得
た。収量1.50ｇ（77.3％）。エタノールから再
結晶し融点182−183℃の微褐色針状晶を得た。
融点182−183℃。本品は実施例１で得た化合物
とIR，NMRスペクトルで一致した。 実施例 14 ケイ皮酸の代りにシクロヘキサンカルボン酸を
用い、実施例13と同様にしてつぎの化合物を得
た。 (1) Ｎ−シクロヘキシルカルボニル−Ｌ−アスパ
ラギン酸β−メチルエステル：収率68.5％。融
点79−81℃（エチルエーテルから再結晶）。 (2) ３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−４−
オキソ吉草酸メチル：収率65.1％。融点87−88
℃（イソプロピルエーテルから再結晶）。 (3) ２−シクロヘキシル−５−メチル−４−オキ
サゾール酢酸：収率69.3％。融点104−105℃
（イソプロピルエーテルから再結晶）。本品は実
施例10で得た化合物とIR，NMRスペクトルで
一致した。 実施例 15 (1) Ｌ−アスパラギン酸β−メチルエステル塩酸
塩（36.7ｇ）、ジクロルメタン（370ml）の混合
物中に氷−食塩で冷却下にかき混ぜながらトリ
エチルアミン（100.8ml）を加え、ついで１−
メチルシクロヘキシルカルボニルクロリド
（32.0ｇ）を滴加した。１時間冷却下にかき混
ぜ、希塩酸および水で洗浄した。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後溶媒を留去し、ヘキサンで処
理することによりＮ−（１−メチルシクロヘキ
シルカルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸β−メ
チルエステルの結晶を得た。収量48.0ｇ（88.4
％）。一部をイソプロピルエーテルから再結晶
し融点88−89℃の無色プリズム晶を得た。 元素分析値 C13H21NO5として 計算値 C57.55；H7.80：N5.16 実験値 C57.63；H7.72；N5.41 (2) Ｎ−（１−メチルシクロヘキシルカルボニル）
−Ｌ−アスパラギン酸β−メチルエステル
（48.0ｇ）、無水酢酸（106ml）、ピリジン（88
ml）、４−ジメチルアミノピリジン（1.06ｇ）
の混合物を90℃の水浴上で２時間かき混ぜなが
ら加熱した。同温度で水（100ml）を少しずつ
滴加し、さらに15分間かき混ぜた。冷後さらに
水で希釈し酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
層は水、希塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水溶
液、水の順に洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去した。残留物をイソプロピル
エーテルで処理することにより３−（３−メチ
ルシクロヘキシルカルボニルアミノ）−４−オ
キソ吉草酸メチルの結晶を得た。収量45.0ｇ
（94.5％）。一部をイソプロピルエーテルから再
結晶し融点54−55℃の無色針状晶を得た。 元素分析値 C14H23NO4として 計算値 C62.43；H8.61；N5.20 実験値 C62.63；H8.33；N5.35 (3) ３−（１−メチルシクロヘキシルカルボニル
アミノ）−４−オキソ吉草酸メチル（45.0ｇ）、
トルエン（250ml）、オキシ塩化リン（50ml）の
混合物をかき混ぜながら５時間加熱還流した。
溶媒およびオキシ塩化リンを留去し、残留物に
水を加え炭酸カリで中和後エチルエーテルで抽
出した。エチルエーテル層は水洗後無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残留物を
減圧蒸留することにより５−メチル−２−（１
−メチルシクロヘキシル）−４−オキサゾール
酢酸メチルを油状物として得た。収量30.5ｇ
（72.6％）。沸点110−113℃（0.2mmHg）。NMR
（CDCl3）δ：1.22（3H，ｓ），1.42（8H，
broad），2.12（2H，broad），2.22（3H，ｓ），
3.45（2H，ｓ），3.65（3H，ｓ）。 (4) ５−メチル−２−（１−メチルシクロヘキシ
ル）−４−オキサゾール酢酸メチル（64.3ｇ）
のエタノール（100ml）溶液中に2N−水酸化ナ
トリウム水溶液（170ml）を加え室温で30分間
かき混ぜた。水で希釈し、塩酸でPH２としエチ
ルエーテルで抽出した。エチルエーテル層は水
洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マ
グネシウムをろ去後モルホリン（23ml）を加え
析出結晶をろ取することにより５−メチル−２
−（１−メチルシクロヘキシル）−４−オキサゾ
ール酢酸モルホリン塩を得た。収量75.0ｇ。ア
セトンから再結晶し融点109−110℃の無色針状
晶を得た。収量66.0ｇ。 本結晶を水（200ml）に溶解し、氷冷下に激
しくかき混ぜながら6N−塩酸をPH２になるま
で加え、さらにしばらくかき混ぜると５−メチ
ル−２−（１−メチルシクロヘキシル）−４−オ
キサゾール酢酸が結晶として得られた。収量
44.9ｇ（74.0％）。ヘキサンから再結晶し融点
67−68℃の無色プリズム晶を得た。収量43.0ｇ
（70.8％）。本品は実施例11で得た化合物とIR，
NMRスペクトルで一致した。 実施例 16 (1) Ｌ−アスパラギン酸β−ベンジルルエステル
（2.23ｇ）、ジクロルメタン（30ml）、トリエチ
ルアミン（30ml）の混合物中に、氷冷下にかき
混ぜながら１−メチルシクロヘキシルカルボニ
ルクロリド（1.6ｇ）を滴加した。１時間氷冷
下にかき混ぜた後Ｎ−塩酸および水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
後残留油状物（3.2ｇ）をジメトキシエタン
（30ml）に溶解し、無水酢酸（４ml）、ピリジン
（4.8ml）、４−ジメチルアミノピリジン（0.12
ｇ）を加え1.5時間加熱還流した。ついでこれ
に酢酸（２ml）を加え2.5時間加熱還流後溶媒
を留去し、水を加え酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層は希塩酸、水、炭酸水素ナトリウム
水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後溶媒を留去した。残留物（2.0ｇ）
をシリカゲル（40ｇ）を用いてクロマト〔ヘキ
サン−アセトン（９：１）で溶出〕で精製する
ことにより、３−（１−メチルシクロヘキシル
カルボニルアミノ）−４−オキソ吉草酸ベンジ
ルを油状物として得た。収量1.2ｇ（34.8％）。
NMR（CDCl3）δ：1.13（3H，ｓ），1.38（8H，
broad），1.90（2H，broad），2.22（3H，ｓ），
2.90（2H，ｍ），4.72（1H，ｍ），5.07（2H，ｓ），
6.83（1H，ｄ），7.28（5H，ｓ）。 (2) ３−（１−メチルシクロヘキシルカルボニル
アミノ）−４−オキソ吉草酸ベンジル（1.2ｇ）、
トルエン（20ml）、オキシ塩化リン（2.0ml）の
混合物をかき混ぜながら４時間加熱還流した。
溶媒を留去し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、エチルエーテルで抽出した。エチルエーテ
ル層は水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶
媒を留去した。残留物をシリカゲル（13ｇ）を
用いてクロマト〔ヘキサン−アセトン（９：
１）で溶出〕で精製することにより５−メチル
−２−（１−メチルシクロヘキシル）−４−オキ
サゾール酢酸ベンジルの油状物を得た。収量
1.0ｇ（87.7％）。NMR（CDCl3）δ：1.23（3H，
ｓ），1.43（8H，ｂ），2.10（2H，ｂ），2.20（3H，
ｓ），3.50（2H，ｓ），5.10（2H，ｓ），7.23（5H，
ｓ）。 (3) ５−メチル−２−（１−メチルシクロヘキシ
ル）−４−オキサゾール酢酸ベンジル（1.0ｇ）
をエタノール（３ml）に溶解し、2N−水酸化
ナトリウム水溶液（３ml）を加えて90℃の水浴
上で５分間加熱した。水で希釈しエチルエーテ
ルで洗浄後、水層を塩酸でPH２としエチルエー
テルで抽出した。エチルエーテル抽出液は水洗
後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
した。残留物をヘキサンから再結晶することに
より５−メチル−２−（１−メチルシクロヘキ
シル）−４−オキサゾール酢酸の結晶を得た。
収量0.41ｇ（56.9％）。融点66−67℃。本品は
実施例11および15で得た化合物とIR，NMRス
ペクトルで一致した。 実施例 17 (1) １−メチル−３−シクロヘキセンカルボン酸
（2.8ｇ）と塩化チオニル（５ml）の混合物をか
き混ぜながら１時間加熱還流後塩化チオニルを
留去し１−メチル−３−シクロヘキセン−１−
イルカルボニルクロリドの油状物を得た。これ
をジクロルメタン（10ml）に溶解し、Ｌ−アス
パラギン酸β−メチルエステル塩酸塩（3.67
ｇ）、ジクロルメタン（50ml）、トリエチルアミ
ン（10ml）の混合物中に、氷−食塩で冷却下に
滴加した。さらに１時間冷却下にかき混ぜた後
Ｎ−塩酸および水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去することによりＮ
−（１−メチル−３−シクロヘキセン−１−イ
ルカルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸β−メチ
ルエステルの油状物を得た。収量5.2ｇ（96.3
％）。NMR（CDCl3）δ：1.20（3H，ｓ），1.4〜
2.5（6H，ｍ），3.0（2H，ｍ），3.63（3H，ｓ），
4.8〜5.0（1H，ｍ），5.6（2H，broad ｓ），6.9
（1Hd，Ｊ＝８），11.28（1H，ｓ）。 (2) Ｎ−（１−メチル−３−シクロヘキセン−１
−イルカルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸β−
メチルエステル（5.1ｇ）、無水酢酸（20ml）、
トリエチルアミン（2.0ml）および４−ジメチ
ルアミノピリジン（0.3ｇ）の混合物を室温で
30分、さらに90℃で１時間かき混ぜた後水
（150ml）中に注いだ。30分間かき混ぜた後酢酸
エチルで抽出し、酢酸エチル層は水洗後無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残
留物をシリカゲル（80ｇ）を用いてクロマト
〔ベンゼン−アセトン（10：１）で溶出〕で精
製することにより３−（１−メチル−３−シク
ロヘキセン−１−イルカルボニルアミノ）−４
−オキソ吉草酸の油状物を得た。収量3.9ｇ
（76.5％）。NMR（CDCl3）δ：1.26（3H，ｓ），
1.5〜2.5（6H，ｍ），2.18（3H，ｓ），2.8〜3.0
（2H，ｍ），3.66（3H，ｓ），4.5〜4.9（1H，ｍ），
5.63（2H，broad ｓ），6.93（1H，ｄ，Ｊ＝８）。 (3) ３−（１−メチル−３−シクロヘキセン−１
−イルカルボニルアミノ）−４−オキソ吉草酸
メチル（3.4ｇ）、トルエン（50ml）、オキシ塩
化リン（3.5ml）の混合物を３時間加熱還流後
溶媒を留去した。炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水
洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去した。残留油状物を減圧蒸留することにより
５−メチル−２−（１−メチル−３−シクロヘ
キセン−１−イル）−４−オキサゾール酢酸メ
チルの油状物を得た。収量2.5ｇ（78.1％）。沸
点120−123℃（0.3mmHg）。NMR（CDCl3）
δ：1.29（3H，ｓ），1.5〜2.5（6H，ｍ），2.22
（3H，ｓ），3.43（2H，ｓ），3.65（3H，ｓ），
5.62（2H，broad ｓ）。 (4) ５−メチル−２−（１−メチル−３−シクロ
ヘキセン−１−イル）−４−オキサゾール酢酸
メチル（4.8ｇ）のエタノール（15ml）溶液に
2N−水酸化カリウム（15ml）を加え30分間か
き混ぜた。塩酸で酸性とし、水で希釈後酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層は水洗後無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去すること
により５−メチル−２−（１−メチル−３−シ
クロヘキセン−１−イル）−４−オキサゾール
酢酸の結晶を得た。収量3.75ｇ（82.6％）。エ
タノールから再結晶し融点144−145℃の無色プ
リズム晶を得た。本品は実施例12で得た化合物
とIR，NMRスペクトルで一致した。 実施例 18 (1) シクロヘプタンカルボン酸（4.26ｇ）、ジク
ロルメタン（90ml）、トリエチルアミン（4.2
ml）の混合物に氷−食塩で冷却下、かき混ぜな
がらクロル炭酸エチル（3.0ml）を滴加し、10
分間かき混ぜた。これにＬ−アスパラギン酸β
−メチルエステル塩酸塩（5.5ｇ）を加え、さ
らにトリエチルアミン（8.4ml）を滴加した。
冷却下に30分、室温で30分かき混ぜ、希塩酸お
よび水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去し、残留物に無水酢酸（24
ml）、トリエチルアミン（24ml）および４−ジ
メチルアミノピリジン（0.36ｇ）を加え４時間
かき混ぜた。水で希釈し20分間かき混ぜた後、
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水、炭
酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残留物をイソプロピルエーテルで処理する
ことにより３−シクロヘプチルカルボニルアミ
ノ−４−オキソ吉草酸メチルの結晶を得た。収
量6.1ｇ（75.6％）。一部をイソプロピルエーテ
ルから再結晶し、融点64−65℃の無色針状晶を
得た。 元素分析値 C14H23NO4として 計算値 C62.43；H8.61；N5.20 実験値 C62.59；H5.63；N5.17 (2) ３−シクロヘプチルカルボニルアミノ−４−
オキソ吉草酸メチル（7.0ｇ）、トルエン（70
ml）、オキシ塩化リン（7.3ml）の混合物をかき
混ぜながら2.5時間加熱還流した。溶媒を留去
し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層は水洗後無水硫酸
ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。残留物を
エタノール（50ml）に溶解し、2N−水酸化ナ
トリウム水溶液（26ml）を加えて室温で30分間
放置した。水で希釈し塩酸でPH２とし酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層は水洗後無水硫酸
マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残留物
をヘキサンで処理することにより２−シクロヘ
プチル−５−メチル−４−オキサゾール酢酸の
結晶を得た。収量5.0ｇ（81.0％）。イソプロピ
ルエーテルから再結晶し融点84−85℃の無色針
状晶を得た。 元素分析値 C13H19NO3として 計算値 C65.80；H8.07；N5.90 実験値 C66.03；H8.17；N5.90 実施例 19 (1) 実施例14−(1)で得たＮ−シクロヘキシルカル
ボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−メチルエステ
ル（5.14ｇ）、無水プロピオン酸（16ml）、トリ
エチルアミン（16ml）、４−ジメチルアミノピ
リジン（0.24ml）の混合物を室温で１時間かき
混ぜた。水で希釈し30分間かき混ぜた後酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層は水、炭酸水素
ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。残留結
晶をろ取しヘキサンで洗浄することにより３−
シクロヘキシルカルボニルアミノ−４−オキソ
ヘキサン酸メチルを得た。収量3.1ｇ（57.6
％）。イソプロピルエーテルから再結晶し融点
99−100℃の無色針状晶を得た。 元素分析値 C14H23NO4 計算値 C62.43；H8.61；N5.20 実験値 C62.97；H9.06；N4.98 (2) ３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−４−
オキソヘキサン酸メチル（2.69ｇ）から、実施
例18−(2)と同様の方法により２−シクロヘキシ
ル−５−エチル−４−オキサゾール酢酸を得
た。収量2.2ｇ（92.8％）。ヘキサンから再結晶
し融点101−102℃の無色板状晶を得た。 元素分析値 C13H19NO3 計算値 C65.80；H8.07；N5.90 実験値 C65.90；H8.01；N5.76 実施例 20 (1) 実施例14−(1)で得たＮ−シクロヘキシルカル
ボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−メチルエステ
ル（4.1ｇ）、無水酪酸（13ml）、トリエチルア
ミン（13ml）、４−ジメチルアミノピリジン
（0.2ｇ）の混合物を実施例19−(1)と同様に処理
することにより３−シクロヘキシルカルボニル
アミノ−４−オキソヘプタン酸メチルの結晶を
得た。収量2.4ｇ（53.2％）。イソプロピルエー
テルから再結晶し融点82−83℃の無色針状晶を
得た。 元素分析値 C15H25NO4 計算値 C63.58；H8.89；N4.94 実験値 C64.35；H9.29；N4.78 (2) ３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−４−
オキソヘプタン酸メチル（2.35ｇ）から、実施
例18−(2)と同様の方法により２−シクロヘキシ
ル−５−プロピル−４−オキサゾール酢酸を得
た。収量2.0ｇ（96.2％）。ヘキサンから再結晶
し融点110−111℃の無色針状晶を得た。 元素分析値 C14H21NO3として 計算値 C66.91；H8.42；N5.57 実験値 C67.07；H8.35；N5.59 実施例 21 実施例18と同様の方法によりつぎの化合物を得
た。 (1) ３−シクロヘキシルアセチルアミノ−４−オ
キソ吉草酸メチル：収率63.7％。融点75−76℃
（イソプロピルエーテルから再結晶）。 (2) ２−シクロヘキシルメチル−５−メチル−４
−オキサゾール酢酸：収率88.7％。融点104−
105℃（エチルエーテルから再結晶）。 元素分析値 C13H19NO3として 計算値 C65.80；H8.07；N5.90 実験値 C65.92；H8.03；N6.00 実施例 22 実施例18と同様の方法によりつぎの化合物を得
た。 (1) ３−（３−シクロヘキセン−１−イルカルボ
ニルアミノ）−４−オキソ吉草酸メチル：収率
64.4％。融点69−70℃（エチルエーテルから再
結晶）。 (2) ２−（３−シクロヘキセン−１−イル）−５−
メチル−４−オキサゾール酢酸：収率48.6％。
融点86−80℃（イソプロピルエーテルから再結
晶）。 元素分析値 C12H15NO3として 計算値 C65.14；H6.83；N6.33 実験値 C64.96；H6.50；N6.08 実施例 23 実施例18と同様の方法によりつぎの化合物を得
た。 (1) ３−（２，２−ジメチルバレロイルアミノ）−
４−オキソ吉草酸メチル：収率49.3％。油状物
（シリカゲルクロマトで精製）。 (2) ５−メチル−２−（１，１−ジメチルブチル）
−４−オキサゾール酢酸：収率51.0％。融点97
−98℃（イソプロピルエーテルから再結晶）。 元素分析値 C12H19NO3として 計算値 C63.98；H8.50；N6.22 実験値 C63.89；H8.50；N6.36 実施例 24 (1) エンド−５−ノルボルネン−２−カルボン酸
（6.9ｇ）と塩化チオニル（7.2ml）の混合物を
20分間加熱還流後塩化チオニルを留去した。残
留物をジクロルメタン（10ml）に溶解し、これ
をＬ−アスパラギン酸β−メチルエステル塩酸
塩（9.2ｇ）、ジクロルメタン（150ml）、トリエ
チルアミン（25.2ml）の混合物中に、氷冷下に
かき混ぜながら滴加した。１時間かき混ぜた後
2N−塩酸および水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後溶媒を留去した。残留物を無水
酢酸（40ml）、トリエチルアミン（40ml）の混
合物に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン
（0.6ｇ）を加えて室温で30分、80−90℃の浴上
で30分間かき混ぜた。これを水（100ml）中に
注ぎ30分間かき混ぜた後酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層は水、炭酸水素ナトリウム、
水で順次洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残留物をシリカゲル（120
ｇ）を用いてクロマト〔ヘキサン−アセトン
（７：３）で溶出〕で精製し、３−（エンド−５
−ノルボルネン−２−イル）カルボニルアミノ
−４−オキソ吉草酸メチルの油状物を得た。収
量8.0ｇ（60.6％）。 (2) ３−（エンド−５−ノルボルネン−２−イル）
カルボニルアミノ−４−オキソ吉草酸メチル
（8.0ｇ）、トルエン（80ml）、オキシ塩化リン
（8.4ml）の混合物をかき混ぜながら3.5時間か
き混ぜた。溶媒を留去し、炭酸水素ナトリウム
水溶液を加えて中和後酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層は水洗後無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲル
クロマト〔ヘキサン−エチルエーテル（１：
１）で溶出〕で精製することにより５−メチル
−２−（エンド−５−ノルボルネン−２−イル）
−４−オキサゾール酢酸メチルの油状物を得
た。収量3.6ｇ。NMR（CDCl3）δ：1.43（4H，
ｍ），2.10（1H，ｍ），2.18（3H，ｓ），2.92（1H，
broad），3.27（1H，ｂ），3.38（2H，ｓ），3.65
（3H，ｓ），5.83（1H，ｑ），6.13（1H，ｑ）。 本油状物をエタノール（15ml）に溶解し、２
−水酸化ナトリウム水溶液（15ml）を加えて室
温で20分間放置した。塩酸でPH２とし、水で希
釈後エチルエーテルで抽出した。エチルエーテ
ル層は水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
窯媒を留去することにより５−メチル−２−
（エンド−５−ノルボルネン−２−イル）−４−
オキサゾール酢酸の結晶を得た。収量2.5ｇ
（35.7％）。イソプロピルエーテルから再結晶
し、融点112−113℃の無色針状晶を得た。 元素分析値 C13H15NO3として 計算値 C66.94；H6.48；N6.00 実験値 C66.89；H6.47；N5.82 実施例 25 ５−メチル−２−（エンド−５−ノルボルネン
−２−イル）−４−オキサゾール酢酸（1.0ｇ）の
酢酸エチル（15ml）溶液中に10％パラジウム炭素
（50％湿潤、0.2ｇ）を加え、常圧で水素添加し
た。触媒をろ去後ろ液を濃縮し、残留物をイソプ
ロピルエーテルから再結晶することにより５−メ
チル−２−（エンド−２−ノルボルニル）−４−オ
キサゾール酢酸を無色針状晶として得た。収量
0.75ｇ。融点108−109℃。 元素分析値 C13H17NO3として 計算値 C65.36；H7.28；N5.95 実験値 C65.97；H7.06；N5.64 実施例 26 (1) 実施例24−(1)と同様の方法によＬ−アスパラ
ギン酸β−メチルエステルをピバロイルクロリ
ドと反応させ、ついで無水酢酸、トリエチルア
ミンおよび４−ジメチルアミノピリジンの混合
物中反応させることにより４−オキソ−３−ピ
バロイルアミノ吉草酸メチルを結晶として得
た。収率27.5％。融点68−69℃（イソプロピル
エーテルから再結晶）。 (2) ４−オキソ−３−ピバロイルアミノ吉草酸メ
チルを無水酢酸（15ml）に溶解し、かき混ぜな
がら濃硫酸（1.2ml）を滴加した。室温で20分
間放置後80℃で５分間加熱した。無水酢酸を減
圧下に留去し、氷水50ml中に注いだ。炭酸カリ
ウムで中和後エチルエーテルで抽出し、エチル
エーテル層は水洗後無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去し、残留油状物（2.5ｇ）
をエタノール（13ml）、2N−水酸化ナトリウム
水溶液（13ml）の混合物中室温で30分間かき混
ぜた。水で希釈後塩酸でPH２とし、エチルエー
テルで抽出した。エチルエーテル層は水洗後無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。残留物をヘキサンで処理することにより２
−tert−ブチル−５−メチル−４−オキサゾー
ル酢酸の結晶を得た。収量1.50ｇ（60.2％）。
イソプロピルエーテルから再結晶し融点121−
122℃の無色プリズム晶を得た。 元素分析値 C10H15NO3として 計算値 C60.90；H7.67；N7.10 実験値 C60.72；H7.71；N7.12 製剤例 本発明化合物（）を糖尿病の治療剤として使
用する場合、たとえば次のような処方によつて用
いることができる。 Ａ 錠剤 (1) ２−（１−メチルシクロヘキシル）−５−メ
チル−４−オキサゾール酢酸 30ｇ (2) 乳糖 70ｇ (3) トウモロコシ澱粉 29ｇ (4) ステアリン酸マグネシウム １ｇ 1000錠130ｇ (1)，(2)および17ｇのトウモロコシ澱粉を混和
し、７ｇのトウモロコシ澱粉から作つたペースト
とともに顆粒化し、この顆粒に５ｇのトウモロコ
シ澱粉と(4)を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮し
て錠剤１錠当り(1)30mgを含有する直径７mmの錠剤
1000個を製造する。 Ｂ カプセル剤 (1) ２−シクロヘキシル−５−メチル−４−オ
キサゾール酢酸 30ｇ (2) 乳糖 115ｇ (3) セルロース微粉末 70ｇ (4) ステアリン酸マグネシウム ５ｇ 1000カプセル220ｇ 全成分を混和し、ゼラチンカプセル３号（第10
改訂日本薬局方）1000個に充填し、カプセル１個
当り(1)30mgを含有するカプセル剤を製造する。
fattyラツト（９−10週令、１群５匹）を用い
て、耐糖能改善作用を調べた。20時間絶食した
fattyラツトに検体〔２−（１−メチルシクロヘ
キシル）−５−メチル−５−メチル−４−オキ
サゾール酢酸〕100mg／Kg（５％アラビアゴム
けんだく）を強制経口投与し、30分後にグルコ
ース２ｇ／Kgを経口負荷した。０，30，60，
120分後に尾静脈より採血し、血中グルコース
と血漿インスリンを測定した。 結果：血中グルコース反応は対照群に比較し
て有意に低下した。即ちグルコース負荷０，
30，60分後の血中グルコースは対照群に比べそ
れぞれ78，75，70％まで低下した。一方血中イ
ンスリン分泌反応は対照群との間に有意な差は
認められなかつた。 以下に本発明を実例および製剤例によつてさら
に詳しく説明するが、本発明がこれらによつて限
定されるものではない。 実施例 １ (1) ２−アミノアセト酢酸エチル塩酸塩（5.43
ｇ）、塩化シンナモイル（5.0ｇ）のクロロホル
ム（90ml）溶液中に、氷冷下かき混ぜながらト
リエチルアミン（8.3ml）を滴加した。20分後
水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を
留去した。残留物をイソプロピルエーテルで処
理し２−シンナモイルアミノアセト酢酸エチル
を結晶として得た。収量6.1ｇ（73.9％）。エタ
ノールから再結晶し融点113−114℃の無色針状
晶を得た。 元素分析値 C15H17NO4として 計算値 C65.44；H6.22；N5.09 実験値 C65.55；H6.08；N5.01 (2) ２−シンナモイルアミノアセト酢酸エチル
（5.7ｇ）とオキシ塩化リン（40ml）の混合物を
100−110℃の油浴上で30分間加熱後、減圧下に
オキシ塩化リンを留去した。残留物に炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えて中和しクロロホルム
で抽出した。クロロホルム層は水洗後無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留
物をヘキサンで処理し５−メチル−２−スチリ
ル−４−オキサゾールカルボン酸エチルを結晶
として得た。収量4.3ｇ（80.7％）。エタノール
から再結晶し融点98−99℃の淡黄色プリズム晶
を得た。 元素分析値 C15H15NO3として 計算値 C70.02；H5.88；N5.44 実験値 C69.81；H5.79；N5.37 (3) ５−メチル−２−スチリル−４−オキサゾー
ルカルボン酸エチル（2.14ｇ）を乾燥テトラヒ
ドロフラン（10ml）と乾燥エチルエーテル（15
ml）の混合溶媒に溶解し、これを水素化リチウ
ムアルミニウム（0.34ｇ）の乾燥エチルエーテ
ル（20ml）懸濁液中に氷冷下、かき混ぜながら
滴加した。その後氷冷下に１時間かき混ぜ、水
（２ml）を少しずつ加えて分解後析出沈でんを
去した。ろ液を濃縮し、４−ヒドロキシメチ
ル−５−メチル−２−スチリルオキサゾールを
結晶として得た。収量1.28ｇ（71.5％）。アセ
トンから再結晶し融点106−107℃の無色プリズ
ム晶を得た。 元素分析値 C13H13NO2として 計算値 C72.54；H6.09；N6.51 実験値 C72.46；H6.01；N6.22 (4) ４−ヒドロキシメチル−５−メチル−２−ス
チリルオキサゾール（1.0ｇ）を塩化チオニル
（３ml）中に加え、室温で30分間放置後塩化チ
オニルを減圧下に留去した。残留物に炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層は水洗後無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物
にイソプロピルエーテルを加えることにより４
−クロルメチル−５−メチル−２−スチリルオ
キサゾールの結晶を得た。収量0.98ｇ（90.7
％）。エチルエーテルから再結晶し融点108−
109℃の淡黄色板状晶を得た。 元素分析値 C13H12ClNOとして 計算値 C66.81；H5.18；N5.99 実験値 C67.07；H5.16；N6.08 (5) シアン化ナトリウム（0.59ｇ）のジメチルス
ルホキシド溶液中に、かき混ぜながら４−クロ
ルメチル−５−メチル−２−スチリルオキサゾ
ール（2.33ｇ）のジメチルスルホキシド（10
ml）溶液を滴加した。1.5時間かき混ぜた後氷
水で希釈することにより４−シアノメチル−５
−メチル−３−スチリルオキサゾールの結晶を
得た。収量2.10ｇ（93.8％）。イソプロパノー
ルから再結晶し、融点72−73℃の無色プリズム
晶を得た。 元素分析値 C14H12N2Oとして 計算値 C74.98；H5.39；N12.49 実験値 C74.82；H5.18；N12.27 (6) ４−シアノメチル−５−メチル−３−スチリ
ルオキサゾール（1.8ｇ）をエタノール（25
ml）、2N−水酸化ナトリウム水溶液（20ml）の
混合物中に加え、かき混ぜながら３時間加熱還
流した。約半量まで濃縮し、水で希釈後酢酸で
酸性とすることにより５−メチル−２−スチリ
ル−４−オキサゾール酢酸の結晶を得た。収量
1.75ｇ（89.7％）。活性炭で脱色しアセトンか
ら再結晶し融点182−183℃の微褐色針状晶を得
た。収量1.40ｇ（71.8％）。 元素分析値 C14H13NO3として 計算値 C69.12；H5.39；N5.76 実験値 C69.10；H5.40；N5.69 実施例 ２ (1) Ｏ−クロルケイ皮酸（9.1ｇ）のジクロルメ
タン（200ml）懸濁液にトリエチルアミン（21
ml）を加えて溶解した。これを氷−食塩で冷却
し、かき混ぜながらクロル炭酸エチル（5.0ml）
を滴加し、さらに10分間かき混ぜた。生じた混
合酸無水物溶液中に２−アミノアセト酢酸エチ
ル塩酸塩（9.05ｇ）を少しずつ加え、さらに冷
却下に20分、室温で40分間かき混ぜた。反応液
を希塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、水
の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
溶媒を留去した。残留物をトルエン（100ml）
に溶解し、オキシ塩化リン（14ml）を加えて１
時間加熱還流した。溶媒およびオキシ塩化リン
を減圧下に留去後、残留物に炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加えて中和し、エチルエーテルで抽
出した。エチルエーテル層は水洗後無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残留物を
イソプロピルエーテルで処理することにより２
−（２−クロルスチリル）−５−メチル−４−オ
キサゾールカルボン酸エチルの結晶を得た。収
量6.4ｇ（44.1％）。エタノールから再結晶し融
点99−100℃の黄色プリズム晶を得た。 元素分析値 C15H14ClNO3として 計算値 C61.76；H4.84；N4.80 実験値 C61.58；H4.69；N4.90 (2) ２−（２−クロルスチリル）−５−メチル−４
−オキサゾールカルボン酸エチル（6.0ｇ）を
エタノール（42ml）、2N−水酸化ナトリウム水
溶液（21ml）の混合物中に加え、100℃の水浴
上で加熱して溶解した。すぐに新しい結晶（ナ
トリウム塩）が析出するのでこれを水を加えて
溶解し、酢酸で酸性とすることにより２−（２
−クロルスチリル）−５−メチル−４−オキサ
ゾールカルボン酸の結晶を得た。収量5.2ｇ
（96.3％）。酢酸−水から再結晶し融点223−224
℃の無色針状晶を得た。 元素分析値 C13H10ClNO3として 計算値 C59.22；H3.82；N5.37 実験値 C59.05；H3.74；N5.14 (3) ２−（２−クロルスチリル）−５−メチル−４
−オキサゾールカルボン酸（4.8ｇ）を塩化チ
オニル（24ml）の混合物をかき混ぜながら１時
間加熱還流した。塩化チオニルを留去し残留結
晶（酸クロリド）をイソプロピルエーテルで洗
浄後ジメトキシエタン（20ml）に溶解し、これ
を水素化ホウ素ナトリウム（1.4ｇ）のジメト
キシエタン（30ml）懸濁液中へ氷冷下かき混ぜ
ながら滴加した。30分間氷冷下に反応させた後
2N−塩酸をPH２となるまで加え、30分間加熱
還流した。溶媒を留去後炭酸水素ナトリウム水
溶液で中和し酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル層は水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶
媒を留去した。析出結晶をろ取しイソプロピル
エーテルで洗浄することにより２−（２−クロ
ルスチリル）−４−ヒドロキシメチル−５−メ
チルオキサゾールを得た。収量3.9ｇ（85.9
％）。エタノールから再結晶し融点122−123℃
の無色針状晶を得た。 元素分析値 C13H12ClNO2として 計算値 C62.53；H4.84；N5.61 実験値 C62.49；H4.64；N5.75 (4) 塩化チオニル（18ml）中に氷冷下にかき混ぜ
ながら２−（２−クロルスチリル）−４−ヒドロ
キシメチル−５−メチルオキサゾール（3.6ｇ）
を少しずつ加えた。その後室温で20分かき混
ぜ、塩化チオニルを留去した。残留物に炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層は水洗後無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去することにより４−
クロルメチル−２−（２−クロルスチリル）−５
−メチルオキサゾールの結晶を得た。収量3.65
ｇ（99.5％）。エチルエーテルから再結晶し融
点109−110℃の無色針状晶を得た。 元素分析値 C13H11Cl2NOとして 計算値 58.23；H4.14；N5.22 実験値 58.11；H4.08；N5.45 (5) 実施例１−(5)と同様にして４−クロルメチル
−２−（２−クロルスチリル）−５−メチルオキ
サゾールにシアン化ナトリウムを反応させ２−
（２−クロルスチリル）−４−シアノメチル−５
−メチルオキサゾールを得た。収率96.9％。淡
黄色針状晶（エタノールから再結晶）。融点89
−90℃。 元素分析値 C14H11ClN2Oとして 計算値 C65.00；H4.29；N10.83 実験値 C65.20；H4.19；N10.77 (6) 実施例１−(6)と同様にして２−（２−クロル
スチリル）−４−シアノメチル−５−メチルオ
キサゾールを加水分解し２−（２−クロルスチ
リル）−５−メチル−４−オキサゾール酢酸を
得た。収率93.2％。微褐色針状晶（酢酸エチル
から再結晶）。融点148−149℃。 元素分析値 C14H12ClNO3として 計算値 C60.55；H4.36；N5.04 実験値 C60.34；H4.27；N5.06 実施例２と同様の方法により、以下の実施例３
−５に示す化合物を得た。中間体については結晶
として単離されたものについてのみ示す。 実施例 ２ (1) ２−（４−クロルシンナモイルアミノ）−アセ
ト酢酸エチル：収率62.3％。融点119−120℃
（エタノールから再結晶）。 (2) ２−（４−クロルスチリル）−５−メチル−４
−オキサゾールカルボン酸エチル：収率79.4
％。融点105−106℃（エタノールから再結晶）。 (3) ２−（４−クロルスチリル）−５−メチル−４
−オキサゾールカルボン酸：収率89.8％。融点
244−245℃（アセトンから再結晶）。 (4) ２−（４−クロルスチリル）−４−ヒドロキシ
メチル−５−メチルオキサゾール：収率88.4
％。融点129−130℃（エタノールから再結晶）。 (5) ４−クロルメチル−２−（４−クロルスチリ
ル）−５−メチルオキサゾール：収率92.8％。
融点121−122℃（エタノールから再結晶）。 (6) ２−（４−クロルスチリル）−４−シアノメチ
ル−５−メチルオキサゾール：収率98.4％。融
点124−125℃（エタノールから再結晶）。 (7) ２−（４−クロルスチリル）−５−メチル−４
−オキサゾール酢酸：収率83.7％。融点157−
158℃（酢酸エチルから再結晶）。 元素分析値 C14H12ClNO3として 計算値 C60.55；H4.36；N5.04 実験値 C60.61；H4.63；N4.99 実施例 ４ (1) ２−（３−クロルスチリル）−５−メチル−４
−オキサゾールカルボン酸エチル：収率51.7
％。融点116−117℃（エタノールから再結晶）。 (2) ２−（３−クロルスチリル）−５−メチル−４
−オキサゾールカルボン酸：収率98.4％。融点
213−214℃（アセトンから再結晶）。 (3) ２−（３−クロルスチリル）−４−ヒドロキシ
メチル−５−メチルオキサゾール：収率83.3
％。融点147−148℃（エタノールから再結晶）。 (4) ４−クロルメチル−２−（３−クロルスチリ
ル）−５−メチルオキサゾール：収率90.7％。
融点86−87℃（イソプロピルエーテルから再結
晶）。 (5) ２−（３−クロルスチリル）−４−シアノメチ
ル−５−メチルオキサゾール：収率96.9％。融
点119−120℃（エタノールから再結晶）。 (6) ２−（３−クロルスチリル）−５−メチル−４
−オキサゾール酢酸：収率93.2％。融点214−
215℃（ジクロルメタン−メタノールから再結
晶）。 元素分析値 C14H12ClNO3として 計算値 C60.55；H4.36；N5.04 実験値 C60.56；H4.31；N5.09 実施例 ５ (1) ５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル
スチリル）−４−オキサゾールカルボン酸エチ
ル：収率26.5％。融点103−104℃（エタノール
から再結晶）。 (2) ５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル
スチリル）−４−オキサゾールカルボン酸：収
率99.4％。融点204−205℃（酢酸−水から再結
晶）。 (3) ４−ヒドロキシメチル−５−メチル−２−
（３−トリフルオロメチルスチリル）オキサゾ
ール：収率65.5％。融点134−135℃（エタノー
ルから再結晶）。 (4) ４−クロルメチル−５−メチル−２−（３−
トリフルオロメチルスチリル）オキサゾール：
収率88.5％。融点99−100℃（イソプロピルエ
ーテルから再結晶）。 (5) ４−シアノメチル−５−メチル−２−（３−
トリフルオロメチルスチリル）オキサゾール：
収率95.9％。融点107−108℃（エタノールから
再結晶）。 (6) ５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル
スチリル）−４−オキサゾール酢酸：収率80.3
％。融点157−158℃（エタノールから再結晶）。 元素分析値 C15H12F3NO3として 計算値 C57.88；H3.89；N4.50 実験値 C57.55；H3.80；N4.60 実施例 ６ (1) ２−アミノ−３−オキソ吉草酸メチル塩酸塩
（9.1ｇ）、酢酸エチル（50ml）、水（40ml）の混
合物中に氷冷下にかき混ぜながら炭酸水素ナト
リウム（10.0ｇ）を加え、さらに塩化シンナモ
イル（8.3ｇ）の酢酸エチル（10ml）溶液を滴
加した。氷冷下に２時間かき混ぜた後酢酸エチ
ル層を分取し、水層はさらに酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層を合わせ、水洗後無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留
物にイソプロピルエーテルを加えることにより
２−シンナモイルアミノ−３−オキソ吉草酸メ
チルの結晶を得た。収量8.8ｇ（63.8％）。エタ
ノールから再結晶し融点119−120℃の無色針状
晶を得た。 元素分析値 C15H17NO4として 計算値 C65.44；H6.22；N5.09 実験値 C65.54；H6.09；N5.13 (2) ２−シンナモイルアミノ−３−オキソ吉草酸
メチル（8.25ｇ）、オキシ塩化リン（5.6ml）、
トルエン（80ml）の混合物をかき混ぜながら加
熱還流した。40分後溶媒を留去し、残留物に炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和後エチル
エーテルで抽出した。エチルエーテル層は水洗
後無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去し
た。残留油状物をエタノール（30ml）に溶解
し、2N−水酸化ナトリウム水溶液（30ml）を
加え90℃の水浴上で５分間加熱した。冷後2N
−塩酸でPH２とし、水で希釈して析出結晶をろ
取することにより、５−エチル−２−スチリル
−４−オキサゾールカルボン酸を得た。収量
7.12ｇ（97.7％）。エタノールから再結晶し融
点143−144℃の無色プリズム晶を得た。 元素分析値 C14H13NO3として 計算値 C69.12；H5.39；N5.76 実験値 C69.15；H5，31；N5.75 (3) ５−エチル−２−スチリル−４−オキサゾー
ルカルボン酸（5.57ｇ）、塩化チオニル（17ml）
の混合物を１時間かき混ぜながら還流し、塩化
チオニルを完全に留去した。残留物をジメトキ
シエタン（20ml）に溶解し、これを水素化ホウ
素ナトリウム（1.74ｇ）とジメトキシエタン
（50ml）の混合物中に氷−食塩で冷却下にかき
混ぜながら滴加した。15分間かき混ぜた後2N
−塩酸をPH２となるまで加え30分間加熱還流し
た。濃縮後炭酸水素ナトリウム水溶液で中和
し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水
洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去した。残留物をヘキサンで処理することによ
り５−エチル−４−ヒドロキシメチル−２−ス
チリルオキサゾールの結晶を得た。収量4.37ｇ
（83.4％）。エチルエーテルから再結晶し融点90
−91℃の無色プリズム晶を得た。 元素分析値 C14H15NO2として 計算値 C73.34；H6.59；N6.11 実験値 C73.08；H6.59；N6.31 (4) 塩化チオニル（11.5ml）中に、氷冷下にかき
混ぜながら５−エチル−４−ヒドロキシメチル
−２−スチリルオキサゾール（2.3ｇ）を少し
ずつ加えた。15分間かき混ぜた後塩化チオニル
を留去し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて
中和し酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は
水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留
去した。残留物をジメチルスルホキシド（20
ml）に溶解し、氷冷下にかき混ぜながらシアン
化ナトリウム（0.58ｇ）を加え、さらに室温で
２時間かき混ぜた。氷水で希釈しエチルエーテ
ルで抽出した。エチルエーテル層は水洗後無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。
残留物にエタノール（25ml）、2N−水酸化ナト
リウム水溶液（25ml）を加え、かき混ぜながら
３時間加熱還流した。水で希釈し、エチルエー
テルで洗浄後塩酸塩を加えて酸性として析出す
る結晶をろ取することにより５−エチル−２−
スチリル−４−オキサゾール酢酸を得た。収量
1.51ｇ（58.8％）。エタノールから再結晶し融
点164−168℃の無色針状晶を得た。 元素分析値 C15H15NO3として 計算値 C70.02；H5.88；N5.44 実験値 C70.32；H5.83；N5.46 実施例６と同様の方法により、対応する２−ア
ミノ−３−オキソ脂肪酸メチル塩酸塩を原料とし
て以下の実施例７および８に示す化合物を得た。 実施例 ７ (1) ２−シンナモイルアミノ−４−メチル−３−
オキソ吉草酸メチル：収率79.3％。融点74−75
℃（イソプロピルエーテルから再結晶）。 (2) ５−イソプロピル−２−スチリル−４−オキ
サゾールカルボン酸：収率99.3％。融点141−
142℃（イソプロピルエーテルから再結晶）。 (3) ４−ヒドロキシメチル−５−イソプロピル−
２−スチリルオキサゾール：収率84.7％。融点
91−92℃（エチルエーテルから再結晶）。 (4) ５−イソプロピル−２−スチリル−４−オキ
サゾール酢酸：収率65.3％。融点155−156℃
（エタノールから再結晶）。 実施例 ８ (1) ２−シンナモイルアミノ−３−オキソノナン
酸メチル：収率90.3％。融点85−86℃（イソプ
ロピルエーテルから再結晶）。 (2) ５−ヘキシル−２−スチリル−４−オキサゾ
ールカルボン酸：収率97.4％。融点133−134℃
（イソプロピルエーテルから再結晶）。 (3) ５−ヘキシル−４−ヒドロキシメチル−２−
スチリルオキサゾール：収率63.2％。融点44−
45℃（ヘキサンから再結晶）。 (4) ５−ヘキシル−２−スチリル−４−オキサゾ
ール酢酸：収率70.3％。融点107−108℃（イソ
プロピルエーテルから再結晶）。 実施例 ９ (1) シクロペンタンカルボン酸（9.2ｇ）と塩化
チオニル（12ml）の混合物を30分間加熱還流
し、塩化チオニルを留去して得られたシクロペ
ンタンカルボニルクロリドをクロロホルム
（150ml）に溶解した。これに２−アミノアセト
酢酸エチル塩酸塩（14.5ｇ）を加え、氷冷下に
かき混ぜながらトリエチルアミン（26.9ml）を
滴加した。１時間かき混ぜた後水、Ｎ−塩酸、
水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去、残留物にトルエン（150
ml）、オキシ塩化リン（22.3ml）を加えかき混
ぜながら1.5時間加熱還流した。溶媒を留去し、
炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後エチルエー
テルで抽出した。エチルエーテル層は水洗後無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。残留油状物をシリカゲル（200ｇ）を用い
てクロマト〔ヘキサン−アセトン（９：１）で
溶出〕で精製し２−シクロペンチル−５−メチ
ル−４−オキサゾールカルボン酸エチルの油状
物（11.3ｇ）を得た。つぎにこれをエタノール
（50ml）に溶解し、2N−水酸化ナトリウム水溶
液（50ml）を加えて90℃の水浴上で５分間加熱
した。水で希釈し、塩酸でPH２とすることによ
り２−シクロペンチル−５−メチル−４−オキ
サゾールカルボン酸の結晶を得た。収量8.2ｇ
（52.9％）。イソプロピルエーテルから再結晶し
融点119−120℃の無色プリズム晶を得た。 元素分析値 C10H13NO3として 計算値 C61.53；H6.71；N7.17 実験値 C63.43；H6.72；N7.13 (2) ２−シクロペンチル−５−メチル−４−オキ
サゾールカルボン酸（7.0ｇ）、塩化チオニル
（14ml）の混合物をかき混ぜながら40分間加熱
還流した。塩化チオニルを完全に留去し、残留
物をジメトキシエタン（70ml）に溶解した。こ
れを水素化ホウ素ナトリウム（2.7ｇ）とジメ
トキシエタン（50ml）の混合物中に、氷冷下に
かき混ぜながら滴加した。30分間かき混ぜた
後、2N−塩酸をPH２となるまで加え、さらに
30分間加熱還流した。溶媒を留去し、炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えエチルエーテルで抽出
した。エチルエーテル層は水洗後無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物を
シリカゲル75ｇを用いてクロマト〔ヘキサン−
アセトン（７：３）で溶出〕で精製し、２−シ
クロペンチル−４−ヒドロキシメチル−５−メ
チルオキサゾールを油状物として得た。収量
4.0ｇ（61.5％）。NMR（CDCl3）δ：1.72（8H，
broad），2.23（3H，ｓ），3.13（1H，broad），
4.37（2H，ｓ），4.88（1H，broad ｓ）。 (3) ２−シクロペンチル−４−ヒドロキシメチル
−５−メチルオキサゾール（4.0ｇ）中に塩化
チオニル（８ml）を氷冷下にかき混ぜながら滴
加した。さらに10分間かき混ぜた後塩化チオニ
ルを留去し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶
液を加えてエチルエーテルで抽出した。エチル
エーテル層は水洗後無水硫酸マグネシウムで乾
燥し溶媒を留去した。残留物をジメチルスルホ
キシド（40ml）に溶解し、これにシアン化ナト
リウム（1.3ｇ）を加え1.5時間かき混ぜた。水
で希釈し、エチルエーテルで抽出した。エチル
エーテル層は水洗後無水硫酸マグネシウムで乾
燥し溶媒を留去した。残留物にエタノール（20
ml）、2N−水酸化ナトリウム水溶液（20ml）を
加え、かき混ぜながら3.5時間加熱還流した。
水で希釈し、エチルエーテルで洗浄後水層を塩
酸でPH２とし、エチルエーテルで抽出した。エ
チルエーテル抽出液は水洗後無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物をイソ
プロピルエーテルで処理することにより２−シ
クロペンチル−５−メチル−４−オキサゾール
酢酸の結晶を得た。収量1.56ｇ（33.8％）。イ
ソプロピルエーテルから再結晶し融点83−84℃
の無色針状晶を得た。 元素分析値 C11H15NO3 計算値 C63.14；H7.23；N6.69 実験値 C63.14；H7.13；N6.73 実施例９と同様にして、相当する酸塩化物を用
いることによりつぎの実施例10−12に示す化合物
を得た。 実施例 10 (1) ２−シクロヘキシル−５−メチル−４−オキ
サゾールカルボン酸：収率40.7％。融点173−
174℃（エタノール−水から再結晶）。 (2) ２−シクロヘキシル−４−ヒドロキシメチル
−５−メチルオキサゾール：収率71.4％。油状
物。 (3) ２−シクロヘキシル−５−メチル−４−オキ
サゾール酢酸：収率49.8％。融点102−103℃
（イソプロピルエーテルから再結晶）。 元素分析値 C12H17NO3として 計算値 C34.55；H7.67；N6.27 実験値 C64.68；H7.49；N6.47 実施例 11 (1) ５−メチル−２−（１−メチルシクロヘキシ
ル）−４−オキサゾールカルボン酸：収率68.0
％。融点128；129℃（イソプロピルエーテルか
ら再結晶）。 (2) ４−ヒドロキシメチル−５−メチル−２−
（１−メチルシクロヘキシル）オキサゾール：
収率84.5％。油状物。 (3) ４−シアノメチル−５−メチル−２−（１−
メチルシクロヘキシル）オキサゾール：収率
87.2％。融点57−58℃（イソプロピルエーテル
から再結晶）。 (4) ５−メチル−２−（１−メチルシクロヘキシ
ル）−４−オキサゾール酢酸：収率76.5％。融
点67−68℃（ヘキサンから再結晶）。 元素分析値 C13H19NO3として 計算値 C65.80；H8.07；N5.90 実験値 C65.86；H7.85；N5.86 実施例 12 (1) ５−メチル−２−（１−メチル−３−シクロ
ヘキセン−１−イル）−４−オキサゾールカル
ボン酸：収率63.8％。油状物。 (2) ４−ヒドロキシメチル−５−メチル−２−
（１−メチル−３−シクロヘキセン−１−イル）
オキサゾール：収率53.1％。油状物。 (3) ５−メチル−２−（１−メチル−３−シクロ
ヘキセン−１−イル）−４−オキサゾール酢
酸：収率67.2％。融点144−145℃（エタノール
から再結晶）。 実施例 13 (1) ケイ皮酸（2.96ｇ）、ジクロルメタン（60
ml）、トリエチルアミン（2.8ml）の混合物中に
氷−食塩で冷却下にかき混ぜながらクロル炭酸
エチル（2.0ml）を滴加し、10分間かき混ぜた。
これにＬ−アスパラギン酸β−メチルエステル
塩酸塩（3.67ｇ）を加え、さらにトリエチルア
ミン（5.6ml）を滴加し後室温で40分間かき混
ぜた。2N−塩酸、水で洗浄し無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去して得られたＮ
−シンナモイル−Ｌ−アスパラギン酸β−メチ
ルエステルに無水酢酸（15ml）、トリエチルア
ミン（15ml）および４−ジメチルアミノピリジ
ン（0.2ｇ）を加え30分間かき混ぜた。水中に
加えて10分間かき混ぜて分解し酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層は希塩酸、水、炭酸水素
ナトリウム水溶液および水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。残留物
をイソプロピルエーテルで処理することにより
３−シンナモイルアミノ−４−オキソ吉草酸メ
チルの結晶を得た。収量2.65ｇ（48.1％）。エ
チルエーテルから再結晶し融点82−83℃の無色
針状晶を得た。 元素分析値 C15H17NO4として 計算値 C65.44；H6.88；N5.09 実験値 C65.58；H6.25；N4.98 (2) ３−シンナモイルアミノ−４−オキソ吉草酸
メチル（2.2ｇ）、オキシ塩化リン（2.2ml）、ト
ルエン（24ml）の混合物をかき混ぜながら１時
間加熱還流した。溶媒を留去し、炭酸水素ナト
リウム水溶液で中和後エチルエーテルで抽出し
た。エチルエーテル層は水洗後無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し溶媒を留去した。残留物にエタ
ノール（８ml）、2N−水酸化ナトリウム水溶液
（８ml）を加え30分間かき混ぜた。希塩酸でPH
２とし析出結晶をろ取することにより５−メチ
ル−２−スチリル−４−オキサゾール酢酸を得
た。収量1.50ｇ（77.3％）。エタノールから再
結晶し融点182−183℃の微褐色針状晶を得た。
融点182−183℃。本品は実施例１で得た化合物
とIR，NMRスペクトルで一致した。 実施例 14 ケイ皮酸の代りにシクロヘキサンカルボン酸を
用い、実施例13と同様にしてつぎの化合物を得
た。 (1) Ｎ−シクロヘキシルカルボニル−Ｌ−アスパ
ラギン酸β−メチルエステル：収率68.5％。融
点79−81℃（エチルエーテルから再結晶）。 (2) ３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−４−
オキソ吉草酸メチル：収率65.1％。融点87−88
℃（イソプロピルエーテルから再結晶）。 (3) ２−シクロヘキシル−５−メチル−４−オキ
サゾール酢酸：収率69.3％。融点104−105℃
（イソプロピルエーテルから再結晶）。本品は実
施例10で得た化合物とIR，NMRスペクトルで
一致した。 実施例 15 (1) Ｌ−アスパラギン酸β−メチルエステル塩酸
塩（36.7ｇ）、ジクロルメタン（370ml）の混合
物中に氷−食塩で冷却下にかき混ぜながらトリ
エチルアミン（100.8ml）を加え、ついで１−
メチルシクロヘキシルカルボニルクロリド
（32.0ｇ）を滴加した。１時間冷却下にかき混
ぜ、希塩酸および水で洗浄した。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後溶媒を留去し、ヘキサンで処
理することによりＮ−（１−メチルシクロヘキ
シルカルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸β−メ
チルエステルの結晶を得た。収量48.0ｇ（88.4
％）。一部をイソプロピルエーテルから再結晶
し融点88−89℃の無色プリズム晶を得た。 元素分析値 C13H21NO5として 計算値 C57.55；H7.80：N5.16 実験値 C57.63；H7.72；N5.41 (2) Ｎ−（１−メチルシクロヘキシルカルボニル）
−Ｌ−アスパラギン酸β−メチルエステル
（48.0ｇ）、無水酢酸（106ml）、ピリジン（88
ml）、４−ジメチルアミノピリジン（1.06ｇ）
の混合物を90℃の水浴上で２時間かき混ぜなが
ら加熱した。同温度で水（100ml）を少しずつ
滴加し、さらに15分間かき混ぜた。冷後さらに
水で希釈し酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
層は水、希塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水溶
液、水の順に洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去した。残留物をイソプロピル
エーテルで処理することにより３−（３−メチ
ルシクロヘキシルカルボニルアミノ）−４−オ
キソ吉草酸メチルの結晶を得た。収量45.0ｇ
（94.5％）。一部をイソプロピルエーテルから再
結晶し融点54−55℃の無色針状晶を得た。 元素分析値 C14H23NO4として 計算値 C62.43；H8.61；N5.20 実験値 C62.63；H8.33；N5.35 (3) ３−（１−メチルシクロヘキシルカルボニル
アミノ）−４−オキソ吉草酸メチル（45.0ｇ）、
トルエン（250ml）、オキシ塩化リン（50ml）の
混合物をかき混ぜながら５時間加熱還流した。
溶媒およびオキシ塩化リンを留去し、残留物に
水を加え炭酸カリで中和後エチルエーテルで抽
出した。エチルエーテル層は水洗後無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残留物を
減圧蒸留することにより５−メチル−２−（１
−メチルシクロヘキシル）−４−オキサゾール
酢酸メチルを油状物として得た。収量30.5ｇ
（72.6％）。沸点110−113℃（0.2mmHg）。NMR
（CDCl3）δ：1.22（3H，ｓ），1.42（8H，
broad），2.12（2H，broad），2.22（3H，ｓ），
3.45（2H，ｓ），3.65（3H，ｓ）。 (4) ５−メチル−２−（１−メチルシクロヘキシ
ル）−４−オキサゾール酢酸メチル（64.3ｇ）
のエタノール（100ml）溶液中に2N−水酸化ナ
トリウム水溶液（170ml）を加え室温で30分間
かき混ぜた。水で希釈し、塩酸でPH２としエチ
ルエーテルで抽出した。エチルエーテル層は水
洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マ
グネシウムをろ去後モルホリン（23ml）を加え
析出結晶をろ取することにより５−メチル−２
−（１−メチルシクロヘキシル）−４−オキサゾ
ール酢酸モルホリン塩を得た。収量75.0ｇ。ア
セトンから再結晶し融点109−110℃の無色針状
晶を得た。収量66.0ｇ。 本結晶を水（200ml）に溶解し、氷冷下に激
しくかき混ぜながら6N−塩酸をPH２になるま
で加え、さらにしばらくかき混ぜると５−メチ
ル−２−（１−メチルシクロヘキシル）−４−オ
キサゾール酢酸が結晶として得られた。収量
44.9ｇ（74.0％）。ヘキサンから再結晶し融点
67−68℃の無色プリズム晶を得た。収量43.0ｇ
（70.8％）。本品は実施例11で得た化合物とIR，
NMRスペクトルで一致した。 実施例 16 (1) Ｌ−アスパラギン酸β−ベンジルルエステル
（2.23ｇ）、ジクロルメタン（30ml）、トリエチ
ルアミン（30ml）の混合物中に、氷冷下にかき
混ぜながら１−メチルシクロヘキシルカルボニ
ルクロリド（1.6ｇ）を滴加した。１時間氷冷
下にかき混ぜた後Ｎ−塩酸および水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
後残留油状物（3.2ｇ）をジメトキシエタン
（30ml）に溶解し、無水酢酸（４ml）、ピリジン
（4.8ml）、４−ジメチルアミノピリジン（0.12
ｇ）を加え1.5時間加熱還流した。ついでこれ
に酢酸（２ml）を加え2.5時間加熱還流後溶媒
を留去し、水を加え酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層は希塩酸、水、炭酸水素ナトリウム
水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後溶媒を留去した。残留物（2.0ｇ）
をシリカゲル（40ｇ）を用いてクロマト〔ヘキ
サン−アセトン（９：１）で溶出〕で精製する
ことにより、３−（１−メチルシクロヘキシル
カルボニルアミノ）−４−オキソ吉草酸ベンジ
ルを油状物として得た。収量1.2ｇ（34.8％）。
NMR（CDCl3）δ：1.13（3H，ｓ），1.38（8H，
broad），1.90（2H，broad），2.22（3H，ｓ），
2.90（2H，ｍ），4.72（1H，ｍ），5.07（2H，ｓ），
6.83（1H，ｄ），7.28（5H，ｓ）。 (2) ３−（１−メチルシクロヘキシルカルボニル
アミノ）−４−オキソ吉草酸ベンジル（1.2ｇ）、
トルエン（20ml）、オキシ塩化リン（2.0ml）の
混合物をかき混ぜながら４時間加熱還流した。
溶媒を留去し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、エチルエーテルで抽出した。エチルエーテ
ル層は水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶
媒を留去した。残留物をシリカゲル（13ｇ）を
用いてクロマト〔ヘキサン−アセトン（９：
１）で溶出〕で精製することにより５−メチル
−２−（１−メチルシクロヘキシル）−４−オキ
サゾール酢酸ベンジルの油状物を得た。収量
1.0ｇ（87.7％）。NMR（CDCl3）δ：1.23（3H，
ｓ），1.43（8H，ｂ），2.10（2H，ｂ），2.20（3H，
ｓ），3.50（2H，ｓ），5.10（2H，ｓ），7.23（5H，
ｓ）。 (3) ５−メチル−２−（１−メチルシクロヘキシ
ル）−４−オキサゾール酢酸ベンジル（1.0ｇ）
をエタノール（３ml）に溶解し、2N−水酸化
ナトリウム水溶液（３ml）を加えて90℃の水浴
上で５分間加熱した。水で希釈しエチルエーテ
ルで洗浄後、水層を塩酸でPH２としエチルエー
テルで抽出した。エチルエーテル抽出液は水洗
後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
した。残留物をヘキサンから再結晶することに
より５−メチル−２−（１−メチルシクロヘキ
シル）−４−オキサゾール酢酸の結晶を得た。
収量0.41ｇ（56.9％）。融点66−67℃。本品は
実施例11および15で得た化合物とIR，NMRス
ペクトルで一致した。 実施例 17 (1) １−メチル−３−シクロヘキセンカルボン酸
（2.8ｇ）と塩化チオニル（５ml）の混合物をか
き混ぜながら１時間加熱還流後塩化チオニルを
留去し１−メチル−３−シクロヘキセン−１−
イルカルボニルクロリドの油状物を得た。これ
をジクロルメタン（10ml）に溶解し、Ｌ−アス
パラギン酸β−メチルエステル塩酸塩（3.67
ｇ）、ジクロルメタン（50ml）、トリエチルアミ
ン（10ml）の混合物中に、氷−食塩で冷却下に
滴加した。さらに１時間冷却下にかき混ぜた後
Ｎ−塩酸および水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去することによりＮ
−（１−メチル−３−シクロヘキセン−１−イ
ルカルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸β−メチ
ルエステルの油状物を得た。収量5.2ｇ（96.3
％）。NMR（CDCl3）δ：1.20（3H，ｓ），1.4〜
2.5（6H，ｍ），3.0（2H，ｍ），3.63（3H，ｓ），
4.8〜5.0（1H，ｍ），5.6（2H，broad ｓ），6.9
（1Hd，Ｊ＝８），11.28（1H，ｓ）。 (2) Ｎ−（１−メチル−３−シクロヘキセン−１
−イルカルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸β−
メチルエステル（5.1ｇ）、無水酢酸（20ml）、
トリエチルアミン（2.0ml）および４−ジメチ
ルアミノピリジン（0.3ｇ）の混合物を室温で
30分、さらに90℃で１時間かき混ぜた後水
（150ml）中に注いだ。30分間かき混ぜた後酢酸
エチルで抽出し、酢酸エチル層は水洗後無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残
留物をシリカゲル（80ｇ）を用いてクロマト
〔ベンゼン−アセトン（10：１）で溶出〕で精
製することにより３−（１−メチル−３−シク
ロヘキセン−１−イルカルボニルアミノ）−４
−オキソ吉草酸の油状物を得た。収量3.9ｇ
（76.5％）。NMR（CDCl3）δ：1.26（3H，ｓ），
1.5〜2.5（6H，ｍ），2.18（3H，ｓ），2.8〜3.0
（2H，ｍ），3.66（3H，ｓ），4.5〜4.9（1H，ｍ），
5.63（2H，broad ｓ），6.93（1H，ｄ，Ｊ＝８）。 (3) ３−（１−メチル−３−シクロヘキセン−１
−イルカルボニルアミノ）−４−オキソ吉草酸
メチル（3.4ｇ）、トルエン（50ml）、オキシ塩
化リン（3.5ml）の混合物を３時間加熱還流後
溶媒を留去した。炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水
洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去した。残留油状物を減圧蒸留することにより
５−メチル−２−（１−メチル−３−シクロヘ
キセン−１−イル）−４−オキサゾール酢酸メ
チルの油状物を得た。収量2.5ｇ（78.1％）。沸
点120−123℃（0.3mmHg）。NMR（CDCl3）
δ：1.29（3H，ｓ），1.5〜2.5（6H，ｍ），2.22
（3H，ｓ），3.43（2H，ｓ），3.65（3H，ｓ），
5.62（2H，broad ｓ）。 (4) ５−メチル−２−（１−メチル−３−シクロ
ヘキセン−１−イル）−４−オキサゾール酢酸
メチル（4.8ｇ）のエタノール（15ml）溶液に
2N−水酸化カリウム（15ml）を加え30分間か
き混ぜた。塩酸で酸性とし、水で希釈後酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層は水洗後無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去すること
により５−メチル−２−（１−メチル−３−シ
クロヘキセン−１−イル）−４−オキサゾール
酢酸の結晶を得た。収量3.75ｇ（82.6％）。エ
タノールから再結晶し融点144−145℃の無色プ
リズム晶を得た。本品は実施例12で得た化合物
とIR，NMRスペクトルで一致した。 実施例 18 (1) シクロヘプタンカルボン酸（4.26ｇ）、ジク
ロルメタン（90ml）、トリエチルアミン（4.2
ml）の混合物に氷−食塩で冷却下、かき混ぜな
がらクロル炭酸エチル（3.0ml）を滴加し、10
分間かき混ぜた。これにＬ−アスパラギン酸β
−メチルエステル塩酸塩（5.5ｇ）を加え、さ
らにトリエチルアミン（8.4ml）を滴加した。
冷却下に30分、室温で30分かき混ぜ、希塩酸お
よび水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去し、残留物に無水酢酸（24
ml）、トリエチルアミン（24ml）および４−ジ
メチルアミノピリジン（0.36ｇ）を加え４時間
かき混ぜた。水で希釈し20分間かき混ぜた後、
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水、炭
酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残留物をイソプロピルエーテルで処理する
ことにより３−シクロヘプチルカルボニルアミ
ノ−４−オキソ吉草酸メチルの結晶を得た。収
量6.1ｇ（75.6％）。一部をイソプロピルエーテ
ルから再結晶し、融点64−65℃の無色針状晶を
得た。 元素分析値 C14H23NO4として 計算値 C62.43；H8.61；N5.20 実験値 C62.59；H5.63；N5.17 (2) ３−シクロヘプチルカルボニルアミノ−４−
オキソ吉草酸メチル（7.0ｇ）、トルエン（70
ml）、オキシ塩化リン（7.3ml）の混合物をかき
混ぜながら2.5時間加熱還流した。溶媒を留去
し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層は水洗後無水硫酸
ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。残留物を
エタノール（50ml）に溶解し、2N−水酸化ナ
トリウム水溶液（26ml）を加えて室温で30分間
放置した。水で希釈し塩酸でPH２とし酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層は水洗後無水硫酸
マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残留物
をヘキサンで処理することにより２−シクロヘ
プチル−５−メチル−４−オキサゾール酢酸の
結晶を得た。収量5.0ｇ（81.0％）。イソプロピ
ルエーテルから再結晶し融点84−85℃の無色針
状晶を得た。 元素分析値 C13H19NO3として 計算値 C65.80；H8.07；N5.90 実験値 C66.03；H8.17；N5.90 実施例 19 (1) 実施例14−(1)で得たＮ−シクロヘキシルカル
ボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−メチルエステ
ル（5.14ｇ）、無水プロピオン酸（16ml）、トリ
エチルアミン（16ml）、４−ジメチルアミノピ
リジン（0.24ml）の混合物を室温で１時間かき
混ぜた。水で希釈し30分間かき混ぜた後酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層は水、炭酸水素
ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。残留結
晶をろ取しヘキサンで洗浄することにより３−
シクロヘキシルカルボニルアミノ−４−オキソ
ヘキサン酸メチルを得た。収量3.1ｇ（57.6
％）。イソプロピルエーテルから再結晶し融点
99−100℃の無色針状晶を得た。 元素分析値 C14H23NO4 計算値 C62.43；H8.61；N5.20 実験値 C62.97；H9.06；N4.98 (2) ３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−４−
オキソヘキサン酸メチル（2.69ｇ）から、実施
例18−(2)と同様の方法により２−シクロヘキシ
ル−５−エチル−４−オキサゾール酢酸を得
た。収量2.2ｇ（92.8％）。ヘキサンから再結晶
し融点101−102℃の無色板状晶を得た。 元素分析値 C13H19NO3 計算値 C65.80；H8.07；N5.90 実験値 C65.90；H8.01；N5.76 実施例 20 (1) 実施例14−(1)で得たＮ−シクロヘキシルカル
ボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−メチルエステ
ル（4.1ｇ）、無水酪酸（13ml）、トリエチルア
ミン（13ml）、４−ジメチルアミノピリジン
（0.2ｇ）の混合物を実施例19−(1)と同様に処理
することにより３−シクロヘキシルカルボニル
アミノ−４−オキソヘプタン酸メチルの結晶を
得た。収量2.4ｇ（53.2％）。イソプロピルエー
テルから再結晶し融点82−83℃の無色針状晶を
得た。 元素分析値 C15H25NO4 計算値 C63.58；H8.89；N4.94 実験値 C64.35；H9.29；N4.78 (2) ３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−４−
オキソヘプタン酸メチル（2.35ｇ）から、実施
例18−(2)と同様の方法により２−シクロヘキシ
ル−５−プロピル−４−オキサゾール酢酸を得
た。収量2.0ｇ（96.2％）。ヘキサンから再結晶
し融点110−111℃の無色針状晶を得た。 元素分析値 C14H21NO3として 計算値 C66.91；H8.42；N5.57 実験値 C67.07；H8.35；N5.59 実施例 21 実施例18と同様の方法によりつぎの化合物を得
た。 (1) ３−シクロヘキシルアセチルアミノ−４−オ
キソ吉草酸メチル：収率63.7％。融点75−76℃
（イソプロピルエーテルから再結晶）。 (2) ２−シクロヘキシルメチル−５−メチル−４
−オキサゾール酢酸：収率88.7％。融点104−
105℃（エチルエーテルから再結晶）。 元素分析値 C13H19NO3として 計算値 C65.80；H8.07；N5.90 実験値 C65.92；H8.03；N6.00 実施例 22 実施例18と同様の方法によりつぎの化合物を得
た。 (1) ３−（３−シクロヘキセン−１−イルカルボ
ニルアミノ）−４−オキソ吉草酸メチル：収率
64.4％。融点69−70℃（エチルエーテルから再
結晶）。 (2) ２−（３−シクロヘキセン−１−イル）−５−
メチル−４−オキサゾール酢酸：収率48.6％。
融点86−80℃（イソプロピルエーテルから再結
晶）。 元素分析値 C12H15NO3として 計算値 C65.14；H6.83；N6.33 実験値 C64.96；H6.50；N6.08 実施例 23 実施例18と同様の方法によりつぎの化合物を得
た。 (1) ３−（２，２−ジメチルバレロイルアミノ）−
４−オキソ吉草酸メチル：収率49.3％。油状物
（シリカゲルクロマトで精製）。 (2) ５−メチル−２−（１，１−ジメチルブチル）
−４−オキサゾール酢酸：収率51.0％。融点97
−98℃（イソプロピルエーテルから再結晶）。 元素分析値 C12H19NO3として 計算値 C63.98；H8.50；N6.22 実験値 C63.89；H8.50；N6.36 実施例 24 (1) エンド−５−ノルボルネン−２−カルボン酸
（6.9ｇ）と塩化チオニル（7.2ml）の混合物を
20分間加熱還流後塩化チオニルを留去した。残
留物をジクロルメタン（10ml）に溶解し、これ
をＬ−アスパラギン酸β−メチルエステル塩酸
塩（9.2ｇ）、ジクロルメタン（150ml）、トリエ
チルアミン（25.2ml）の混合物中に、氷冷下に
かき混ぜながら滴加した。１時間かき混ぜた後
2N−塩酸および水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後溶媒を留去した。残留物を無水
酢酸（40ml）、トリエチルアミン（40ml）の混
合物に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン
（0.6ｇ）を加えて室温で30分、80−90℃の浴上
で30分間かき混ぜた。これを水（100ml）中に
注ぎ30分間かき混ぜた後酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層は水、炭酸水素ナトリウム、
水で順次洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残留物をシリカゲル（120
ｇ）を用いてクロマト〔ヘキサン−アセトン
（７：３）で溶出〕で精製し、３−（エンド−５
−ノルボルネン−２−イル）カルボニルアミノ
−４−オキソ吉草酸メチルの油状物を得た。収
量8.0ｇ（60.6％）。 (2) ３−（エンド−５−ノルボルネン−２−イル）
カルボニルアミノ−４−オキソ吉草酸メチル
（8.0ｇ）、トルエン（80ml）、オキシ塩化リン
（8.4ml）の混合物をかき混ぜながら3.5時間か
き混ぜた。溶媒を留去し、炭酸水素ナトリウム
水溶液を加えて中和後酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層は水洗後無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲル
クロマト〔ヘキサン−エチルエーテル（１：
１）で溶出〕で精製することにより５−メチル
−２−（エンド−５−ノルボルネン−２−イル）
−４−オキサゾール酢酸メチルの油状物を得
た。収量3.6ｇ。NMR（CDCl3）δ：1.43（4H，
ｍ），2.10（1H，ｍ），2.18（3H，ｓ），2.92（1H，
broad），3.27（1H，ｂ），3.38（2H，ｓ），3.65
（3H，ｓ），5.83（1H，ｑ），6.13（1H，ｑ）。 本油状物をエタノール（15ml）に溶解し、２
−水酸化ナトリウム水溶液（15ml）を加えて室
温で20分間放置した。塩酸でPH２とし、水で希
釈後エチルエーテルで抽出した。エチルエーテ
ル層は水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
窯媒を留去することにより５−メチル−２−
（エンド−５−ノルボルネン−２−イル）−４−
オキサゾール酢酸の結晶を得た。収量2.5ｇ
（35.7％）。イソプロピルエーテルから再結晶
し、融点112−113℃の無色針状晶を得た。 元素分析値 C13H15NO3として 計算値 C66.94；H6.48；N6.00 実験値 C66.89；H6.47；N5.82 実施例 25 ５−メチル−２−（エンド−５−ノルボルネン
−２−イル）−４−オキサゾール酢酸（1.0ｇ）の
酢酸エチル（15ml）溶液中に10％パラジウム炭素
（50％湿潤、0.2ｇ）を加え、常圧で水素添加し
た。触媒をろ去後ろ液を濃縮し、残留物をイソプ
ロピルエーテルから再結晶することにより５−メ
チル−２−（エンド−２−ノルボルニル）−４−オ
キサゾール酢酸を無色針状晶として得た。収量
0.75ｇ。融点108−109℃。 元素分析値 C13H17NO3として 計算値 C65.36；H7.28；N5.95 実験値 C65.97；H7.06；N5.64 実施例 26 (1) 実施例24−(1)と同様の方法によＬ−アスパラ
ギン酸β−メチルエステルをピバロイルクロリ
ドと反応させ、ついで無水酢酸、トリエチルア
ミンおよび４−ジメチルアミノピリジンの混合
物中反応させることにより４−オキソ−３−ピ
バロイルアミノ吉草酸メチルを結晶として得
た。収率27.5％。融点68−69℃（イソプロピル
エーテルから再結晶）。 (2) ４−オキソ−３−ピバロイルアミノ吉草酸メ
チルを無水酢酸（15ml）に溶解し、かき混ぜな
がら濃硫酸（1.2ml）を滴加した。室温で20分
間放置後80℃で５分間加熱した。無水酢酸を減
圧下に留去し、氷水50ml中に注いだ。炭酸カリ
ウムで中和後エチルエーテルで抽出し、エチル
エーテル層は水洗後無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去し、残留油状物（2.5ｇ）
をエタノール（13ml）、2N−水酸化ナトリウム
水溶液（13ml）の混合物中室温で30分間かき混
ぜた。水で希釈後塩酸でPH２とし、エチルエー
テルで抽出した。エチルエーテル層は水洗後無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。残留物をヘキサンで処理することにより２
−tert−ブチル−５−メチル−４−オキサゾー
ル酢酸の結晶を得た。収量1.50ｇ（60.2％）。
イソプロピルエーテルから再結晶し融点121−
122℃の無色プリズム晶を得た。 元素分析値 C10H15NO3として 計算値 C60.90；H7.67；N7.10 実験値 C60.72；H7.71；N7.12 製剤例 本発明化合物（）を糖尿病の治療剤として使
用する場合、たとえば次のような処方によつて用
いることができる。 Ａ 錠剤 (1) ２−（１−メチルシクロヘキシル）−５−メ
チル−４−オキサゾール酢酸 30ｇ (2) 乳糖 70ｇ (3) トウモロコシ澱粉 29ｇ (4) ステアリン酸マグネシウム １ｇ 1000錠130ｇ (1)，(2)および17ｇのトウモロコシ澱粉を混和
し、７ｇのトウモロコシ澱粉から作つたペースト
とともに顆粒化し、この顆粒に５ｇのトウモロコ
シ澱粉と(4)を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮し
て錠剤１錠当り(1)30mgを含有する直径７mmの錠剤
1000個を製造する。 Ｂ カプセル剤 (1) ２−シクロヘキシル−５−メチル−４−オ
キサゾール酢酸 30ｇ (2) 乳糖 115ｇ (3) セルロース微粉末 70ｇ (4) ステアリン酸マグネシウム ５ｇ 1000カプセル220ｇ 全成分を混和し、ゼラチンカプセル３号（第10
改訂日本薬局方）1000個に充填し、カプセル１個
当り(1)30mgを含有するカプセル剤を製造する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中R1は式【式】（式中、 R4は水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチル
基を示す）または式【式】（式中 ｎは０〜３の整数を、R5は水素または低級アル
キル基を、R6，R7は同一または異なつて低級ア
ルキルまたは低級アルケニルを示すか、または
R6とR7が互いに連結して隣接する炭素原子とと
もに環状炭化水素基を形成していてもよい）で表
わされる基を、R2は低級アルキル基を、R3は水
素、低級アルキルまたはアラルキル基をそれぞれ
示す）で表わされるオキサゾール酢酸誘導体また
はその塩。 ２ 式 〔式中R1は式【式】（式中、 R4は水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチル
基を示す）または式【式】（式中 ｎは０〜３の整数を、R5は水素または低級アル
キル基、R6，R7は同一または異なつて低級アル
キルまたは低級アルケニルを示すか、またはR6
とR7が互いに連結して隣接する炭素原子ととも
に環状炭化水素基を形成していてもよい）で表わ
される基、R2は低級アルキル基を、R3は水素、
低級アルキルまたはアラルキル基をそれぞれ示
す〕で表わされるオキサゾール酢酸誘導体または
その塩を含有することを特徴とする糖尿病治療
薬。
Priority Applications (16)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57103544A JPS58219169A (ja) | 1982-06-15 | 1982-06-15 | オキサゾ−ル酢酸誘導体 |
| US06/501,012 US4602027A (en) | 1982-06-15 | 1983-06-06 | Oxazoleacetic acid derivatives |
| CA000429900A CA1195986A (en) | 1982-06-15 | 1983-06-07 | Oxazoleacetic acid derivatives |
| FI832036A FI832036A7 (fi) | 1982-06-15 | 1983-06-07 | Menetelmä oksatsolietikkahapon valmistamiseksi. |
| AU15657/83A AU1565783A (en) | 1982-06-15 | 1983-06-09 | Oxazoleacetic acid derivatives |
| ES523152A ES8503676A1 (es) | 1982-06-15 | 1983-06-10 | Procedimiento de producir derivados de acido oxazolacetico |
| GR71647A GR78290B (ja) | 1982-06-15 | 1983-06-13 | |
| ZA834307A ZA834307B (en) | 1982-06-15 | 1983-06-13 | Oxazoleacetic acid derivatives |
| DK272083A DK272083A (da) | 1982-06-15 | 1983-06-14 | Oxazoleddikesyrederivater |
| DE8383105829T DE3374685D1 (en) | 1982-06-15 | 1983-06-14 | Oxazoleacetic acid derivatives, process for their production and compositions containing said derivatives |
| NO832146A NO832146L (no) | 1982-06-15 | 1983-06-14 | Fremgangsmaate ved fremstilling av oxazoleddiksyrederivater |
| EP83105829A EP0096890B1 (en) | 1982-06-15 | 1983-06-14 | Oxazoleacetic acid derivatives, process for their production and compositions containing said derivatives |
| PT76871A PT76871B (en) | 1982-06-15 | 1983-06-14 | Oxazileacetic acid derivatives |
| HU832135A HU189296B (en) | 1982-06-15 | 1983-06-15 | Process for producing oxazole-4-acetic acid derivatives |
| KR1019830002662A KR840005116A (ko) | 1982-06-15 | 1983-06-15 | 옥사졸초산 유도체의 제조방법 |
| ES538030A ES8600751A1 (es) | 1982-06-15 | 1984-11-16 | Procedimiento de producir derivados de acido oxazolacetico. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57103544A JPS58219169A (ja) | 1982-06-15 | 1982-06-15 | オキサゾ−ル酢酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58219169A JPS58219169A (ja) | 1983-12-20 |
| JPH044312B2 true JPH044312B2 (ja) | 1992-01-27 |
Family
ID=14356777
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57103544A Granted JPS58219169A (ja) | 1982-06-15 | 1982-06-15 | オキサゾ−ル酢酸誘導体 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4602027A (ja) |
| EP (1) | EP0096890B1 (ja) |
| JP (1) | JPS58219169A (ja) |
| KR (1) | KR840005116A (ja) |
| AU (1) | AU1565783A (ja) |
| CA (1) | CA1195986A (ja) |
| DE (1) | DE3374685D1 (ja) |
| DK (1) | DK272083A (ja) |
| ES (2) | ES8503676A1 (ja) |
| FI (1) | FI832036A7 (ja) |
| GR (1) | GR78290B (ja) |
| HU (1) | HU189296B (ja) |
| NO (1) | NO832146L (ja) |
| PT (1) | PT76871B (ja) |
| ZA (1) | ZA834307B (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8531608D0 (en) * | 1985-12-23 | 1986-02-05 | Beecham Group Plc | Treatment |
| US5239080A (en) * | 1989-02-08 | 1993-08-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Oxazole compounds and their use as antidiabetic and bone-reduction inhibitory agents |
| EP0409418A1 (en) * | 1989-07-20 | 1991-01-23 | Imperial Chemical Industries Plc | Heterocyclic tertiary alcohols |
| EP0440183A1 (en) * | 1990-02-01 | 1991-08-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Oxazole compounds, their production and use |
| DE69132006T2 (de) | 1990-11-30 | 2000-08-03 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazolederivate als inhibitoren von aktivem sauerstoff |
| CA2118706A1 (en) * | 1992-07-13 | 1994-01-20 | Saizo Shibata | Novel thiazolidinedione compounds and use thereof |
| MY128323A (en) | 1996-09-30 | 2007-01-31 | Otsuka Pharma Co Ltd | Thiazole derivatives for inhibition of cytokine production and of cell adhesion |
| CN1130361C (zh) | 1998-03-30 | 2003-12-10 | 日本烟草产业株式会社 | 异噁唑烷二酮化合物的制备方法 |
| JP4815083B2 (ja) * | 1999-08-31 | 2011-11-16 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 複素環化合物およびそれの使用方法 |
| KR100459917B1 (ko) * | 2001-12-14 | 2004-12-03 | (주)바이오뉴트리젠 | 페놀릭산 유도체 및 이를 포함하는 혈중 지질 농도 관련질환의 예방 및 치료용 조성물 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3401120A (en) * | 1965-10-23 | 1968-09-10 | Gaf Corp | Corrosion inhibitors |
| FI53314C (fi) * | 1967-06-14 | 1978-04-10 | Wyeth John & Brother Ltd | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbar 2-(fenyleller p-klorfenyl) oxazol-4-yl (aettiksyra -acetatsalt eller -acetamid) |
| GB1245087A (en) * | 1967-10-26 | 1971-09-02 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
| US3578671A (en) * | 1967-11-06 | 1971-05-11 | Wyeth John & Brother Ltd | Oxazoles |
| AR208400A1 (es) * | 1974-03-13 | 1976-12-27 | Yoshitomi Pharmaceutical | Un metodo para producir nuevos acidos 5-alcoxi-4-oxazolalcanoicos 2-substituidos y sus esteres |
-
1982
- 1982-06-15 JP JP57103544A patent/JPS58219169A/ja active Granted
-
1983
- 1983-06-06 US US06/501,012 patent/US4602027A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-06-07 CA CA000429900A patent/CA1195986A/en not_active Expired
- 1983-06-07 FI FI832036A patent/FI832036A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-06-09 AU AU15657/83A patent/AU1565783A/en not_active Abandoned
- 1983-06-10 ES ES523152A patent/ES8503676A1/es not_active Expired
- 1983-06-13 ZA ZA834307A patent/ZA834307B/xx unknown
- 1983-06-13 GR GR71647A patent/GR78290B/el unknown
- 1983-06-14 EP EP83105829A patent/EP0096890B1/en not_active Expired
- 1983-06-14 PT PT76871A patent/PT76871B/pt unknown
- 1983-06-14 NO NO832146A patent/NO832146L/no unknown
- 1983-06-14 DE DE8383105829T patent/DE3374685D1/de not_active Expired
- 1983-06-14 DK DK272083A patent/DK272083A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-06-15 HU HU832135A patent/HU189296B/hu unknown
- 1983-06-15 KR KR1019830002662A patent/KR840005116A/ko not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-11-16 ES ES538030A patent/ES8600751A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT76871B (en) | 1986-01-27 |
| AU1565783A (en) | 1983-12-22 |
| FI832036A0 (fi) | 1983-06-07 |
| ES538030A0 (es) | 1985-11-01 |
| DK272083D0 (da) | 1983-06-14 |
| GR78290B (ja) | 1984-09-26 |
| KR840005116A (ko) | 1984-11-03 |
| DE3374685D1 (en) | 1988-01-07 |
| FI832036L (fi) | 1983-12-16 |
| EP0096890A2 (en) | 1983-12-28 |
| HU189296B (en) | 1986-06-30 |
| ZA834307B (en) | 1984-03-28 |
| ES8600751A1 (es) | 1985-11-01 |
| US4602027A (en) | 1986-07-22 |
| EP0096890B1 (en) | 1987-11-25 |
| NO832146L (no) | 1983-12-16 |
| EP0096890A3 (en) | 1984-11-14 |
| FI832036A7 (fi) | 1983-12-16 |
| CA1195986A (en) | 1985-10-29 |
| ES523152A0 (es) | 1985-04-01 |
| ES8503676A1 (es) | 1985-04-01 |
| PT76871A (en) | 1983-07-01 |
| JPS58219169A (ja) | 1983-12-20 |
| DK272083A (da) | 1983-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR920002131B1 (ko) | 타아졸리딘디온 유도체의 제조방법 | |
| AU2001282009B2 (en) | Non-steroidal inflammation inhibitors | |
| KR20070004769A (ko) | 대사 장애의 치료에 사용되는 화합물, 약제학적 조성물 및그 사용방법 | |
| JP5474769B2 (ja) | ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体の活性化剤 | |
| WO2000075103A1 (en) | SUBSTITUTED PHENYLPROPIONIC ACID DERIVATIVES AS AGONISTS TO HUMAN PEROXISOME PROLIFERATOR-ACTIVATED RECEPTOR (PPAR) $g(a) | |
| JP3419009B2 (ja) | 縮合ベンゼンオキシ酢酸誘導体およびそれらを有効成分として含有する薬剤 | |
| RU2770061C2 (ru) | Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение | |
| JPWO2006059744A1 (ja) | ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤 | |
| JPH044312B2 (ja) | ||
| FR2566404A1 (fr) | Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leurs sels, procede pour les preparer, et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US4596816A (en) | 4-aryl oxazoles | |
| JPH021478A (ja) | 二置換ピリジン類 | |
| KR20030019399A (ko) | 복소환 유도체 | |
| CA2565184C (en) | Butanoic acid derivatives, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising them, and therapeutic applications threreof | |
| JPH0570633B2 (ja) | ||
| JPH0119390B2 (ja) | ||
| JPH0476989B2 (ja) | ||
| JP2965610B2 (ja) | 置換されたフエニル類 | |
| JP2765001B2 (ja) | プロテアーゼ阻害剤 | |
| KR910000443B1 (ko) | 할로알킬 티아졸의 제조방법 및 이 방법으로 제조한 할로알킬 티아졸 | |
| JPH08325250A (ja) | 新規置換フェノール誘導体 | |
| JPH0393773A (ja) | 置換アミノピリジン類 | |
| JPH01313460A (ja) | Ｎ‐置換されたｎ‐アミノ‐ピロール | |
| JPH0841039A (ja) | 置換されたフルオキサン | |
| JPS6257635B2 (ja) |